lOTema 7: Componentes de las FF líquidas parenterales

Vehículo Vehículo por excelencia es el agua

Objetivos:
- Actúan como soportes de la
sustancia medicamentosa
- Facilitan su administración
- Permiten preparar diferentes sistemas dispersos

Requisitos generales
- No deben poseer actividad farmacológica
- No interferir en la acción farmacológica del PA
- Inertes desde el punto de vista químico
- Inocuidad: atóxico, no irritantes, no sensibilizantes
- Estabilidad durante la elaboración, conservación y administración
- Resistente a la esterilización

Requisitos específicos
- Presentar pureza química: controles más rigurosos por reacciones adversas (fiebre,
escalofríos).
- Neutralidad: es un requisito del preparado final, pH debe ser neutro para evitar
reacciones adversas (intolerancia, picor, dolor, quemazón)
- Fácilmente reabsorbibles y que no formen en el lugar de inyección y en más cercanos
abscesos o nódulos
- Viscosidad reducida y constante
- Fluidez: en un amplio rango de Tª, durante la fabricación, almacenamiento y
administración
- Tª ebullición del vehículo debe ser mayor que la Tª esterilización
- Buen poder solvente

Selección del vehículo depende de:

- Características del PA
- Tipo de formulación (suspensión, emulsión, disolución)
- Rapidez del efecto

VEHÍCULOS HIDROFÍLICOS
Agua para preparaciones inyectables: Producto destinado a la preparación de medicamentos
administrados por vía parenteral, en los que el vehículo es acuoso (agua p.p.i a granel) y a la
disolución o dilución de sustancias o preparaciones de administración parenteral en el
momento del empleo (agua esterilizada para preparaciones inyectables)

Agua para preparaciones inyectables a granel

- Vehículo en la elaboración de parenterales de reposición. Destinada a preparaciones
con esterilización terminal. Es la que se debe usar para preparar inyectables.
- Se obtiene a partir de agua potable purificada por bidestilación o por OI o
ultrafiltración.
- Debe cumplir los ensayos de agua purificada y apirógena
- Debe cumplir requisitos de calidad: < 10 UFC/ml y endotoxinas < 0,25 UI/ml.
 - Sin conservantes antimicrobianos
- Si no se puede usar, debe almacenarse (en envases no unitarios (envases a granel) a
50ºC o 60-90ºC para evitar el crecimiento bacteriano pero máximo: 24 h).

Agua esterilizada para preparaciones inyectables

- Se usa para disolver o diluir preparaciones inyectables antes de su utilización o
extemporáneos
- Debe cumplir los ensayos de agua purificada, apirógena y esterilizada
- Este agua será para agua para preparaciones inyectables a granel distribuida en
envases adecuados, cerrados y esterilizados
- Debe cumplir un ensayo de esterilidad
Ventajas de usar agua Inconvenientes
Afinidad por el organismo (uso de Puede disolver impurezas y gases
grandes cantidades) (oxíg – incompatibilidad con
Rápida reabsorción por los tejidos sustancias fácilmente oxidables, CO2
Buena difusión tisular – reduce el pH tras formar H2CO3,
Excelente disolvente polar incompatible con PA sensibles a pH
Muy abundante, fácil obtención ácido). Usar agua neutra.
Preparación fácil y barata Medio de proliferación de
microorganismos. Solución: evitar
almacenamiento y estancamiento,
comprobar hermeticidad
VEH HIDROSOLUBLES NO ACUOSOS
Condiciones para usar otros vehículos distintos al agua
- PA poco solubles en soluciones acuosas como digoxinas
- PA inestables en medios acuosos como barbitúricos
- Para obtener un efecto prolongado
Objetivos
- Mejorar solubilidad
- Mejorar estabilidad (para evitar hidrólisis)

Propiedades
- Deben ser buenos dtes
- Mscibles con el agua
- Incoloros
- Viscosidad mayor que la del agua
- Son bactericidas o bacteriostáticos e incluso anestésicos locales

Inconvenientes
- Higroscópicos (se soluciona con cierre hermético)
- Volátiles: no esterilizarse por calor húmedo pero si por filtración a P o a vacío
- Pueden provocar picor y quemazón en el lugar de administración (solución:
administrar el preparado lentamente)
Sustancia Características
Etanol Aumenta la solubilidad de muchos fármacos
Bactericida
Inyección dolorosa
Empleo mezclas hidroalcohólicas de etanol de 20-25% (+ conc, dep SNC,
 taquic)
Propilenglicol Líquido viscoso, incoloro, inodoro, un poco + denso que el agua. Buena
absorción
Es higroscópico, miscible con el agua, etanol y ciertos disolventes
orgánicos
Poco tóxico
A estas concentraciones (10-60%) actúa como bactericida
Vías subcutánea e IM
Sensacion de quemazón
Ej. Ach
Glicerina Se usa diluida con agya y/o alcohol, buen disolvente
Permite disolución de ácidos, sales y azúcares
Irritante, se administra IV con < 5% y vía IM < 30%
Polietilenglicoles Se usan los de naturaleza líquida (PM < 600) (PEG 300). Líquido limpido,
incoloro, olor débil, viscoso, higroscópico, miscible con agua y glicoles
Otros Dietilen, butilenglicol. Lactato de etilo. Alcohol bencílico.
lj
COADYUVANTES O SUSTANCIAS AUXILIARES

A. Coadyuvantes usados para la correcta formulación, preparación galénica y

mantenimiento del sistema FQ
 Solubilizantes
Objetivo: facilitar o mejorar la solubilización del PA. Favorecer limpidez
Aplicación: PA poco soluble y/o inyectables de poco volumen.
Tipos
- Codisolventes:
o Características: no acuosos, hidromiscibles. Actúan modificando la
constante dieléctrica. Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol
300 y 400 y etanol.
- ATA:
o Características: suelen ser no iónicos y acuosos, determinan la FE (O/A)
o Actúan modificando la tension superficial
o Ejemplos: polisorbato 80, pluronic 68.
- Sólidos solublizantes o agentes complementos
Actúan formando complejos. Ejemplos: beta-ciclodextrinas y polivinilpirrolidona
(PVP)
 Agentes de suspensión (viscosizantes)
Objetivo: estabilizar preparados inyectables tipo suspensión (enlentecen la velocidad
de sedimentación) y obtener preparaciones de liberación modificada (acción
prolongada, lenta liberación y difusión)
Tipos:
- Derivados celulósicos
- Alcoholes polivinilicos
- Gelatina hidrolizada
- Sorbitol
- Manitol

 Agentes tensioactivos
 Objetivos y características
- Aumentan la mojabilidad de las partículas (importante para suspensiones)
- Evitan la formación de cristales
- Ayudan a la formación de la emulsión
- Son muy tóxicos (incluso los no iónicos a bajas concentraciones)

Tipos

- Oleosos: monooleato de sorbitan (Span 80), lecitina y monoestearato de aluminio

- Acuosos: polisorbato 80 (tween 80), pluronic F-68, cremophor.

 Diluyentes
Objetivo: aumentar la masa o volumen de los sólidos (importante cuando dosis es
pequeña). También mejoran la calidad final del liofilizado.
Ejemplos: lactosa, sacarosa, manitol, dextrano

 Crioprotectores
Objetivo: mejorar las propiedades físicas para la liofilización. Evitan la posible
recristalizacion del sólido cuando se administra por vía parenteral.

Tipos:
- Polioles: glucosa, lactosa, maltosa
- Proteínas: albúminas
- Aminoácidos: glicina
- Sales (NaCl, KCl, CaCl2)
- Disolventes no acuosos: glicerina, dimetilsulfóxido

Clasif:
a) Agentes penetrantes: crioprotectores de bajo Pm, permeables. Mecanismo: desplazan
el agua intracelular evitando la formación de cristales de hielo. Aplicación:
congelaciones a velocidad lenta. Ejemplo: DMSO, glicerol, etilenglicol
b) Agentes no penetrantes: crioprotectores de alto Pm, no permeables a través de la
membrana. Mecanismo: promueven la rápida deshidratación celular.
Aplicación: congelaciones a velocidades altas

B. COADYUVANTES QUE ACTÚAN EN EL MANTENIMIENTO DE LA ESTABILIDAD QUÍMICA

1) Antioxidantes
Actuan sobre las reacciones de autooxidación, producidas por el aire, luz, Tª y
presencia de metales.
Previenen y retrasan la oxidación

Mecanismos oxidación
a) Oxidación espontánea: O2 + Fco fácilmente oxidable  radical libre (que oxida
otros compuestos, hasta agotar todas las sustancias oxidables)
b) Oxidación catalizada: se da por otros factores, intervienen factores que favorecen
oxidación. Tª, luz, metales pesados

Formas de trabajo:
 - En la autooxidación espontánea: principal causa es el contacto de la preparación
con el oxígeno, contacto con el aire. Trabajaremos en atmósferas de nitrogeno y
ademas saturaremos la preparacion con N o CO2.
- Si la autooxidacion esta catalizada por otros factores:
o Luz: trabajr con luz inactinica. Protegeremos los envases, seran opacos,
topacio, ambar
o Temperatura: esterilizacion por calor
o Evitar presencia de metales pesados

CLASIFICACIÓN
a) Antioxidantes primarios
Rompedores de la reaccion en cadena. Son liposolubles.
R
Ejemplos: tocoferoles, antioxidantes fenólicos como butilhidroxianisol (BHA) o
butilhidroxitolueno (BHT) y los galatos

b) Antioxidantes secundarios:
 Actúan mediante secuestro del oxígeno, son hidrosolubles.
Ej: sulfitos inorgánicos (sulfito sódico, bisulfito sódico), ácido ascórbico y sus sales Na,
K y cisteína, tioglicerol, tiourea y glutation.

 Actúan reduciendo la velocidad de iniciación de la autooxidación por quelación de

iones metálicos (agentes quelantes): EDTA y derivados, ácido cítrico y sus sales, acido
tartárico, ácido fosfórico, lecitina.
Algunos antioxidantes potencian (sinergismo) la acción de otros antioxidantes,
principalmente primarios, como el ácido ascórbico y sus sales sódicas y potásicas.

COADYUVANTES QUE GARANTIZAN LA CONSERVACION MICROBIANA. CONSERVANTES

ANTIMICROBIANOS. LO PREGUNTAN

Objetivo: impedir el desarrollo de los microorganismos y facilitar la autoesterilización.

Garantizan la esterilidad hasta su administración.

Requisitos:

 Amplio espectro de actividad antimicrobiana

 Rápida inactivación (evita adaptación de los microorganismos)
 No modificar o alterar las características físicas u organolépticas (olor, color,
viscosidad, limpidez)
 Compatibilidad química (acondicionamiento y componentes)
 Seguro: no tóxico, no irritante, no sensibilizante
 Adecuado coeficiente de reparto. En preparaciones bifásica, debe alcanzar
concentración efectiva sobre todo en fase acuosa.
 Eficaz (debe cumplir el ensayo conservación antimicrobiana RFE) y estable en un
amplio margen de pH
Consideraciones tecnológicas

 Añadir mínima cantidad: puesto que suelen ser tóxicos e irritantes

 Estabilidad comprometida con agentes externos (Tª, pH, coeficiente de reparto)
 Pueden presentar fenómenos de sinergia con otros componentes de la formulación

Factores que influyen en su eficacia:

a) Concentración
a. Baja: efecto nulo o bacteriostático
b. Intermedia: inhibe el crecimiento de los microorganismos
c. Alta: efecto bactericida
b) Temperatura
c) Coeficiente de reparto
a. Hidrosolubilidad: llegan a la membrana del microorganismo
b. Liposolubilidad: penetra a traves de la membrana citoplasmatica
Debe ser intermedio para llegar bien a la membrana del microorganismo y penetrar a
través de la membrana citoplasmática, no ha de ser extremo

d) PA, excipientes o envase

- Sinergia +: EDTA con el cloruro de benzalconio, con el fenol, parabenes. Producen
mayor efecto con antibioticos, alcoholes, azucares y antioxidantes fenólicos.
- Sinergia -: ATA no ionicos reducen actividad de conservantes antimicrobianos
e) pH
La forma activa del conservante es la no disociada. Esta forma es la capaz de penetrar
en el microorganismo. Es decir, el pH condiciona la actividad de conservantes con
grupos ionizables en su molécula, en función del pH y del pka esa forma estará + o
menos ionizada
Si el antimicrobiano:
- Es un ácido débil: se encontrará no disociado a pH ácido
- Es una base débil: se encontrará no disocida a pH básico
Requisitos: en sistemas bifásicos, el conservante debe desarrollar su actividad en la fase
acuosa. Si pH aumenta la solubilidad del conservante en FO  reducirá la eficacia
antimicrobiana.

Cuando se incluyen:
 Preparaciones acuosas multidosis (salvo si la propia preparacion tiene propiedades
antimicrobianas)
 Preparaciones acuosas elaboradas en condiciones asépticas (no se puede hacer
esterilización terminal)
 Cuando se hace esterilización crítica (esterilización en condiciones de Tª y tiempo
distintas a las habituales)

Cuando NO se incluyen:
 Si el V administrado es mayor a 15 ml  mayor riesgo de toxicidad
 Inyectables para perfusión (alto V, mayor toxicidad)
 Cuando la vía de administracion acceda al LCR (vía intratecal, intracisternal, epidural)

Tipos de antimicrobianos según el pH

  pH ácido:
o Clorobutanol
o Alcohol bencílico
 pH alcalino
o Timerosal
o M-cresol
o Clorocresol
o Fenol
 pH ácido y alcalino
o Cloruro de benzalconio
o Metilparaben (bacterias)
o Propilparaben (hongos y levaduras)
En los parabenes, se suelen utilizar mezclas. Son insolubles en agua y se emplean
sus sales sódicas y potásicas.

Ejemplos de conservantes antimicrobianos

- Compuestos de amonio cuaternario: cloruro y bromuro de benzalconio se emplean
0,01-0,025%
- Alcohol bencílico: 0,75-2%
Se usaran en concentraciones muy pequeñas. Cada antimicrobiano tendra mayor o
menor actividad para Gram +, Gram – u hongos.

COADYUVANTES  COMPATIBILIDAD FISIOLOGICA Y ACEPTABILIDAD POR EL PACIENTE

Isotonizantes
Objetivo:
- Isotonizar las soluciones con el plasma sanguineo
o Si el preparado es hipertónico, habrá que diluirlo
o Si el preparado es hipotónico, habrá que añadir sustancias isotonizantes
(electrolitos ionizables como NaCl, KCl, sulfato sódico) o no electrolitos
(glucosa, dextrosa)
Se añadirán:
- Cuando la vía de administracion sea IV o V muy alto (preparados para perfusión)
No se añaden:
Si la administracion es subcutánea, volumen muy pequeño (efecto muy diluido en el torrente
sanuíne)

Soluciones reguladoras de pH
Objetivo:
- Ajustar el pH del inyectable para que sea lo más similar al pH fisiológico y
conseguir que sea bien tolerado (pH 7,3-7,4)
- Ajustar el pH de máxima estabilidad y actividad del PA. Buscar un equilibrio (un pH
en el que sea estable el PA y sea tolerado por el organismo)
- Evitar degradación por cambios del pH durante el almacenamiento para su
conservación

Criterios
 - Uso de preparaciones no tamponadas: si el pH de estabilidad está muy alejado del
fisiológico
- Uso de preparaciones tamponadas: cuando pH de estabilidad está muy proximo al
pH fisiologico (usar tampon debil y baja concentración). O si el PA tiene estrecho
margen de estabilidad de pH (usar tampon debil, baja concentración)
- No utilizar preparaciones tamponadas (en preparaciones de gran V)

Tipos:
- Tampones: ácido glutámico/glutamato

Tema 8: Recipientes FF líquidas

Envases
1. Generalidades:
Artículo que contiene o está destinado a contener un producto y que está o puede estar en
contacto directo con el mismo (acondicionamiento primario). El cierre forma parte del envases

2. Funciones envases
 Facilitar extraccion del contenido
 Proteger al contenido de agentes externos
Funciones cierres
 Asegurar hermeticidad  impedir la entrada de microorganismos u
otros contaminantes
 Deben permitir la extracción parcial o total del contenido sin necesidad
de retirar el cierre
3. Requisitos
- Suficiente resistencia mecánica
- Resistencia física: para proteger y aislar el contenido de agentes externos
como la temperatura, luz, humedad, radiaciones, aire
- Resistencia química:
o Impermeable a los constituyentes del medicamento
o Inerte a los constituyentes del contenido (no debe haber
degradacion quimica, ni absorcion, ni adsorcion de los componentes
de la formulación)
- Estabilidad
o Debe mantener su integridad física y química frente a agentes
externos e internos
o Asegurar estabilidad del contenido
- Composicion química sencilla, definida y constante
- Transparentes para comprobar de forma visual el contenido
- Práctico y funcional: fáciles de dispensar, transportar o de almacenar
(ligero, poco voluminoso).
Tipos de envases
1) En funcion del número de dosis que contiene el envases
a. Unidosis: una sola dosis, vienen en ampollas
b. Multidosis: contiene mínimo 10 dosis, puede ir en viales (poco V) o en
frascos (gran V).

2) Según el tipo de cierre

a. Herméticos: mediante tapones y cierres como en el caso de viales y
frascos
b. Sellados: por un metodo de fusión como en las ampollas
3) Dependiendo del volumen que contienen:
a. Pequeño volumen: ampollas, viales, jeringas precargadas, cartuchos
b. Gran V: frascos de vidrio, bolsas de plástico

MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO
Vidrio
Ventajas Inconvenientes
Impermeable a líquidos, sólidos y gases Frágil (rotura, grietas)
Inatacable por agentes físicos, químicos y Peso elevado  elevado coste de
biológicos transporte, manejo dificil, exige
No presenta fenómenos de absorción ni condiciones de acondicionamiento +
adsorción estrictas
No presentan problemas de cesión Elevado coste
Transparente, se puede colorear para
proteger de la luz
Duradero
Resistente a humedad, calor, Tª
Fácil de limpiar
Tiene brillo

Estructura y composición del vidrio

Vidrio es un solido rigido con propiedades de material líquido debido a su estructura y
composición
Es un polimero rigido que se obtiene por enfriamiento de un líquido
No es un solido cristalino, tiene estructura amorfa. Adopta su rigidez por enfriamiento
Componentes estan dispuestos formando una estructura reticular denominada red vitrea o
reticulo vitreo.

Red vítrea
Formada por atomos de oxígeno y otros elementos químicos:
a) Elementos formadores o vitrificantes del reticulo vitreo: aquellos que se unen al
oxigeno preferentemente por enlaces covalentes para formar la red vítrea. Ejemplos:
silicio y boro. También P y arsénico.
b) Elementos deformadores o fundentes del reticulo vitreo: no forman la red vítrea.
Rompen algunos enlaces covalentes, modifican las propiedades de la estructura. Ej:
 elementos alcalinos y alcalinotérreos (sodio, calcio, potasio, litio). Cuando se
incorporar estos elementos, se modifican los enlaces (pasan de ser enlaces covalentes
a ser enlaces iónicos). El vidrio con alguno de estos elementos, tendrá menor
resistencia mecánica, menor resistencia hidrolítica y fundirá a temperaturas + bajas.
c) Elementos formadores/deformadores del reticulo vitreo: Fe, Al, Ti y Pb.
Aportan otras propiedades
 Obtencion de vidrios coloreados capaces de filtrar radiaciones luminosas en
distintas longitudes de onda por incorporacion a la composicion del vidrio de
óxidos metálicos (hierro, manganeso, o cobalto).
Silicio se une al oxigeno (mediante enlaces covalentes)  sílice. Este se dispone en tetraedro
(silicio en el centro, oxigeno en vertices)
No es un solido cristalino si no que forma una red poco ordenada (no cristalina), los ángulos de
enlace no son constantes -> sílice vitrea
Se pueden incorporar elementos deformadores que rompen algunos enlaces covalentes y
aparecen enlaces ionicos.

Materiales para la formacion del vidrio

o Básicos:
o Arena de sílice: (SiO2)n  agente vitrificante, encargado de formar la red
vítrea.
o Óxido de sodio (Na2O)n  agente fundente (aglomerante), permite fundir el
material
o Óxido de calcio (CaO)n  se obtiene de la caliza (CaCO3), se trata de un
agente estabilizante. Confiere resistencia (térmica, hidrolítica).
o Otros
o Óxido de boro (B2O3)  reduce el coeficiente de dilatación (la expansion
termica). Proporciona mayor resistencia a los cambios bruscos de temperatura
y P. Tambien forma enlaces covalentes cn el oxigeno. Ej: pirex
o Oxido de plomo (PbO)  mayor transparencia, brillo y tallado
o Oxido de arsénico (As2O3)  facilita decoloracion y grabado del vidrio
o Oxido de cobre (CuO)  aporta coloración, oxidos metálicos: Mg, Fe, Ni y Co

Tipos de vidrio según calidad y composición química pregunta

Tipo Denominación Tratamiento Características Usos o restricciones
 I Vidrio neutro o Tratado con óxido de Es el de máxima Preparaciones
borosilicatado boro (B2O3) calidad parenterales o no
Presenta alta parenterales, sangre y
resistencia hemoderivados
hidrolítica (el de
menor cesión
alcalinos y
alcalinoterreos)
Alta resistencia
mecánica
Bajo coeficiente de
dilatación
Es el de + dificil
obtención, elevado
coste (alta Tª fusión)
Único que puede ser
neutralizado y
reciclado
Permite
esterilización
II Vidrio sódico- Tratamiento químico de Superficie interna No apto para álcalis
cálcico-silícico la superficie interna del corresponde al vidrio (revierte el tto químico).
tratado vidrio III con anhidrido tipo I Si es apto para
sulfuroso (se forma el Alta resistencia preparaciones acuosas
ácido sulfuroso, que en hidrolítica (aunque (ácidas y neutras), sean
presencia de iones, los cede mas iones que para uso parenteral o no
retira y forma sulfatos) el tipo I)
No contiene boro, es
menos resistente
III Vidrio sódico- No tratado Mayor presencia de No apto para contenidos
cálcico-silícico iones alcalinos y acuosos (suelta iones
sin tratamiento alcalinotérreos alcalinos y
No contiene óxido alcalinotérreos)
de boro
Menor calidad que Si es apto para
vidrio tipo I y vidrio preparaciones
tipo II parenterales no acuosas,
Buena resistencia polvos parenterales
mecánica (excepto liofilizados), y
Moderada para preparaciones no
resistencia parenterales
hidrolítica
IV Vidrio sódico- No tratado Baja resistencia No apto para contenidos
cálcico (vidrio no hidrolítica acuosos
parenteral) Es el de peor calidad Si es apto para
porque cede mayor preparaciones no
cantidad de álcalis parenterales líquidas y
semisólidas y FF sólidas

Clasificacion del vidrio según RFE

  Vidrio neutro: vidrio borosilicatado que contiene cantidades importantes de óxido
bórico, óxido de aluminio alcalino y óxidos alcalino-térreos. Elevada RH y resistencia a
los cambios térmicos bruscos
 Vidrio sódico-cálcico-silícico: vidrio silicatado que contiene óxido de metales alcalinos
(óxido de sodio) y óxidos de metales alcalinotérreos (oxido de calcio). Moderada RH
 Vidrio incoloro: transparente en el espectro visible. No tiene ningun tratamiento. Nos
permite comprobr la limpidez y los posibles cambios de aspecto.
 Vidrio coloreado: se obtiene por adición de pequeñas cantidades de óxidos metálicos,
escogidos en función de la absorbancia espectral deseada. Aspecto ámbar, topacio o
verde y es especialmente útil cuando queremos proteger de la luz

Requisitos del vidrio para uso farmacéutico

- Homogeneidad y Tª fusión adecuada
- Resistencia mecánica para prevenir los golpes que se produzcan durante el llenado
y transporte
- Coeficiente de expansión térmica pequeño
- Impermeable a la formulación
- Aislante (oxígeno, luz, CO2 y humedad)
- Presentar alta Rh en un amplio intervalo de Tª (R hidrolitica es la resistencia
ofrecida por el vidrio a la liberación de sustancias minerales solubles en agua, en
condiciones determinadas de contacto entre la superficie interior del envase o a
los granos de vidrio y el agua, se evalua valorando el álcali liberado

Requisitos según RFE de envases

1) Las preparaciones líquidas y sólidas de administracion parenteral deben
obligatoriamente permitir el examen visual del contenido
2) Para preparaciones parenterales, se recomienda vidrio incoloro, salvo para PA
sensibles a la luz
3) Los envases de preparaciones farmaceuticas no deben volver a utilizarse a excepcion
de los envases de vidrio tipo I
ENSAYOS
1. Ensayos de Rh
2. Arsénico: para preparaciones parenterales acuosas
3. Transmision espectral para envases de vidrio coloreado

1. ENSAYOS DE RH
Consiste en una valoracion volumétrica de la cantidad de álcalis o iones alcalinos
cedida por el vidrio en contacto con el agua y sometido a un proceso termico de P.
- Determina la capacidad de cesión de sustancias alcalinas al contenido
- Informa del tipo y calidad del vidrio
- Procedimiento: volumetria acido-base
- Resultados: tabla que recoge los distintos tipos de vidrio en funcion de los ml
valorados y los ml de acido usados
Ensayo A: RH de la superficie interna de los envases (ensayo de superficie)
Determina la resistencia de la superficie que se encuentra en contacto directo con el
contenido acuoso. Permite distinguir los vidrios de tipo I y tipo II del vidrio tipo III (si tengo
RH elevada será vidrio tipo I o tipo II, si la RH es moderada  vidrio tipo III).
En el ensayo, se usan envases nuevos, vacíos, sin usar. En funcion de su tamaño se valorará un
determinado V de líquido.
Prcoedimiento: lavamos varias veeces los envases con agua purificada, y los llenamos con agua
purificada. Autoclavamos a 121ºC durante 1h.
Y procedemos a la valoración, valoramos con HCl 0,01 N y usamos rojo de metilo como
indicador.
Los resultados se expresaran en ml de acido usados.
Van a existir distintos tipos de vidrio, en funcion de los ml valorados y los ml de acido usados.
Si se ha gastado mucho acido  vidrio tipo III

Ensayo B: ensayo del vidrio en granos. RH del vidrio en granos.

Permite diferenciar los envases de tipo I de los envases de tipo II y III.
En los de tipo I: en la valoración se gasta menor cantidad dee acido que si fuera de tipo II o III
Prcoedimieento: igual que el eensayo A pero los envases se rompen, se trituran. No es muy
usado.

Ensayo C: para determinar si los envases han sido tratados en superficie (ensayo de corrosión)
Permite diferenciar los envases de vidrio de tipo I de los envases de vidrio de tipo II.
Permite diferenciar si la RH es de la propia composicion quimica del vidrio (tipo I) o si ha
habido un tratamiento de la superficie interna (vidrio tipo II).
Orden: primero se realiza el ensayo A (diferencia I-II de III) y lueego el eenayo C (para saber si
ees I o II)
Proc: cogemos los envases sin usar, vacios  se lavan un par de veces, y antes de autoclavar se
añade una solucion de HF:HCl (proporcion 1:9), se deja a temperatura ambiente durante 10
minutos, a continuacion, vaciamos, lavamos y llenamos con agua purificada. Autoclave (121ºC,
1h) y valoramos. Usando HCl 0,01 N e indicador: rojo de metilo.

Interp:
Si es vidrio tipo I: RH es debida a la composicion quimica del vidrio. Valor igual al ensayo A
Si vidrio tipo II: RH es debida a un tto quimico de la S interna (valor mayor o casi igual que el
vidrio tipo III en ensayo A)

TEMA 9-10: FABRICACIÓN DE FF LÍQUIDAS DE ADM PARENTERAL

1. Requerimientos del área de elaboración
Los requisitos de las FF líquidas de administración parenteral son: limpidez, esterilidad,
apirogenicidad, isotonía y neutralidad.
Neutralidad e isotonía se consiguen durante la etapa de formulación, mientras que, limpidez,
esterilidad y apirogenicidad se consiguen en la etapa de fabricación.
Esterilidad y apirogenicidad necesitan de áreas de elaboración muy concretas, con normas muy
específicas para garantizar estos requisitos.
Área de trabajo a gran escala  salas blancas o salas limpias, a pequeña escala  cabinas

Objetivos de las salas blancas o cabinas

1) Purificación del aire
 Control del nº gérmenes, partículas, humedad y Tª del aire.
Existen 50 x 106 partículas con tamaño mayor a 0,3 micras por cada m2.
En estas salas blancas, usaremos filtros HEPA (que eliminan partículas con
tamaño igual o mayor a 0,3 micras con una eficacia del 99,97%).
 - Las salas cuentan con un sistema de P positiva: (P: 5-10 mm de columna de
agua). Con esta presión nos aseguramos de que cuando se abran las puertas
de la sala, el aire pueda salir pero no pueda entrar aire procedente del
exterior (asegurando así que no entre aire contaminado)
 Entrada de material y personal es a través de SAS (Sistema de acceso estéril).

Clasificación salas Limpias

Se clasifican según el grado de calidad del aire que circula en su interior, en función de su
limpieza:
a) Zona clase 100 (clase A): salas blancas o salas estériles
b) Zona clase 1000 (clase B)
c) Zona clase 10000 (clase C)
d) Zona clase 100000 (clase D)

Cada clase se caracteriza por una concentración máxima permitida de partículas de un tamaño
límite dado por metro cúbico. Dos tamaños: 0,5 o 5 micras. Y dos situaciones:
o En reposo: equipos en funcionamiento, pero el personal no está en la sala
o En funcionamiento: Equipos en funcionamiento, personal en sala

Hay que monitorizar los gérmenes (contaminación microbiana de una sala blanca)  se
monitorizan tanto en ambiente, en superficie y en el personal.
Monitorizar el ambiente: se toma muestra de aire o se ponen placas por toda la sala, por
sedimentación caeran esos gérmenes
Contaminación superficie: método placa de contacto (la superficie a analizar se pone en
contacto con el agar de la placa) y se incuba a condiciones determinadas.
Personal: método de impresión de los 5 dedos del guante  sobre una placa Petri con medio
agar se imprimen los 5 dedos, incubación  resultados.

Calidades filtros
En primer lugar, hay unos prefiltros (que evitan el colapso)
1) Filtros de aire para polvo grueso: filtros previos para proteger de obstrucciones
2) Filtros de aire para polvo fino o filtros intermedios: usados para proteger los conductos
de impulsión
3) Filtros HEPA (filtros de aire de gran eficacia para las partículas) o filtros ULPA (filtros
de aire de penetración ultra baja). Ambos, son filtros finales y responsables de que se
alcance el nivel de limpieza requerido en la sala blanca.

Filtros ULPA: tienen similares características que los filtros HEPA. Mayor eficacia q HEPA
(eficacia 99,999%), penetración máxima menor al 0,001% de partículas entre 0,1-0,2 micras de
diámetro.

Filtros HEPA:
Estan compuestos por una malla de fibras dispuestas al azar.
Estas fibras son fibra de vidrio de diámetro 0,5-2 micras en placas plegadas en acordeón
Eficacia > 99,97% para particulas de 0,3 micras.
Controles: Prueba de la eficacia de filtración (test DDF) (se detectan partículas de humo de
DDF de diámetro 0,3 micras).

Partículas pueden quedar atrapadas por 3 mecanismos:

a) Intercepción: partículas quedan adheridas a la malla al rozar la fibra cuando el aire que
las transporta pasa a través
 b) Impacto: para partículas grandes, chocan con las fibras. Efecto aumenta cuando
disminuye la separación entre fibras y cuando aumenta la velocidad de flujo de aire.
c) Difusión: para particulas pequeñas. Se produce la colision de particulas de diametro <
0,1 micras con moleculas de gas, lo que impide y retrasa su paso por el filtro. Este
comportamiento es similar al movimiento browniano y aumenta la probabilidad dee que
la particula sea detenida por uno de los dos mecanismos anteriores. Es la que predomina
cuando el flujo de aire es lento.

En cabinas o salas limpias  flujo de aire es flujo laminar o flujo unidireccional.

Posee un movimiento suave, ordenado y estratificado. Es decir, el aire se desplaza en líneas de
flujo paralelas, cada particula de fluido sigue una linea de corriente.
Dirección puede ser vertical u horizontal
Velocidad de flujo es cte
Minimas turbulencias de aire
Función: proporcionar un área de trabajo libre de partículas y contaminación garantizando la
proteccion de los procesos criticos.

2. ETAPAS FABRICACIÓN DE INYECTABLES DE PEQUEÑO

VOLUMEN
i. Tratamiento de envases y accesorios
Los recipientes destinados a preparados parenterales, incluyendo tapones y cierres, deben ser
estériles y no incorporar patógenos.
Tratamiento envases
Para ello, estos envases se someten a un proceso de lavado y posterior esterilización
 Lavado
Puede ser de 2 tipos:
o Exterior e interior del envase: se realiza cuando trabajamos con viales de vidrio,
ampollas de vidrio abiertas y frascos. (al estar abiertos puede existir contaminación
en el interior)
o Lavado exterior: cuando trabajamos con ampollas cerradas.
Se realiza con una ducha con agua para inyectables

Lavado interior
Elimina la adherencia o las partículas. Se puede hacer a pequeña o gran escala
 A pequeña escala: se colocan los envases verticales e invertidos sobre un baño e
insuflamos aire a alta presión (esto facilita la entrada de agua) seguido de vacío (facilita
la salida de agua). Posteriormente, se procede al secado en estufa.
 A gran escala: el dispositivo se coloca en tubos jet (que poseen agujas inyectoras), el
agua entra a P seguido de aire a P. Los frascos se colocarian en posición invertida.
lavado tanto las ampollas como los viales se colocan boca abajo y se utilizan chorros de agua y
de aire.
Para el lavado interior, disponemos de una aguja de acero inoxidable que es la que introduce
chorros de agua y aire.

Lavado interior:
- Agua de lavado entra a P, sube hasta el fondo del envase y resbala por las paredes, eliminando
las impurezas
- Tambien de forma alternada, se insufla un chorro de aire a P. El aire (previamente filtrado)
sirve para arrastrar el agua que haya quedado del lavado anterior y facilita el siguiente lavado
CICLO DE LAVADO
1) Lavado (interior y exterior) con agua desionizada a alta P
2) Chorro de aire filtrado a alta P
3) Lavado con agua destilada a alta P
4) Chorro de aire filtrado a alta P
5) Lavado con agua apirógena (agua para inyectables)
6) Chorro de aire filtrado a alta P
7) Secado con chorro de aire caliente limpio

Equipo de lavado de viales de vidrio: cada ciclo es de aproximadamente 1 minuto. Se pueden

alcanzar 30 ciclos en una hora.

Esterilización:
Se proceden a esterilizar esos envases
- Envases y materiales de vidrio y de metal: calor seco (ya que son muy
termorresistentes)
o 120ºC durante 3h
o 180ºC durante 2h
o 350º C durante 10 minutos
- Envases y materiales de plástico:
o Polietilenos de alta densidad y poliprpilenos: en autoclave
o Otros no resistentes al calor: radiaciones ionizantes, óxido de etileno
- Elastómeros: autoclave (y si no fueran resistentes al calor  por radiaciones ionizantes
u óxido de etileno)

TRATAMIENTO DE CIERRES Y TAPONES

1) Lavado (se produce en zona no estéril)  se realiza con un dispositivo que consta de:
o Cámara central: tiene una cesta perforada con una tapadera perforada
o Entrada de agua y aire a elevada P
o Una salida: sistema de drenaje (elimina suciedad)

Etapas que componen el ciclo de lavado

- Introducir un chorro de aire filtrado (así se consigue agitar los tapones y desprendemos
las adherencias o partículas)
- Lavamos con agua purificada para arrastrar y expulsar la suciedad (drenaje), lo
realizamos varias veces.
- Esterilización
- Secado
En el caso de cierres elastómericos además de agua tambien usamos una solución caliente de
pirofosfato sódico al 0,5%.

2) Esterilización.
Normalmente no se usa calor seco, ya que se produce desecamiento y rotura de los tapones.
Se realiza principalmente por calor húmedo en autoclave.
En el caso de no poder usar calor, uso de óxido de etileno. Inconveniente: mayor tiempo de
procesado puesto que hay q retirarlo (tóxico)

Secado
Tiene lugar en estufas de desecación a baja Tª, con vacio o circulación forzada de aire filtrado
2.1.3. Tratamiento de casos especiales
- Contenido: polvo o un liofilizado
- ¿Qué es lo que se trata? El vial, el tapón o cierre
-¿Cuándo lo hacemos? Antes de esterilizar
- ¿Dónde? Tratamiento de la superficie interna de los envases y cierres
- ¿Cómo? Recubrimos la superficie interna del envase, cierre con una capa fina de silicona de
baja densidad (aceite, emulsión)
- ¿Por qué? Evitar posibles adherencias

Esquema tto envases y cierres

Ampollas/viales. Lavado  secado  esterilización
Tapones: Lavado  esterilización  secado

2.2. Preparación de la mezcla medicamentosa (2ª ETAPA EN LA FABRICACIÓN

DE INY DE PEQUEÑO V)
Preparación puede ser:
a) Líquida: solución, suspensión, emulsión  dispositivos de agitación
b) Forma sólida
Polvos  obtenidos por cristalización aseptica o nebulización
Liofilizados  obtenidos por liofilización

PREPARACIÓN DE LÍQUIDOS

PREPARACIÓN DEL INYECTABLE SOLUCIÓN

 Solución: es un sistema homogéneo integrado por una mezcla homogénea de sólidos,
líquidos y gases disueltos en un solvente líquido o mezcla adecuada de solventes
miscibles entre sí
 Sistema de más fácil formulación
 Naturaleza: generalmente acuosas
 Vehículo: agua para inyectables
 Coadyuvantes: aumentar la estabilidad del sistema o del PA
 Dispositivo: sistema de agitación
 Destinadas a via IV, IM o subcutanea
Requisitos: limpidez, esterilidad, apirogenicidad. Se consiguen durante la fabricación del
inyectable.

Procedimiento
1. Pesar los componentes
2. Disolver el PA y excipientes en el vehículo adecuado (agua para inyectables +
coadyuvantes)
3. Agitación
4. Filtración (esterilizante o no esterilizante). Elimina partículas en suspensión.
En ambos casos, vamos a utilizar un prefiltro. Prefiltro elimina impurezas o partículas
que no se hayan disuelto y además evita la colmatación. Este prefiltro se trata de un
filtro en profundidad, vidrio poroso o fritado y seguidamente un filtro de membrana
(0,22 micras) (esterilizante) o de 0,5-1,5 micras -> no esterilizante. Modo: vacio o P
5. Llenado de envases
6. Cierre
 7. Esterilización terminal (diferencia con suspensiones o emulsiones) o no (PA
termosensibles)
8. Controles

FILTRACIÓN EN PROFUNDIDAD FILTRACIÓN EN MEMBRANA

Estructura Material altamente variable Delgada película de material poroso

Tipos Vidrio fritado Acetato y nitrato de celulosa

Mecanismo Físico y adsorción. Trama tortuosa, Mecánico. Efecto tamiz.
diámetro de poro variable. Trama retiene Tamaño de poro muy uniforme,
particulas en el interior de canales con d < retiene particulas con un diámetro
poro de poro superior a 0,22 micras
Característica Es capaz de retener por adsorción Filtración esterilizante (si usamos
s sustacias pirógenas membranas de 0,22 micras)
Fenómeno de retención depende de la Inconvenientes: debido a su tamaño
viscosidad, de la naturaleza, flujo líquido de poro pequeño se colapsa, se
Inconvenientes: ceden fibras y/o partículas satura rápidamente y es necesario
(por eso es necesario un 2º filtro) clarificar
Ventajas: filtros esterilizables, resistentes No son reutilizables
a altas temperaturas. Son reutilizables. La Son esterilizables las membranas
trama retiene partículas con diámetro sintéticas (Nylon, polipropileno,
inferior al del poro policarbonato)
Eficacia Media, por lo que se utiliza como Absoluta (es esterilizante si hacemos
filtración previa para eliminar pirógenos filtración usando membrana de 0,22
de gran tamaño pero requiere 2ª filtración micras)

FABRICACION FF PAR LÍQUIDAS

Ampollas  lavado – secado – esterilización. Zona no estéril.
Se lleva a cabo filtración no esterilizante (1º con un filtro en profundidad, 2º un filtro membrana
de 0,5-1,5 micras) pasamos a zona estéril entonces hacemos filtracion esterilizante 
dosificacion  cierre  esterilización (no es esterilización terminal)  pasamos azona no
esteril de nuevo y hacemos acondicionamiento
En el caso de PA termolábil, preparamos (llevamos a cabo la disolución), filtramos, dosificamos
y cerramos (todo esto en zona estéril), porque no podemos llevar a cabo esterilización final. El
paso de acondicionamiento si que vamos a poder hacerlo en zona no estéril.
En el caso de PA termorresistente,
HAY QUE DELIMITARLE BIEN LAS ZONAS (ESTÉRILES Y NO ESTÉRILES)

PREPARACIÓN DE INYECTABLE SUSPENSIÓN

 Suspensión: sistema disperso formado por una FI insoluble (generalmente PA)
dispersada en F externa (vehículo acuoso)
 Excipientes: viscosizantes, ATAs, antimicrobianos (se añaden ya que ni en emulsiones
ni en suspensiones se puede hacer esterilización terminal)
 Destinadas a vía IM o subcutánea
 FI
o Tamaño de partícula: 0,1-10 micras. Pulverización en molinos de bolas (medio
húmedo) o en micronizadores (si el medio es seco)
o Concentración PA: < 5% p/v, en ningun caso soluble ni minimamente soluble
en el disolvente
Cuando usaremos suspensiones:
 - Cuando el PA sea insoluble en agua ya que el uso de otros disolventes no acuosos es
controvertido
- Cuando se quieren preparados de liberacion modificada, vamos a tener un efecto
prolongado

Dispersión se puede llevar a cabo de 2 formas distintas:

a) Combinamos de forma aséptica el vehículo y polvo estériles. Se esterilizan previamente
ambos. Es la más utilizada y sencilla.
b) Combinación de soluciones estériles provocando una cristalización in situ, es decir,
posterior formación cristales in situ.

Requisitos:
- Ausencia de caking (sedimento duro dificilmente redispersable): durante el transporte,
conservación, vida del medicamento
- Suficientemente estable para permitir extracción homogenea de la dosis
- Evitar la sedimentación y cristalización tanto en recipiente como en la aguja

CONTROLES
- Estudios de cristalización
- Estudios de redispersión
- Estudios de tamaño y distribución del diámetro de la partícula
- Estudios que dependen de las características del flujo. Estas características del flujo
dependen del tamaño de particula de la suspension y de la viscosidad de la suspensión.

Propiedades de los inyectables suspensión:

 Jeringabilidad: comportamiento de la suspensión (extracción). Hace referencia a
su paso por aguja. Se debe observar que no haya obstrucción de la aguja, no
formación de espuma, extracción del V adecuado (correspondiente a la dosis)
 Inyectabilidad: comportamiento de la suspensión (durante la administración),
hace referencia a la P sobre la jeringa. Se observa la P o fuerza ejercida para la
administración. No obstrucción de la aguja, uniformidad de flujo.

ESQUEMA INYECTABLE TIPO SUSPENSIÓN

AMPOLLAS  LAVADO  SECADO  ESTERILIZACIÓN todo esto en zona no estéril
El PA que tiene un determinado tamaño de partícula (0,10-10 micras) (esta pulverización se
puede hacer en medio húmedo (molino de bolas) o bien en medio seco (micronizador de aire
comprimido)).
Por otro lado, esterilizamos tanto el PA, como vehículo y excipientes.
Una vez esterilizados, pasamos a zona estéril donde hacemos una dispersión de la mezcla 
dosificamos usando las ampollas previamente esterilizadas  cerramos los envases. No se
puede hacer esterilización terminal ni filtración esterilizante (puesto que tenemos una
suspensión no vamos a hacer filtración).
El acondicionamiento se hace en zona no estéril.

INYECTABLE EMULSIÓN
Emulsión es un sistema disperso formado por 2 fases (A y O) inmiscibles entre sí.
FI debe tener un diametro inferior a 1 micra, si no tiene este tamaño se pueden dar embolias 
se consigue mediante homogeneizadores de elevada P.
Excipientes:
 ATAs (tóxicos e inestables), alguno atóxico como la lecitina
 Antioxidantes, para evitar la oxidación de la FO.
 Antimicrobianos. Ya que no se puede hacer esterilización terminal.
Destinados a vía IV e IM
Casos:
- Imposibilidad de preparar los otros sistemas
- Nutrición infusión: usaremos emulsión signo O/A
- Liberacion modificada sostenida: se usa via IM, el signo de la emulsión  O/A
- Administracion de extractos alerǵenicos: vía SC signo A/O

Controles
No separacion de fases
Estable durante el transporte y vida del PA
Distribución del diámetro de la gotícula
Extracción homogénea, uniformidad de dosis

Esquema
En zona no estéril: Ampollas  lavado  secado  esterilización.
Por otro lado, tenemos FA, FO y sustancias auxiliares (ATA) (se pueden agregar a la FA o a la
FO). Esterilizamos tanto FA, FO como las sustancias aux.
Estas sust auxiliares las podemos disolver en FA o FO, si las disolvemos en FA habrá que
ajustar el pH, si las disolvemos en FO no hay que ajustar el pH.
Realizamos F esterilizante de FO y FA, ya pasamos a la zona esteril.
En zona estéril  llevamos a cabo la dispersion de la mezcla  dosificación (en las ampollas
previamente tratadas)  cierre de los envases.
En zona no estéril  acondicionamiento.
No hay esterilizacion terminal puesto que se cambiarian las caracteristicas FQ (en
suspensiones, cambiaría la viscosidad y en emulsiones  puede cambiar el signo).

PREPARACIÓN DE SÓLIDOS
- Son preparados sólidos y estériles que tras su agitación con el líquido prescrito dan
lugar a sluciones límpidas o suspensiones uniformes
- La necesidad de fabricación de este tipo de preparados está condicionada por la
inestabilidad del PA en solución o en medio acuoso.
- Factor + importante: tamaño de partícula de estos polvos, pues condiciona la facil
disolucion o redispersion del solido.

Obtención
- Polvos: obtenidos por cristalizacion aseptica o nebulización
- Liofilizados: se obtienen por liofilización

CRISTALIZACION ASEPTICA
Zona no estéril:
o Disolución (PA + disolvente) usando como disolvente: agua
o Filtración esterilizante (1ero filtro en profundidad y luego filtro de membrana con
diametro de poro de 0,22 micras)
o Obtenemos la solución estéril  pasamos a la zona estéril

Zona estéril
o Solución estéril + disolvente (previamente esterilizado por filtración) (el PA debe ser
insoluble en dicho dte)  se produce cristalización controlada o precipitación del PA.
o Filtramos
o Lavamos
o Secamos
o Pulverizamos
Finalmente obtenemos el polvo estéril
ESQUEMA: Tratamos tanto tapones como viales (lavado, secado, esterilización). En ZNE.

CRISTALIZACION ASÉPTICA
Inconvenientes:
- Granulometría variable: gran variabilidad de tamaños entre lotes
- Variabilidad de polimorfos: características físicas, FQ y BD
- Díficil mantenimiento de la esterilidad en el proceso de separación, lavado y secado

Ventajas
- Flexibilidad de la técnica, se puede hacer para muchas sustancias
- Bajo coste

NEBULIZACIÓN O SECADO POR ATOMIZACIÓN

- Técnica de desecación que consiste en dividir el material a desecar en finas gotículas y
dispersarlas en el seno de una corriente de aire esteril y caliente (con Tª muy elevadas,
superiores a la Tª ebullición del líquido), de manera que se evapora el líquido del
sólido instantáneamente formándose un polvo seco, esférico y uniforme.

Ventajas Inconvenientes
Obtención de lotes Esterilización de todos los componentes: disolución,
homogéneos cámara, dispositivos, boquillas atomizadoras
Nº reducido de disolventes a emplear para la
administracion parenteral del polvo

ESQUEMA
Esquemas importantes

3ª FORMA DE OBTENCIÓN DE POLVOS

LIOFILIZACIÓN
Método de desecación en el que se elimina el agua por congelación del producto húmedo y
posterior sublimación del hielo en condiciones de vacío
Aplicaciones: PA sensibles a la oxidación y termolábiles

Ventajas Inconvenientes
Fácil y rápida disolución del Todos los materiales deben estar
polvo en condiciones de esterilidad
(elevada porosidad) Nº reducido de dtes
Elevado coste y tiempo

ESQUEMA:
 Zona no estéril: lavado, secado y esterilizació de tapones y viales. Por otro lado, tenemos
materias prima (vehículo, PA, excipientes)  los disolvemos  filtración esterilizante (1
hacemos una prefiltracion usando un filtro en profundidad y luego hacemos filtración en
membrana usando membrana con diametro de poro de 0,22 micras), solucion esteril,
pasamos a zona estéril.
A diferencia del anterior, PRIMERO HACEMOS LA DOSIFICACIÓN. Dosificamos, ponemos el
tapón pero no lo cerramos, llevamos a cabo el proceso de LIOFILIZACIÓN para obtener el
polvo estéril  ya si cerramos (ponemos la cápsula metálica) y pasamos a la zona no
estéril y acondicionamos.

En algunos casos, podriamos hacer esterilizacion terminal por radiaciones ionizantes.

Problema: es caro, complejo, se prefiere no hacerlo porque puede influir en el preparado

DOSIFICACIÓN, CIERRE, SELLADO

Dosificación
Es un proceso automático llevado a cabo por jeringas de precisión, dosifican la cantidad exacta
de producto mediante aguja que se introduce en cada ampolla
Rendimento: 1200-3600 ampollas

Metodos:
- Dosificacion colectiva a vacío: utilizado para ampollas de doble punta
- Dosificacion unitaria: empleado para ampollas de cuello ancho, viales y frascos
Etapas:
1) Inyección de gas N2 o CO2: reduce riesgo de oxidación. Se desplaza el aire que
haya en la ampolla
2) Inyeccion de liquido: lo llenamos con exceso de líquido (un V superior al
establecido). Se hace con el fin de minimizar los problemas de dosificacion al
retirar su contenido. La dosificacion se hace en equipos automáticos, que cuentan
con un depósito, filtro, bomba volumétrica, jeringas dosificadoras de gran
precisión.
 3) Una vez hemos llenado con el líquido, metemos gas, para que el liquido no este en
contacto con la atmosfera.
4) Cierre y sellado: cierre de la ampolla por rotacion en una llama dirigida al cuello
hasta fusion del vidrio. Sus extremidades se sujetan con unas pinzas que producen
el estiramiento durante la fusion del vidrio y se extrae el extremo superior
5) Comprobacion del sellado: objetivo  eliminar ampollas defectuosas.
a. Durante autoclave: se colocan boca abajo y las que no esten bien selladas
se vaciarán
b. Despues autoclave: se colocan boca abajo en baño coloreado, el colorante
penetra en las rotas
ETAPAS DOSIFICACIÓNN DE VIALES CON POLVO
1) Inyeccion de gas (N2 o CO2): reduce riesgo de oxidación
2) Llenado de sólido: dosificacion en equipos automaticos
3) Cierre y sellado

Dispositivo: 2 plataformas

ESTERILIZACIÓN TERMINAL
Se hace en soluciones termorresistentes. Se usan membranas de 0,22 micras

Calor seco  se hace en sustancias en forma de polvo y no acuosas, termorresistentes

Radiaciones  se usan en soluciones como solidos termolabiles

ACONDICIONAMIENTO FINAL
- Lavar envases con detergente, aclarar y secar
- Ensayo de limpidez, en el caso de soluciones
- Etiquetado. Debe aparecer el nombre de la especialidad, nº lote, fecha de caducidad,
vía de administracion, tipo de inyectable y si es necesario, el modo de reconstitucion
 - Acondicionamiento en cajas de cartón
- Polvos parenteral -> se acondicionan junto con el disolvente para reconstitución o se
indica el dte a utilizar

ENSAYOS Y CONTROLES DEL PRODUCTO TERMINADO

- Hermeticidad del envase
- Volumen extraíble
- Limpidez en las soluciones
- Esterilidad
- Ensayo de pirógenos
- Contenido del PA
- Isotonicidad, pH, viscosidad
- Uniformidad de peso (polvos)
- Uniformidad de contenido (suspensiones)
- Ensayo de resolucion o disolucion
- Humedad residual (polvos liofilizados)
- Control de rotulados

Tema 11/12: FF parenterales de liberación modificada

Clasificación
1) Inyectables IM y subcutáneos (formas Depot)
Son SD en los que la absorcion esta limitada por la liberación. En ellos, la
liberación del fco depende de la velocidad de disolución del fco en fluidos
orgánicos.

Estrategias
 Soluciones acuosas: Adm IM, SC. Su objetivo es disminuir la difusión tisular
permaneciendo más tiempo en el lugar de adminstración, para ello
incorporamos agentes viscosizantes (derivados de celulosa o PVP)
 Suspensiones acuosas: su objetivo es disminuir la velocidad de disolucion del
fco. Para ello podemos:
1. Aumentar el tamaño de partícula (no superar las 10
micras): partic actua como si fuese un reservorio.
Limitaciones: produce más sedimento y dolor (habria q
tener en cuenta factores farmacotécnicos, añadir
anestésico o bien administrar + lentamente para que no
haya dolor)
2. Aumentar la viscosidad: añadiendo agentes viscosizantes
(celulosa) que disminuye la v de difusion tisular y
estabilizan la suspensión
3. Uso de derivados insolubles del fco como sales o ésteres
4. Usar polimorfos cristalinos que son + insolubles. La
velocidad de cesión del fármaco va a ser más lenta.
 Formación de complejos: unión del fco a una macromolécula. La macrmolécula
puede ser natural (acs o proteínas) o de síntesis (metilcelulosa o PVP).
 Soluciones y suspensiones oleosas: se utiliza para PA liposolubles (se formará
un depósito oleoso en el lugar de administración). Luego, el fármaco debe
difundir a las zonas acuosas del organismo en funcion del coeficiente de
reparto.
Coef de reparto (K): es el cociente o razón entre las concentraciones de
una sustancia en las 2 fases de una mezcla formada por 2 disolventes
inmiscibles en equilibrio. Nos informa sobre la solubilidad de una
sustancia en esos dos disolventes y nos indica el carácter hidrófilo-
hidrófobo de una sustancia (coef de reparto elevados, fcos hidrófobos
 tienden a ir hacia los tejidos), mientras que, los de bajo coef de
reparto  fármacos hidrófilos  se distribuyen por el suero).
Limitaciones de esta estrategia: incompatibilidad con tejidos,
inestabilidad química, dolor, velocidad de lib menor que con soluciones
y suspensiones acuosa
 Emulsiones A/O: vía SC, extractos alergénicos
 Emulsiones O/A: vía IM, poco usadas
2) Implantes subcutáneos
Son preparaciones sólidas y estériles de tamaño y forma apropiada para su
implantación parenteral y liberación del PA durante un tiempo prolongado.

Características
o Comprimidos de forma cilíndrica, lenticular o esférica (comprimidos
matriciales)
o Pequeño tamaño (2-3 mm de diámetro)
o Se elaboran por compresión en ambiente estéril y con material estéril
o Administración sc o IM
o Acondicionamiento en envases estériles

Aplicaciones: insulina, pilocarpina (glaucoma), agentes inmunológicos,

esteroides, anticonceptivos, antibióticos y antineoplásicos
Requisitos:
- Absorbibles
- Estériles (cada dosis se suministra en envase estéril)
- Bioestable
- Biocompatible (mínimas interacciones tejido-implante)
- No tóxico
- No carcinogénico
- Ser retirado si fuese necesario
- Liberar el fco a velocidad constante
Liberación: se produce por permeación a través de una membrana (porosa, no
porosa, semipermeable), por difusión a partir de sistemas matriciales (polímeeros
hidrófilos/polímeros lipófilos)
 3) Dispositivos de administración parenteral del medicamento
Son dispositivos, productos sanitarios  bombas parenterales
Permiten administración del fco por infusión o por un sistema de implantación.
3.1. Bombas de infusión
Son dispositivos externos conectados a una vía central (IV). Objetivo: facilitar la
administración por perfusión IV de una cantidad precisa y continúa de fármaco
gracias una presión positiva.
Bombas implantables
Dispositivos que se implantan a nivel subcutaneo o IM y permiten una liberación continua del
fármaco.
Caracteristicas: son estériles, biocompatibles, no biodegradables. Requieren implantacion y
retirada, pero permiten la libertad de acción al paciente.
Estas bombas se emplean para la administración de insulina (diabetes), heparina
(anticoagulantr) y morfina
Se implantan en distintos tejidos y con catéter se conectan a la vía intraarterial, intratecal,
intraperitoneal, epidural, subcutanea. Especificidad de acción, se ha conseguido reducir la dosis
y disminuir los efectos secundarios.
Bombas implantables recargables
 Bombas osmóticas:
El agua penetra en la estructura y fuerza la liberación sostenida de fármaco a través de
un pequeño orificio.
Bombas de pequeño tamaño, forma de cápsula
Liberación se debe a una fuerza osmótica: el agua penetra en la estructura y fuerza la liberación
sostenida de fármaco a través de un pequeño orificio.
c. Velocidad de perfusión: controlada por un aumento de P osmótica en el
interior de la bomba.
Depende de 2 factores:
1. Tamaño del reservorio
2. Regulador de flujo
d. Vías de administración: implantación SC o intraperitoneal
e. Efecto: local (en músculo u órgano) o sistémico, si se unen a un catéter para
administración IV, intraarterial o intracerebral
Ejemplo de bomba osmótica:
Mini bomba osmótica ALZET (subutanea o intraperitoneal)
Formada por 2 cavidades o compartimentos:
interna: donde se encuentra el reservorio de la solucion medicamentosa
f. Cavidad externa: donde se encuentra el agente osmótico (por ejemplo:
PEG)
6) Membrana flexible e impermeable elaborada por un elastomero que se encuentra
entre ambas cavidades
7) Membrana rígida semipermeable, que controla la difusión de agua para que entre o
salga la sustancia medicamentosa. Rodea la parte + externa de la minibomba y
controla la difusión del agua para que entre o salga la sustancia medicamentosa
8) Regulador de flujo

Funcionamiento:
 1) Entrada de agua fisiológica procedente del tejido u órgano circundante a través de la
membrana semipermeable (gracias a la elevada osmolaridad del compartimento
osmótico)
2) Disolución de los excipientes osmóticos y aumento de la P osmótica
3) Empuje de la memb flexible sobre el compartimento reservorio del PA
4) Aumenta la P, el PA se introduce por el regulador de flujo a una velocidad controlada y
predeterminada.
5) Salida al exterior con liberacion de orden 0
Para recargar la bomba:
9) Se introduce un inyectable o tubo por el regulador de flujo, forzando a P la entrada
de PA en el compartimento reservorio. Así, el PA introducido en el compartimento
reservorio  empuja y vuelve a expandir la membrana flexible, empujando a su
vez el contenido de la cámara osmótica.
Finalmente, se produce la salida de agua hacia el medio fisiológic.

 Bombas de freón
Son aquellas en las que la liberacion del fco al torrente sanguineo se produce por
aumento de P por la evaporacion del liquido a gas.
La velocidad de liberación de fármaco puede ser controlada mediante un regulador de
flujo, y puede verse modificada por variaciones en la temperatura, la presión
atmosférica e incluso la PA del paciente.
La solucion para disminuir estas modificaciones: pasar a un sistema programable de
liberacion del fco  se consigue liberacion del fco en forma de bolo, perfusion rapida o
lenta, o liberacion en base a ritmos circadianos.

-Aplicaciones: administración de citostáticos, anticoagulantes y analgésicos.

-Administración: Subcutánea, pero el principio activo ingresa directamente al torrente
sanguíneo ya que tiene una cánula que es introducida en un vaso sanguíneo.

Ejemplo: Bomba Infusaid

10) Tiene una carcasa con un disco de titanio, biocompatible
11) 2 cavidades o compartimentos:
a. Cámara con solucion medicamentosa
b. Cámara con gas licuado
12) Muelle o membrana flexible entre ambas cavidades, que se puede deformar
fácilmente por la P
13) Filtro esterilizante: evita posibles contaminaciones bacterianas
14) Puerto de entrada
15) Restrictores de flujo (controlan la v de salida)

Funcionamiento
Líquido  gas (con la Tª corporal), se expande, aumenta la P de vapor que se ejerce sobre el
muelle
El muelle o membrana flexible ejerce P sobre la camara reservorio  salida de la sustancia
medicamentosa hacia el catéter que se situa sobre un vaso sanguineo
SISTEMAS POLIMÉRICOS DE ESTIMULO SENSIBLE
Se denominan así porque cambian sus estructuras y funciones en respuesta a los estímulos
ambientales (sustancias químicas, cambios en la Tª, pH y los campos eléctricos).
+ usados:
 16) Hidrogeles termosensibles: soluciones polimericas liquidas capaces de formar in
situ un gel a Tª cercana a la fisiologica, proporcionando una liberación prolongada
del fco
Ventajas:
17) Depósito con tecnica minimamente invasiva
18) No retirada
19) Puede incorporar varios PA en un mismo sistema
Requisitos
Degradacion bajo condiciones fisiológicas y buena resistencia mecánica

SISTEMAS DE VECTORIZACIÓN FCOS

Son sistemas de liberación modificada de fcos en los que se persigue su liberación selectiva a
nivel de órganos y tejidos o celulas diana. Esto aumenta la especificidad de acción y reduce la
aparicion de efectos secundarios.
Liberacion selectiva de fcos a niveel organos, tejidos, celulas sobre los que han d ejercer una
acción.
Sistema de vectorización:
20) PA
21) Transportador
Tras su administracion se distribuye por toda la circulacion sistemica pero no se libera hasta
que no llegue a biofase.
Finalidades
 Proteger al fco de su inactivacion quimica, enzimatica o inmunológica desde que e
administra hasta que llega a su lugar de acción
 Mejorar transporte del fco e incrementar su penetrabillidad celular
 Aumentar la especificidad de acción mediante una concentración del fco más selectiva
 Disminuir la toxicidad de los PA sobre cieros organos, al modificar su distribucion
tisular

Requisitos de los vectores de fcos

1) Tamaño y forma adecuados a la via de administracion
2) Ser biocompatibles y biodegradables
3) Adecuada capacidad de incorporar PA
4) Facilidad de produccion a gran escala y posibilidad de esterilización
5) Estabilidad durante el almacenamiento

Clasificación de los vectores

1) Vectores macromoleculares: origen natural (ácidos nucleicos, inmunoglobulinas, pp) o
deorigen sintético (PVA).
2) Vectores de tamaño de particula microparticular y naoparticular
a. Vectores microparticulares: microesferas, microcápsulas
b. Vectores nanoparticulares: nanoesferas, nanopartículas, nanocápsulas,
lipoomas.

NANOPARTÍCULAS
Tamaño inferior a 1 micra. Podemos distinguir entre: nanoesferas y nanocápulas
22) Nanocápsulas: poseen memb polimerica que recubre el nucleo del PA
23) Nanoesferas: polimero uniformemente mezclado con el PA
Son sistemas de encapsulacion de fcos
Son más estables
Poseen naturaleza polimérica, el polimero puede controlar liberacion del PA y prolongarla.
Proporcionan lib prolongada.
Están formadas por polimeros biodegradables y biocompatibles.
Gracias a su tamaño nanometrico, podemos emplearlas en todas las vias de administracion,
incluyendo la IV.

Constituyentes:
24) Polimeros sintéticos: polialquilcianoacrilatos, polimeros del acido lactico y del
acido glicolico, copolimeros del acido lactico y glicolico, poli-epsilon-caprolactona
25) Polimeros naturales: proteínas (albúmina, gelatina, colageno) y polisacáridos (ácido
hialuronico, a algínico, chitosan)

LIPOSOMAS
Se incluyen dentro de los sistemas nanoparticulares debido a su tamaño (0,01-1 micras)
Son estructuras submicroscópicas, con una cavidad central acuosa envuelta por una o varias
bicapas concéntricas de fosfolípidos, separadas unas de las otras por capas acuosas.
Es un vehiculo de sustancias activas muy versátil. Puede transportar sustancias hidrófilas,
lipófilas o anfifílicas. Las hidrófilas se situan en el compartimento central, las lipofilas en la
membrana lipidica y las anfifilicas entre ambos.

Clasificacion
Vesiculas unilaminares: Formados por una única bicapa formando la vesícula y solo un
compartimento acuoso central.
Vesiculas multilaminares: Formados por varias bicapas lipidicas y un unico compartimento
acuoso central

Según el tamaño:
26) Vesículas pequeñas: 25-50 nm
27) Grandes vesículas: 0,2- 1000 nm
28) Vesiculas de tamaño intermedio: 100-200 nm
29) Vesiculas gigantes: mas de 1 micra
30) Vesiculas multilaminares: 0,5-5 micras
31) Vesiculares multivesiculares: mas de 1 micra

Composición
32) Lípidos
a. Naturales:
1. FL: lecitinas (fosfatidilcolinas) de yema de huevo y de soja
2. Esfingolípidos: esfingosomas
b. Sintéticos
1. Jabones ácidos de larga cadena insaturada (AG)
2. Productos anfifilicos no ionicos (niosomas)
33) Esteroles: colesterol
34) Lípidos iónicos:
a. Catiónicos: estearilamina
b. Aniónicos: acido fosfatídico
Aplicaciones
 Tratamiento de enfermedades parasitarias.
 Quimioterapia del cáncer
 Terapia antimicrobiana.
 Deficiencias enzimáticas
 Coadyuvantes inmunidad
 Ingeniería genética.
 Tratamiento artritis reumatoide
 Coadyuvantes para absorción oral
 Cosmética

TEMA 13: FF ADMINISTRACIÓN OFTÁLMICA

Generalidades
Preparaciones oftálmicas: son preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, estériles, destinadas
a ser administradas en el globo ocular y/o en la conjuntiva, o a ser introducidas en el saco
conjuntival.

Producción:
35) Durante el desarrollo de una preparación oftálmica cuya formulación contenga un
conservante antimicrobiano, debe demostrarse la necesidad y eficacia del
conservante escogido, a satisfaccion de la autoridad competente
36) Las preparaciones oftálmicas se preparan usando productos y metodos que permitan
asegurar su esterilidad y que impidan la introduccion de contaminantes y el
crecimiento de microorganismo
37) Durante la fabricacion de las preparaciones oftalmicas que contengan particulas
dispersas, se deben tomar las medidas necesarias para garantizar que el tamaño de
partícula está controlado y que es adecuado para el uso previsto de la preparacion
38) Durante el desarrollo, se debe demostrar que se puede retirar el contenido nominal
del envase de preparaciones oftalmica liquidas o semisolidas presentadas en
envases unidosis
Ensayo:
El ensayo + importante que deben cumplir es el de esterilidad.
Los aplicadores que se suministren por separado tb deben cumplirlo.
Se saca el aplicador de su envase, con precauciones asepticas se transfiere a un tubo que
contenga medio de cultivo quedando completamente sumergido. Incubar e interpretar los
resultados.

Conservacion: salvo excepcion justificada y autorizada, debe ser en envase estéril provisto de
cierre de seguridad
Etiquetado: debe indicar el nombre de todos los conservantes antimicrobianos añadidos
Requisitos:
39) Esterilidad
40) Limpidez (colirios solucion)
41) Neutralidad
42) Isotonía con las lágrimas
Requisitos adicionales:
43) Ausencia de dolor e irritación, es decir, deben protegr la cornea y el film corneal
 44) Elevada BD. Para que compense el elevado drenaje ocular y la baja capacidad del
saco conjuntival.

Consejos:
45) Estas preparaciones deben conservarse en ambiente seco, sin humedad a Tª
ambiente. Algunos si hay que conservarlos en el frigorífico.
46) Tras su apertura, deja de ser esteril a las 4 semanas, por tanto, deben desecharse
47) Son de uso personal
48) Las dosis se deben distanciar en dosis de 2 gotas de la misma FF (es decir, entre
gota y gota deben pasar 1-2 minutos, para dejar que la gota se absorba y la 2ª gota
no arrastre a la anterior). Un tratamiento de otro se distancia 5-10 mintos y si es
colirio o pomada (5-10 min).
49) Administracion: provoca lagrimeo, aumenta el parpadeo y vision borrosa
50) Reducir el rebosamiento hacia las vias nasales, faringe, via sistemica
51) Evitar contaminación del medicamento con las propias manos, ademas el aplicador
no debe contactar con el ojo, debe estar alejado.
En ojo sano, el aplicador puede aspirar entre 30-40 gérmenes. Mientras que, en un ojo
enfermo, aspira miles de gérmenes.
Bact causante de infecciones  P. aeruginosa (es la + frecuente y es muy resistente).

CLASIFICACIÓN
FF líquidas
52) Colirios
53) Baños oculares
FF semisólidas
54) Pomadas oftálmicas
55) Cremas
56) Hidrogeles
FF sólidas:
57) Insertos oftalmicos (formas de liberacion controlada)
58) Polvos para transformarlos en colirios y baños oculares

FF LÍQUIDAS
 COLIRIOS
Definición según RFE: Disoluciones o suspensiones, acuosas u oleosas, estériles, de uno o más
PA, destinados a su instilacion en el ojo.
Definicion + completa:
Es una FF liquida y estéril, de administracion oftálmica por instilacion sobre la cornea.
Constituida por uno o más PA disueltos o dispersos en un vehiculo preferentemente acuoso,
junto a una serie de coadyuvantes y sustancias auxiliares.
Se puede presentar en envases unidosis o multidosis provistos de dispositivos cuentagotas.

Generalidades:
59) Colirios en forma de soluciones: límpidos y están prácticamente exentos de
partículas cuando se examinan en condiciones adecuadas de visibilidad
60) Colirios en forma de suspensiones: pueden presentar un sedimento (que se debe
redispersar fácilmente por agitación), de modo que, resulte una suspensión lo
suficientemente estable para permitir la administracion de la dosis correcta.

Excipientes  Se emplean para:

  Ajustar tonicidad, viscosidad
 Ajustar o estabilizar el pH
 Aumentar la solubilidad del PA
 Estabilizar la preparacion

Todos esos excipientes no deben afectar negativamente a la acción medicamentosa deseada, ni a

las concentraciones usadas, provocar una irritacion local indebida.

Las preparaciones acuosas que se presenten en envases multidosis contienen un conservante

antimicrobiano apropiado y a la concentración adecuada, excepto cuando la preparación tenga
por si misma suficientes propiedades antimicrobianas.

Conservante: debe ser compatible con el resto de componentes de la preparación y debe

permanecer activo durante el periodo en el que se use el colirio.

Preparaciones multidosis se suministran en envases que permitan administrar la preparación

gota a gota. Los envases deben contener como máximo 10 ml de preparación salvo excepción
autorizada y justificada.

Ventajas Inconvenientes
Colirio solución: rapida absorción o Colirio suspensión: hay que controlar
acción el tamaño de partícula porque puede
Colirios suspensión: estrategia de ocasionar daños en el film corneal y
liberación retardada eso puede ser un mecanismo de
Facil administracion por parte del entrada para los microorganismos
personal medico o del paciente patógenos
Baja biodisponibilidad: bajo tiempo
de permanencia en córnea (rápida
eliminación, gran drenaje ocular)

Requisitos
 Limpidez: solo es necesario para colirios solución
 Neutralidad
Su objetivo es evitar el dolor, la irritacion (se produce lagrimeo y parpadeo excesivo).
pH de las lagrimas varia de 7,4-7,7, tiene poder tampón, tolerancia de margen.
Ademas con respecto al pH, existen variaciones intra e interindividuales.
Por ejemplo, al despertar el pH es de 6,6, aquellas personas que usan lentillas tienen un
pH ligeramente ácido, bebes tienen un pH más alcalino.

Para conseguir la neutralidad, se usan:

a. Ácidos: acido borico, acido citrico
b. Bases: citrato sodico, fosfato disodico, fosfato monosódico
c. Tampones: tampon fosfato, tampon acido borico/borato sódico, acido
citrico/citrato sodico
Aquellos colirios con antibióticos  es recomendable usar el tampón de bórico con
borato sódico. Aunque el borato es incompatible con sales de plata, magnesio o zinc.
Entonces en ese caso, se usará el tampón citrato-fosfato.
Colirios con esteroides, sulfamidas, anthistamínicos o alcaloides: se usan tampones
fosfato/difosfato.
 Isotonía
Una solución de NaCl al 0,9% es isotónica e isoosmótica con las lágrimas.
El valor normal de osmolaridad para las lagrimas: 280-293 mOsm/kg.
Pero el ojo sano es capaz de soportar soluciones hipo e hipertónica, tolera
concentraciónes de hasta 1,4% de NaCl.
Un ojo sano es capaz de restablecer sus valores normales de osmolaridad en 1-2
minutos.
Ojos patologicos van a ser + sensibles, hay que ajustar la isotonicidad con:
d. Soluciones hipotónicas: aumentan la concentracion de fco al aumentar la
permeabilidad del epitelio por hinchazon de la córnea. Esta hinchazon
provoca que ejerza una presión en las terminaciones nerviosas y aparece un
leve efecto analgesico
e. Soluciones hipertónicas: disminuye la concentracion de fco por sensacion
de molestia e irritacion, aumentando la secrecion del lacrimal y aumenta la
frecuencia del parpadeo.

 Esterilidad
Este requisito está limitado a envases multidosis. Estos envases se pueden contaminar
durante la conservación, manipulación o incluso administración (cuando el gotero
contacta con la mucosa oftalmica).

La consecuencia de la ausencia de esterilidad es: infección ocular e incluso hasta

pérdida de visión.
Para ello, se emplean antisépticos y antifungicos:
f. Compuestos de amonio cuaternario: cloruro de benzalconio
g. Derivados organomercuriales
h. Esteres del acido p-hidroxi benzoico
i. Clorobutanol
j. Alcoholes aromáticos: fenoles como el clorocresol
k. Antibióticos: sulfato de polimixina B
l. Clorhexidina

 No es necesaria la apirogenicidad (uso externo)

 Tolerancia, no irritabilidad
Vienen definidas por la osmolaridad, el pH y la limpidez.
Si se altera cualquiera de estos requisitos, se produce irritacion en el ojo, lagrimeo o
parpadeo, ocasionando una rápida eliminación, por tanto, tendremos una baja eficacia y
afecciones tisulares.
Tolerancia e irritab directamente relacionadas cn BD.
 Buena biodisponibilidad

FORMULACION COLIRIOS
61) Uno o + PA: deben ser de elevada pureza. En el caso de colirios suspensión, deben
tener un tamaño de particula determinado (< 50 micras). Emplearemos polvos
micronizados.
62) Vehiculo: acuoso u oleoso
a. Acuoso: para PA hidrosolubles. Lo más normal es el agua purificada y
estéril.
 b. Oleosos: para PA insolubles en agua. Usamos aceites vegetales puros,
neutros y esteriles. Lo que pasa que existen limitaciones con el uso de
aceites vegetales  pueden provocar irritacion y alergia por contacto.
Tipos de aceites vegetales:
1. Naturales: oliva, soja o sésamo
2. Semisinteticos: trigliceridos de cadena media (8-10 C). Tg del
caprilico y caproico, comercialmente el Mydriol 812.
63) Coadyuvantes
a. Isotonizantes: El NaCl es el más utilizado. Puesto que es bien tolerado y no
irritante. También se usa el KCl, soluciones de ácido bórico al 1,9% m/V,
sulfato sódico y nitrato potásico.
b. Ajuste de pH: ácidos y bases. Tampones.
Se emplean acidos y bases, cuando el pH de maxima estabilidad esta muy
alejado del pH fisiológico.
Si el pH de maxima estabilidad está cercano al pH fisiológico, se emplean
soluciones tampon
c. Codisolventes: Increm solubilidad de sustancias activas, en concreto,
aumetan la hidrosolubilidad de compuestos poco hidrosolubles.
Ejemplos: polialcoholes como la glicerina, propilenglicol y polietilenglicol
(PEG). Inconvenientes: la mayoria producen irritacion local

d. Tensioactivos: se aplican en colirios suspensión y solución. Se usan los

ATA no iónico, ya que son menos irritantes. Ejemplos: Tween 20 y 80 al
1%, Triton WR, lecitinas, Pluronic F-68.
1. Ventajas:
a) Favorecen humectación del PA
b) Aumentan la superficie de contacto con el ojo, aumentan el
tiempo de permanencia
c) Incrementan la solubilidad del PA al formar micelas
d) Pueden emulsionar con la capa lipidica exterior del ojo,
aumentando la penetracion del PA
2. Inconvenientes:
a) Pueden formar complejos con los conservantes
antimicrobianos
b) Modificacion del tamaño de gota del cuentagotas (errores
de dosificación)
e. Viscosizantes: Objetivo  aumentar el tiempo de contacto de la
preparacion con la superficie de la cornea (mayor respuesta terapeutica).
Aumentar la humedad de la superficie, menos fricciones párpados-córnea
Disminuye la velocidad de sedimentacion de particulas en suspension (colirios
tipo suspension), aumenta estabilidad
Mejorar el V de contacto
Si hay exceso de viscosidad  elevada P, parpadeo frecuente, malestar e
irritación.
Requisito: deben ser facilmente esterilizables y/o de filtrar
Ejemplos:
1. Derivados de la celulosa (metilcelulosa, HPMC,
carboximetilcelulosa)
2. Derivados vinilicos: PVA, PVP
3. Carbopol, poliacrilamida, sal sodica del acido hialuronico:
favorece la cicatrización
 f. Conservantes:
La mayor parte de las preparaciones acuosas orftálmicas que se presentan en
envases multidosis contienen un conservante antimicrobiano excepto cuando la
preparacion tenga por si misma suficientes propiedades antimicrobianas.

Se aplican en colirios multidosis. En colirios unidosis, no conservantes. En el

etiquetado hay que especificar el tipo y la cantidad. No sera necesario poner
conservantes si la sustancia activa posee propiedades antimicrobianas.
Requisitos:
1. Tolerancia y compatibilidad con los componentes de la
preparación
2. Activos durante el período de uso
3. Accion rapida, amplio espectro de accion.
4. No producir toxicidad, ni resultar irritantes.
Se deben formular ademas en baja proporción.
Ejemplos:
5. Cloruro de benzalconio (sinergia frente a P. aeruginosa junto con
EDTA), parabenes (irritantes), alcohol feniletilico (potencia la
actividad de otros conservadores), tiomersal, acetato o nitrato de
fenilmercurio, clorhexidina, clorobutanol (anestesico local).

o Antioxidantes
Se usan en baja concentración. Y tambien se trabaja en atmosfera de nitrógeno.
Evitan la oxidacion de sustancias facilmente oxidables.
Ejemplos: sulfatos inorgánicos (bisulfato potásico, metabisulfato potásico), acido
ascorbico, cisteina, acetilcisteina, EDTA.

Acondicionamiento de colirios
Recipientes: unidosis o multidosis
Envases pueden estar hechos de:
6. Vidrio tipo I: mayor protección frente al oxígeno y frente a la luz
(vidrio ámbar).
7. Plástico: polietileno o polipropileno. No se rompe, mas ligero,
flexible, menor proteccion frente a agentes externos, perdidas de
conservantes.
8. Tetinas  heechas con elastomeros
Con respecto a los envases multidosis (contenido: 10 ml)
Tipos de envases multidosis:
g. Envases de vidrio con pipeta cuentagotas: el vidrio tendra que ser neutro y
de color topacio. No se usan practicamente porque se debe retirar el
cuentagotas para la instalacion, y ademas se contaminan por exposicion al
aire, dedos o contacto con la superficie.
h. Envases de vidrio o plastico duro con tetina cuentagotas enroscada/soldada
al envase:
Material: es vidrio o polietileno de alta densidad.
Cuentagotas no se retira.
Tetina es una pieza de caucho o plastico blando (material flexible).
Si el material es de vidrio lo podemos esterilizar en estufa (160ºC durante 1-
2h), si es de polietileno de alta densidad esterilizamos en autoclave (121ºC
durante 20 minutos)
 i. Envases de plástico blando: material es polietileno de baja densidad y con
un tubo de salida en polietileno no deformable que le da el tamaño a la gota
y es rigido. Esterilizamos con radiaciones ionizantes
jioSi los envases son unidosis: V (0,3-0,5 ml)
Se usan ampollas o dosificadores.
Material: polietileno de alta densidad. Cuentagotas esta provisto de un tubo de salida unido a
una lengüeta que asegura el cierre y puede actuar como tapon. Esterilizareos en autoclave.

ETAPAS EN LA FABRICACIÓN DE COLIRIOS

1) Tratamiento de envases y accesorios (lavado, esterilizacion, secado)
2) Preparacion de la mezcla medicamentosa
3) Filtración
4) Dosificación y cierre del envase: sistemas continuos. Envases herméticos con cierre
inviolable.
5) Esterilización terminal
6) Acondicionamiento final: etiquetado, estuchado y prospecto. Debe indicarse el plazo
de validez desde su apertura (en colirios multidosis): 30 días como máximo y si se han
incorporado conservantes antimicrobianos
7) Ensayo y control del producto terminado

PREPARACION MEZCLA MEDICAMENTOSA. COLIRIOS SOLUCIÓN

64) Disolver los componentes en un vehículo adecuado (al agua purificada se le añaden
los conservantes antimicrobianos una vez disueltos, se añaden antioxidantes y
finalmente una vez que esté todo disuelto, se añaden las sustancias reguladoras del
pH)
65) Filtramos: filtracion clarificante con membrana de 0,45-1,2 micras
66) Esterilizamos:
a. Autoclave: medicamentos termoestables y envases de plástico. 121ºC
durante 15-20 minutos a 1 atm, 100-115 durante 30 minutos (incorporar
conservante antimicrobiano)
b. Estufa: medicamentos termoestables y envases de vidrio. 160ºC durante 1-2
horas.
c. Filtración esterilizante: para medicamentos termosensibles (aquellos en los
que no se pueede hacer esterilizacion terminal, se usan filtros de membrana
de 0,22 micras y se hace en cabina de flujo laminar)

PREARACIÓN MEZCLA MEDICAMENTOSA EN COLIRIOS SUSPENSIÓN

Requisitos: tamaño de partícula adecuado (menos de 50 micras) por motivos fisiológicos y por
motivos tecnológicos (retraso de la velocidad de sedimentación, fácil resuspensión mediante
agitación).
Ejemplos: fármacos insolubles en agua como corticoides
Preparación
67) Usar productos micronizados
68) Añadir viscosizantes para retrasar la sedimentacion y ATA no iónicos
69) No esterilizar por filtración
70) Preparacion en cabina de flujo laminar en condiciones asépticas (envases y
componentes previamente esterilizados)
Etapas
1) Esterilizar el PA
2) Esterilizar el vehiculo con los excipientes
 3) Mezclar en condiciones asépticas (cabina de flujo laminar)
4) Dosificamos bajo agitacion en recipientes previamente esterilizados
5) Cerrar
6) Acondicionar
Haremos todo en zona estéril desde que esterilizo puesto que no puedo hacer filtracion
esterilizante ni tampoco esterilizacion terminal.

ENSAYO Y CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO

71) Uniformidad de contenido mediante valoracion del PA
72) Esterilidad. Filtracion por membrana o inoculacion directa. Los aplicadores tambien
cumplen el ensayo de esterilidad
73) Masa o V extraíble.
a. Vaciar al máximo posible el contenido de un envase y calcular el peso o
volumen del contenido
b. En las emulsiones y suspensiones, hay que agitar el envase antes de realizar
el ensayo
c. Resultado: el peso o volumen no es menor que la cantidad indicada en la
etiqueta.
74) Medida del pH y el poder de tamponamiento
75) Tonicidad
76) Viscosidad
77) Tamaño de partícula (para suspensiones y preparados semisolidos): los colirios
suspensión se analizan en un Coulter o se observan en microscopio.
Por cada 10 microgramos de PA no debe haber más de 20 partículas con tamaño
superior a 25 micras y no más de 2 partículas con tamaño mayor a 50 micras. No
particulas con tamaño > a 90 micras.

BAÑOS OCULARES

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

Insertos oftálmicos
Preparaciones sólidas o semisólidas, estériles, de tamaño y forma adecuados, diseñados para
prmitir su insercion en el saco conjuntival, con el objeto de producir un efecto en el ojo.
Características
78) Se componen de un depósito de PA, embebido en una matriz o rodeado por una
membrana (que controla la velocidad de liberación)
79) Se acondicionan individualmente en envases estériles
80) Pueden tener efecto local o sistémico
81) No deben provocar gran irritacion local
Ensayos:
82) Uniformidad de contenido
83) Esterilidad
Ventajas Inconvenientes
Formas de liberación modificada: Molestias e incomodidad (sensación de
sostenida por un tiempo determinado cuerpo extraño en el ojo)
Buena biodisponibilidad (mayor tiempo Riesgo de endoftalmitis, cataratas,
de contacto, prolongan liberacion del pérdida de humor vitreo, uveitis
fco) Deben administrarse por personal
Dosis precisa, podemos reducir dosis sanitario
 Reducen el nº de administraciones Una vez agotados deben retirarse,
Reducimos efectos sistémicos suelen durar unos 7 dias
Mejoran cumplimiento del paciente Interferencias en la visión
Mejoran la estabilidad de las FF líquidas
(por tener menor contenido de agua,
se pueden excluir los conservantes
antimicrobianos)

1) Insertos insolubles: no biodegradables.

a. Tipo reservorio: deposito de fco rodeado por membrana polimérica (controla
la liberación). Mecanismo: por difusión.
Ej: OCUSERT
Es un sistema insoluble tipo reservorio
Existen diferentes modelos con distintos PA y dosis
Ejemplo: nitrato de pilocarpina para el tto del glaucoma. Ocusert Pilo 20:5 mg,
Pilo 40: 10mg). El 20 y el 40 significa que libera 20-40 microgramos/h durante
7 días
Componentes: varias láminas
1. Depósito o matriz central: gel alginato + nitrato de pilocarpina
2. 2 membranas transparentes, flexibles, biocompatibles e
insolubles a las lágrimas, de copolímero de EVAC
(etilenovinilacetato). Cubren el depósito por la parte superior e
inferior. Además, controlan la liberación del fco.
3. Un anillo con óxido de titanio. Función: opacificante.
¿Cómo se coloca?
Se coloca mediante el uso de unas pinzas estériles.
Ademas con este inserto se consigue una liberacion sostenida del PA (cinetica
de orden 0). Por ultimo, se hara retirada.

b. Tipo matricial: fco disperso homogéneamente en el seno de un soporte

polimérico. Matrices hidrofilicas o lipofilicas. Ej: Minidisc, Ocufit
i. OCUFIT
Tiene forma de bastón
Composición: elastómeros de silicona
Diferentes tamaños (de menor tamaño para niños y bebes)
Ventajas:
4. Riesgo de expulsión mínimo
5. Buena compatibilidad incluso en ojo enfermo: sufre ulceración,
inflamacion, infección

ii. MINIDISC
Forma: lente de contacto (perfil fuera convexo-dentro cóncavo). Esta forma
aumenta el contacto con la superficie del ojo
Diámetro: 4-5 mm
No interfiere con visión ni permeabilidad al oxígeno
Libera hasta 170 h
Composicion: silicona
P activos: gentamicina, cloranfenicol
 No requiere gran destreza para ser insertado

c. Lentes de contacto
Son preparaciones oftalmicas sólidas
Se clasifican en rígidas, semirígidas, elastoméricas, hidrofílicas, blandas y
biopoliméricas
Composición: matriz de un polímero hidrofílico o hidrofóbico reticulado
covalentemente con estructura tridimensional y es capaz de retener agua,
soluciones acuosas o componentes sólidos
En terapia ocular se prefieren las hidrofílicas y blandas
Polímeros: Hidroxietilmetacrilato + etilenglicol dimetil acrilato (HEMA)

Ventajas:
Previenen pérdida de droga
Reducen efectos sistémicos (reduce la abs sistemica via sacro nasolacrimal)
Incrementan tiempo de retencion y permeabilidad a traves de la cornea
Liberación sostenida
Mejora eficacia

2) Insertos solubles: Biodegradables, producen lenta disolucion en contacto con las

lagrimas.
a) Polímeros sintéticos
Ventaja: no necesitan ser eliminados del lugar de aplicación porque son solubles
i. S.O.D.I (Soluble Ophtalmic Drug Insert)
Membrana: estéril y delgada
Composición: poliacrilamida metilacrilato y N-vinilpirrolidona
Forma: ovalada, 9 x 4,5 mm y grosor de 0,235 mm. Peso: 15-16 mg
Sensación de cuerpo extraño (desaparece en 15 min)
10-15 s se ablanda, 10-15 min se vuelve un líquido viscoso, 30-60 min vuelve a ser
una solucion polimérica. Liberacion total a las 24h
Mecanismo: en la conjuntiva, cuando se expone a las lágrimas, la membrana inerte
se disuelve y se libera el PA
Aplicaciones: glaucoma, úlcera corneal, conjuntivitis

3) Insertos bioerosionables
Formados por una dispersión matricial homogénea del PA recubierto o no por un
polímero hidrofóbico
Materiales: poli orto esteres y poliorto carbonatos
Ejemplo: LACRISERT
b. Componentes: matriz de polimeros hidrofilicos (derivados de celulosa
HPC) no contiene API
c. Obtención: extrusión
d. Forma sólida, cilindrica, 4-15 mg, espesor menor a 1 mm, longitud: 2-10
mm
e. Aplicación: sindrome de ojo seco, queratoconjuntivitis seca
f. Liberacion: contacto del dispositivo con el fluido lagrimal lo que induce la
bioerosion superficial de la matriz. Difusion lenta
 g. Mecanismo: absorbe agua desde la conjuntiva y la cornea formando una
capa hidrofilica que estabiliza el film lagrimal y estabiliza la cornea.
Protegen la superficie ocular al aumentar la viscosidad de la capa evitando
la perdida de lagrimas por evaporación.

Ensayos y controles de insertos

A) Uniformidad de contenido
B) Uniformidad de peso
C) Uniformidad de espesor
D) Esterilidad

FORMAS OFTÁLMICAS SEMISOLIDAS

Pomadas, cremas o geles estériles, destinadas a ser aplicadas en las conjuntivas o en los
párpados
84) Contienen 1 o + PA disueltos o dispersos en una base adecuada exenta de
propiedades irritantes para la conjuntiva
85) Aspecto homogéneo
86) Envasadas en pequeños tubos flexibles, esterilizados, provisto de una cánula
estéril, incorporada o suministrada por separado
87) Unidosis o multidosis (máximo 10g, salvo excepcion justificada y autorizada)
88) Los envases o las boquillas de los tubos, deben tener una forma que facilite la
administración sin contaminación
89) Etiquetado: para envases multidosis, el periodo despues del cual no debe utilizarse
el contenido, una vez abierto el envase. Maximo 4 semanas
90) Fcos: antibióticos (gentamicina, kanamicina), antisepticos, antivirales (aciclovir),
corticoides y anestesicos locales.

Ventajas con respecto a las formas líquidas

91) Mayor tiempo de permanencia y efecto + duradero (vs colirio solución o
suspensión)
92) Mayor estabilidad: en el caso de PA sensibles a hidrólisis

Diferencias con FF semisolidas tópicas:

93) Esterilidad: requieren preparacion en ambiente clase A, añadir agentes
conservadoes yexcipientes esterilizables. Es necesario que sean esteriles
94) Tamaño particula con diametro menor a 25 micras (10-15 micras) en el caso de
suspensiones

Características
 Tratamientos locales de infecciones y procesos inflamatorios
 Deben extenderse fácilmente en la conjuntiva y la cornea (depende de los excipientes)
 Bien tolerados
 Facil de esterilizar

Clasificacion
95) Pomadas
96) Emulsiones O/W
97) Emulsiones W/O
 98) Hidrogeles

Elección de los excipientes

 Esterilizables: por calor. Ej: vaselina
 Inocuos: base exenta de propiedades irritantes para la conjuntiva.
 Características reológicas adecuadas
 Deben fundir a la Tª fisiologica de la mucosa ocular

La tolerancia ocular está condicionada por el tipo de emulsión:

99) Excipientes autoemulsionables O/A o emulsiones O/A  son en general irritantes
(no se emplean), principalmente que lleven ATA aniónicos
100) A/O + usadas, cuando ATA no ionico

TIPOS EXCIPIENTES
A) Grasos
Ventajas:
a. Gran estabilidad, baja reactividad. Compatibles con gran nº de PA
Inconvenientes:
b. Baja capacidad de incorporación de agua (índice de agua)
c. Retencion marcada de algunos PA (baja bd)
Tipos
101) Vaselina: + usada. Esterilizable por calor (autoclav) y alta inercia quimica
102) Parafina liquida: junto a vaselina, mejora consistencia y extensibilidad

a.1. Excipientes emulsiones A/O

Accion sostenida
Constituidos por excipientes hidrofobos y excipientes autoemulsionables (lanolina, alcoholes
grasos de alto PM, colesterol)

Lanolina
Ventaja: permite aumentar el indice de agua de los excipientes hidrofobos
Inconvenientes: autooxidación y reacciones de sensibilización e irritación (las lanolinas
hidrogenadas están exentas de este problema).

Alcohol cetílico
Alcohol graso de alto PM más utilizado

B) Excipientes hidrófilos
103) Carbopol 934P, 940P
104) NaCMC, HEC
C) Otros excipientes
105) Isotonizantes: sorbitol, manitol
106) Ajustar el pH: NaOH
107) Conservantes antimicrobianos: se limita su uso si se usa vaselina
108) Antioxidantes y quelantes
TIPOS FF SEMISÓLIDAS
POMADAS
FF semisólida monofásica y estéril, de administracion oftalmica para aplicación en la conjuntiva
Constituida por uno o + PA disueltos o dispersos en una base adecuada, junto a una serie de
coadyuvantes y sustancias auxiliares
Los envases de pomadas oftalmicas son tubos flexibles provistos de canula, con capacidad
maxima de 5 g
Es un complemento de los colirios acuosos en diversas terapias antiinfecciosas,
antiinflamatorias
Se aplican por la noche pues dificultan la vision normal del ojo
Se consigue prolonar el contacto del fco con la superficie ocular

Composición
1) PA: soluble o disperso en la base
2) Bases
a. B hidrófobas: vaselina y parafina líquida
b. Excipientes autoemulsionables A/O: lanolina, alcoholes de lana hidrogenados
3) Otros: estabilizantes y conservantes (antioxidantes y antimicrobianos)

ELABORACIÓN POMADAS
Técnicas habituales de elaboracion de pomadas (de aplicación topica), pero de forma aseptica,
ya que los componentes son esteriles

Puntos clave:
109) Tamaño de particula: tipo suspension deben ser polvos micronizados < 25
micras
110) Esterilidad: esterilizar por separado los materiales y trabajar en condiciones
asepticas

Inconvenientes esterilizacion terminal por Q

111) Riesgo de crecimiento de cristales de PA
112) Destruccion de la estructura de los excipientes A/O

Envasado
113) Tubos pequeños, privustos de canula fija o movil
114) Contenido de 5g
115) Esteriles
116) Cierre inviolable

Material de acondicionamiento
117) Plástico flexibles (polietilenos, PVC) ecupern

Ensayos
RFE: esterilidad, extensibilidad, reología, tamaño de partícula (pomadas suspensión)
Otros: tolerancia y adhesividad ocular

HIDROGELES
Tipos
1) Preformados: ya formados, no se activan cuando se administran
Gelificantes: carbopol 934, 940, derivados de la celulosa (CMCNa y HEC) y ácido
hialurónico

2) Formados por activación: formas fluidas de aspecto líquido que cuando se administran
y entran en contacto con la superficie ocular, se transforman en gel
Métodos de activación
a) Geles pH sensibles: gelifican en función del pH
Ej: acetoftalato de celulosa gelifica pH > 5
b) Geles termosensibles: gelifican en función de la Tª
Ej: Pluronic gelifica a 25ºC
c) Geles activados por incremento de la fuerza iónica
La presencia de iones monovalentes y divalentes aumentan la fuerza iónica del medio
Ej: goma gelano (Gelrite) (heteropolisacárido), gelifica en presencia de iones Ca, Na, K

Ventajas Inconvenientes
COLIRIOS No interfieren en la visión Mayor tendencia a
Fácil aplicación contaminación
Mayor dilucion lacrimal
Administracion + frecuente
PREPARACIONES Menor tendencia a 3
SEMISÓLIDAS contaminarse
Mayor proteccion ocular
Menor dilucion lacrimal

TEMAS 15-16-17: AEROSOLES PRESURIZADOS

Introducción
Se trata de un S disperso heterogéneo, constituido por una fase interna (en estado
finamente dividido) y una fase externa.
En el caso de los aerosoles  FI (fase dispersa): líquido en gotículas y la FE (fase
dispersante) es un gas.

En este tipo de sistemas, el tamaño de particula de la FI es tan pequeño que se

considera un sistema coloidal

Componentes aerosoles presurizados

 Propulsores
Componente volátil de la formulación.
 Función: aportar la fuerza necesaria para la expulsion del contenido fuera del
envase y en la forma física adecuada

Requisitos
 No tóxico, no irritante
 Inodoro e incoloro (no interferir con las propiedades organolépticas del
producto)
 Inercia química: ser compatible con el resto de componentes de la
formulación, envases y válvulas
 P vapor adecuada (para que el producto aerosol se descargue de la
forma física adecuada=
 No inflamable
 No contaminante
 Precio asequible
Tipos:
118) Gases comprimidos: estos gases trabajan a P variable
119) Gases licuados: estos gases trabajan a P constante

Funcionamiento propulsor: el envase está cerrado, hermético. Cuando pulso, ponemos

en contacto el exterior con el interior del envase y la fase volátil (fase gaseosa) ejerce
una P sobre el liquido, obligandolo a salir. La diferencia es que la P puede variar a lo
largo del tiempo o permanecer cte.

GASES COMPRIMIDOS
En estos gases la P varia a lo largo del tiempo. Gas se introduce a P en el interior del
recipiente, una vez dentro y comprobando que el recipiente sea hermético, el gas
ejerce una P interna, a medida que sale el contenido. La fase líquida es menor y la fase
volatil aumenta produciendose una disminucion de la P. Esa disminucion implica
cambios en el tipo de descarga y que no aprovechemos todo el contenido.
Por tanto, la P con la que sale el liquido va a ser variable. Si cada vez tengo menor
presión, va a ser díficil que todo el contenido salga.

Ejemplos de gases comprimidos: dióxido de carbono, oxido nitroso, nitrógeno y aire

comprimido

Ventajas Inconvenientes
Inodoros e insípidos, atóxicos, químicamente Al vaciarse va disminuyendo la P, por lo que
inertes se debe introducir el gas a gran presión (4-6
P interna independiente de la Tª ambiente atm). Se modifican caracteristicas de la
No son inflamables, poco expansivos (bajo descarga lo que supone cambios en la dosis
riesgo de explosión) (problemas en la exactitud)
Mas economicos que los licuados Ocupa un gran % del envase, necesita un
Ausencia de contaminación ambiental ya llenado de minimo 50% (envases muy
que liberan solo la base voluminosos)
 No producen sensación de frío Si el envase tiene fugas, el propulsor no sirve
para nada
Empleo: productos con un tamaño de
particula grosero (cosméticos) con poco
interés en la inhalación

GASES LICUADOS
Trabajan a P constante. A temperatura ambiente y P atmosférica son gases, pero los
introducimos dentro del envase en forma líquida. Esto lo haremos disminuyendo la
temperatura (a tª inferior a su tª ebullición) o bien aumentando la P por encima de la P
atmosférica.
Entonces, se introduce en estado líquido, dentro del envase se produce un equilibrio
gas-líquido (parte de las moleculas de gas en estado liquido pasan a gas en estado
volátil), estableciendose una P interna inicial.
Si accionamos la valvula sale contenido y dinisnuye la f liqudia y se expande el gas,
bajando la P pero como tenemos un propulsor en estado líquido se vuelve a
reestablecer el equilbirio. Reestablecemos P interna.
A diferencia de los gases comprimidos, como hay propulsor líquido, la P se va a
mantener constante, lo que asegura que, la eyección del contenido sea constante
permitiendonos agotar todo el contenido.
Ademas podemos introducir estos gases en menor porcentaje y menor p
El propulsor en este caso, sale al exterior. Como el propulsor sale en estado líquido,
cuando se pone en contacto con la temperatura ambiente y la P atmosférica pasa a
estado gas  implica mayor grado de dispersión y pulverización de los componentes
no volátiles. De manera que estos gases licuados son muy útiles para la via inhalatoria.
No es necesario poner atomizadores

Gases licuados
Ventajas Inconvenientes
La P se mantiene constante  permite Son contaminantes. Liberan base +
la descarga completa del contenido. propulsor
No hay variación en el tipo de descarga P vapor depende de la temperatura, a
No es necesario atomizador. Ya que al mayor temperatura, mayor será la P de
emitirse a la atmósfera y evaporarse vapor.
produce una adecuada dispersión Altas temp  mayor p  mayor riesgo
Permite que el llenado del recipiente de explosión
con el producto a dispersar ocupe Muy bajas temperaturas  menor P 
hasta el 85% del total. Obtenemos así no funciona el sistema
envases menos voluminosos, más Vaporizacion del propulsor produce
compactos y pequeños, menos sensacion de frio
pesados, mas manejables.

Tipos de gases licuados:

120) Hidrocarburos halogenados:
 Son derivados del metano y del etano, con sustituciones de uno o más
hidrógenos por atomos de F y/o Cl.
Se denominan con un nombre genérico seguido de un numero de 3 cifras
a. 1º cifra: número de C + 1
b. 2ª cifra: número de H – 1
c. 3ª cifra: número de átomos de F
d. Resto de valencias saturadas con átomos de Cl
Ejemplo: CFC11  011
e. Nº C: 0 + 1 = 1
f. Nº H: 1 – 1 = 0
g. Nº de Fluor: 1
Estructura: C-(Cl)3F

 Clorofluorocarbonos (CFC): Son de uso restringido porque destruyen capa de

ozono. Los más usados seran el 11, 12 y 114. Se limita su uso a aquellos
medicamentos cuyo uso es esencial, y no se puede usar otro tipo de gas
propulsor y su aportacion a la atmosfera fuese minima
 Hidroclorofluorocarbonos (HCFC): se diferencian de los CFC, por contener uno o
+ atomos de H y por eso son quimicamente menos estables (tienen una vida
media mas corta en la atmosfera), menor poder destructor de la capa de
ozono. Se relegan a la via topica, uso en cosmética.
 Hidrofluorocarbonos (HFC): No contienen cloro. Uso restringido por el efecto
invernadero.

121) HC no halogenados (HC): Ejemplos: n-butano, isobutano, propano. Se

usan para formas tópicas. Su inconvenientes: es la inflamabilidad, se deben
usar mezclados con otros para reducir el grado de inflamabilidad o
disminuir P vapor.
Ventajas: más baratos, mnos contaminantes, bao grado de toxicidad

Concentrado:
Según la naturaleza del propulsor y del concentrado, aerosol se formula como:
122) Sistemas de dos fases: sistema solución
123) Sistema de tres fases: emulsión o suspensión

SISTEMA SOLUCIÓN
El propulsor:
124) Gas comprimido: Fase gaseosa (gas introducido a alta P), fase líquida:
disolucion del PA (pa + disolvente).
 125) Gas licuado: fase gaseosa (propulsor en estado vapor), fase líquida
(disolución del PA en el propulsor en estado líquido o bien esta misma
disolucion de PA + propulsor + codisolventes

Propiedades Fq del gas licuado: naturaleza apolar, disuelve bien sustancias lipófilas,
miscibles en la mayoria de dtes orgánicos e inmiscibles en agua
Los Pa solubles seran aquellos no polares. S amrbago, podemos forzar la solubilidad
del PA con ayuda de codisolventes (propilenglicol, etanol, isopropanol, cetonas).

Lo que pasa es que añadir codisolventes disminuye la volatilidad del propulsor, por
tanto, afecta a la presión y al equilibrio entre moléculas líquidas y gaseosas.

Tipo de aerosol q se da en los sistema solución es tipo niebla. (Goticulas de líquido

dispersadas en el seno de un gas).

SISTEMA SUSPENSIÓN
Es un sistema trifásico (fase gaseosa, fase sólida y fase líquida)
Solido finamente dividido y disperso en el seno de un liquido en el cual es insoluble.
Podemos formularlo usando
126) Gas comprimido: F volátil es el gas comprimido
127) Tengo por otro lado un liquido y una fase solida insoluble en dicho
líquido. En el liq  PA suspendido (PA + fase liqida) + sustancias auxiliares
128) Gas licuado: F volatil es el gas (propulsor en estado vapor) y fase líquido:
PA suspendido en el propulsor licuado (liquido) + sustancias auxiliares.

Inconvenientes:
129) Aglomeración de las partículas insolubles, aumento de tamaño y
sedimentación
130) Crecimiento cristalino
131) Formacion de sedimentos compactos, muy duros, dificilmente
redispersables (caking).
132) Obstrucción de la válvula

FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE DEBEMOS CONTOLAR PARA EVITAR INCONV

133) Humedad: partimos de productos previamente desecados, propelentes
anhidros o previamente desecados. Contenido máximo de humedad no
debe superar 300 pm

RECIPIENTES ESPECIALES
Sistemas barrera
Sistema pistón: es un recipiente normal, con su valvula interior. En el interior, lleva un
pistón de polipropileno que separa el propulsor del producto (se inyecta por la parte
inferior a traves de un tapon de caucho (base)).
Al abrir la valvula, el propulsor empuja el pistón hacia arriba, entonces obliga al
contenido a salir.
Descarga: se emplea en productos viscosos y con consistencia semisólida, en forma de
crema o pomada

Sistema de bolsa
Consta de un recipiente y una valvula. Formulacion va en el interior de una bolsa
flexible (colapsable y puede ir plegada en forma de “acordeón” para evitar su rotura) y
el propelente va entre la bolsa y ls paredes del recipiente (inyectado por la parte
inferior a travees de un tapon de caucho).
Funcionamiento: cuando presionamos la válvula, el propulsor empuja-presiona la
bolsa, y sale el contenido

Descarga: se produce en forma de niebla (líquido dispersado) o en forma semisolida

(crema o pomada)

VÁLVULA:
Elemento mecánico que permite la descarga de producto contenido en el envase con
las características físicas adecuadas para su administración.
Además, cumple otras funciones:
134) Aporta hermeticidad al sistema una vez que se acopla al envase
135) Abre y cierra la comunicación (es la que permite el contacto interior-
exterior), permite la salida del producto en la forma física adecuada
136) Regula el flujo de producto

Requisitos:
137) Estabilidad física y química frente a los productos que componen la
formulación (válvula esta en contacto directo con la preparación, luego
todos los componentes de la válvula y los materiales con los que está
fabricados van a presentar inercia química)
138) Permite la dispersion del producto en la forma fisica prevista (niebla,
humo espuma)
139) Debe dispersar el producto de manera uniforme durante todo el
funcionamiento, debe emitir el producto siempre con las mismas
características
140) Debe trabajar siempre igual y que no varíe con el tiempo
141) Universalidad de empleo

TIPOS DE VÁLVULAS
  Válvulas estándar o normales o de descarga continua: son aquellas en las que
se produce la descarga mientras se mantiene presionado el pulsador (sale
contenido mientras mantengamos la válvula abierta).
 Válvulas dosificadoras o de descarga discontinua: son aquellas en las que con
cada pulsación se descarga o sale un volumen fijo de formulación (es decir por
mucho que mantengamos abierta la valvula solo va a salir una cantidad
prefijada).
 Válvulas de descarga total: aquellas en las que al abrir la válvula, se descarga
totalmente el contenido (no hay sistema de interrupción de descarga). No se
usan.
VÁLVULAS DE DESCARGA CONTINUA O NORMALES
 Cápsula metálica: es la arandela que queda hacia el exterior, expuesta. Permite
agarrar todo el conjunto a la boca del envase. Está hecha de aluminio u
hojalata.
Funciones son:
a. Garantizar hermeticidad
b. Dar solidez al conjunto
c. Fijar (permite adaptar la válvula al cuello del recipiente)

 Junta interior: está hecha de elastómero o caucho sintético.

Función: aportar hermeticidad y estanqueidad (mantiene el orificio del núcleo
cerrado)

 Núcleo: fabricado por polímeros termoplásticos: poliamidas. Es un pequeño

cilindro, hueco, generalmente duro, de plástico que tiene un pequeño orificio.
Es una pieza clave puesto que permite la comunicación del interior con el
exterior.

 Muelle: constituido por acero inoxidable. Se introduce el núcleo en su interior y

permite el retorno del núcleo a su posición inicial.

 Cuerpo: cilindro hueco hecho de polímeros termoplásticos (poliamidas,

acetales), su funcion es alojar los elementos esenciales de la válvula: muelle +
núcleo.
 Junta exterior (junta externa): hecha de elastómero y caucho sintético. Aporta
hermeticidad, precinta la boca del recipiente.
 Tubo de alimentación o de inmersión: tubo de pequeño calibre hecho de
materiales plásticos (propileno, polietileno). Se encarga de transportar el
producto desde el fondo del recipiente hasta el cuerpo. La parte inferior tiene
forma de pico. Según su diametro puede sr unubo capilar o estándr

FUNCIONAMIENTO
La válvula puede estar en dos posiciones:
 142) Posición cerrada: nucleo esta arriba en su posicion original, el orificio del
nucleo va a estar cerrado por la junta interior y por tanto, no va a haber
contacto interior-exterior, el muelle está expandido
143) Posición abierta: se presiona el pulsador, se abre la válvula. El muelle va
a cntraerse, entonces se introduce el núcleo dentro del cuerpo (bajamos el
núcleo). De esta forma el orificio queda liberado y queda libre la junta
interior, existe contacto entre el interior-exterior y puede salir el contenido.
Cuando dejamos de presionar, volverá a la posicion cerrada, muelle se
expande y el nucleo regresa a su posicion original. De nuevo, orificio queda
cerrado con la junta interna.

VÁLVULAS DE DESCARGA DISCONTINUA, DOSIFICADORAS

Tienen los mismos componentes (cápsula metálica, junta interior, núcleo, muelle,
cuerpo, junta exterior). En este caso la diferencia con respecto a la válvula de descarga
continua es qu esta posee entre el mielle y el cuerpo una tercera junta. Tiene la
función de cerrar el medicamento. Lo que hace es crear una especie de cámara de
dosificación donde tenemos el volumen fijo de formulación q se descarga en cada
dosificación.

TEMA 17: AEROSOLES NO PRESURIZADOS

1.- NEBULIZADORES
Preparaciones líquidas para nebulización: pueden ser disoluciones o dispersiones (emulsiones o
suspensiones) destinadas a ser convertidas en aerosoles por medio de nebulizadores
Condiciones:
Suspensiones deben ser fácilmente redispersables (por agitación)
Deben ser estables durante el tiempo suficiente para su administración, permitiendo la
administración de la dosis correcta

Presentación
144) En envases unidosis: deben ser isotónicas y esteriles, de pequeño volumen (1-
2,5 ml), sin conservantes antimicrobianos
145) En envases multidosis: pueden contener conservantes antimicrobianos, excepto
sulfitos

Formulación
 Los liquidos para nebulizacion se formulan generalmente con agua, formulacion muy
similar a la de las soluciones parenterales
 Pueden emplearse codisolventes o soluciones solubilizantes para incrementar la
solubilidad del PA. Se emplean glicerina, etanol o propilenglicol.
 pH en un rango entre 3-10, es recomendable > 5
  Pueden contener antimicrobianos (en envases multidosis) y antioxidantes, si es
necesario. Sulfitos no.
 Soluciones isotonicas en las preparaciones unidosis (isoosmóticas)

Prop FQ de los liquidos nebulizadores

 Viscosidad: No debe ser muy alta, porque si no disminuye la velocidad de nebulización
y dejan mayor V residual
 Tension superficial: se pueden utilizar tensioactivos para disminuirla ya que conlleva a
que el tamaño de goticula de la FI en la nebulizacion sea menor

Se pueden presentar en forma:

146) Concentrada: estas se diluyen en el líquido que se prescriba. Suelen venir con
un sistema medidor de V (jeringa o cuentagotas) y se diluyen en un vehiculo (agua)
147) Polvos: con ellos se preparan las soluciones (disoluciones) o suspensiones muy
finas en el vehiculo adecuado

Nebulizadores
Dispositivos que convierten los líquidos en aerosoles mediante gases a alta P, vibración
ultrasónica u otros métodos.
Permiten que la dosis sea inhalada durante un extenso período de tiempo, incluyendo
inspiraciones consecutivas y con un tamaño de partícula que asegura el deposito de la
preparación en los pulmones
Se emplean para aquellos PA que no pueden ser formulados convenientemente o cuya
difusión sea muy elevada para sistemas pMDIs o DPIs.

Tipos
148) Neumáticos
149) Ultrasónicos
150) Membrana vibrante
151) Adaptables o inteligentes

Ventajas Inconvenientes
Permiten la administración conjunta de Dispositivos muy voluminosos, aparatosos,
varios PA poco manejables, y poco cómodos. Uso
Cuando hay necesidad de administrar por restringido a uso hospitalario. Dificiles de
vía inhalatoria dosis muy elevadas de fco transportar
Permite la administración de fcos Necesitan una fuente de E eléctrica externa
solamente disponibles en forma líquida y Tiempo de administracion elevado (no utiles
volumenes altos de soluciones y en situaciones de crisis, de viaje, por la calle)
suspensiones Posible degradación del PA por el calor
Permite que sea inhalado al ritmo y V generado (ultrasonicos), no es util en PA que
pulmonar del paciente durante la se puedan alterar
respiracion normal Coste elevado
Permiten el uso de boquilla, mascarilla Requiere limpieza para evitar contaminacion
facial microbiana
Facilita la administración en determinados
grupos poblacionales: niños, ancianos,
personas con dificultad de movilidad o con
dificultad al uso de envases a P (artritis)
JET NEBULIZADOR O NEBULIZADORES A CHORRO O RÁFAGA DE AIRE
Partes:
1) Compresor o fuente de alimentación
2) Tubo que conecta el compresor con la cámara de nebulización
3) Cámara de nebulización: receptáculo donde entra aire a elevada velocidad, dentro se
encuentra preparacion liquida (solucion o dispersion) que queremos nebulizar con una
salida por dnde hará la inspiración el paciente y que estara conectada a la boquilla o
mascarilla facial.
El nebulizador funciona generalmente por medio de aire comprimido u oxígeno a P.

Funcionamiento
Esta basado en el efecto Venturi para la dispersión de la solución de fco en pequeñas
partículas (niebla).
Entra una corriente de aire comprimido u oxigeno a gran velocidad a traves de un orificio, de
manera que, en el punto de salida del tubo de alimentacion se genera una caida de la P o
punto de baja P que hace que el liquido ascienda por el tubo colocado en perpendicular. Al
salir, choca con el deflector haciendo que se dividan aun mas las goticulas formando el aerosol
para inhalación (en forma de nube). Goticulas mas pequeñas son inhaladas, mientras que las
grandes, se condensan y caen de nuevo al liq para volver a ser nebulizadas.

INHALADORES DE POLVO SECO

Sistemas unidosis
La dosis del PA viene prefijada y predosificada en FF tipo cápsulas de gelatina dura
Ejemplos: spinhaler, aerolizer, handihaler y rotahaler
Se diferencian en la forma en la que liberan el polvo: unos por perforación de la
cápsula y otros por apertura de la cápsula

Sistemas multidosis
Contienen + de una dosis, pero siguen estando predosificadas, fijadas, en tipo blister
en forma de alvéolos, que podran ser en tiras o discos. Polvo se libera de los alveolos
por perforación del alveolo o por apertura del blister. Ej: Diskhaler, Accuhaler.

Tb pueden ser aquellos en los que el polvo está en forma de depósito y necesitamos
un sistema dosificador. Turbohaler´

TURBOHALER
Se trata de un sistema multidosis en el que el polvo está contenido dentro de un
depósito. Requiere de una unidad dosificadora que determina la cantidad de dosis
administrada en cada aplicación.
Partes:
- Rosca giratoria
- Pequeñas ventanas a traves de las cuales entra el aire cuando el paciente
realiza la inhalación
- Disco dosificador: se trata de la unidad dosificadora que permite ajustar la dosis
 - Depósito: contiene la sustancia medicamentosa (puede ser PA o PA +
excipiente)
- Canal de inhalación: el aire cuando entra por las ventanas va dirigido a este
canal y a su paso arrastra el polvo dosificado
- Pieza bucal: posee forma ergonómica se busca que el pacieente apoye los
labios
o En el interior de esa pieza el canal de inhlacion se desdobla en dos
canales entrecruzados formando una espiral
Funcionamiento
El ajuste de dosis se lleva a cabo en el disco dosificador. Este disco está
compartimentado, cada espacio/compartimento sería la cantidad de una dosis.
Encima de esta disco se encuentra el depósito (que es donde se encuentra la sustancia
medicamentosa), el polvo va a caer por gravedad y llena el espacio.
Además el disco posee un sistema: cepillo o aleta que se encarga de enrasar el polvo.
Metodo de llenado es por caida del polvo y enrase.
Giramos la rosca, desplazamos el disco dosificador, así se coloca en posición de
inhalación, dicha dosis estaría lista para su inhalación.

Formulación de inhaladores de polvo seco

El PA debe ser un polvo seco micronizado, con un tamaño de particula inferior a 5
micras + excipientes.
El polvo tiene una serie de inconvenientes:
152) Humedad: son polvos muy cohesivos (captan fácilmente la humedad)
153) Se van a cargar por friccion o rozamiento (formando cargas
electrostáticas)
154) Van a aglomerar partículas
155) Puede haber impacto orofaríngeo
Se van a administrar en principio pequeñas dosis, cuando trabajo tecnológicamente
con polvos en pequeña cantidad se van a aumentar exponencialmente los problemas
en las operaciones tecnológicas (pulverización, tamización)

EXCIPIENTES EMPLEADOS
Excipientes que se usan son dluyentes inertes (lactosa, sacarosa, manitol). Se emplean
para mejorar las propiedades reológicas del PA.
Además como son azucares, tienen sabor dulce  se depositan a nivel bucofaríngeo y
permiten al paciente tener la percepcion de que se ha realizado correctamente la
inhalación.
Pero no puede ser inhalada, lactosa debe tener un tamaño de partícula mayor para
evitar su inhalación.
Para evitar que el PA no forme aglomerados, este diluyente actúa como portador.
Tenemos aglomerados de PA + partículas de lactosa.
Tenemos una mezcla y el éxito a nivel tecnologico lo determina el mezclado como
operación tecnologica. Hay que controlar dicho mzclado, para obtencion mezcla
homogenea.
Las particulas deben quedar adheridas pero de manera laxa, flexible. Es la turbulencia
la encargada de romper los agregados. Esta mezcla tb se desagrega gracias a una rejilla
incorporada en la boquilla o con flujo aereo generado por el propio dispositivo  se
terminan separando las particulas de pa

Ventajas uso diluyentes

 Aumento masa global
 Mejora propiedades de deslizamiento, propiedades reológicas
 Cierto sabor dulce  permiten al paciente tener apreciacion de que han hecho
la inhalación
Ventajas Inconvenientes
Formulación muy simple, puede estar Dispositivos más caros que los aerosoles
formada solo por PA (si el sistema tiene presurizados puesto que constan de
buenas propiedades reológicas por si muchas piezas.
mismo), excipientes baratos y sencillos,
operaciones tecnológicas sencillas. No
llevan propulsores
Formulación en estado sólido tiene más Mayor número de elementos mecánicos y
estabilidad que los de tipo líquido, menor mayor complejidad de montaje
contaminación microbiana y menos
problemas de hidrólisis
Se puede añadir más cantidad de fco Menor protección frente a agentes
medioambientales (humedad)
No necesidad de simultanear Algunos diluyentes pueden causar alergia
pulsación/inspiración (lactosa)
Menor depósito a nivel orofaríngeo Dependencia del flujo inspiratorio del
paciente (es la propia inhalación del
paciente que activa el sistema)
Los dispositivos tienen recuento de dosis Poco efectivo en crisis agudas, si el
paciente no inspira adecuadamente