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    Genética Del Sistema HLA

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    El sistema HLA incluye un grupo de genes altamente polimórficos, ligados y codominantes que codifican moléculas de Clase I y Clase II. Estas moléculas se unen y presentan fragmentos peptídicos a los linfocitos T, lo que permite al cuerpo reconocer lo propio de lo extraño. La compatibilidad del HLA entre donante y receptor es fundamental para el éxito de los trasplantes.

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    El sistema HLA incluye un grupo de genes altamente polimórficos, ligados y codominantes que codifican moléculas de Clase I y Clase II. Estas moléculas se unen y presentan fragmentos peptídicos a los linfocitos T, lo que permite al cuerpo reconocer lo propio de lo extraño. La compatibilidad del HLA entre donante y receptor es fundamental para el éxito de los trasplantes.

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    Genética del Sistema HLA

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    El sistema HLA incluye un grupo de genes altamente polimórficos, ligados y codominantes que codifican moléculas de Clase I y Clase II. Estas moléculas se unen y presentan fragmentos peptídicos a los linfocitos T, lo que permite al cuerpo reconocer lo propio de lo extraño. La compatibilidad del HLA entre donante y receptor es fundamental para el éxito de los trasplantes.

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    Genética Del Sistema HLA

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    Zoe Pacheco
    El sistema HLA incluye un grupo de genes altamente polimórficos, ligados y codominantes que codifican moléculas de Clase I y Clase II. Estas moléculas se unen y presentan fragmentos peptídicos a los linfocitos T, lo que permite al cuerpo reconocer lo propio de lo extraño. La compatibilidad del HLA entre donante y receptor es fundamental para el éxito de los trasplantes.

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    GENÉTICA DEL

    SISTEMA HLA
    Dr. Nicolás Dell'Oca
    Prof. Adj. Departamento de Genética
    QUE ES EL HLA
    FUNCIÓN
    GENÉTICA
    ORGANIZACIÓN GENÓMICA
    CONCEPTO DE
    CONTENIDO POLIMORFISMO
    LIGAMIENTO
    CODOMINANCIA
    ASOCIACIÓN CON ENFERMEDADES
    COMO SE ESTUDIA
    IMPORTANCIA EN TRASPLANTES
    HLA (HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN) LINFOCITOS T
    CPH (COMPLEJO PRINCIPAL DE
    HISTOCOMPATIBILIDAD)
    Solo reconocen antígenos presentados
    por otras células
    Identificado por primera vez en ratones como locus
    genético responsable de rechazo a injertos Funciones
    celulares HISTOCOMPATIBILIDAD Defensa contra organismos
    intracelulares
    TRASPLANTES
    Activación de otras células (LB,
    Macrofagos)
    Conjunto de proteínas que permiten a distintas
    células presentar antígenos a los linfocitos T

    Genes responsables de identificar un tejido como Necesidad de interactuar


    similar o diferente
    con otras células
    DESCUBRIMIENTO
    DEL HLA
    A partir de pruebas serológicas se determinó que la
    capacidad de reconocer lo propio de lo extraño esta se
    encuentra en locus polimórficos en el cromosoma 6

    Pacientes que rechazan trasplantes sólidos o transfusiones


    tienen anticuerpos (aloanticuerpos) contra antígenos
    (aloantígenos) presentes en las células del donante

    Se llama aloantisueros a los sueros de pacientes que


    reaccionan contra células de otros individuos

    Primeros locus identificados en rechazo a trasplantes


    1- HLA-A, HLA-B y HLA-C
    2- Más tarde HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
    FUNCION DEL HLA

    Reconocimiento de lo propio y lo extraño.


    Protección contra agentes infecciosos
    Prescindir de células y tejidos dañados, moribundos o
    infectados.

    Regulación
    del sistema inmunológico,
    procesos moleculares y celulares
    fundamentales

    Asociado a mas de 100 enfermedades


    Autoinmunes
    Diabetes
    Asma
    Enfermedad Celiaca
    GENÉTICA DEL HLA
    > de 200 genes en 4Mb (rica en genes)
    Cromosoma 6p21.3

    ·5 regiones principales
    Clase I
    Clase II
    ALTAMENTE POLIMORFICOS
    Clase III LIGADOS
    Región extendida clase I CODOMINANTES
    Región extendida clase II

    Codifica para:
    genes, retrotransposones, transposones, elementos
    reguladores, pseudogenes y algunas secuencias indefinidas
    restantes.
    GENÉTICA DEL HLA

    Genes contiguos
    Bloques de genes
    GENÉTICA DEL HLA

    5 regiones principales
    Clase I
    Clase II
    Clase III
    Región extendida clase I
    Región extendida clase II
    HLA CLASE I

    Dímero
    SE UNEN Y PRESENTAN FRAGMENTOS Cadena pesada moléculas de clase I
    Cadena liviana constante β2 μglobulina.(Cr 15)
    PEPTÍDICOS A LOS LINFOCITOS T. Dominio α1 α 2 α 3
    α 1 α 2 variabilidad y aloantigenicidad

    Se expresan en todas las células nucleadas.


    Presentan a LT Citotoxicos CD8 péptidos
    endógenos derivados de
    células cancerosas
    células infectadas (virus)
    células dañadas de otras formas
    HLA CLASE II

    Dímero entre moléculas de clase II α y β.


    SE UNEN Y PRESENTAN FRAGMENTOS Cadenas α constantes
    Cadenas β polimórficas
    PEPTÍDICOS A LOS LINFOCITOS T. De a dos en cada membrana.
    Dominios α1y α2, β1y β2,

    Se expresan sobre todo en células


    presentadoras de Antígenos
    (macrófagos, células dendríticas y células B, así como
    células T activadas y células epiteliales tímicas)

    Presentan a LT Helper CD4 péptidos derivados


    del ambiente extracelular
    Bacterias
    LOS GENES DE CLASE I Y CLASE II SON FUNDAMENTALES
    PARA QUE EL CUERPO RECONOZCA LO PROPIO Y LO EXTRAÑO.
    HLA CLASE III

    GENES PARA CITOCINAS Y COMPONENTES DEL SISTEMA DEL


    COMPLEMENTO QUE TAMBIÉN
    FUNCIONES
    regulación de la transcripción
    limpieza
    biosíntesis,
    transporte de electrones y actividad hidrolasa
    interacciones proteína-proteína para interacciones intracelulares o
    intercelulares,
    función de chaperona y
    señalización.
    GENES ALTAMENTE POLIMORFICOS

    Multialélico.
    3201 alelos (2215 en clase I y 986 en clase II)
    Múltiples loci para cada proteína.
    Múltiples combinaciones de cada subunidad proteica

    Los antígenos de clase I y clase II tienen los genes


    estructurales más altamente polimórficos que se
    encuentran en humanos,

    Diversidad, factor de riesgo para enfermedades AI

    Generalmente se estudian los loci


    HLA-A, HLA-B y HLA-C Clase I, IMPORTANTES
    TRASPLANTES
    HLA-DRB1, HLA-DQB1 y HLA-DPB1 Clase II.
    LIGADOS
    Genes contiguos
    Baja tasa de recombinación.

    Haplotipos el complemento génico contenido en uno de los homólogos.


    Se trasmiten en bloque 96 % de los casos los haplotipos parentales
    intactos.

    Desequilibrio de ligamiento
    ciertos alelos HLA se encuentran asociados entre sí con más frecuencia de
    lo que se podría predecir por azar.
    Sobre todo en HLA-DR y HLA-DQ
    asociaciones alélicas frecuentes y raras que afectan la búsqueda de
    donantes.

    Trasmisión Mendeliana
    La probabilidad de identidad HLA entre hermanos es de 25%.
    (0.5 para cada haplotipo).
    CODOMINANCIA

    Distintas moléculas se expresan en


    la superficie celular

    Diferente expresión
    Clase I
    Clase II
    HLA
    Y
    ENFERMEDADES
    DETERMINACIÓN DE HLA
    Nomenclatura
    Tipificación de ADN.
    Sonda de oligonucleótidos específica de secuencia (SSOP)
    (amplificación e hibridación con sondas especificas)
    Cebadores específicos de secuencia (SSP) (PCR múltiples,
    Especificas para cada alelo)
    Secuenciación (identificación de nuevos alelos)
    Sanger
    NGS

    Bases de datos (IMGT/HLA database)


    (https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/).
    Resolución
    Serología. Ag tipo
    Southern. Northern.
    TRASPLANTE DE MÉDULA OSEA (CÉLULAS PROGENITORAS
    HEMATOPOYÉTICAS)

    Entre los muchos factores que contribuyen al éxito del trasplante, el más
    significativo es el grado de compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA)
    entre el donante y el paciente.

    La falta de compatibilidad puede determinar


    Rechazo del trasplante
    Enfermedad injerto contra huésped
    PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ENTRE DONANTE Y RECEPTOR

    SIEMPRE REALIZAR TIPIFICACIÓN DE HLA DEL PACIENTE Y POSIBLES


    DONANTES

    Comenzar la búsqueda en familiares


    Región altamente polimórfica (muy poco probable encontrar personas compatibles en la población
    general)
    HERENCIA

    Baja resolución
    Haplotipos (bloques conservados)

    Segunda ley de Mendel


    Madre

    Ejemplo se estudian 5 locus HLA-A, HLA-B, HLA-C, DRB1, HLA-DQB1


    c d

    2 alelos por locus (10 ALELOS)


    a ac ad
    Pa
    Heredamos un haplotipo de cada uno de nuestro padres dr
    e
    b bc bd

    Entre hermanos: Alta resolución

    25% de probabilidad de compartir 2 haplotipos (10 coincidencias/match)


    50 % de probabilidad de compartir un haplotipos (5 coincidencias/match)
    25% de probabilidad de no compartir ningún haplotipo (0 coincidencias/match)

    Si hay eventos de recombinación se puede compartir un numero menor a 10 de


    alelos
    OTRAS PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ENTRE DONANTE Y
    RECEPTOR

    Determinación de Anti- IgG HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA- DRB1, HLA- DRB3, HLA- DRB4, HLA- DRB5, HLA-
    DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1 y HLA-DPB1

    Tipificación de grupo sanguíneo ABO

    Pruebas de valoración general


    TRASPLANTE DE MÉDULA OSEA (CÉLULAS PROGENITORAS
    HEMATOPOYÉTICAS)

    Indicaciones
    Hemopatías malignas
    Fallos medulares
    Defectos congénitos
    del sistema inmune
    hematopoyético
    Hemoglobinopatías
    Errores innatos del metabolismo,
    Tumores sólidos.
    RESUMEN
    Sistema HLA
    Grupo de genes altamente polimórficos, ligados, codominantes

    Codifican moléculas de Clase I y Clase II


    que presentan antígenos proteicos a Linfocitos T
    fundamentales para que el cuerpo reconozca lo propio y lo extraño.

    Funciones
    Reconocimiento de lo propio y lo extraño.
    Protección contra agentes infecciosos
    Prescindir de células y tejidos dañados, moribundos o infectados

    Asociados con distintas patologías humanas

    Principal grupo de genes que contribuye al éxito o fracaso de TRASPLANTES


    TRASPLANTE DE MÉDULA OSEA (CÉLULAS PROGENITORAS
    HEMATOPOYÉTICAS)

    Leucemia mieloblástica aguda (LMA)

    Principal indicación de trasplante


    alogenico

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