P R O G R E S O S D E

Obstetricia y

Revista Oficial de la Sociedad Española

de Ginecología y Obstetricia
Ginecología
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Prog Obstet Ginecol. 2016;59(5):314-318
Práctica Clínica

Diagnóstico prenatal de otocefalia. Importancia de la ecografía de primer

trimestre en el diagnóstico de las dismorfias faciales
Prenatal diagnosis of otocephaly. Importance of first trimester ultrasound in the diagnosis of facial
dysmorphia
Cristina Pérez Hernández, Silvia Pina Pérez, Laura Serra Azuara, Francisco Mellado Navarro y Manuel Corona Martínez
Departamento de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell, Barcelona

Resumen
Palabras clave: La otocefalia es una malformación congénita rara y en la mayoría de casos letal, caracterizada por la presencia
de agnatia, microstomia, aglosia y melotia. La mayoría de los casos reportados en la literatura corresponden a
Diagnóstico prenatal. diagnósticos prenatales tardíos.
Ecografía del
primer trimestre. Reportamos a continuación un caso de otocefalia diagnosticado en la exploración ecográfica de primer trimestre.
Dismorfia facial. La ecografía es la herramienta diagnóstica de elección desde el primer trimestre de la gestación, permitiendo un
Agnatia. Otocefalia. diagnóstico precoz de las malformaciones craneo-faciales y un mejor manejo prenatal.

Abstract
Otocephaly is a rare congenital facial dysmorphia with a poor prognosis, characterised by the presence of agna-
Key words: thia, microstomia, aglossia and melotia.
Most of the cases reported until now are second and especially late third trimester diagnosis.
Prenatal diagnosis.
First trimester. We report a case of prenatal detection of otocephaly at the first trimester ultrasound scan: the case was diag-
Ultrasonography. nosed at 13 weeks’ gestation and confirmed at autopsy.
Facial dysmorphia. Currently, first-trimester ultrasound allowed the detection of this and other malformations, obtaining an early
Agnathia. suspected diagnosis and enabling to perform invasive diagnostic tests to obtain information necessary to convey
Otocephaly. to the patient.

Correspondencia:
Recibido: 14/08/2015 Cristina Pérez Hernández.
Aceptado: 29/09/2015 Departamento de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Universitari Parc Taulí.
Pérez Hernández C, Pina Pérez S, Serra Azuara L, Mellado Navarro F, Corona Martínez M. Parc del Taulí, 1
Diagnóstico prenatal de otocefalia. Importancia de la ecografía de primer trimestre en el 08208 Sabadell, Barcelona
diagnóstico de las dismorfias faciales. Prog Obstet Ginecol. 2016;59(5):314-318 e-mail: [email protected]
DIAGNÓSTICO PRENATAL DE OTOCEFALIA. IMPORTANCIA DE LA ECOGRAFÍA DE PRIMER TRIMESTRE EN EL DIAGNÓSTICO 315
DE LAS DISMORFIAS FACIALES

INTRODUCCIÓN perfil fetal anómalo atribuible a la agenesia del maxilar

inferior (Fig. 1). El hueso nasal y el maxilar superior eran
La otocefalia es una malformación congénita que afecta normales. Durante la exploración ecográfica evidencia-
al macizo facial extremadamente rara. Su prevalencia es mos la integridad de la calota fetal, con una línea media y
menor de 1/70.000 recién nacidos vivos (1,2) y su pro- ventrículos cerebrales de apariencia normal, descartando
nóstico es letal. holoprosencefalia u otras alteraciones del sistema nervio-
La otocefalia es consecuencia de un defecto de la so central. La visualización de las órbitas en un plano fron-
blastogénesis que comporta anomalías estructurales en to-tangencial nos permitió descartar problemas de hiper-
los derivados del primer arco branquial alrededor de la telorismo asociados, ambas órbitas presentaban cristalino
quinta semana de desarrollo embrionario. La principal en su interior. En el plano coronal de la cara intuimos la
causa es un defecto de la migración mesenquimal de las integridad del labio superior y establecimos el diagnóstico
células de la cresta neural a la porción ventral del primer de sospecha de la microstomia al visualizar una pequeña
arco branquial durante la gastrulación que puede causar obertura bucal.
displasia, hipoplasia o aplasia de los derivados de estos
arcos branquiales. Como consecuencia el feto presenta
malformaciones como la agnatia con expresión fenotípica
variable abarcando desde la agenesia a la hipoplasia del
maxilar inferior, la melotia o inserción baja de las orejas
que puede llegar incluso a la fusión ventro-medial de estas
y la microstomía o pequeña obertura oral que en casos
extremos puede llegar la anulación el orificio bucal con
aglosia o hipoglosia asociadas (3,4).
Este defecto de la blastogénesis se traduce en anoma-
lías del desarrollo de estructuras de la línea media fetal
así como en anormalidades de otras estructuras extra-
craneales. Podemos llegar a diagnosticar la otocefalia de
forma aislada o asociada a otras malformaciones congé-
nitas como la holoprosencefalia, hasta un 0,8-10% de los Figura 1. En el corte sagital de la ecografía de las 13 semanas se observa
fetos con holoprosencefalia presentan otocefalia asociada la ausencia de maxilar inferior, con clara presencia del superior.
(5,6). Está también descrita la asociación con la ciclopia, la
cebocefalia, la fisura palatina y el labio leporino. Debemos
conocer que en estos fetos se pueden presentar también El estudio ecocardiográfico precoz descartó malforma-
alteraciones en el desarrollo del tubo neural, sistema ciones cardiacas asociadas. Las estructuras intrabdomi-
músculo-esquelético, genitourinario, gastrointestinal y/o nales también resultaron normales. La exploración de la
cardiovascular como el situs inversus (7,8). columna mediante cortes longitudinal, axial y coronal fue
El diagnóstico prenatal es siempre difícil si no hay otras normal, descartándose anomalías del tubo neural. No se
malformaciones asociadas. Hasta ahora, la mayoría de los observaron alteraciones en extremidades superiores ni
casos reportados en la literatura presentaban un diagnós- inferiores. La determinación de parámetros Doppler como
tico tardío durante el segundo o incluso en el tercer tri- la onda de velocidad de flujo del ductus venoso, cálculo
mestre de la gestación provocado por el hallazgo de otras del índice de pulsatilidad y la velocidad telediastólica fue-
anomalías presentes en la exploración ecográfica como el ron normales así como el índice de pulsatilidad medio de
polihidramnios derivado del fallo en la deglución fetal (2). las arterias uterinas.
Presentamos un caso de otocefalia diagnosticado a las Ante los hallazgos descritos, se recomendó estudio de
13 semanas de gestación. La detección ecográfica precoz cariotipo fetal mediante biopsia corial, que se realizó sin
de esta malformación congénita es posible e indispensa- incidencias. El feto presentaba un estudio cromosómico
ble para el asesoramiento adecuado de las parejas. normal.
Se realizó una ecografía de control a las 15 semanas de
gestación, que confirmaba las alteraciones descritas, sin
CASO CLÍNICO observarse otras anomalías asociadas (Fig. 2).
La paciente solicitó la interrupción legal del embarazo
Paciente secundigesta de 22 años sin antecedentes a las 16 semanas de gestación. El procedimiento se reali-
médico-quirúrgicos ni obstétricos de interés. El examen zó mediante la administración de mifepristona vía oral y
ecográfico a las 13 semanas de gestación reveló en el cor- misoprostol vaginal.
te sagital medio que incluía cráneo y parte superior del Los resultados de la autopsia confirmaron el diagnóstico
tórax fetal una traslucencia nucal en el percentil 95 y un ecográfico prenatal. El feto presentaba aglosia, alteración

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de la región orofacial e higroma quístico, alteraciones maduración pulmonar observada sugería la existencia de
ya descritas prenatalmente sin otras malformaciones una membrana orofaríngea persistente que permitía la cir-
externas ni viscerales asociadas (Fig. 3 y 4). La correcta culación de líquido amniótico a los pulmones que habría
permitido el desarrollo pulmonar (Fig. 5). El estudio his-
tológico de la placenta y del cordón umbilical fue normal.

Figura 2. Corte sagital en la ecografía de control a las 15 semanas. Se

confirma la ausencia de maxilar inferior.

Figura 5. Estudio anatomo-patológico. Disección de la microstomía y de

la membrana orofaríngea.

DISCUSIÓN

La otocefalia fue descrita en 1717 por Kerckring (1,3)

y desde entonces hasta ahora se han descrito no más de
140 casos (1,3).
La etiopatogenia de este cuadro malformativo es multi-
factorial. La otocefalia puede ser consecuencia de factores
genéticos y teratogénicos.
Paulini y cols. publica el caso de dos fetos procedentes
de una misma paciente que presentaban una agnatia-ho-
loprosencefalia y postula una herencia familiar autosó-
mica recesiva del cuadro malformativo determinada por
Figura 3. Estudio anatomo-patológico. Perfil fetal patológico con ausen-
un gen recesivo (5). Diferentes genes parecen afectar
cia de maxilar inferior y melotia.
la supervivencia, proliferación y migración de las célu-
las de la cresta neural durante el desarrollo embrionario
temprano. Estudios de genética molecular han logrado
la identificación de la mutación del gen PRRX1 en fetos
afectados (9,10). El gen PRPX1 fue el primer gen asociado
al complejo otocefalia-agnatia. Sin embargo, las mutacio-
nes en este gen parecen estar involucradas en menos de
15% de los casos de otocefalia. El segundo gen implicado
en el complejo otocefalia-agnatia identificado es el OTX2.
Diferentes autores apuntan a defectos genéticos como el
OTX-2 y PGAP-1, específicos del desarrollo craneofacial,
como responsables del cuadro malformativo (11,12,13).
El desarrollo craneofacial durante la embriogénesis
y fetogénesis también implica complejas interacciones
de varias vías moleculares. Los diferentes estudios en
Figura 4. Estudio anatomo-patológico. Microstomía. modelos animales nos ayudan a entender algunas de las

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DE LAS DISMORFIAS FACIALES

principales vías moleculares implicadas, como la SHH las dificultades en la deglución, el retraso de crecimiento
(Sonic Hedgehog) involucrada en el desarrollo del primer intrauterino y el parto pretérmino (1,24). Esto es atribui-
arco faríngeo, que resultan fundamentales en el desarrollo ble a la complejidad de la valoración del perfil fetal por
craneofacial y en la migración de las células de la cresta las múltiples estructuras que resultan implicadas, su inte-
neural del primordio. Defectos en esta proteína o en su rrelación con el resto de elementos del sistema nervioso
vía de señalización dan como resultado retrasos del cre- central y a la amplia variabilidad fenotípica de los fetos.
cimiento y malformaciones severas en el desarrollo cra- Los avances ecográficos y la incorporación de la ecogra-
neofacial como microcefalia, microftalmia, hipotelorismo fía tridimensional han permitido el diagnóstico temprano
e hipoplasia del maxilar, así como otras malformaciones de esta malformación fetal (25-27). Actualmente, la eco-
del sistema nervioso central y extremidades (4). grafía de primer trimestre nos permite la detección de
En segundo lugar, dichos modelos revelan que la seña- malformaciones cráneo-faciales de forma precoz. A pesar
lización de la proteína morfogénica ósea BMP (Bone Mor- de que en nuestro caso no hallamos otras malformaciones
fogenic Protein) es requerida para la formación y la migra- asociadas es conocida la asociación del complejo agna-
ción de las células de la cresta neural. La señalización BMP tia-otocefalia a holoprosencefalia e incluso a alteracio-
aberrante provoca defectos de los huesos craneofaciales, nes de otros órganos o sistemas como anomalías en el
incluyendo una notable hipoplasia mandibular (14). Ade- desarrollo del tubo neural, sistema músculo-esquelético,
más mutaciones Ndst1 (GlcNAc N-deacetilasa/ GlcN N-sul- genitourinario, gastrointestinal y/o cardiovascular como el
fotransferasa) provocan alteraciones del esqueleto axial, situs inversus (2,7,8). De ahí la importancia de realizar el
atrofia parcial del proceso frontonasal y agnatia (15,16). despitaje de otras malformaciones asociadas y descartar
Autores como Schmotzer y cols. investigan el particular anomalías cromosómicas permitiéndonos disponer de la
impacto de la proteína morfogenética ósea (BPM) y del mayor información posible a la hora de ofrecer un conse-
factor de crecimiento fibroblástico 8, y cómo estos hallaz- jo genético a estas parejas. Las pacientes pueden decidir
gos tienen el potencial para explicar el espectro de ano- sobre el pronóstico de la gestación y en caso de que la
malías presentes en fetos humanos con agnatia sin holo- gestación continúe ser atendidas por un equipo multidisci-
prosencefalia asociada, como correspondería a nuestro plinar. La interrupción legal del embarazo, si la paciente la
caso (17). Desafortunadamente, estos factores genéticos solicita, se puede realizar a edades gestacionales relativa-
estudiados en modelos animales no están aún validados mente tempranas si el diagnóstico se realiza en el primer
en el ser humano. trimestre, como en nuestro caso, reduciendo el impacto
Además de los factores genéticos mencionados, varios emocional y psicológico.
agentes teratógenos han sido vinculados a este proceso Independientemente de las alteraciones que se asocien,
malformativo por su capacidad de inducir anormalidades el pronóstico de la malformación es letal. No obstante,
del desarrollo facial durante el embarazo, se incluyen el existen individuos afectados con formas más leves de la
alcohol, la exposición a las radiaciones y fármacos como secuencia de otocefalia que han sobrevivido más allá de
la estreptonigrina, la teofilina, la beclometasona, los sali- dos meses, y que representa < 5% de todos los casos docu-
cilatos, la amidopirina, y la fenitoína (18-20). mentados. Alguno de estos casos requieren tratamientos
Krassikoff y cols. documentan la asociación del cuadro quirúrgico agresivos como gastrostomía, traqueotomía y
malformativo agnatia-holoprosencefalia a una transloca- reconstrucción mandibular, entre otros (28,29).
ción desequilibrada de los cromosomas 6p24 y 18p11.2 (21). La evolución del estudio fetal basado en las técni-
En nuestro caso el feto resultó ser cromosómicamente cas de imagen, especialmente la ecografía, los estu-
normal por lo que no podemos atribuir la malformación dios en modelos animales y el progreso de la genética
congénita a alguna anomalía del cariotipo fetal. Tampoco nos permiten una mejor comprensión de la otocefalia.
llegamos detectar ninguna mutación genética ni la gestan- El diagnóstico prenatal precoz de la otocefalia es posible.
te estuvo expuesta a ningún agente teratogénico conocido El examen ecográfico del primer trimestre de la gestación
o propuesto por los diferentes autores como agentes con debe ser exhaustivo, comprobando en un corte sagital el
un papel de corresponsabilidad en la etiopatogenia de la perfil fetal para confirmar la presencia de ambos maxilares
secuencia de la otocefalia. junto con la valoración de la cara fetal en el corte coro-
Hasta ahora, la detección ecográfica del complejo oto- nal. Realizar un diagnóstico genético a partir de anomalías
cefalia-agnatia en el primer trimestre ha sido excepcional. del perfil fetal resulta difícil por todas las connotaciones
Huissoud y cols. diagnostican un caso a las 12 semanas de descritas y las posibles implicaciones en el neurodesarro-
gestación y Ducarme y cols. a las 16 semanas (22,23). En llo fetal no del todo establecidas. Además, no hay una
la mayoría de casos reportados, el diagnóstico tiene lugar prueba genética decisiva disponible para los embarazos
en el segundo o tercer trimestre de la gestación, ya sea en con riesgo de agnatia-otocefalia. La gran mayoría de casos
el estudio anatómico ecográfico fetal a las 20-22 semanas descritos son esporádicos y solo unos pocos casos publi-
como por los síntomas característicos de edades gestacio- cados presentan agregación familiar, pero con dificultad
nales avanzadas como son el polihidramnios derivado de para comprender el modo de herencia (5). Hasta ahora, ha

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12. Chassaing N, Sorrentino S, Davis EE, Martin-Coignard D. OTX2 muta-

habido una falta de pruebas para disomía uniparental (30) tions contribute to the otocephaly-dysgnathia complex. J Med Genet
o incluso para anomalías cromosómicas, aunque mutacio- 2012;49(6):373-9.
nes en dos genes, PRRX1 y OTX2, se han descrito en un 13. Patat O, van Ravenswaaij-Arts CM, Tantau J, Corsten-Janssen N, van
Tintelen JP, Dijkhuizen T, et al.Otocephaly-Dysgnathia Complex: Des-
pequeño número de familias con este trastorno (11,29). cription of Four Cases and Confirmation of the Role of OTX2. Mol
Nuestros conocimientos actuales sobre la otocefalia Syndromol 2013;4(6):302-5.
son incompletos pero creemos que avances en genética 14. Dudas M, Sridurongrit S, Nagy A, Okazaki K, Kaartinen V. Craniofacial
como la hibridación genómica comparativa podrán revelar defects in mice lacking bmp type I receptor alk2 in neural crest cells
Mech Dev 2004;12:173e182.
nuevos datos. La detección ecográfica temprana es indis- 15. Pallerla SR, Pan Y, Zhang X et al. Heparan sulfate Ndst1 gene function
pensable para la gestión de este defecto congénito y para variably regulates multiple signaling pathways during mouse deve-
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mentos en seres humanos ni en animales. fetus with maternal use of topical 1% salicylate. Clin Dysmorphol
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Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que 19. Goswami D, Kusre G. Agnathia Holoprosencephaly and Situs Inver-
en este artículo no aparecen datos de pacientes. sus in A Neonate Born to an Alcoholic Mother. J Clin Diagn Res
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Los autores declaran que en este artículo no aparecen 20. Ibba RM, Zoppi MA, Floris M et al. Otocephaly: prenatal diagnosis of
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