Bases Moleculares de La Condrogenesis

Bases Celulares y Moleculares del Desarrollo
del Disco Epifisiario en la Especie Humana y

sus Implicaciones en la Patologia Humana
Ananías García Cardona
Universidad Nacional De Colombia
Facultad De Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2011
Bases Celulares y Moleculares del Desarrollo del
Disco Epifisiario en la Especie Humana y sus
Implicaciones en la Patologia Humana
Trabajo de grado
Presentado como requisito para optar el título de
Magister en Morfología Humana
Director:
Dr. Luis Enrique Caro Henao, MD.
Universidad Nacional De Colombia
Facultad De Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2011
Este proyecto se lo dedico de manera muy
especial a mi esposa y mis hijos por su constancia
y apoyo en los momentos difíciles que tuve que
afrontar para lograr este proyecto de vida y que
gracias a los valores y principios enseñados por
mis padres pude salir adelante. También a mi
amigo inseparable en acompañarme y guiarme
para terminar esta tesis.

Agradecimientos
A mi familia y a las personas que de una u otra forma contribuyeron a mi

formación profesional.
A los estudiantes, por su tolerante, apoyo y conocimiento durante el desarrollo de

mi trabajo de grado.
A la Universidad Nacional de Colombia y a los docentes por brindarme su

conocimiento y apoyo para hacer de nuestra profesión una vocación que se
engrandece con la formación que nos brindan.
Gracias
VI
Resumen
El disco epifisiario, compuesto por cartílago, hueso, médula ósea y vasos

sanguíneos; tiene diferentes funciones metabólicas y mecánicas. La organización de
dichos tejidos se establece por varias etapas que ocurren durante las diferentes
fases de crecimiento del ser humano. Los factores de crecimiento fibroblásticos
(FGF), el factor transformante de crecimiento-β (TGF-β), las proteínas
morfogénicas óseas (BMPs), las familias de ligandos Hedgehog (Ihh) y los Wnts
regulan al tejido óseo pues al estar sus acciones conectadas entre sí, son capaces de
controlar a los osteoblastos y condrocitos, favoreciendo su proliferación,
diferenciación o apoptosis. La identificación de mutaciones en dichos factores y sus
vías permite entender mejor las enfermedades relacionadas con ellos. El hallazgo
de elementos antagonistas establece nuevas dianas terapéuticas con un efecto
anabólico en el tejido óseo, sin alterar su función biomecánica fisiológica.
Palabras Clave:
Beta-catenina, BMP,Disco epifisiario, FGF, HIF, Ihh, Wnt

VII
Abstract
The epiphyseal disc made of cartilage, bone, bone marrow and blood vessels; has
different metabolic and mechanical functions. The organization of the different
tissues is established through several stages during human development. The
signaling pathways such as fibroblast growth factors (FGF), transforming growth
factor-β (TGF-β), bone morphogenic proteins (BMPs) and families of ligands
Hedgehog (Ihh) and Wnts, are an essential component in the regulation of bone
tissue, because of their property of being various factors connected together, are
capable of exerting a global control on osteoblasts and chondrocytes, favoring their
proliferation, differentiation or apoptosis. The identification of mutations in
signaling pathways has led to greater knowledge inherited diseases that present
within them. Further, the finding of antagonistic elements, establishes new
therapeutic targets that exert an anabolic effect on bone tissue, without altering
their physiological biomechanical function.
Key Words:
Beta-catenina, BMP,Epiphyseal disc, FGF, HIF, Ihh, Wnt

VIII
Tabla de Contenido
RESUMEN………………………………………………………………...................VI
ABSTRACT…………………………………………………………………………….VII
ABREVIATURAS………………………………………………………………………X
LISTA DE FIGURAS………………………………………………………………XIII
LISTA DE TABLAS………………………………………………………………..XIV
INTRODUCCIÓN ................................................................................. 1
1. JUSTIFICACIÓN .............................................................................. 3
2. OBJETIVOS ...................................................................................... 3
2.1. OBJETIVO GENERAL .................................................................................. 3
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................ 3
3. MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................... 3
3.1. DISEÑO DE LA MONOGRAFÍA ...................................................................... 3
4. EVENTOS CELULARES Y MOLECULARES EN EL
DESARROLLO DE LA PLACA EPIFISIARIA .................................... 6
4.1. GENERALIDADES EN LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL DISCO EPIFISIARIO........ 6
4.1.1. Dinámica celular del disco epifisiario ............................................... 8
4.2. BASES CELULARES Y MOLECULARES EN EL DESARROLLO DE LA PLACA
EPIFISIARIA ........................................................................................................ 11
4.2.1. Principales rutas de señalización y control transcripcional, implicadas
en la esqueletogénesis y la osteogénesis, y su correlato patológico. .............. 11
5. DESTINOS CELULARES EN EL DESARROLLO TEMPRANO
DEL HUESO ........................................................................................ 44
5.1. REGULACIÓN DE LA CONDROGÉNESIS Y LA OSTEOGÉNESIS. .......................... 45
5.1.1. Diferenciación condrocítica........................................................... 45
5.1.2. Diferenciación de osteoblastos ....................................................... 46
5.1.3. El Osteoclasto, su origen histogénico y su regulación ....................... 47
5.2. INTERCONEXIÓN TISULAR ENTRE EL DESARROLLO DEL CARTÍLAGO Y HUESO 48
IX
5.3. INFLUENCIA DE LOS CONDROCITOS EN LA MADURACIÓN DEL PERICONDRIO Y LA

DIFERENCIACIÓN DE LOS OSTEOBLASTOS ............................................................ 50
5.3.1. ¿Estás interacciones se mantienen durante la vida postnatal? ........... 52
5.4. MECANISMOS DE REGULACIÓN, DESARROLLO, CRECIMIENTO Y FUNCIÓN DE LA
PLACA EPIFISIARIA ............................................................................................. 54
5.5. OTROS MECANISMOS DE REGULACIÓN .......................................................... 61
5.5.1. Hormonal.................................................................................... 61
6. PAPEL FISIOLÓGICO DE LA HIPOXIA TISULAR EN EL DISCO
DE CRECIMIENTO ............................................................................ 64
6.1. HIFS Y METABOLISMO ENERGÉTICO.............................................................. 64
6.2. HIFS Y ANGIOGENESIS ................................................................................. 65
6.3. HIFS Y AUTOFAGIA ...................................................................................... 65
6.4. HIFS Y CONDROCITOS .................................................................................. 65
6.5. HIF-1 ALFA Y SUPERVIVENCIA DE CONDROCITOS .......................................... 65
6.6. HIF-1 ALFA Y LA PROLIFERACIÓN DE LOS CONDROCITOS .............................. 66
6.6.1. Hifs y condrocitos diferenciados .................................................... 66
6.8. METABOLISMO Y DELECIÓN APOPTÓTICA DE LOS CONDROCITOS EN EL
CRECIMIENTO DE LA PLACA EPIFISIARIA ............................................................. 67
6.9. SUPERVIVENCIA O APOPTOSIS DE LOS CONDROCITOS: INDUCCIÓN DE LA
AUTOFAGIA ........................................................................................................ 68
7. CONCLUSIONES ............................................................................ 70
BIBLIOGRAFIA .................................................................................. 72
X
Abreviaturas
AER Cresta ectodérmica apical

ALP Fosfatasa alcalina
AMP Adenosina monofosfato
AMPK Quinasa monofosfato de adenosina
AP1 Proteína activadora 1
APAF1 Factor de activación de una peptidasa apoptótica
APC Poliposis adenomatoso complejo
ATF4 Factor transcripcional del factor 4
BAD Muerte del promotor asociado a Bcl-2
Bapx1 Gaita homólogo homeobox 1 (también llamado Nkx3.2)
Bcl-2 Linfoma de células B2
BH3 Homología del dominio 3 de Bcl-2
Bid Mediador de interacción de la muerte celular de BH3
BMC Contenido mineral óseo
BMP Proteína morfogenéticas ósea
BMPR Receptor de la proteína morfogenética ósea
BMPR1A Receptor 1A de la proteína morfogenética ósea
Col 1 a 1 Colágeno tipo I alpha 1
COMP Proteínas oligoméricas de la matriz del cartílago
CK Caseína quinasa
CTGF Factor de crecimiento del tejido conectivo
CTP Células progenitoras del tejido conectivo
CZ Zona de calcificación
Dhh Erizo desierto
Dkk Dick cabeza
Dsh Greñudo
DT Displasia tanotofórica
ERK Señal extracelular-quinasa regulada
FASL Fas ligando
FGF Factor de crecimiento fibroblástico
FGFR Receptor del factor de crecimiento fibroblástico
FIH Factor inhibidor de Hif
FZD Rizado
GDF-5 Factor de crecimiento de diferenciación 5
XI
GH Hormona de crecimiento
GM-CSF Factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos
GSK Quinasa sintetiza de glucógeno
HA Hidroxiapatita
HBM Masa alta ósea
HC Condrocitos hipertróficos
Hh Erizo sónico
HIF Factor inducible por hipoxia
HIP Proteína de interacción con el erizo sónico
HSC Células madres hematopoyéticas
HZ Zona de hipertrofia
ICAM-1 Moléculas de adhesión inter-celular 1
IGF (1) Factor de crecimiento similar a la insulina
Ihh Erizo sónico
IL-1 Interleucina 1
IL-6 Interleucina 6
LC3 Proteína asociada a los microtúbulos de la cadena ligera 3
LDL Lipoproteína de baja densidad
LEF Factor potenciador linfoide de unión
LFA Antígeno asociado a función de linfocitos
LIF Factor inhibidor de la leucemia
Lrp 5-6 Proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad
LRP Proteína relacionada con el receptor de LDL
MAPK Proteína kinasa activada mitogena
MMP Metaloproteinasas de la matriz
MSC Células madres hematopoyéticas
Msx2 Caja homóloga 2 (músculo)
mTOR Rapamicina objeto de mamíferos
NAD Dinucleótido adenina nicotinamida
NF Factor nuclear de transcripción
NO Oxido nitroso
NOXA Proteína inducida 1 de forbol-12-miristato-13-acetato
OPG Osteoprogeterina
OPPG Seudoglioma osteoporosis
OSC Osteocalcina
OSM Oncostatina M
OSN Osteonectina
Osx Osterix
PFC Fosfoquinasa C
PHD Dominio de prolil-hidroxilasa
PI3K Kinasa-3 fofatidil-inositol
PIM Murina sitio de integración provirus
PKA Proteína kinasa A
XII
PKK Proteína kinasa K

PP1 Proteína fosfatasa 1
Pre-HC Pre-hipertrofia
PTC Parcheado
PTH Hormona paratiroidea
PTHRI Receptor 1 de la hormona paratiroidea
PTHrpR Receptor del péptido relacionado de la hormona paratiroidea
PUMA Modulador de la apoptosis p53
pVHL Proteína supresor del tumos Von Hippel Lindau
PZ Zona proliferative
RAGE Receptor para productos finales de glicación avanzada
RANK Receptor activador del factor nuclear kB
RANL Ligando RANK
Runx2 Factor 2 transcripcional relativo
RZ Zona de reserva (en reposo)
Satb2 Proteína especiales de unión 2 de secuencia rica AT
sFRP Proteína reizada secretada
Shh Erizo sónico
Shh3 Schnurri-3
SMAD Clases de factores de transcripción TGF- β y vía dE señalización BMP
Smo Alisado
Sox9 Determinación sexual en la región Y (caja 9)
SPC Células progenitoras del esqueleto
STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción
Stat1 Transductores de señal y activadores de la transcripción de a proteína B1
Stat2 Transductores de señal y activadores de la transcripción de la proteína B2
Syk Tirosina kinasa
TBV Volumen del hueso trabecular
TCF (0 TCT) Factor de transcripción específico para células T
TCF/LEF Factor linfoide potenciador /factor de mejoramiento linfoide
de la familia de células T
TGF- β Factor de crecimiento beta transformante
TNF Factor de necrosis tumoral
Twist Factores de transcripción de la familia base hélice-lazo-Hélice
UCP Proteína desacoplante
VAGF Factor de crecimiento angigénico vascular
vBDM Densidad de masa ósea volumétrica
VEGF Factor de crecimiento endoteial vascular
WIF Factor inhibidor de Wnt
Wnt Vía de señalización Wnt (sin alas) red compleja de proteína
ZPA Zona de polarización activa
XIII
Lista de Figuras
Figura 4-1. Estructura del disco epifisiario…………………………………………….. 7
Figura 4-2. Zonas del disco epifisiario…………………………………………………… 10
Figura 4-3. Vía Señalización de FGF/FGFR…………………………………………. 14
Figura 4-4. Vía Señalización de TGF-β…………………………………………………. 22
Figura 4-5. Vía Señalización de BMP……………………………………………………. 24
Figutra 4-6. Papel mecánico de la señalización de BMP y Wnts en la osteoclasto-

génesis………………………………………………………………………………………………… 26
Figura 4-7. Vía de Señalización Wnts…………………………………………………… 29
Figura 4-8. Vía de Señalización Ihh………………………………………………………. 40

XIV
Lista de Tablas
Tabla 4-1. Familia de los FGFs…………………………………………………………… 17
Tabla 4-2. FGFR y sus desórdenes monogénicas asociados……………………... 18
Tabla 4-3. Familia de las BMPs………………………………………………………….. 27
Tabla 4-4. Familia de las Wnts…………………………………………………………… 36
Tabla 5-1. Factores que regulan la interacción de tejidos en el desarrollo

esquelético…………………………………………………………………………………………. 49
Introducción
Los elementos esqueléticos en el adulto están compuestos por los tejidos conectivos
especializados de sostén y tejido hematopoyético. Haciendo parte de éstos se
encuentran el cartílago, el hueso, la medula ósea, y los vasos sanguíneos. Un
aspecto importante a tener en cuenta es que su organización tisular se establece
por medio de varias etapas, las cuales abarcan la secuenciación, condensación
celular, diferenciación y morfogénesis. De esta manera se constituye un
microambiente, el cual permite la coordinación en el desarrollo de cada hueso por
medio de las vías conservadas de señalización como lo son la familia de ligandos
hedgehog, Wnt, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor
transformante de crecimiento-β (TGF-β), y la proteína morfogénica ósea
(BMP)(25,97,98,106,166). El hecho de que la función de todos los tipos de células
residentes sea controlada por un conjunto común de vías reguladoras, permite que
las interacciones tisulares necesarias para el desarrollo esquelético sean integrales,
puesto que el factor de crecimiento interactúa a partir del cruce entre el
microambiente y los factores intrínsecos celulares (receptores para factores de
crecimiento o los factores de transcripción de linaje específico, Sox9 y Runx2).
Esto facilita que cada tipo celular exprese un complemento único de factores
celulares intrínsecos, los cuales determinarán la respuesta a la misma señal del
factor de crecimiento y la localización específica o la compartimentalización de los
receptores y ligandos, la cual establece una retroalimentación que afina el
crecimiento y el desarrollo esquelético. La discriminación de los efectos de las
cascadas, en la diferenciación de cada tipo celular, es compleja. Esto se ha
demostrado mediante el uso de modelos genéticos tejido-específicos en ratones. El
uso de esta herramienta complementa las aproximaciones clásicas embriológicas,
permite la disección del rol de cada vía en las interacciones tisulares que conducen
al desarrollo esquelético.
Además de lo anterior, el crecimiento del hueso está determinado por su función

en el soporte mecánico, y la limitación del incremento del tamaño del disco
epifisiario.
Existen dos tipos de osteogénesis: intramembranosa y endocondral. La

intramembranosa conduce a la formación de huesos planos especialmente
Bases celulares y moleculares del desarrollo del disco epifisiario en la especie humana y sus
implicaciones en la patología humana 2
encontrados en el cráneo, mientras que la endocondral está involucrada en la

formación de la gran mayoría de los huesos. En la osificación endocondral las
células mesenquimatosas se diferencian en condrocitos, los cuales se acumulan en el
disco de crecimiento, para su posterior osificación (177). Las células expresan
inicialmente colágeno II y una serie de factores inductores, después sintetizan
colágeno X para su mineralización y finalmente entran en apoptosis. La proteína
morfogenética ósea es importante en la diferenciación condrogénica durante el
desarrollo embrionario.
Esta placa epifisiaria, o de crecimiento, tiene la función de ser el mecanismo de

crecimiento de casi todos los tejidos óseos, mediante la recepción de señales
regulatorias desde el hueso metafisiario contiguo y el cartílago articular distante.
Dentro del cartílago hialino se encuentran condrocitos cuya actividad está regulada
por el pericondrio que lo rodea. El condrocito es el único tipo de célula sometido a
diferenciación terminal, esta célula sufre proliferación, y posteriormente su
maduración para obtener los condrocitos hipertróficos que finalmente sufre
apoptosis. Dando por hecho la importancia que tiene tanto en la estructura como
en la función en el disco epifisiario.
El crecimiento controlado en el tiempo, espacio y en el transcurso de nuestra vida,

está regulado por un conjunto se señales, las cuales aún no están del todo
determinadas, pero que se suponen son originarias de otros órganos sometidos al
crecimiento somático y por supuesto a señales provenientes de las placas de
crecimiento en el mismo hueso, aunque distantes.
1. Justificación
La evaluación y la determinación de los períodos de crecimiento acelerado que

ocurren durante la maduración de un individuo, proveen información clínica muy
importante para la planificación del crecimiento y desarrollo de los seres humanos.
Durante el crecimiento y desarrollo de la persona, ocurren un sin número de

cambios, ya sea, en el aumento de tamaño del individuo, como en la maduración
de órganos internos. Por otro lado, se sabe que las diferentes partes del cuerpo
humano crecen con diferentes velocidades y se modifican con la edad. Las
proporciones corporales se obtienen porque los tejidos y los órganos crecen con
diferentes ritmos y en diferentes épocas; a pesar de que el crecimiento es un
proceso ordenado, hay momentos en el que se intensifica y otros en los que se
mantiene con una relativa estabilidad, como ocurre en el disco epifisiario.
El crecimiento y la maduración del disco epifisiario en el ser humano, es el

resultado de la interacción genética, ambiental, nutricional, endocrina, que
determinan que en la población general existan niños con diferentes ritmos de
crecimiento y maduración: tardíos, promedios y tempranos.
El desarrollo del tema sobre el disco epifisiario se ve justificado puesto que se

carece de suficiente información acerca del mismo, siendo éste de fundamental
importancia para estudiantes de medicina, médicos generales, ortopedistas,
pediatras y endocrinólogos.
2. Objetivos
2.1. Objetivo general
Explicar a través de las bases moleculares y celulares el desarrollo del disco

epifisiario, su importancia y su relación con la patología humana.
2.2. Objetivos específicos
Determinar la importancia de los factores de crecimiento tanto en su

diferenciación en la vida prenatal, como en su mantenimiento en la vida
postnatal en el disco epifisiario.
Establecer las diferentes interacciones tisulares entre el desarrollo del
cartílago y el hueso.
Enunciar las diferentes vías de señalización involucradas en el desarrollo
del disco epifisiario.
Describir los factores que intervienen en los destinos celulares en el
desarrollo del disco epifisiario.
Relacionar las patologías más relevantes asociadas a las alteraciones del
desarrollo óseo.
3. Materiales y Métodos
3.1. Diseño de la monografía
El método consiste en reunir y consignar por escrito, en forma narrativa y

descriptiva, la información existente sobre la bases celulares y moleculares del
desarrollo del disco epifisiario. Para la búsqueda de la bibliografía y literatura
científica médica humana, se consultaron los dos principales bancos electrónicos: el
banco norteamericano PubMedline (National Library of Medicine database) y el
banco europeo EMBASE (The bibliographic database for biomedical and
pharmacological information). La matriz de búsqueda que se aplicó para PubMed
y EMBASE fue “human epiphyseal disc review” con los campos “ biology,
inmunobiology, histology, endocrinology, pathobiology, pathology” con los
conectores “or, and, or/and”, y los límites de fecha “2000 corriente”. Decidí aplicar
límites anuales desde 2000, dada la poca información existente antes de esa fecha.
También se consultó el Banco de Genética y Genómica Humana MIM (Mendelian
Inheritance McKusick) y el HUGO (Human Genome Organization). La
nomenclatura y codificación para genes, proteínas y trastornos relacionados, que se
utiliza, es la asignada por MIM y HUGO. También se incluyó la búsqueda de
libros y revistas de histología, endocrinología, biología celular y molecular,
ortopedia, patología y genética.
Los idiomas para la búsqueda de la información fueron el inglés y el español, y

para mejor análisis se leyó detalladamente cada uno de los artículos para obtener
una mejor información y coherencia en el desarrollo de la monografía.
4. Eventos celulares y moleculares en el
desarrollo de la placa epifisiaria
4.1. Generalidades en la estructura y función del disco

epifisiario
La placa de crecimiento es el determinante pondo-estatural de las especies durante

el desarrollo, el cual es un elemento que en ellas varía en cuanto a forma,
volumen, número y disposición.
Se pueden presentar dos placas o una dependiendo del hueso (largo y corto
respectivamente). La dirección de crecimiento depende de esta característica: al
tener un sólo centro, los huesos crecen longitudinalmente por un solo extremo, y al
tener dos placas de crecimiento lo hacen en los dos extremos, como las de los
huesos largos.
En esta placa epifisiaria se reconocen una serie de regiones, mediante las cuales el
cartílago da lugar a la formación final de huesos en las diferentes etapas de la vida.
El orden de estas zonas, desde la epífisis hasta diáfisis son: de reposo, proliferación,
hipertrofia, calcificación y reabsorción, finalmente la osificación (ver figura 1).
El proceso de sustitución del cartílago por hueso, se da en todos los huesos

endocondrales, largos o no. Se inicia por el agrupamiento de células
mesenquimatosas que establecen la “forma” que tendrá ese hueso, posteriormente
se diferencian en condroblastos, cuya actividad condroblastica será regulada por el
pericondrio que rodea el tejido cartilaginoso. En este punto se inicia el crecimiento
intersticial (aumentando la longitud), debido a la división celular continúa de los
condrocitos (nombre que ahora reciben los condroblastos ubicados en capas
profundas), y se incrementa el grosor del cartílago por la adición de matriz en la
periferia (57).
Figura 4-1: Fotomicrografía donde se observa el disco epifisiario con sus respectivas
zonas de reserva (R), proliferación (P), hipertrofia (H), calcificación (C) y osificación (O).
Tinción H-E x 40. Foto tomada por Ananías García.
El primer indicio de comienzo de formación del hueso se detecta cerca del centro
de la futura diáfisis, por la aparición del centro de osificación primario o de la
diáfisis. Aquí se hipertrofian los condorcitos, por lo que aumenta el tamaño de las
lagunas. Como consecuencia de lo anterior, disminuye la matriz cartilaginosa hasta
quedar sólo finos tabiques, que a continuación se calcifican, por lo que la matriz se
torna más basófila. Paralelamente a las modificaciones en el cartílago, las células
del pericondrio que rodean la parte central de la diáfisis, adquieren propiedades
osteogénicas, y el pericondrio se denomina ahora periostio. Las células de la parte
profunda del periostio, células osteoprogenitoras, se diferencian y proliferan para
diferenciarse a osteoblasto. Éstas forman rápidamente una delgada capa de tejido
óseo alrededor de la porción central de la diáfisis, denominada manguito o collar
perióstico. Además, hay invasión de tejido conectivo primitivo vascularizado, el
cual se ramifica enviando capilares hacia las cavidades de cada extremo del modelo
cartilaginoso. Los osteoblastos utilizan las trabéculas cartilaginosas calcificadas
como armazón, y forman una capa epitelioide, para depositar matriz ósea. Estas
modificaciones morfológicas se denominan centro de osificación primaria (57).
En el período perinatal comienza a aparecer el centro de osificación secundaria, o

epifisario, en cada extremo del hueso largo. En el cartílago de éste, tienen lugar
transformaciones similares a las descritas en la diáfisis, pero el crecimiento del
cartílago se produce en todas direcciones. Un brote de crecimiento del pericondrio,
que contiene vasos sanguíneos o tejido osteogénico invade el cartílago, tras lo cual
se inicia el depósito de tejido óseo y eliminación del cartílago. La cavidad interior
de la epífisis adquiere características de tejido esponjoso, el cual persiste, al menos
parcialmente durante toda la vida, mientras que en la parte externa se forma una
delgada capa de sustancia compacta primitiva (57).
Como mencionábamos anteriormente este proceso es regulado por factores

genéticos, edad y sexo, lo que hace que el crecimiento longitudinal se detenga al
alcanzar el largo determinado, probablemente frenado por la unión entre el hueso
epifisiario y el diafisiario (unión epifisiaria); siendo remplazados por hueso y
médula en los sitios de osificación primaria y secundaria (10). (10).
4.1.1. Dinámica celular del disco epifisiario
Los discos epifisiarios determinan el crecimiento de los huesos largos, también

constituyen el lugar final de crecimiento longitudinal de dichos huesos. Se
encuentra cartílago hialino, que será reemplazado por hueso (osificación
endocondral). Los discos epifisiarios también están presentes en los sitios de
crecimiento de la base del cráneo, las costillas, las vértebras y la pelvis (18).
Durante el crecimiento, las células del disco epifisiario proliferan activamente,

mediante mitosis cada 48 horas (56). Exámenes microscópicos de los condrocitos,
en la región de proliferación de los huesos de las ratas, mostró que estas células no
hacen mitosis clásica con los cromosomas alineados en línea ecuatorial, esto sugiere
que la división es extraordinariamente rápida o que el patrón de división celular no
es típico.
En la zona de proliferación, los condrocitos se alinean en columnas verticales,

indicando la orientación de la epífisis respecto de la diáfisis, de tal modo, que las
células madre se superponen sobre las células hijas. Las células proliferan y se
aplanan horizontalmente, alejándose del sitio de origen, para formar el final de las
columnas condrocíticas. En humanos, el rango de crecimiento en fetos excede 100
cm al año. Con el nacimiento, este rango disminuye a unos 50cm al año, y a los 10
años el crecimiento es de tan solo 5 cm anual (203).
En la zona hipertrófica, los condrocitos individuales crecen en circunferencia, pero

se mantienen unidos a las columnas verticales y son rodeados por crecientes
cantidades de matriz cartilaginosa. La línea que divide la región hipertrófica y la
proliferativa no está claramente definida durante el proceso mediante el cual los
condrocito en la zona de proliferación maduran, se diferencian y sintetizan
activamente proteínas de la matriz, principalmente colágeno tipo II y
proteoglicanos (47) (ver figura 2).
La zona que se calcifica es la región en donde ocurre la mineralización. El mejor

indicio del comienzo de la mineralización, es la detección mediante la microscopía
electrónica de cristales de hidroxiapatita. Luego la mineralización se propaga a la
matriz circundante, primero al septo longitudinal y luego a las otras regiones de la
matriz de cartílago. En la zona de recambio de cartílago por hueso, la mayoría de
los condrocitos hipertrofiados hacen apoptosis (109).
Figura 4-2: Fotomicrografía donde se observan las diferentes zonas del disco epifisiario:
zona de reserva (RZ), zona de proliferación (PZ), zona de hipertrofia (HZ), zona de
calcificación (CZ). Tinción H-E x 400. Foto tomada por Ananías García.
En la unión condro-ósea, por debajo del disco epifisiario, encontramos osteoclastos

y septoclastos que limpian y remueven el septo transverso no calcificado de la
matriz cartilaginosa, al mismo tiempo que los fragmentos remanentes de los
condrocitos apoptóticos (109).
Los septoclastos pueden ser diferenciados de los osteoclastos al ser aquellos

mononucleares, ricos en catepsina B y por presentar vellos reabsortivos (73). La
invasión vascular es estimulada por varios factores angiogénicos, los cuales son
liberados desde los condrocitos apoptóticos, incluyendo el factor de crecimiento
vascular endotelial VEGF que se concentran en el disco epifisiario. Por ende, éstos
juegan un importante morfogénico en la base del disco epifisiario promoviendo la

transición de cartílago a hueso (24-27-6-44). Así el nuevo hueso es generado en la
superficie del cartílago calcificado no reabsorbido (109).
En resumen, el hueso es generado por osteoblastos en crecimiento derivados de las

células del estroma mesenquimatoso de la medula adyacente. Poco después de su
formación, el nuevo hueso de la metáfisis, con sus inclusiones de cartílago, es
activamente moldeado por osteoclastos y osteoblastos para formar hueso más
duradero y mecánicamente más resistente (131).
4.2. Bases Celulares y Moleculares en el desarrollo de la

placa epifisiaria
4.2.1. Principales rutas de señalización y control transcripcional,

implicadas en la esqueletogénesis y la osteogénesis, y su correlato
patológico.
Las principales vías de señalización en la diferenciación ósea, se pueden definir

como las vías metabólicas mediadas por segundos mensajeros, que activan genes
específicos o amplifican señales, por esta razón, entender las relaciones entre ellas y
conocer sus alteraciones, permitirá mejorar la comprensión de los problemas en el
desarrollo óseo. Las vías de señalización son las encargadas de enviar “ordenes” a
las células para que se diferencien en células más especializadas, para formar
tejidos con el cual están comprometidas.
La mayoría utilizan el mecanismo ligando-receptor para producir sus efectos.

Existen receptores específicos como LRP5 y LRP6, importantes en la vía de
señalización mediada por Wnt (89); o moléculas que activan estos receptores, tal
como las moléculas de la familia FGF, que tienen la capacidad de activar cuatro
receptores diferentes.
Específicamente se desarrollaran las vías de señalización:
a. FGF/FGFR en la señalización de displasias esqueléticas.

b. BMP en la esqueletogénesis.
c. Factores inducidos por hipoxia.
d. Wnt en el desarrollo del hueso.
e. Hedgehog en la formación endocondral del hueso.
En cada una de ellas se estudiará su función y efecto sobre el organismo.
Ruta de señalización de los FGF y sus receptores los

FGFR y algunos correlatos patológicos en relación a las
displasias óseas.
La familia FGF incluye 22 moléculas de señalización que activan cuatro receptores

(FGFR1-4) y sus diferentes isoformas (ver tabla 1). Sin embargo, solamente un
número limitado de FGF y FGFR se expresan en el hueso endocondral. FGF2 y
FGF9 se expresan en condrocitos, pero no se conoce su verdadera función en el
crecimiento de cartílago, ya que en ratones se suprimió la expresión de estos
receptores sin producir un crecimiento anormal en ellos (28, 27, 147).
Hay otras isoformas importantes en los procesos de condrificación que se expresan

en el pericondrio, ellas son: FGF7, FGF8, FGF17, FGF18 (119,163, 222) (ver
figura 3).
La alteración de los FGFs y su ruta de señalización se han identificado

ampliamente en diversos mecanismos patológicos de displasia ósea. Se define como
displasia esquelética a una alteración ósea, que puede dañar cualquiera de las
partes del hueso: epífisis (extremos de los huesos largos), metáfisis (cartílago de
crecimiento de los huesos largos) o diáfisis (cuerpo de los huesos largos); cuando se
afecta también el cartílago se habla de osteocondrodisplasias (crecimiento o
desarrollo del cartílago produciendo hueso anormal) (78).
En la zona proximal de reposo, las células se diferencian en condrocitos pre-

hipertróficos, y posteriormente en su forma adulta condrocitos hipertróficos. Cerca
del área de la metáfisis, los condrocitos hipertróficos sufren apoptósis. La

proliferación de condrocitos, diferenciación y muerte en la placa de crecimiento
epifisiario, están estrechamente controladas por la señalización FGF / FGFR (20).
A diferencia de FGF7, FGF8 y FGF17 que no regulan condrogénesis in vivo, el

FGF18 juega un papel importante en el control de la condrogénesis, y además de
regular la proliferación de condrocitos, FGF18 regula la vascularización del
esqueleto. Debido a la gran importancia que tiene FGFR18 en la condrogénesis, la
regulación de este receptor está estrechamente controlada en los condrocitos, por
ejemplo, por la inhibición del glucógeno sintasa quinasa 3 y transcripcionalmente
regulado en gran medida por Runx2 (119,163, 222).
FGFR1 es expresado en los condrocitos pre-hipertroficos e hipertróficos, mientras

que FGFR3 se expresa en las zonas de reposo y de proliferación, lo que significa
que este receptor FGFR3 juega un papel muy importante en la regulación de
proliferación y diferenciación de condrocitos. Cuando se activa FGFR1 se suprime
la mitogénesis y el crecimiento de la placa de condrocitos, dando lugar a una
acondroplasia como el enanismo (20, 39, 159, 170)(ver figura 3).
Figura 4-3: Señalización de FGF/FGFR en el disco epifisiario. Expresión de FGF y

FGFR en las diferentes zonas del disco epifisiario. FGF18 interactua con FGFR3 en los
condorcitos de la zona proliferativa. FGFR1 y FGFR2 regulan la difernciaciòn
condrocìtica y osteoblàstica en las zonas de hipertrofia y metafisiaria. Tinción H-E x 40.
Foto tomada por Ananías García.
Pericondrio
FGF7, 8 17, 18
FGFR1,
FGFR2
Zona de reserva
FGFR1
Zona de
proliferación FGFR FGFR1
FGFR3
Zona de
Hipertrofia
FGFR1
FGFR FGFR1
8
FGFR FGFR1
1 8
Hueso metafisiario
FGFR
FGFR1, FGFR2
2
La activación de FGFR3 reduce la proliferación celular de condrocitos en ratones,

ya que la FGFR3 es una importante molécula de señalización que regula
negativamente la condrogénesis. La importancia de la señalización FGF en la
condrogénesis fue descubierta por la evidencia de que las mutaciones de FGFR3
tenían como resultado acondroplasias.
La primera conclusión de la formación de las displasias óseas es que una

mutación puntual en el dominio transmembrana del FGFR3, está involucrada en
la acondroplasia, esto se presenta en la forma más común del enanismo humano,
con efectos devastadores en el desarrollo y crecimiento del esqueleto. Las
acondroplasias se dan principalmente por la mutación del gen FGFR3. Este
receptor está asociado a otras patologías como la hipocondroplasia, y la displasia
tanatofórica (182, 184, 193, 204) (ver tabla 2).
La displasia tanatofórica (DT) es la más frecuente de las condrodisplasias

incompatibles con la vida en fetos y neonatos. Es producida por una mutación de
FGFR3, produciendo una calcificación incompleta de los osteocitos (117, 205, 159).
La atenuación de FGFR, a través de la ubiquitinación o internalización, también

puede inducir alteraciones en los condrocitos y provocar condrodisplasias (145).
La activación constitutiva de MEK1 en condrocitos inhibe la diferenciación de

condrocitos, lo que sugiere que la señalización de FGFR3 inhibe la diferenciación
de condrocitos a través de la vía MAPK e inhibe la proliferación de condrocitos a
través de la vía de STAT1 (153).
La señalización de Wnt induce la expresión de FGF18 y por lo tanto puede inhibir

la proliferación de condrocitos. La activación de FGFR3 en condrodisplasias
induce alteraciones en la proliferación de condrocitos, la diferenciación, y la vida
por la activación de determinadas vías de señalización (38).
Los FGF y los FGFR no solamente experimentan alteraciones en la región de la

metáfisis. También actúan en los huesos planos del cráneo, estos huesos están
formados por osificación intramembranosa durante el desarrollo, pero no se
fusionan entre sí estableciendo las suturas, lo que permite la expansión del cráneo
durante el crecimiento. Casi la totalidad de las células que rodean las suturas del
cráneo son células mesenquimatosas, una minoría de estas células se diferencian en
pre osteoblastos y los osteoblastos maduros que forman el hueso (24, 150, 164,
180).
Diferentes investigaciones en ratones han demostrado, que el desarrollo de las

células de las suturas en el cráneo, está estrechamente regulado por diferentes
factores, tales como el factor de crecimiento transformante, BMP, FGF, y las
proteínas Wnt. La señalización de FGF/FGFR juega un papel muy importante en
el desarrollo de las suturas craneales. La señalización de FGF / FGFR regula la
osteoblastogénesis en todas las etapas del linaje de los osteoblastos (145, 180, 38).
Durante el desarrollo de los huesos del cráneo FGF18 se expresa en las células
mesenquimales y osteoblastos, mientras que FGFR1 y FGFR2 se expresan en
preosteoblastos y los osteoblastos (45,46).
En el cráneo, la señalización de FGF es un regulador positivo de la ontogénesis. In

vitro, la expresión de FGFR2, FGFR9 y FGFR 18, aumenta la replicación de las
células de las suturas y promueven la diferenciación osteogénica (163).
También, se da la presencia de FGFR1, que regula los osteoblastos en las

diferentes etapas de maduración, mientras que el FGFR3 regula la activación de
los osteoblastos más diferenciados (83).
Se han demostrado varias vías de señalización inducidas por la señalización

FGF/FGFR, identificada en los osteoblastos. Cuando estas vías de señalización se
activan en las células osteoprogenitoras, aumenta la expresión de muchos genes
implicados en la osteogénesis, como por ejemplo ERK1/2, PKC, Src, P13K/AKT
(78, 136).
La alteración de la señalización de FGF tiene un papel muy importante en la

cráneosinostosis. Mutaciones sin sentido en FGFR1 y FGFR3 en el cráneo,
inducen la fusión prematura de una o más suturas craneales, alrededor de 1 entre
2500 nacidos vivos, en donde se presentan trastornos del esqueleto como el
síndrome de Alpert, Crouzon entro otros (221).
En la cráneosinostosis de Alpert, que es causado por mutación en el gen que

expresa FGFR2 y la más grave de las cráneosinostosis, se induce la aceleración de
la diferenciación de los osteoblastos lo que provoca una osificación total prematura
de la suturas del cráneo (65,135).
La mutación de FGFR en ratones dan lugar a resultados similares a lo que sucede

a los seres humanos, es decir, la fusión prematura de las suturas craneales, pero el
fenotipo celular en ratones y los humanos no es el mismo. En los ratones, las
mutaciones de FGFR en los síndromes de Apert o Crouzon estimulan la
proliferación celular de las suturas, pero inhiben la diferenciación de los
osteoblastos y el proceso de mineralización (132, 133, 178) (ver tabla 2).
La señalización de FGFR en humanos y modelos de ratones con cráneosinostosis

también causa apoptosis de los osteoblastos. La apoptosis tiene una incidencia
normal en el desarrollo de las suturas craneales y es esencial para culminar la
diferenciación de los osteoblastos cuando se completa la osificación (112,164).
El incremento de la apoptosis desencadenada en los osteoblastos maduros es

necesario para compensar la acelerada diferenciación de estos inducida por la
señalización de FGFR2.
Tabla 4-1: Familia de los factores de crecimiento fibroblásticos
Proteína Nomenclatu Locus Código Desorden monogénico Código MIM

miembro ra HUGO citogenético MIM del asociado del desorden
de la del gen del gen gen
familia codificante
Fgf1 FGF1 5q31.3 131220 Aún no asociado (-)
Fgf2 FGF2 4q27-28 134920 Aún no asociado (-)
Sordera congénita con

Fgf3 FGF3 11q13.3 164950 agenesia de oido interno, 610706
microtia y microdontia
Fgf6 FGF6 12p13.32 134921 Aún no asociado (-)
Sindrome de Kallman tipo

Fgf8 FGF8 10q24.32 600483 612702
6
Sindrome de sinostosis
Fgf9 FGF9 13q12.11 600921 612961
múltiple tipo 3
Aplasia de glándula
Fgf10 FGF10 5p12 602115 180920
salivares y lacrimales
Sindrome
LADD(SindromeLacrimoA
uriculo 149730
DentoDigital)
Fgf12 FGF12 3q28-29 601513 Aún no asociado (-)
Fgf13 FGF13 Xq26.3-q27.1 300070 Aún no asociado (-)
Ataxia Espinocerebelar
Fgf14 FGF14 13q33.1 601515 609307
tipo 27
Fgf16 FGF16 Xq21.1 300827 Aún no asociado (-)
Fgf17 FGF17 8p21 603725 Aún no asociado (-)

Proteína Nomenclatu Locus Código Desorden monogénico Código MIM

miembro ra HUGO citogenético MIM del asociado del desorden
de la del gen del gen gen
familia codificante
Varios
dependiendo
Fgf20 FGF20 8p22 605558
Enfermedad de Parkinson fenotipos y
herencia
Raquitismo
Fgf23 FGF23 12p13.32 605380 HipofosfatémicoAutosómic 193100
o dominante
Osteomalacia inducida por

No definido
neoplasia
Calcinosis tumoral
211900
hiperfosfatémica familiar
Tabla 4-2: FGFr y sus desórdenes monogénicas asociados.
Proteína Nomenclatura Locus Código Desorden monogénico Código MIM

miembro HUGO del gen citogenético MIM del asociado del desorden
de la del gen gen
familia codificante
8p11.23- Hipogonadismohipogona
Fgfr1 FGFR1 136350 146110
p11.22 dotrófico
Sindrome de Jackson-
123150
Weiss
Sindrome de Kallman
147950
tipo 2
Displasia osteoglofónica 166250
Sindrome de Pfeiffer 101600
Trigonocefalia 190440

de la del gen gen
familia codificante
Sindrome Antley-Bixler
sin anomalías genitales o
Fgfr2 FGFR2 10q26.13 176943 207410
desórdenes de la
esteroidogénesis
Sindrome de Apert 101200
Sindrome de cutis girata

123790
de Beare-Stevenson
Displasia craniofacial
esquelética
dermatológica
Craniosinostosis, no
No definido aún
especificada
Sindrome de Crouzon 123500
Cáncer gástrico,
137215
mutación somática
Sindrome de Jackson-
123150
Weiss
Sindrome LADD
SindromeLacrimoAuricul 149730
oDentoDigital)
Sindrome de Pfeiffer 101600
Sindrome de Saethre-
101400
Chotzen
Escafocefalia y anomalía
No definido aún
de Axenfeld-Rieger
Escafocefalia, retrusión
maxilar y retardo 609579
mental
Fgfr3 FGFR3 4p16.3 134934 Acondroplasia 100800
Cáncer de vejiga
urinaria, mutación 109800
somática
Sindrome
CATSHL(Sindrome de
Camptodactilia, talla 610474
alta, pérdida auditiva)

de la del gen gen
familia codificante
Cáncer cervical,
603956
mutación somática
Cáncer Colorectal,
109800
mutación somática
Sindrome de Crouzon
612247
conacanthosisnigricans
Hipocondroplasia 146000
Sindrome
LADD(SindromeLacrimo 149730
AuriculoDentoDigital)
Sindrome de Muenke 602849
Nevusqueratinocítico no
162900
epidermolítico
Seminomaespermatocític
273300
o, mutación somática
Displasia tanatofórica
187600
tipo I
Displasia tanatofórica
187601
tipo II
Gen de progresión
Fgfr4 FGFR4 5q35.2 134935 (-)
neoplásica y metástasis
Fgfrl1 FGFRL1 4p16.3 605830 Aún no asociado (-)
Ruta de señalización las BMP y sus receptores BMPR
El hueso es un tejido dinámico encargado del sostén del cuerpo, y es esencial en el

mantenimiento de la homeostasis del calcio y en la hematopoyesis. El desarrollo y
la remodelación ósea están estrechamente regulados por factores paracrinos locales
y hormonales sistémicos. (213).
Las BMPs son miembros beta del factor de crecimiento transformador (TGF-β),
una superfamilia que cuenta con 15 genes críticos para la embriogénesis y la
formación del hueso. Las BMPs son secretadas y se unen a los dominios
extracelulares del receptor transmembrana, induciendo una cascada de señalización
intracelular que conduce a la regulación y expresión de genes osteoblásticos (225).
La diferenciación, formación y reparación del hueso puede darse por medio de las
proteínas morfogénicas ósea. Dentro de la familia de BMP encontramos BMP-2, -
4, -6, -7 y -9 las cuales han sido identificadas como los estimuladores más potentes
de la diferenciación de los osteoblastos y la formación de hueso (52).
Cualquier interrupción en la señalización mediada por las BMPs puede afectar la

formación del plan corporal del embrión. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores
nogina (noggin) y cordina (chordin), participan en la determinación de la parte
posterior y anterior del embrión. Las mutaciones en otras BMPs (como la
esclerostina) están asociadas a varias enfermedades esqueléticas (217).
Se conocen dieciséis proteínas morfogenéticas del hueso (ver tabla 3), algunas de
las cuales también se conocen como proteínas morfogenéticas derivadas de
cartílago (CDMPs) y factores de crecimiento (FG) (217).
Las BMP intervienen, tanto en la morfogénesis del hueso y el corazón, como en la

determinación del área ventral de los vertebrados, en el área dorsal del tubo
nervioso y en el origen de la cresta neural. En animales con simetría bilateral, los
factores de crecimiento dpp/BMP definen el eje dorso-ventral (217).
Su expresión determina la diferenciación a epidermis si se encuentra a altas

concentraciones o a placa neural si esta en bajas concentraciones. Niveles
intermedios de BMP promueven la diferenciación de la cresta neural.
Señalización de BMP
La respuesta reguladora de BMP esta mediada por dos distintos caminos: el

canónico (vía smad) y los no canónicos (activadas por proteína mitogénica quinasa
MAPK). La señalización de BMP se da por dos tipos de receptores: I y II, estos
son receptores transmembrana serina/treonina. La unión de los complejos BMP-2
y BMP lleva a la vía canónica y también a la vía de MAPK (40, 137, 217).
Figura 4-4: TGF-β pertenecen a una superfamilia de factores de crecimiento que incluye
tres isoformas para TGF-β (1,2,3) y otros factores, como las BMP. La molécula con una
función más amplia es TGF-β1 y es la que se utiliza como factor de referencia. Es una
proteína homodimérica, producida por una gran variedad de células, como las plaquetas,
células endoteliales, linfocitos y macrófagos. Se sintetiza como un precursos inactivo, que
debe ser escindido proteolíticamente para generar una proteína activa. Esta se une a dos
receptores celulares (tipo I y II) con actividad serina-treonina kinasa, desencadena la
fosforilación de factores citoplásmicos denominas Smads, de los que existe diferentes
formas (1,2,3,5,8). Estos Smads fosforilados se unen a Smad 4 para formar heterodímeros
que entran en el núcleo y se asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o
inhibir la transcripción de genes específicos.Tomada de J.D. Thatcher.Sci.Signal.3, tr 4
(2010)
En la vía de señalización canónica, hay una activación de los receptores

serina/treonina, que experimentan un cambio conformacional cuyo resultado es la
transcripción de los genes (ver figura 4). En la vía no canónica hay una activación
de quinasas por la vía MAPK. Los antagonistas de BMP son la decorina, nogina y
cordina, que estos activan o inactivan proteínas I-smad o R-smad, las I-smad, son
inhibidoras de la actividad de BMP por medio de un factor de ubiquitinación y
también previniendo la fosforilación de los R-smads (149).
La señalización de BMP en la esqueletogénesis
El hueso es importante en el mantenimiento de: la estructura del cuerpo, la

hemopoyesis y la regulación de Ca+2. Esto es controlado por proteínas
morfogénicas del hueso, BMP. De las BMP han sido identificadas alrededor de 16
tipos (ver tabla 3), y forman parte de la familia del TGF- β (factor transformador
de crecimiento beta), jugando un papel importante en la regulación de la
especificación de epidermis, en el desarrollo de fenotipos neuronales, en el
desarrollo dental y en la regulación de la apoptosis. No se sabe el mecanismo por
medio el cual las BMP regulan estos procesos. A continuación se muestran algunos
caminos de señalización de BMP, en el control condrogénico, en el osteogénico y en
el proceso adipogénico (40, 51, 62, 75, 161, 243).
La señalización de BMP en condensación de células

mesenquimatosas y su relación con el linaje de
condrocitos
La formación de hueso comienza con la aglomeración de células mesenquimatosas,

lo cual se da por una multiplicación de estas células (160). Este proceso se asocia
con el incremento de expresión y activación de las moléculas de las células que se
adhieren entre sí, como la N-caderina y la N-CAM. La expresión espacio temporal
del patrón de N-caderina en el desarrollo de la yema del miembro, sugiere que es
requerida en la condrogénesis. La vía de señalización BMP es esencial en la
condensación de células pre-condrogénicas y es regulada por la expresión de N-
caderinas. BMP-2 es antagonista en este proceso, y se ha demostrado que las BMP
y Wnt se relacionan con la condensación de células mesenquimatosas (71, 160).
El efecto de la señalización de BMP en la expresión de

Sox9
Sox9 es importante en la conversión de células mesenquimatosas en linaje

condrogénico. La ausencia de SOX9 ha mostrado la imposibilidad de desarrollar
condrocitos y la deficiencia en la producción de colágeno II .Varios estudios
mostraron una regulación de Sox9 por parte de BMP, un proceso del que BMP-2
también hace parte (226).
Interferencias entre la señalización de BMP y otras vías

de señalización
Otra vía por medio de la cual BMP regula la proliferación de condrocitos involucra
a Ihh y PTHrP. La perdida de PTHrp aumenta la diferenciación de condrocitos y
el crecimiento óseo. Ihh estimula a PTHrp, cuya consecuencia es una
retroalimentación negativa de la diferenciación hipertrófica (119). La interacción
entre BMP e Ihh produce una retroalimentación positiva y para mantener niveles
normales de condrocitos en proliferación (141, 142). La señalización de BMP
también interactúa con el factor de crecimiento fibroblastico (FGF), que es
importante en la condrogénesis, pues es un regulador negativo (165, 231,179) (ver
figura 5).
Figura 4-5: La señalización de FGF tiene el efecto opuesto a la señalización de BMP

sobre la condrogénesis. FGF inhibela proliferación (a), diferenciación hipertófica (b), y
promueve la diferenciación terminal (c). La señalización BMP interactúa con Ihh/PTHrP
mediante un asa de retroalimentación para mantener la tasa de proliferación de los
condrocitos y regular la diferenciación hipertrófica. PTHrP inhibe la proliferación
hipertrófica, mediante el mantenimiento de los condrocitos en estado proliferativo. (d).
Ihh estimulala expresión de PTHrP en la región periarticular (e). Ihh se expresa en la
región prehipertrófica y promueve la proliferación de condorcitos (f), Ihh y BMP
promueven la expresión del otro. R Zona de reposo; P Zona de proliferación; PH Zona de
prehipertrofia; H Zona de hipertrofia. Tinción HE. X 400. Foto tomada por Ananías
García.
La inhibición de BMP por FGF puede estar mediada por R-smads en la terminal
C fosforilada. Y finalmente esta inhibición se da para poder regular el efecto de
BMP en distintas zonas del disco de crecimiento (186) (ver figura 5).
Señalización de BMP en osteógenesis
El camino de la proliferación de condrocitos a la osificación endocondral tiene una

serie de pasos que incluye regulación de genes, factores de transcripción, factores
de crecimiento que intervienen en la mineralización y factores de crecimiento del
endotelio vascular. BMP estimulan la formación ectópica de hueso por medio del
incremento de la expresión de genes asociados a diferenciación de osteoblastos. EL
sistema Cre-loxP ha sido usado para investigar el rol de BMP en diferenciación
osteoblastica y osteoclastica (31). La osteocalcina 2 y Col 1a1 controlan a
BMPR1A y por tanto reducen la actividad osteoblastica. La perdida de BMP
reduce la actividad osteoclastica, porque está relacionada con la función
osteoblastica (144).
El papel mecánico de la señalización de BMP en

osteoclasto- génesis
El decaimiento de la función de los osteoclastos lleva a una disminución de la

absorción del hueso, esto involucra dos factores NF-kB y su receptor RANK. Los
osteoblastos expresan RANKL, mientras que los osteoclastos RANK. Los
osteoblastos producen Osteoprotegerina (OPG) que evita interacciones entre
RANK y RANKL .Esto es regulado por BMP, en estas vías están involucradas
Wnt, BMPR1a y las osteoprogeterinas (99) (ver figura 6).
Figura 4-6: Tomado de Receptor Wnt: Fisiología, fisiopatología y potenciales nuevas

dianas terapéuticas. Escobar-Gomez FETA Reemo, 2009; 18(2):39-44
Efectos de la señalización de BMP en la actividad de

Runx2
La expresión de proteínas que hacen parte de la matriz de la extracelular,

sintetizada por los osteoblastos durante las formaciones endocondral e
intermembranosa, se regula por el factor de transcripción Runx2, que brinda los
componentes necesarios para controlar la transcripción de componentes

osteoblasticos. La sobreexpresión de Runx2 causa la disminución de la matriz.
Runx2 está relacionado con la ruta canónica de BMP, pues está involucrado en su
transcripción celular (111).
Señalización de BMP en adipogénesis y metabolismo de

energía
Como el cartílago y el hueso, el tejido adiposo se origina a partir de células

mesodérmicas (219). La señalización de BMP lleva a la diferenciación de células de
tejidos mesodérmicos a linaje adiposito. Al igual que el osteoblasto, el adiposito se
activa o inactiva por BMP tipo 1 (32,2). Hay tejido adiposo blanco y pardo. El
primero es más que todo subcutáneo e intra abdominal, y el segundo se localiza
principalmente en el abdomen, glúteos y glándulas mamarias. Por esta razón es
importante las BMP para entender el metabolismo y la regulación de los lípidos
implicados en la obesidad.
Tabla 4-3: Familia de las BMP
Proteína Nomenclatura Locus Código MIM Desorden monogénico Código

miembro de HUGO del citogenético del gen asociado MIM del
la familia gen del gen codificante desorden
Bmp1 BMP1 8p21.3 112264 Aún no asociado (-)
Bmp2 BMP2 20p12.3 112261 Braquidactilia tipo A2 112600
Gen modificador del

fenotipo de la 235200
Hemocromatosis
Bmp3 BMP3 4q21.21 112263 Aún no asociado (-)
Bmp4/ Microftalmiasindromática
BMP4 14q22.2 112262 gen 6 607932
Bmp2 b
Hendidura orofacial gen

600625
11

Proteína Nomenclatura Locus Código MIM Desorden monogénico Código

miembro de HUGO del citogenético del gen asociado MIM del
la familia gen del gen codificante desorden
Bmp7 BMP7 20q13.31 112267 Aún no asociado (-)
Bmp9 GDF2 10q11.22 605120 Aún no asociado (-)
Bmp11 GDF11 12q13.2 603936 Aún no asociado (-)
Bmp15 BMP15 Xp11.22 300247 Disgénesis ovárica 2 300510
Falla ovárica prematura

300510
gen 4
Tolloid-like Defecto atrioseptalgen 6

TLL1 4q32.3 606742 613087
1
Tolloid-like Aún no asociado

TLL2 10q24.1 606743 (-)
2
Ruta de señalización de las WNT y sus complejo-

receptor LRP
Los procesos de la Wnt se ven involucrados en la embriogénesis y desarrollo de

tejido óseo después de la vida prenatal.
Para que la progresión de células condroprogenitoras (PC) sea permitida en la

etapa pre-hipertrófica (Pre-HC), debe haber señalización canónica, la cual debe
suprimirse para permitir la entrada de MSC al linaje condrocital (CHOND),
posteriormente se unen a receptores sFRP-1 que son necesarios para reducir la
señalización canónica, favoreciendo la maduración de estas células, esto resulta en
la formación de condrocitos hipertróficos (HC).
Cabe resaltar que para diferenciar las células progenitoras del esqueleto, tanto las
células pre-osteoblasticas, como osteoblastos maduros, es necesaria la etapa β-
catenina (β -Cat) de señalización. También es importante resaltar que Wnt juega
un papel vital en el desarrollo y formación del hueso postnatal y embrionario (37)
Señalización de Wnt en el desarrollo del hueso
Los Wnts son una familia de 19 polipéptidos modificados (carbohidratos o lípidos)

que median importantes procesos biológicos de diferenciación (ver tabla 4). Estas
proteínas se unen a un complejo de membrana, compuesto por un receptor
Frizzled (FZD) acoplado a proteínas G y un receptor de proteína asociada a
lipoproteínas de baja densidad (LRP). Existen diez tipos de FZDs (1-10) y dos
tipos de LRPs. La unión de Wnt a alguno de los dos receptores, desencadena una
de las diferentes rutas de señalización intracelular, dependiente del Wnt, receptor
FZD y el tipo de célula involucrada (120,143, 148,224).
La vía de señalización Wnt recibe el nombre de canónica o Wnt- β Catenina, cuyas

señales se transmiten a través de LRP 5 o LRP 6. La proteína reguladora de esta
vía se encuentra en un complejo citoplasmático que involucra otras proteínas. Este
complejo citoplasmático facilita la fosforilación de β -catenina, la cual puede ser
degradada posteriormente por el proteosoma. Cuando Wnt se une al FZD/LRP, la
proteína citoplasmática disheveled (Dsh) es reclutada por la membrana, en donde
se une con el complejo receptor, y así se desencadena el reclutamiento de otras
proteínas (Axin, APC, GSK-3b, CK1, PP1 y la ligasa de ubiquitina E3
subunidad b-TrCP), cuando esto sucede, la β -catenina no es fosforilada,y se
acumula en el citoplasma, desde donde se difunde al núcleo, para unirse y activar
el factor potenciador linfoide vinculante (LEF) y factores de transcripción de
células T específicas (TCFS)(120,104,143,148,224)(ver figura 7).
Figura 4-7: La vía canónica es activada cuando las Wnts interactúan con los receptores
LRP/Fzd. Inicialmente, el receptor activa una cinasa desconocida que fosforila el tallo
citoplamático de LRP5/6, estos residuos fosforilados, sirven como sitios de anclaje para
Axina, APC, Dsh y el complejo catenina-beta. Una proteína de unión a GSK3 beta es
movilizada después de la unión del recptor y incluye a GSK3 beta del complejo proximal
del receptor, algunas moléculas de catenina-beta viajan al núcleo donde interactuan con
los factores de transcripción LEF/TCFS.Tomado De: Receptor Wnt: Fisiología,
fisiopatología y potenciales nuevas dianas terapéuticas. Escobar-Gómez F ET Al.
Reemo.2009;18(2):39-44
Son necesarios factores que a su vez regulen la función de Wnt para que exista un
mayor control y regulación sobre la vía, algunas de estas moléculas son factores
inhibidores de Wnt (WIFs), proteínas frizzled relacionadas (sFRPs), Dkks y
SOST/Esclerostina.Otra vía menos descrita es la no canónica, que se activa por
Wnt. Está incluye la proteína G y está mediada por la interacción del calcio y una
kinasa NH2 terminal, que está controlada por la proteína citoplasmática GSK3.
Wnt estimula la adenil-ciclasa e incrementa el monofosfato adenosin-ciclasa
(cAMP), en la vía del receptor G. Esta vía tiene una importancia definida en el
desarrollo mamario, cardiogénesis, miogénesis, gastrulación, morfogénesis neurona

(16,92,101,207,242)(ver figura 7).
Efectos de LRP5 y LRP6 en la formación y desarrollo

del hueso
La participación de la vía canónica en la formación y desarrollo del hueso, deriva

de estudios realizados en relación al síndrome Osteoporosis pseudoglioma (OPPG)
y los fenotipos de masa ósea elevada (HBM) (9, 49,104).
Se han reportado mutaciones en los genes que codifican para el correceptor

humano de Wtn y LRP5, que presentan el síndrome OPPG.Lasmutaciones de
pérdida de función generan una disminución drástica en el volumen trabecular del
hueso (TBV). También se puede producir deformidado fragilidad en los huesos que
conlleva a fracturas frecuentes y prematuras. La mutación en el gen para LRP5 ha
sido asociada a problemas en el desarrollo de los ojos. En contraste, la ganancia de
función de LRP5 genera fenotipos de masa ósea elevada (HBM) en un 30 a 60%
(9, 89, 90, 91,168).
En todas las mutaciones de ganancia de función que causan HBM, han sido
identificadas Dickkopf en el primer dominio b-hélice del LRP5; las mutaciones se
hallan dispersas a lo largo de los seis motivos de este dominio sin antagonismo de
Dkk1 y Esclerostina. Dkk1 actúa uniéndose al tercer y cuarto motivo del LRP5 y
LRP6, interrumpiendo la vía de señalización canónica, para el reconocimiento del
LRP y su degradación a través de Kremen. Por otro lado, la Esclerostina se une a
LRP5 y LRP6, antagonizando su función, al interactuar con el primer y segundo
b-hélices del dominio de los receptores (101).
En estudios realizados se observo que la falta del receptor LRP5 causó una
disminución en la tasa de aposición mineral del 50%, indicando que la pérdida del
gen generó una inhibición de la función del osteoblasto y su número (19,100).
En estudios realizados la perdida de LRP5, no altero la apoptosis, ni la

diferenciación, osteoclastogenesis o resorción ósea. La supresión de LRP5 mediante
la reducción de la proliferación y actividad de los osteoblastos, llevó a una
disminución de la masa ósea en ratones posnatales, sin diferencias en el esqueleto
femenino y masculinas, y con problemas en los ojos, tal como en humanos (100).
En estudios realizados la supresión de LRP6 también causa una disminución del

volumen trabecular del hueso. La pérdida total de este receptor condujo a una
letalidad embrionaria, pero los ratones heterocigotos fueron viables para
posteriores estudios (172).
Aparentemente las consecuencias son más graves si la ausencia de alelos es mayor.

Pero la pérdida de un alelo de LRP6 es peor que la pérdida de un alelo de LRP5,
pues causa una disminución mayor en el volumen trabecular del hueso (105).
La mutación espontanea de LRP6 conocida como Ringelschwanz, conduce a una

interrupción de la vía de señalización Wnt canónica, una reducción volumétrica de
la metáfisis y del espesor cortical (105).
Para un correcto desarrollo del hueso y las trabeculas, son necesarios cuatro alelos
del LRP5 y LRP6 (105).
El principal mecanismo que explica el aumento en la formación ósea en los ratones

HBM es el resultado de un aumento en el número de osteoblastos y osteocitos, a
su vez, debido a una disminución en la muerte celular (8).
Efectos de Dkks en la formación y desarrollo del hueso
Dkk1
La proteína Dickkopf tiene relación directa con los receptores LRP6. En estudios
realizados, la ausencia de Dkk1 en ratones conllevo a la muerte del embrión debido
a que la cabeza no se desarrolló. Las extremidades y los dedos se vieron afectadas
por alteraciones en la apoptosis y proliferación de sus células osteoblásticas (152).
En cuanto a la homeostasia, proliferación y apoptosis de los osteoblastos se ha

observado que la vía de Wnt esta incrementada por consiguiente se eleva la
síntesis de ADN. Además, una pérdida parcial de Dkk1 también estimula la
proliferación del osteoblasto y su actividad y diferenciación (ver figura 6). Lo
anterior se comprobó mediante estudios transgénicos en ratas, y la utilización de
un promotor tipo 1a1 del colágeno. Una expresión reducida de Dkk1 en el 65 y
99% resulta en fusiones hemivertebral y otros defectos de la espina dorsal (127,

128, 151).
Dkk2
Mediante la deleción del gen Dkk2 en ratones, se ha demostrado su función en el

desarrollo del hueso, ya que éste es el antagonista extracelular de LRP5 y LRP6.
Se ha observado que con la pérdida de Dkk2 hay un incremento en la formación
ósea, que causa una osteopenia con disminución del volumen trabecular del hueso
(TVB) y de minerales corticales óseos. Además su ausencia está relacionada con
una deficiencia en la maduración de osteoblastos y la mineralización de la matriz.
Al identificar que dicha deleción generaba un retraso, tanto en la diferenciación
celular, como en la mineralización de la matriz, a pesar de que la vía de
señalización canónica de Wnt era elevada. Por otro lado, la sobreexpresión de
Dkk2 llevo a un aumento en la mineralización de la matriz; para que la
mineralización se lleve a cabo de forma correcta, es necesaria la supresión de la vía
de señalización Wnt (120, 128, 115, 143, 224).
Dkk3
Actúa como antagonista en la función del osteoblasto. Se han usado células madres
mesenquimatosas de ratones murinos para determinar la función osteoblastica, los
cuales fueron modificados para expresar la proteína ósea morfogenetica 2 (BMP2)
identificada en la formación del hueso, en un sistema tetraciclina regulado. Las
células madres fueron implantadas en ratones y permitieron la formación del hueso
in vivo (7).
De los genes expresados diferencialmente, fue DKK3 el que alcanzó su punto

máximo en la fase de deposición de la matriz en la formación de cartílago y hueso,
sin bloquear la vía de señalización Wnt (134).
Efectos de Kremens en la formación y desarrollo del

hueso
Las proteínas Kremen (Krm) 1 y 2 pueden potenciar la capacidad de Dkk y por

consiguiente inhibir la señal de Wnt. Ellas son correceptores transmembrana para
proteínas DKK. Al igual que DKK1, afecta el desarrollo del esqueleto y la
formación de hueso (43) (ver figura 7).
En estudios realizados en una línea germinativa de ratones con ausencia de uno de

los dos correceptores (Krm1 o Krm2), no afecto la acumulación ósea, por el
contrario, la pérdida de ambos genes causo dígitos adicionales en las extremidades
anteriores, magnificados por la detección de un alelo de Dkk1 (158).
La extirpación total de estos correceptores causó un aumento en el volumen

trabecular del 200% del hueso, en ratones hembras o machos. Sin embargo en
contraste con la formación de dedos, los ratones con ausencia de krm1, Krm2 y un
alelo de DKK1 no presentaron grandes cambios en el volumen del trabecular del
hueso (158).
Efectos de la SOST-esclerostina en la formación y

desarrollo del hueso
La esclerostina (o proteína del gen SOST, localizado en el cromosoma 17 q12-q21)

es un antagonista de la señal de la vía canónica Wnt, capaz de unirse a las BMP,
para inhibir su acción, y, como consecuencia, anular la diferenciación o función de
los osteoblastos inducida por BMP. SOST-esclerostina es un miembro de la familia
DAN cisteína que bloquea la señalización de Wnt y BMP (215). SOST fue
identificado como el gen inactivo en esclerosterosis, una displasia ósea, enfermedad
HBM, que afecta predominantemente a la población nativa de Suráfrica (22,42).
La pérdida total de SOST-esclerostina resulta en un fenotipo anormal del
esqueleto, tal vez y trasportadores heterocigóticos de esclerosterosis presentan
elevado BMD sin ninguna patología asociado a esta enfermedad (53).
Otra enfermedad asociada a displasia ósea llamada VANT-BUCHEM (hiperostosis

cortical generalizada) es causada por una reducción en la expresión de esclerostina
(124). Pacientes con esta enfermedad no presentan mutaciones en la región

codificante del gen SOST, pero en su lugar presentan una supresión de la región no
codificante del gen. Esta mutación lesión no codificante, elimina un potenciador
que permite la expresión de SOST-esclerotina en el hueso. La esclerotina es
altamente expresada en osteocitos (173,223) (ver figura 7).
Por lo tanto la perdida de SOST-esclerotina conduce a un incremento en la

formación trabecular y cortical del hueso, debido a una elevación en el número de
osteoblastos y su actividad sin un efecto sobre la función osteoclastica (214).
Efectos de WNTs en la formación y desarrollo del hueso
La pérdida del gen Wnt -5a resulta en el desarrollo anormal del esqueleto y afecta
la formación endocondral e intramembranosa del hueso. Comparando con ratones
salvajes, la longitud de los huesos largos es reducida en ratones Wnt -5a -/-,
culminando en la perdida de las falanges (228).
Análisis histológicos en huesos largos de ratones Wnt -5a -/-, mostraron retraso en
la hipertrofia de condrocitos y en la osificación esquelética, en comparación con
ratones Wnt -5a +/+ (148,229).
Wnt-5ª se expresa en los condrocitos proliferativos y prehipertroficos y es

necesaria tanto para la proliferación de condrocitos como para la transición de la
proliferación de células pre-hipertroficas. La expresión de Runx2 y OC se redujo en
condrocitos y osteoblastos de los huesos largos de ratones Wnt -5a -/- , por lo
tanto la diferenciación de células de cartílago y hueso fue suprimida (143, 224,
229).
Wnt-5a es sintetizada por condrocitos que se localizan en el límite entre células

hipertróficas y prehipertroficas. En un estudio se examinaron los efectos de la
expresión transgénica utilizando el promotor de colágeno tipo 2A1, encontrando
que la diferenciación de condrocitos hipertrófico se retrasó y su proliferación
aumento (120,229).
Wnt 5a son necesarios para modular la transición, proliferación y diferenciación de

condrocitos de la epífisis a la placa de crecimiento (202,229).
En estudios realizados se ha observado que las Wnt 7b envían señales a través de

una vía no canónica para regular la formación y el desarrollo del hueso. La
mutación de wnt 7b en ratones fue viable al nacimiento y no expreso fenotipos
obvios, sin embargo la observación histológica de huesos largos en embriones de
animales indica que Wnt 7b había perdido su habilidad para suprimir la formación
de hueso mostrando retraso en la maduración de los condrocitos (212).
Señales de Wnt 10b a través de la vía beta catenina se expresan normalmente en

osteoblastos humanos (66,209) y también en preadipocitos y células vasculares
de ratones (11,183). Ratones con expresión transgénica Wnt 10b, usando el
promotor FAB P4 para observa la actividad de las células adiposas, marca el gen
para disminuir la formación de grasa blanca y marrón, la cual crea resistencia a la
obesidad inducida por dieta y aumenta la tolerancia a la glucosa (95,123).
Tabla 4-4: Familia de las Wnts
Proteína Nomenclatura Locus Código MIM Desorden Código

miembro de la HUGO del gen citogenético del gen monogénico MIM del
familia del gen codificante asociado desorden
Wnt1 WNT1 12q13.12 164820 Aún no asociado (-)
Wnt2 WNT2 7q31.2 147870 Autismo 611015
Wnt2b/Wnt13 WNT2B 1p13.2 601968 Aún no asociado (-)
Tetra-amelia
Wnt3 WNT3 17q21.31 165330 273395
autosómica recesiva
(-)
Wnt3a WNT3A 1q42.13 606359 Aún no asociado
Aplasia Mülleriana e
Wnt4 WNT4 1p36.12 603490 158330
hiperandrogenismo
Sindrome
SERKAL(46,XX
611812
SEX REVERSAL
WITH
DYSGENESIS OF
KIDNEYS,
ADRENALS, AND
LUNGS)
Proteína Nomenclatura Locus Código MIM Desorden Código

miembro de la HUGO del gen citogenético del gen monogénico MIM del
familia del gen codificante asociado desorden
Sindrome de
Wnt5a WNT5A 3p14.3 164975 Robinow autosómico 180700
dominante
Wnt5b WNT5B 12p13.33 606361 Aún no asociado (-)
Wnt6 WNT6 2q35 604663 Aún no asociado (-)
Sindrome de
Wnt7a/Wnt12 WNT7A 3p25.1 601570 228930
Furhmann
Ausencia de ulna y
fíbula, con sev era 276820
deficiencia melial
Wnt7b WNT7B 22q13.31 601967 Aún no asociado (-)
Wnt8a WNT8A 5q31 606360 Aún no asociado (-)
Wnt8b WNT8B 10q24.31 601396 Aún no asociado (-)
Wnt9a/Wnt14 WNT9A 1q42.13 602863 Aún no asociado (-)
Wnt9b/Wnt15 WNT9B 17q21.22 602864 Aún no asociado (-)
Displasia odonto-
Wnt10a WNT10A 2q35 606268 257980
onico-dérmica
SindromeSchopf-
224750
Schulz-Passarge
Agénesis dental
150400
selectiva
Wnt10b WNT10B 12q13.12 601906 Ectrodactilia gen 6 225300
Wnt11 WNT11 11q13.5 603699 Aún no asociado (-)
Wnt16 WNT16 7q31 606267 Aún no asociado (-)
Efectos de sFRO´S en la formación y desarrollo del

hueso
La deleción germinativa de sFRP1 en ratones murino, lleva a un aumento en la

formación ósea, y acelera la diferenciación de condrocitos en ausencia de efectos
aberrantes en tejidos no esqueléticos (66, 209, 210). La inactivación de este gen no
parece comprometer el desarrollo embrionario normal. La pérdida de este
antagonista de Wnt incrementa el volumen trabecular óseo del fémur distal en un
80% en un adulto de 35 semanas de edad (66).
La supresión de sFRP1 retrasa o aumenta la aparición de pico de masa ósea y

suprime la pérdida de masa ósea senil (66,209).
Con tinciones histológicas, se demostró que la pérdida de sFRP-1 lleva a un

aumento del grosor de la calvaria en un 15-20%, y a una disminución de
osteoblastos y osteocitos en un 50% (66,209).
Mientras que sFRP1 es un regulador negativo de la maduración de condrocitos y

la formación trabecular del hueso, sFRP3 suprime la degradación del cartílago en
modelos de osteoartritis e inhibe la formación del hueso cortical y la respuesta a
estimulación mecánica (126,210).
Otros actores de la ruta de señalización WNT
Axin2
La proteína Axin inhibe la vía de señalización Wnt de manera intracelular. En el

genoma humano han sido detectados 2 genes codificantes de Axin1 y Axin2. La
que tiene mayor expresión esquelética, jugando roles complejos en esqueletogénesis,
es Axin2. Daños genéticos del gen codificante de Axin2 se han identificado como
causantes de craniosinostosis en humanos. Por el contrario, la deleción de axin2 en
una calvaria neonatal, causa un aumento de la proliferación celular y de la
diferenciación de los osteoblastos; por lo tanto la pérdida de axin2 lleva a un
incremento de la vía de señalización Wnt en los osteoblastos, lo que ocasiona un
incremento en la proliferación y diferenciación celular (116,120,143,224).
β-catenina, APC y TCF-1

Otro apoyo adicional en los procesos de osteogénesis lo determina la presencia de

las β-cateninas. Se ha encontrado que en embriones de ratones con actividad de
β-catenina de 18.5 días tenían ausencia de huesos pero no de cartílago (77). La
diferenciación osteoblastica fue detenida en una fase temprana y solo estaban
expresados colágeno tipo I y ALP. Esto demuestra la importancia de la
señalización β-catenina la cual es requerida por los osteoblastos para completar su
diferenciación y sintetizar los componentes para formar el hueso. Por lo tanto se
puede decir que la señal β-catenina es necesaria para la inhibición de la
diferenciación de los condrocitos mientras permita la formación de osteoblastos
(70).
Se han realizado estudios sobre el papel que cumple la señalización β-catenina en

osteoblastos, durante la vida postnatal en la formación de huesos de ratones con
una deleción β-catenina y APC. De estos estudios se puede concluir: que en el
ratón que tenía deleción de β-catenina únicamente, el volumen trabecular y
cortical del hueso se redujo por la disminución de la diferenciación osteoblástica y
la mineralización de la matriz, al igual que por el aumento de la diferenciación y
actividad osteoclástica. Por otra parte, en los ratones con deleción de APC
únicamente se encontró un aumento de los niveles de β-catenina osteoblástica, y
exhibían un fenotipo osteopetroso, que se producíapor la baja diferenciación y
actividad osteoclástica, porque la expresión de OPG osteoblástico tuvo una
regulación positiva y la expresión de RANKL tuvo una regulación negativa (72).
Se ha reportado que la creación de una forma activada de β-catenina produce un
fenotipo osteopetrotico (60), el cual es producido por un descenso en la
osteoclastogenesis y la reabsorción ósea, porque la expresión de OPG se ha
incrementado. En cambio la delecion de β-catenina funcional tiene el efecto
contrario y produce osteopenia, el cual es el resultado del incremento de la
osteoclastogenesis y la reabsorsion σsea por el descenso de la expresiσn de OPG
causada por el osteoblasto. Al igual que la baja expresiσn de OPG causa baja
masa en hueso por la delecion de TCF-1 (60).
Esto significa que la vía de señalización Wnt canónica regula tanto la formación
del hueso como la reabsorción ósea, mediante el linaje de los osteoblastos.
Alteraciones de LRP5 y LRP6 resultan en un cambio en la formación del hueso, en
cambio componentes como β-catenina y TCF-1 cambian la reabsorción ósea (85).
Ruta de señalización de Hedgehog en la placa de

crecimiento y el desarrollo del hueso
En 1980 se realizaron estudios de Drosophilia melanogaster, en las cuales

encontraron diferentes mutaciones llamadas “puercoespín” y “moteado”. Desde
entonces se han iniciado varias investigaciones al respecto, llevando al hallazgo de
la vía de señalización The Hedgehod la cual se ha descrito como una vía
reguladora de la proliferación y diferenciación celular, que está implicada en
diferentes mutaciones causando enfermedades como neoplasias y numerosas
malformaciones congénitas (142,84,162).
Esta vía de señalización es importante sobre la morfogénesis de diferentes células,

afectando su proliferación, diferenciación y sobrevivencia (14).
Figura 4-8: La estructura y regulación de la placa de crecimiento por el Ihh, esta vía de
señalización es expresada por condrocitos hipertróficos tempranos y prehipertróficos
postmitóticos, y regula múltiples aspectos de la osificación endocondral. Ihh controla la
proliferación de los condrocitos en las zonas de reposo y proliferación; además la
señalización en la región periarticular regula positivamente la expresión PTHrP. PTHrP
retroalimenta posteriormente a la zona prehipertrófica, inhibiendo la hipertrofia del
condrocito. Ihh, también señaliza al pericondrio y la formación de nuevo hueso para
promover la diferenciación de osteoblastos. Coloración HE. X 40. Foto tomada por
Ananías García.
En los vertebrados estas vías de señalización se pueden clasificar de la siguiente

forma:
Shh y Ihh: se expresan ampliamente y pueden ser específicas o inespecíficas. Por

ejemplo, las dos pueden regular la morfogénesis cardiaca (240), pero solo Shh se
expresa en la zona de acción polarizante ZPA de la yema del miembro en
formación, siendo importante en el patrón anterior y posterior de la misma
(181,199).
Dhh: su expresión está restringida a las gónadas, donde regula la espermatogénesis

y sus neuronas periféricas (167).
Las vías de señalización Shh de han convertido en un punto clave de estudio para
la diferenciación, y sobrevivencia celular, enfocándose en el desarrollo y la
homeostasis del hueso.
Hh en modelos esqueléticos y desarrollo cráneo facial
Shh juega un papel importante en el desarrollo del esqueleto axial, expresándose en

la notocorda, en el tubo neural y específicamente en la porción ventral-medial que
se convierte en esclerotomo (33).
Shh es un potente mitógeno en el mesodermo presomítico, e induce allí la

expresión de transcripción como Sox9, lo cual es muy importante para la
diferenciación de condrocitos y el desarrollo del esqueleto axial (154,155, 238).
Shh está asociado con el desarrollo de las extremidades, y sus interacciones con
otros factores es necesaria para determinar allí los ejes ventro-dorsal, antero-
posterior, próximo-distal (68).
Ihh En la Formación Endocondral del Hueso
Sabemos que en el desarrollo embrionario del tejido óseo ocurren dos procesos de
osificación: intramembranoso y endocondral. En el primero interviene; un
progenitor mesenquimatoso, que se diferencia en células osteoblasticas, encargadas
de la síntesis de todos los componentes de la matriz extracelular, que
posteriormente se calcifica. En la osificación endocondral, que ocurre en casi todas
la partes del cuerpo, se forman moldes cartilaginosos hialinos, que luego son
invadidos en la zona hipertrófica por osteoblastos, los cuales sintetizan matriz que
se va a calcificar. Dentro de este proceso de osificación endocondral interviene Ihh
en la diferenciación de los condrocitos (13,82, 218).
El papel más importante jugado por Ihh es regular el balance de la proliferación de

los condrocitos, a través de la vía paratiroidea con un péptido asociado PTHrP.
Aunque el mecanismo por donde Ihh se expresa en la zona pre-hipertrofia en los
condrocitos regulando la expresión de PTHrP en la unión periarticular (218)
(ver figura8).
En estudios en ratones se ha observado que la remoción de Ihh de los condrocitos,

las extremidades son más cortas y se evidencia una proliferación débil de los
mismos (122). Ihh es requerida para la diferenciación de los osteoblastos, siendo
inducida por la expresión de Runx2, requerida para el linaje osteoblástico (121).
La interacción de las vías Wnt, BMP y Ihh también controla la invasión vascular
y la longitud ósea, la falta de Ihh retrasa la angiogénesis (77,234).
En estas interrelaciones el primer paso es la interacción entre las vías de

señalización Wnt, que actúan para controlar la diferenciación del osteoblasto, la
proliferación y la hipertrofia de condrocitos, la formación y supervivencia del
líquido sinovial y el correspondiente desarrollo del hueso endocondral (216). Las
vías BMP y Ihh actúan en paralelo para inducir la proliferación condrocítica (142),
pero solo BMP puede mediar la actividad de Ihh y regular la unión sinovial
(87,103,130,157).
5. Destinos celulares en el desarrollo
temprano del hueso
Los huesos de la bóveda (calvaria) y los de la cara se forman por osificación

intramembranosa, y los huesos de los esqueletos axial y apendicular se forman por
osificación endocondral, si se comparan los procesos, se puede comprobar que se
inician por la condensación de las células mesenquimatosas, en donde las señales
que inducen estas condensaciones son aún póbremente comprendidas, Sin embargo,
el contacto físico entre las células mesenquimatosas son importantes en la toma
de las decisiones del destino celular en el esqueleto y la posterior diferenciación
final(67).
Los tipos de células en el tejido óseo, son los siguientes: células osteoprogenitoras,
los osteoblastos, los osteocitos, las células de recubrimiento óseo y los osteoclastos;
estos últimos tienen un origen hematopoyético compartido con el linaje
mononuclear-fagocítico, y también permiten que el tejido se renueve y se reabsorba
continuamente (52).
Las células mesenquimatosas se diferencian directamente en osteoblastos durante

la osificación intramembranosa, y dan origen a los condrocitos y osteoblastos
durante la osificación endocondral. La selección del destino celular y la
diferenciación celular son dirigidas por la expresión de factores de transcripción,
principalmente Sox9 y Runx2, y factores secretados (Wnt) que cambian el balance
de actividad entre la Sox9 condrogénica, y la Runx2 osteogénica, para conducir la
vía de diferenciación seleccionada por los osteocondroprogenitores comunes. Esto
conlleva a que durante la osificación intramembranosa, las células primero sean
expuestas a altos niveles de señalización Wnt, conduciendo a un incremento en la
expresión de Runx2 ya una disminución en la expresión de Sox9, guiando las
células hacia la osteogénesis, mientras que en la osificación endocondral ocurre lo
contrario(37).
Poco después del inicio de la condensación del brote mesenquimático, las células en
el centro de la condensación comienzan a diferenciarse en condrocitos, mientras
que aquellas en la periferia se elongan y forman el pericondrio. Posteriormente,

durante la osificación endocondral, las células en el pericondrio se exponen a
niveles mayores de señalización Wnt, para ser conducidas a osteogénesis (37).
Una diferenciación temprana de dos linajes celulares de un progenitor

mesenquimático común, establece interacciones que gobiernan la osificación
endocondral, por lo que las interacciones cartílago-pericondrio son centrales para el
desarrollo temprano del hueso largo, y las interacciones tisulares siguientes, son
más complejas y ocurren por la llegada de vasos sanguíneos, lo que activa el
reemplazo de la placa cartilaginosa por hueso y médula ósea. Simultáneamente, las
células fagocíticas (resorbentes) remueven los moldes cartilaginosos de la matriz,
cooperando con los osteoblastos para formar, mantener y remodelar la matriz ósea
a lo largo de la vida (57).
5.1. Regulación de la condrogénesis y la osteogénesis.
5.1.1. Diferenciación condrocítica
La proliferación y diferenciación condrocítica mantienen el desarrollo y crecimiento

esquelético. Los condrocitos cerca de la periferia del molde del cartílago proliferan,
y crecen hacia el centro del cartílago. Luego se diferencian en condrocitos
prehipertróficos e hipertróficos, generando el molde para el crecimiento, el cual es
vascularizado y osificado. Durante este proceso, el cartílago hipertrófico es
extraído, mientras que los condrocitos continúan produciéndose en la región
periarticular. Este acoplamiento de la proliferación y diferenciación forma la placa
de crecimiento y apoya el crecimiento longitudinal del hueso. La coordinación
exitosa de este proceso requiere la integración de señales, producidas por los
factores intrínsecos presentes en cada tipo celular. Los condrocitos producen
factores que regulan la progresión de la osificación endocondral, directamente o en
cooperación con otros tipos celulares. Por ejemplo, el factor inducible por hipoxia 1
alfa (HIF1) y el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF) encontrados
en condrocitos, son esenciales para la supervivencia y diferenciación celular
(5,239). Otros factores que regulan la proliferación del condrocito son de la familia
TGF-β (107), incluyendo las múltiples isoformas de TGF-β y BMPs (141,142).
Estos ligandos y sus receptores son expresados y activados en los condrocitos y
células pericondrales. Miembros de la familia FGF contrarrestan los efectos
proliferativos de Ihh y BMPs principalmente a través de la isoforma del receptor
FGF FGFR3, expresado por los condrocitos (166). Sin embargo, el ligando de
FGFR3, FGF18, es expresado en células pericondrales. Otras rutas de factores de

crecimiento actúan en las dos poblaciones celulares, que en conjunto permiten la
función paracrina por la señalización de FGF. Un ejemplo es Ihh que media
algunos efectos de ambas señalizaciones FGF y BMP en la proliferación
condrocítica (141) (ver figura 3).
Cuando los condrocitos se vuelven hipertróficos, expresan los genes que establecen
los pasos que conducen a la osificación endocondral. Los condrocitos hipertróficos
secretan componentes de la matriz extracelular que permiten la mineralización de
la matriz, y, al mismo tiempo, producen enzimas que degradan la matriz, que
hacen posible la remoción del cartílago, lo que induce la diferenciación terminal y
muerte celular(25). La remoción del cartílago hipertrófico, por los osteoclastos,
producen canales por donde los vasos sanguíneos entran, al disco epifisiario
llevando matriz nueva. Las células que cumplen funciones de resorción requieren
de VEGF, liberado por los mismos condrocitos (69).
5.1.2. Diferenciación de osteoblastos
En la osificación endocondral, inicialmente tiene que haber formación de cartílago

hialino seguida de la formación del hueso. Una vez la condrogénesis es iniciada en
las condensaciones mesenquimales, las células del pericondrio, en la periferia del
cartílago, se diferencian en osteoblastos. Este paso inicial de la osteogénesis, es
estimulado por alta señalización de Wnt en el pericondrio. Esto, a su vez, induce
la regulación positiva de RUNX2 y regulación negativa de SOX9 para permitir la
diferenciación de los osteoblastos (106).
Muchos de los factores de crecimiento que regulan la diferenciación de condrocitos

también dirigen la diferenciación de los osteoblastos, quienes modulan la expresión
y la actividad de estos factores de transcripción osteogénicos. Por ejemplo, RUNX2
integra señales de FGF, Integrinas, BMP, TGF- β, incluyendo mecanismos de las
vías de Wnt, la fosforilacion, la degradación, y la interacción con los co-activadores
transcripcionales y co-expresores. En esta vía, los reguladores intrínsecos y
extrínsecos de la diferenciación de los osteoblastos determina la progresión de su
diferenciación. Estas redes reguladoras tienen el objetivo de la diferenciación en
osteoblastos y condrocitos, las señales de otros tejidos actúan recíprocamente con
el hueso y el cartílago durante su desarrollo (93,163,227).
5.1.3. El Osteoclasto, su origen histogénico y su regulación
La importancia de los osteoclastos en el recambio de cartílago por hueso, es la

producción de citoquinas (RANKL y M-CSF)(36) que inducen cascadas
intracelulares en precursores hematopoyéticos y osteoclastos inmaduros, los que
expresan receptores para estas citoquinas (230). Hay un papel clave en la
interacción de RANK/RANKL en la superficie de preosteoclastos y osteoclastos
maduros, para la iniciación del proceso, en las células receptoras. Allí se inician
las cascadas de señalización que activan los factores de transcripción (c-Fos/AP-1
y NF-κB) (211,230), quienes inducen a los precursores hematopoyéticos y
osteoclastos inmaduros a expresar proteínas específicas de osteoclastos, los cuales
permiten su diferenciación (98,200,206).
El acoplamiento de osteoblastos y osteoclastos es esencial, tanto en el desarrollo

del hueso, como en su remodelamiento a lo largo de la vida (79,195). Este proceso
de acoplamiento produce el patrón óseo que mantiene los huesos del esqueleto en
su tamaño y forma correctos. Esto es regulado por factores de crecimiento como
FGF y TGF-β, junto con proteínas de la matriz e integrinas (fibronectina y
laminina) (64,200).
RAGE (receptor para productos finales de glicación avanzada) aumenta la

diferenciación, maduración y función de los precursores osteoclásticos. En un ratón
que tenga deficiencia de RAGE se reporta un aumento en la masa ósea y BMD,
con una disminución de la actividad de resorción del hueso (41,241). Osteoclastos
con falta de RAGE tienen maduración inhibida y reducida resorción ósea (241).
Adicionalmente, ICAM-1 y LFA-1 han sido implicados en la promoción del

contacto célula-célula entre los promotores osteoclásticos, durante la etapa en la
que los osteoclastos mononucleares (102) inmaduros se fusionan para formar
células multinucleadas. Este contacto también está estimulado por IL-1, 3, 6 y 11
(118,241).
Después de la etapa final de la multinucleación del osteoclasto, la activación es

mediada por la integrina osteoclástica principal αvβ3, c-SRC kinase, y SYK,
produciendo la activación de Rac, esencial para la reorganización citoesquelética en
el osteoclasto (41,230).
5.2. Interconexión tisular entre el desarrollo del cartílago y

hueso
El pericondrio juega un papel importante en la coordinación del proceso de

osificación endocondral. En la cara interna se encuentra una delgada capa de
células que rodean el cartílago, es muy importante en la regulación paracrina de la
proliferación y diferenciación tanto de condroblastos como de osteoblastos. El
cartílago y el pericondrio están estrechamente relacionados durante el proceso de
desarrollo del hueso largo, secretando factores extracelulares que son fácilmente
difundidos de un compartimiento a otro. La difusión de estos ligandos, que son
expresados exclusivamente en el pericondrio, son esenciales para activar receptores
específicos en los condrocitos. (ver tabla 5).
El pericondrio inhibe la proliferación y la hipertrofia del condrocito, y la remoción

pericondrial previene la diferenciación e invasión terminal vascular del cartílago
hipertrófico (25).
Elementos esqueléticos sin pericondrio, no se osifican normalmente, incluso si

están situados en un ambiente vascular, como por ejemplo TGF-β requiere la
presencia de pericondrio para inhibir la hipertrofia del condrocito, ya que señales
producidas por los condrocitos influencian la maduración del pericondrio y la
diferenciación de los osteoblastos (26).
Es importante tener en cuenta que el pericondrio no es solo la única fuente de

diferenciación de osteoblastos que invaden el cartílago hipertrófico, para formar la
metáfisis, sino que también regula la osteogénesis y la condrogénesis (25).
Tabla 5–1: Factores que regulan la interacción de tejidos en el desarrollo esquelético
Tejido/tipo celular Genes Efectos en los condrocitos Efectos en los

osteoblastos, célula
endotelial y
osteoclastos
Promueve condrogénesis,
Cartílago/condrocitos Sox9 Inhibe osteogénesis
inhibe hipertrofia
Estimula
Estimula la diferenciación e indirectamente la
Runx2
hipertrofia diferenciación de
osteoblastos
Estimula la proliferación, Estimula la
Ihh/Smo/Ptc
regula la maduración diferenciación
Prhrp-r Retrasa la hipertrofia
Estimula la
diferenciación de
Vegf Promueve la sobrevida osteoblastos, recluta
osteoclastos y células
endoteliales
Estimula la
Promueve la proliferación y la
Bmp2,3,4,5,7 diferenciación de
diferenciación
osteoblastos
Limita la proliferación y
Fgfr1 y 3
diferenciación
Degrada la matriz
Mmp13 extracelular, estimula la
diferenciación terminal
Tgf-β Promueve la condrogénesis
Estimula la
Inhibe la proliferación e
Pericondrio/ostoblastos Runx2 diferenciación de
hipertrofia
osteoblastos
Twist1 Favorece la hipertrofia
Retrasa la
Inhibe la proliferación y
Fgf18 diferenciación de
diferenciación
osteoblastos
Estimula la
Smo/Ptc diferenciación de
osteoblastos
Pthrp Disminuye la hipertrofia
Estimula la
diferenciación de
Vefg osteoblastos, recluta
osteoclastos y matriz
extracelular
Estimula la proliferación e
Bmp2,6,7
inhibe la hipertrofia
Fgf7,8,17
Retrasa la
diferenciación de
Fgfr1 y 2
osteoblastos
Tejido/tipo celular Genes Efectos en los condrocitos Efectos en los

osteoblastos, célula
endotelial y
osteoclastos
Promueve la
Wnt5a Promueve la hipertrofia
osificación
Remodela la matriz
extracelular,
Mmp13 promueve la
diferenciación de
osteoblastos
Promueve la
diferenciación de
Mt1-mmp
osteoblastos, inhibe la
mineralización
Inhibe la formación de
Opg
osteoclastos
Rankl Activa osteoclastos
Promueve la
proliferación e inhibe
la diferenciación
Tgf-β Inhibe la hipertrofia terminal de
osteoblastos; regula la
diferenciación de
osteoclastos
Estimula la
Vasos sanguíneos /CE Vegf-r
angiogénesis
Degrada la matriz Estimula la
Osteoclasto Mmp9 extracelular, estimula la diferenciación del
diferenciación terminal osteoblastos
Rank Activa al osteoclasto
Estimula la
EprhinB2 diferenciación de
osteoblastos
Regula la
Tgf-β diferenciación de
osteoclastos
5.3. Influencia de los condrocitos en la maduración del

pericondrio y la diferenciación de los osteoblastos
Los Ihh, son producidos sólo por condrocitos, mientras que otras como BMP y
FGF son producidas por muchas poblaciones diferentes. El efecto de FGFs y
BMP en la osteogénesis, está en parte mediado por su habilidad para regular la
expresión de Ihh en condrocitos (34,35).
Los FGF y BMP, originados en el cartílago, pueden regular directamente la

alteración de osteoblastos por medio de los receptores expresados en el periostio.
Adicionalmente, FGF actúa retrasando, y BMP acelerando, la diferenciación de
osteoblastos, y regulando la diferenciación de condrocitos (237), a través de
FGFR3, pero en el pericondrio la acción de FGF esta mediada por FGFR1 y
FGFR2, lo cual hace que sea más fácil diferenciar estos factores de crecimiento en
condrocitos y osteoblastos (ver figura 3).
Gracias a esto podemos concluir que las señales originadas del pericondrio
influencian la diferenciación de condrocitos, ya que el pericondrio expresa
moléculas de señalización, las cuales a través de retroalimentación regulan la
diferenciación de condrocitos y la organización del disco epifisiario.
Hay diferentes caminos para las interacciones entre el cartílago, el hueso, los vasos
sanguíneos y la matriz de células resortivas, los cuales serán detallados a
continuación:
1. La angiogénesis es crucial en el desarrollo del hueso, y está controlada

por Sox9, que también tiene importancia en la regulación, la
diferenciación y la concentración en el mesénquima de las células
esqueléticas. La maduración del pericondrio, debido a factores secretados
por la diferenciación adyacente de condrocitos, inducen la primera fase
de la angiogénesis. La terminación de la diferenciación de los condrocitos
produce la segunda fase que establece las cavidades medulares. Estas
fases son inducidas por los niveles altos de VEGF, inicialmente en el
pericondrio, y luego en el cartílago hipertrófico. Posteriormente, la
invasión del pericondrio y el cartílago hipertrófico, por vasos sanguíneos
y matriz de células resortivas inician una nueva serie de interacciones
de tejido (25).
2. El bloqueo de la angiogénesis, causado por los inhibidores VEGF,

retrasan la diferenciación terminal de los condrocitos, los osteoblastos y
el reclutamiento de los osteoclastos. Por lo tanto, VEGF es esencial para
la coordinación de los pasos en la osificación endocondral, como también
lo es Ihh que controla la diferenciación de los condrocitos y los
osteoblastos, y la sincronización de la angiogénesis con la condrogénesis
y la ontogénesis (239, 240, 234).
Rol de la matriz- células resortivas:
Un rasgo importante en el desarrollo de huesos largos, es la naturaleza transitoria

de los modelos de cartílago, que establecen la forma y el tamaño de los futuros
elementos esqueléticos, los cuales serán removidos antes del establecimiento de la
medula ósea. Este proceso de remoción es realizado por las células resortivas de la
matriz, que incluyen septoclastos y osteoclastos (109). Los osteoclastos son
derivados de los monocitos. Cuando los osteoclastos llegan por el camino de la
invasión vascular de las plantillas de cartílago empiezan a degradar matriz
mineralizada, generando un microambiente ácido rico en enzimas proteolíticas.
Mientras se remueve la matriz mineralizada, los osteoclastos y otras células

resortivas de la matriz realizan la síntesis de factores que son secuestrados en el
cartílago para la formación del hueso, y para la regulación de la vascularización, la
proliferación y la diferenciación de las células (58). De la misma manera, la
inactivación de TGF-β por osteoclastos, promueve el reclutamiento y la
proliferación de células osteocondroprogenitoras en los sitios de osteogénesis.
Los osteoclastos juegan un papel importante en la iniciación de la osteogénesis y,

gracias a la interacción con los osteoblastos, regulan la formación del hueso.
5.3.1. ¿Estás interacciones se mantienen durante la vida postnatal?
El hueso continúa su desarrollo durante la vida postnatal, lo mismo que las

interacciones tisulares en el esqueleto, y por lo tanto persisten hasta la muerte.
Por esta razón, muchas investigaciones utilizan esta cualidad del tejido óseo
adulto, para estudiar la remodelación de los huesos y su relación con la
degradación de los mismos. Uno de estos estudios (17) tuvo como objetivo verificar
la relación y el comportamiento tanto de los osteoclastos como de los osteoblastos.
En la investigación se identificó que los osteoclastos se activan mediante el
receptor nuclear del osteoblasto llamado Kappa- β (RANKL). Esta activación
sucede por medio de la unión de los dos receptores, tanto el de los osteoblastos
como el de los osteoclastos (RANK) (17).
Otros de los factores que hacen presencia en la relación entre osteoblastos y

osteoclastos es la AP1, conocida como la familia de la proteína del activador 1, la
cual determina el control transcripcional del osteoblasto, y también el control
transcripcional de la osteoclastogénesis (97).
Muchas de las moléculas que participan en el desarrollo del hueso largo durante la
vida embrionaria también se encuentran en la interacción entre los osteoblastos y
osteoclastos postnatales. Los factores tales como TGF- β (factor de crecimiento
transformante beta), regulan las funciones de los osteoblastos y la de los
osteoclastos, por la acción directa, en ambos, y por la regulación de la expresión en
los osteoblastos, de los factores reguladores de los osteoclastos, como el RANKL y
la osteoprotegerina (OPG). Las proteínas morfogenéticas del hueso, puede actuar
de manera directa o indirecta en la regulación funcional de los osteoclastos (93).
Otros estudios (129,139) han demostrado que la pérdida de señalización de Ihh en

los osteoblastos maduros, por la vía de la inactivación condicional de Smo
(alisado), previene la pérdida de masa ósea en el hueso. La señalización de Ihh
actúa primordialmente sobre los osteoblastos, los cuales regulan la diferenciación
de los osteoclastos, por medio del control de la expresión de la proteína hormona-
relacionada paratiroides PTHr y la de RANKL. Todas las acciones de PTH y de
PTHrP en los osteoclastos, que no expresan receptores de PTH, son mediadas por
la regulación de factores tales como RANKL y OPG en los osteoblastos y otros
tipos de células (129,139).
Si hay déficit de algunas de estas proteínas o moléculas, no pueden cumplir su

regulación correctamente, surgiendo numerosas patologías dando como
consecuencia enfermedades como la osteoporosis.
En el curso del desarrollo del compartimiento de la médula, los osteoblastos

también actúan recíprocamente con las células vástago hematopoyéticas (HSCs)
para regular e iniciar hematopoyesis; estas células se mantienen activas durante la
vida postnatal (30). Esto demuestra que las moléculas, que han estado implicadas
en varias etapas del desarrollo del hueso, son esenciales en las interacciones
osteoblásticas-hemocitopoyéticas en las (23).
La proteína Wnt es otra molécula fundamental para determinar la ruta que

tomarán las células en la etapa temprana del embrión. Ella lleva a cabo un papel
importante en la diferenciación del condrocito, fundamental para la renovación

hematopoyética de la HSCs. La señalización a través del BMP, y de los receptores
de PTH-PTHrP, continúa después de la esquelotogénesis, y es esencial para la
regulación de las células HSCs hematopoyéticas por los osteoblastos (239).
Cabe destacar que la regulación sistémica de la masa del hueso, a través del
control hormonal, es importante en el desarrollo del hueso durante la vida
postnatal.
La reparación del hueso implica la presencia de numerosas citoquinas

inflamatorias, y depende de las respuestas a las fuerzas mecánicas y a la regulación
intrínseca de la diferenciación del condrocito y del osteoblasto.
5.4. Mecanismos de regulación, desarrollo, crecimiento y

función de la placa epifisiaria
Los procesos de crecimiento, como en todos los tejidos del cuerpo, está dado por
precursores encargados de estimular dichos tejidos, y responsables del crecimiento
tisular. Dentro de estos precursores encontramos hormonas como la leptina, la
IGF, los metabolitos de la vitamina D, la proteína relacionada a la hormona
paratiroidea, la hormona tiroidea, esteroides y los glucocorticoides, todas ellas
reguladas por la glándula hipófisis.
Estas hormonas actúan estimulando, el disco epifisiario, y a través de éste la

actividad funcional de los condrocitos; como respuesta a los agentes hormonales.
Los condrocitos y las células pericondrales expresan FGF, Ihh, BMP, TGF- β y
VEGF, que modulan la actividad de los condrocitos de forma autocrina, e incluso
paracrina. La actividad hormonal estimula las células en el cartílago como se
describió anteriormente, y esta actividad celular promueve la sobreexpresión de los
receptores de membrana para dichas moléculas, facilitando tanto la captación
hormonal, como la de los factores de crecimiento locales. Existen también varios
procesos que influyen en la activación o la inhibición de la actividad celular: entre
ellos la fosforilación y la defosforilación, o el déficit de algunos nutrientes que
puede afectar el buen funcionamiento del hipotálamo, y por ende esto trae como
consecuencia, un mal funcionamiento de la hipófisis, que es la encargada de la
regulación en la secreción hormonal (94).
La proteína relacionada a la hormona paratiroidea es fundamental en la

proliferación de los condrocitos en las zonas de reserva y las zonas de proliferación.
Tiene también un papel relevante al inhibir la diferenciación de dichas células en
pre-hipertróficas e hipertróficas. En el disco epifisiario la PTHrP es sintetizada en
las células pericondriales, al igual que en los condrocitos de la zona de reserva
(RZ) y la zona de proliferación (PZ) (1, 48,106).
La PTHrP es una hormona que guarda una estrecha relación con la PTH. Son
secretadas por células periarticulares y pericondrales, pero no por células
localizadas en el disco cartilaginoso. Los condrocitos poseen en su membrana
plasmática cierta cantidad de receptores de membrana para la PTHrP, la cual es
determinada por la actividad de la célula, es decir, cuando se encuentran en
proliferación, los receptores son pocos, mientras que en procesos de diferenciación
celular, la cantidad aumenta (218).
En la actualidad se han hecho varios intentos para relacionar la distribución de los

receptores y los ligandos, en la regulación de la diferenciación de los condrocitos en
la placa epifisiaria. La teoría más aceptada: postula que ello ocurre a partir de la
maduración condrocitaria postmitótica, en su camino hacia la diferenciación
completa Estos condrocitos son capaces de expresar Ihh, que les permite unirse a
receptores en células periósticas y pericondriales, al igual que a fibroblastos. Ihh al
estar unido a su receptor causa una expresión de PTHrP, y ésta, al difundirse en
la placa, inhibe la diferenciación, funcionando así como un sistema de
retroalimentación negativa, aunque en algunas regiones, como la periarticular,
estimula una proliferación continua. La hormona también actúa sobre los
osteoclastos y los osteoblastos en los diferentes procesos de reparación y
remodelación ósea (218).
La hormona PTHrP se cree que estimula a los condrocitos a proliferar, mientras

que la Ihh se cree que actúa como freno o inhibidor de la vía de proliferación.
Cualquier tipo de irregularidad en una de estas hormonas trae consigo varias
consecuencias, como por ejemplo, si hay un déficit en la PTHrP produce
complicaciones muy serias en el crecimiento del disco epifisiario. Por otro lado su
sobreexpresión causa un aumento de la región de proliferación (227).
Hace relativamente poco tiempo se ha despertado un interés muy grande en la

función de Wnts y la β -catenina en la regulación del crecimiento del disco, su
desarrollo y su función (35). En los casos en los que no se encuentra estimulado, la

β-catenina interactúa con la APC,varias proteínas más y con complejos de
macromoléculas, que constituyen un sustrato para la quinasa encargada de
sintetizar glucógeno (GSK 3 β). Este ensamblado permite la fosforilación de la β–
catenina, a la cual le sigue un proceso de ubiquitinización y finalmente la
degradación por medio de proteasas.
Los ligandos de membrana para la Wnt son proteínas de baja densidad, LRP5 y
LRP6. La proteína beta catenina trasloca al núcleo, en donde interactúa con la
TCF/LEF que pertenece a una familia de factores de trascripción (89,90).
Ahora está claro que la vía Wnt/ β-catenina es necesaria para el desarrollo del
crecimiento de la placa y la osificación endocondral (77). La activación de la
señalización de Wnt en los condrocitos maduros induce a una hipertrofia,
mineralización de la matriz y la producción de MMP 7, -9 y -13. La vía de
señalización canónica de la Wnt es regulada por moléculas autocrinas y paracrinas
que modifican la Wnt y sus receptores, tal como la proteína frizzled, la cual inhibe
o amortigua la señalización mediada por ligando. Se ha mostrado que 6 de los
miembros de la familia Wnt son expresados en la placa de crecimiento, de estos,
las señales Wnt 2B, 4 y 10B sirven para la vía canoníca de la β -catenina, al igual
que las señales Wnt 5 A, 5B y 11 sirven para la vía no canoníca (ver figura 6).
Wnt es de importancia crítica en la maduración de los condrocitos y en la función

del crecimiento de la placa epifisiaria. La señalización de la Wnt β -catenina
también interactúa con otras vías de señalización regulatoria, como la PTHrP y la
lhh para el control de la estructura y la función de la placa de crecimiento, pero
los detalles de este complejo aun no son conocidos (130).
Una de las ventajas de definir un puente regulatorio, por ejemplo los FGF y las
BMP, es que éste hace posible el uso molecular de los circuitos e integra los
efectos de otros factores paracrinos y autocrinos de crecimiento. Además la
PTH/PTHrP, Ihh, BMPs y FGFs forman una vía secundaria de proteínas
regulatorias integrando dos puentes en un súper puente, que está por ser
determinado. Esto da una buena razón para creer que los componentes
individuales de un sistema influencian la actividad de otro.
El FGF es un miembro de la familia de proteínas de la heparina. En humanos 22

isoformas sirven de ligandos para receptores de tirosinquinasa de FGF (ver tabla
2). Ha quedado demostrado que no todas las proteínas están presentes en el
cartílago. En tejidos embrionarios humanos las formas predominantes de la FGF
en la placa postnatal son 1, 2, 17 y 19. En el pericardio se expresa el FGF 1, 2, 6,
7, 9 y 18, y los receptores son las proteínas FGFR1, 2 y 3. La pérdida de FGF
R3 en la placa de crecimiento causa una elevada proliferación, una hipertrofia y un
crecimiento anormal de los huesos. Muchos autores están de acuerdo que FGFR3
es un regulador negativo de la proliferación de condrocitos y es un importante
modulador de la diferenciación terminal (119).
Estudios más recientes (3) señalan la importancia del FGF 18 en la osificación

endocondral. En ratones, esta isoforma es expresada por células en el pericondrio.
La deleción de FGF 18 en el pericondrio lleva a una reducción de la proliferación,
ya la diferenciación de condrocitos, atribuido a la ausencia de la señalización
FGFR3. FGF18 también promueve la expresión de VEGF en condrocitos
hipertróficos, esto sugiere que el FGF18 es necesario para la vascularización del
esqueleto y el reclutamiento de los osteoblastos y osteoclastos. Los efectos de la
FGF18 se pueden extender al crecimiento en la placa, que integra la deposición y
el remodelamiento de hueso con la actividad de la palca de crecimiento (3).
El FGF y la señalización de la BMP son necesarias para desarrollar el fenotipo

hipertrófico; las proteínas BMP 1 y 7 son las que presentan la mayor
concentración en los condrocitos hipertróficos de la placa de crecimiento, como
también las BMP2, presentes en el cartílago hipertrófico. Las BMP 7
predominan en la zona de proliferación del cartílago (141,244).
Un factor que complica este cuadro es la presencia de inhibidores de la BMP en la

placa de crecimiento. Ellos incluyen la fibrilina, el heparansulfato, la condritina 4
sulfotransferaza, y los clásicos inhibidores de BMP gremlin y chordin. La
actividad diferencial de estos inhibidores influencia y confunden los efectos de la
señalización de FGF –BMP (81).
El bajo nivel de señalización de BMP en la zona de reserva, es el responsable de

mantener las células en un estado inmóvil. En las regiones de maduración de la
placa, la señalización de la BMP puede inducir a una diferenciación terminal. La
pregunta que surge es cómo la BMP influencian las actividades de otros circuitos
regulatorios discutidos con anterioridad. Se ha demostrado que los BMP y los
Ihh promueven la proliferación de condrocitos, así como el FGF inhibe la
proliferación. En esta vía PTHrP, Ihh, junto con BMP y FGF forman un puente
antagónicos que regulan el crecimiento (142).
La razón por la cual las vías son independientes no puede ser porque hay vías que
no se ha descubiertas. El IGF 1 es expresado en los condrocitos proliferativos y
prehipertróficos en la placa de crecimiento, como en el hígado, y es activado por
la GH pituitaria. La síntesis de IGF1 y su secreción, estimula la expansión clonal
de los condrocitos en la zona de proliferación de forma autocrina y paracrina. La
GH/IGF1 es importante para el crecimiento de los adolescentes y la deficiencia de
IGF1 en ratones, produce enanismo. En la placa de crecimiento el IGF1 estimula
la proliferación condrocítica y el crecimiento de los huesos. La actividad hormonal
y la de IGF, son requeridas para el normal crecimiento del niño y del adolescente.
Los mayores factores regulatorios de IGF son la GH, la ingesta nutricional, y las
hormonas tiroideas. Las mutaciones o de deleciones en el gen de la GH causan
enanismo (141).
La leptina es una proteína helicoidal que regula la saciedad y la energía; también

regula la actividad de la GH y del IGF (208). Las células en la placa de
crecimiento expresan el receptor de leptina, y los condrocitos hipertróficos
sintetizan leptina. Ésta causa la proliferación de condrocitos y la expresión de
colágeno tipo II. También induce la expresión de IGF1 y TGF-β. Los
osteoblastos expresan receptores que media la señalización transduccional, en la
fosforilacion de STAT3 (110). Así mismo, ésta estimula la proliferación de los
osteoblastos, y promueve la expresión del fenotipo celular del hueso, además de la
maduración de la célula osteoprogenitora (208). Los niveles elevados de leptina
incrementan la obesidad y robustez del hueso, y esta hormona puede servir para
ajustar la densidad del hueso. Finalmente se puede decir que causa un incremento
de la PTHrP y la secreción de Ihh es inhibida. Con la actuación de dos de los
mayores componentes del puente inverso, la leptina regula efectivamente la
diferenciación de los condrocitos.
La hormona tiroidea T3 promueve el reclutamiento de los condrocitos de la RZ a

PZ, y también estimula la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento.
Esto contribuye al crecimiento del largo de los huesos, como se ve en los niños con
hipertiroidismo. Así el hipertiroidismo lleva a un crecimiento temprano de la
placa del crecimiento. Como se sugirió antes, T3 regula la Wnt β-catenina que
bloquea la hipertrofia de los condrocitos y la osificación endocondral.
Postnatalmente la T3 aumenta con la señalización de Wnt β-catenina,
promoviendo directamente un crecimiento de la placa en la maduración de
condrocitos y en la formación de hueso (1).
La función principal del FGF, especialmente el FGF2, es el control longitudinal del

crecimiento por la inhibición de la división de condrocitos de la PZ. Esto es el
resultado de la activación de los receptores FGF (FGFR1-4) que están localizados
en los condrocitos. La activación trae un marcado crecimiento en la zona de
proliferación, con una mayor reducción en el tamaño de los condrocitos
hipertrofiados. En humanos la mutación del FGFR3 causa acondroplastia (74,159).
La sobreexpresión de FGF2 causa una inhibición del crecimiento longitudinal de
los huesos, presumiblemente por activación de FGFR3.
VEGF regula la angiogénesis vascular dentro de la placa de crecimiento en la

metáfisis (58). La molécula se expresa principalmente en los condrocitos maduros.
Cuando es inactivada in vivo por administración sistémica de un soluto con
receptor de VEGF, no solo se suprime la angiogénesis, sino que causa alteración en
la formación del hueso, y expansión de los condrocitos de la HZ (58). Esto está
involucrado en el mecanismo de sobrevivencia de las células. En varios tejidos la
expresión de VEGF es regulada por el factor de hipoxia inducido, un factor
transcripcional que es expresado por células de la placa de crecimiento (156). La
matriz extracelular del cartílago contiene metaloproteinasa, las cuales han
mostrado promotores de la angiogénesis en la base de la placa del crecimiento,
especialmente MMP3, 9 y13. Estos MMPS son sintetizados y secretados no solo
por la reducción de la matriz extracelular en la zona de hipertrofia, también son
producidos por condrocitos apoptoticos de la placa de crecimiento, sino también
por el endotelio vascular que invade los capilares cerca de los condroclastos y
osteoclastos (68).
La invasión celular por el endotelio, y el aumento de la matriz del cartílago en la

HZ, se da por la digestión de las MMP, del colágeno de la matriz y de los
proteoglicanos. MMP9 particularmente puede actuar sobre los microvasos de la
metáfisis, haciendo que ellos invadan y penetren el cartílago adyacente (68).
La condromodulina inhibe la angiogénesis en la placa de crecimiento, como lo

hacen también la trombospondina 1y 2 como inhibidores de la metaloproteinasa 2
y 3 (68).
Los glucocorticoides son bien conocidos como inhibidores de la placa de

crecimiento y la vascularización. Los niños prepuberales tratados con
glucocorticoides expresan un retraso general del crecimiento. En animales
experimentales a los que se les han aplicado glucocorticoides el crecimiento

longitudinal de los huesos está inhibido. Los glucocorticoides inhiben la formación
de hueso endocondral por el decrecimiento en la zonade proliferación, por el
incremento de los condrocitos en apoptosis enla HZ y por la interferencia con la
vascularización normal de la base de la placa de crecimiento con la inhibición de la
expresión de VEGF (197, 235, 236).
El factor transformante del crecimiento Beta (TGF- β) tiene múltiples funciones

en la palca de crecimiento. Se expresa principalmente en la HZ donde por
interacción con PTHrP inhiben la hipertrofia y diferenciación de la placa de
crecimiento. Además, las células del endotelio vascular invaden la placa de
crecimiento en la metáfisis y poseen receptores para TGF β. Sin embargo, el
mecanismo de acción de la TGF- β en la angiogénesis no está claro (55).
El factor de crecimiento de tejido conectivo (CGTF) es expresado en los

condrocitos de la zona de hipertrofia de la placa de crecimiento postnatal. La
deficiencia de CGTF produce un dimorfismo del esqueleto, como consecuencia de
una disminución de la proliferación de condrocitos, y de la vascularización
desorganizada de la base de la placa de crecimiento. CGTF regula el desarrollo
endocondral del hueso con la ayuda de BMPs, TGF- β, MMPs Y VEGF. La
deficiencia en ratones de CTGF no solo causa vascularización desordenada en la
placa de crecimiento, sino también deficiencia de agrecanes en la matriz del
cartílago, estos condrocitos están desorientadas en las placas de crecimiento,
disminuyendo así la fuerza mecánica (67).
El mecanismo de las vesículas de la matriz parece ser bifásico. Durante la fase 1 el

calcio y el fosfato son concentrados dentro de la vesícula de la matriz, generando
cristales de hidroxiapatita (HA), usualmente dentro de la membrana de la
superficie de las vesículas. La acumulación de calcio dentro de las vesículas de la
matriz está dado por la unión del calcio con los lípidos de su membrana; por
ejemplo, la fosfatidilserina, que se concentra dentro de las vesículas de la matriz, y
también se encuentra dada por el calcio unida a proteínas, especialmente anexinas
que se encuentran dentro de las vesículas (169).
Por otro lado, la acumulación del fosfato dentro y en la periferia de las vesículas
esta dado por la actividad de las fosfatasas, principalmente la fosfatasa alcalina
que se encuentra cerca de la membrana de las vesículas. Otras fosfatasas que hay
en ellas, y que promueven la fase uno son: la ATPasa, laAMPasa y la PPiasa. La
acción primaria de las fosfatasas es hidrolizar los esteres de fosfato, presentes en el
fluido extracelular, liberando ortofosfatasa para la incorporación del naciente

mineral fosfato de calcio (5).
Aquí los cristales de HA proliferan, y los cristales preformados sirven como

reguladores de las cantidades de sodio y de potasio que presentan en las
membranas endoteliales de los vasos sanguíneos. Los agregados de HA forman
incrustaciones radiales que aumentan de tamaño, y establecen los depósitos
minerales en los septos longitudinales de la zona hipertrófica de la placa (76).
La velocidad y el patrón de la mineralización de la fase 2, no está actualmente

claro. El rango de crecimiento de los cristales minerales depende de la difusión
desde el plasma de los iones calcio y fosfato hacia el fluido extracelular, sin
embargo, las concentraciones del los iones en el fluido extracelular no son
suficientes para iniciar la formación de cristales de HA. Si los cristales de HA son
liberados, las concentraciones de estos 2 iones, en el liquido extracelular, son
suficientes para que la hidroxiapatita se deposite en los cristales que le sirven de
plantilla; en este proceso la matriz de colágeno juegan un papel importante en la
orientación de los cristales de HA recién formados. Los factores que inhiben el
rango de proliferación de los HA incluyen los proteoglucanos y la osteonectina
(50). Los inhibidores de la mineralización son importantes porque previenen la
propagación del mineral hacia los tejidos que no se calcifican normalmente, y
cuando este mecanismo falla, por ejemplo en las arterias en la ateroesclerosis se
produce calcificación ectópica(4).
5.5. Otros mecanismos de regulación
5.5.1. Hormonal
Estrógenos
En experimentos realizados en ratas se descubrió que al suprimir únicamente ERα

(un receptor que es expresado principalmente en endometrio, células de cáncer de
mama, células del estroma ovárico e hipotálamo) se reducía el recambio óseo, y
como consecuencia se producía un aumento del volumen del hueso trabecular,
tanto en ratones machos como en hembras. Al suprimir únicamente ERβ (un
receptor que es expresado principalmente en riñones, cerebro, hueso, corazón,
pulmones, mucosa intestinal, próstata y células del endotelio) los ratones machos
apenas se vieron afectados, mientras que los ratones hembra habían disminuido la
resorción ósea con aumento del volumen del hueso trabecular. Al suprimir
simultáneamente ERα y Erβ se demostró una supresión del recambio óseo en los
ratones hembra, y en consecuencia una disminución en el volumen de hueso
trabecular, lo que sugirió un mecanismo compensatorio de ERα y ERβ en la
regulación de la masa ósea en ratones hembras. En contraste con los ratones
hembra, la supresión de ERα y ERβ en ratones macho, demostró una reducción de
la resorción ósea, lo que en última instancia condujo a un aumento en el volumen
de hueso trabecular (194).
Andrógenos
En contraste con el efecto osteoprotector de los estrógenos en el esqueleto

femenino, el papel de los andrógenos no ha sido bien establecido. El papel de los
andrógenos en el mantenimiento del esqueleto masculino ha sido mejor
identificado, y los datos muestran que los andrógenos pueden afectar el esqueleto,
ya sea a través de la activación directa de la AR, o indirectamente después de la
aromatización de los estrógenos (201).
La pérdida de estrógenos o andrógenos aumenta la tasa de remodelación ósea

debido a dos causas: la supresión de osteoblastogénesis y osteoclastogénesis, así
como la alteración de la vida de los osteoclastos y los osteoblastos; éstas acciones
puede alterar el equilibrio de la resorción y formación ósea.Se ha postulado que la
testosterona afecta principalmente a los osteoblastos maduros y osteocitos,
mientras que el estrógeno tiene un papel importante en la regulación de la
actividad osteoblástica, a través de las muchas etapas de diferenciación (201).
Vitamina D
Según estudios realizados (98) se ha determinado que la hormona vitamina D

ejerce sus efecto sobre el hueso, tanto directa como indirectamente. Además de
influir en el crecimiento del hueso mediante la modulación de la biodisponibilidad
de calcio y fosfato, esta hormona secosteroide interactúa con los productos de los
genes 25-hidroxivitamina D-1 alfa-hidroxilasa y el receptor de la vitamina D
(VDR). Los polimorfismos en estos genes por lo tanto puede afectar tanto a los
osteoblastos y a los condrocitos del disco epifisiario (125, 140,198), y en última
instancia los huesos, su longitud y densidad mineral ósea. La ablación funcional
del VDR expresados en los condrocitos reduce el RANKL causando retraso de la
osteoclastogénesis. El efecto neto de esto es un aumento en el volumen de hueso
esponjoso en la osificación primaria (198). Los ratones en los que se hizo ablación
del VDR en los condrocitos, presentaron reducción de los niveles circulantes de las
concentraciones de fosfato sérico (198).
6. Papel fisiológico de la hipoxia tisular en el
disco de crecimiento
Los niveles de oxígeno de las células embrionarias y adultas pueden variar en sus
concentraciones.
El hueso, el cartílago, el timo y la medula renal pueden soportar condiciones

inferiores a 1 % de oxígeno sin que esto signifique hipoxia. El ser humano durante
su desarrollo prenatal tiene un nivel de oxígeno del 3% (193).
Dentro de los factores que regulan los niveles de oxígeno en los condrocitos están
los Hif-1, que es el mayor reguladora celular de adaptación a la hipoxia (19,59,93);
estos Hif forman dos familias, los Hif-1 alfa y Hif-1 betas. Las Hif-1alfa responden
a ambientes de oxígeno inferiores a 5% (29,86, 81), y su actividad se incrementa
conforme la tensión de oxígeno disminuye (108).
Los Hif-1 alfa, también están involucrados en varios procesos biológicos, entre los
que están el metabolismo energético, la angiogénesis, la eritropoyesis, la
supervivencia celular, la apoptosis y la regulación del pH (63,138). Además, se
encontró que Hif-1 es un promotor de tumores, y esto es una causa de resistencia
a la radioterapia,. Esto parece paradójico, ya que Hif-1 alfa estimula factores que
promueven la muerte celular. Sin embargo, también promueve la supervivencia de
células hipóxicas. (196,61,21).
6.1. Hifs y metabolismo energético
Hif-1alfa está involucrado en el metabolismo anaeróbico de la glucosa, aun así,

bloquea enzimas que permiten la transformación de piruvato a Acetil-Coa, y por lo
tantoregula su ingreso al ciclo de los ácidos tricarboxílicos. También Hif-1 alfa
participa en la transcripción de factores que se involucran en el mencionado ciclo.
Hif-1, por medio de la conversión que promueve, ayuda a la estabilización del pH,
y convierte el acido láctico en piruvato, disminuyendo la acidez presente en el
sitio donde actúa. Hif-2 alfa no afecta tanto el metabolismo de glucosa (80,188,
189).
6.2. Hifs y angiogenesis

Tanto Hif-1 como Hif-2 alfa son importantes reguladores de la angiogénesis y por
lo tanto relacionados con el avance del cáncer, ya que condiciones de hipoxia y los
Hifs inducen la expresión del factor de crecimiento tumoral por intermedio del
VEGF (54, l85).
6.3. Hifs y autofagia
Hif-1 alfa y la hipoxia, modulan el proceso de autofagia, la cual es dependiente de

lisosomas y es activada en condiciones de estrés. En las autofagias las células
digieren su citoplasma y organelos, generando macromoléculas para que las células
vecinas las puedan aprovechar como energía. La autofagia se divide en dos: micro
autofagia y macro autofagia (88, 113, 192). La primera se relaciona con la
digestión del citoplasma por parte de los lisosomas, la segunda con la formación de
una doble membrana que después será incorporada al lisosoma (12,232).
6.4. Hifs y condrocitos

El desarrollo esquelético depende de dos mecanismos de osificación,
intramembranoso y endocondral (96). En el primero las células mesenquimatosas
se diferencian directamente en osteoblastos y forma los huesos planos del cráneo,
huesos de la cara y las clavículas. En el segundo, que ocurre en la mayoría de los
demás huesos, sucede en dos etapas. En la primera los condrocitos forman una
matriz, y en la segunda es reemplazada por hueso. Los condrocitos de esta matriz
primero sintetizan colágeno II, luego se diferencian y sintetiza colágeno X
parapermitir la calcificación de la matriz. Esto implica un proceso de formación,
diferenciación y posterior muerte de los condrocitos (190,191).
6.5. Hif-1 alfa y supervivencia de condrocitos

El análisis de Hif-1 en ratones comprueba que es esencial para el desarrollo óseo.
Sin la presencia de este factor los condrocitos en el centro del disco de crecimiento
mueren, y por tanto es muy importante en la supervivencia de ellos. Hif-1 alfa es
esencial para la supervivencia de condrocitos hipóxicos in vivo, La muerte de las
células en el centro de la placa de crecimiento no es precidida por hipertrofia
ectópica, lo cual indicaría que la apoptosis de los condrocitos es producida por
disminución de Hif-1 alfa. (187).
Es posible que Hif-1 alfa regule el metabolismo energético. El mRNA que codifica
para PGK 1, una enzima clave para la glicólisis anaeróbica, está específicamente
regulada en el crecimiento del disco fetal, lo cual indicaría que en ausencia de Hif-1
alfa, la glicólisis anaeróbica se alteraría y los condrocitos hipóxicos nomantendrían
los niveles adecuados de ATP. Entre más severa sea la hipoxia, menor será el
número de condrocitos que tengan capacidad de absorción y consumo de oxígeno
por parte de sus mitocondrias (59, 188,189).
Hif-1 alfa puede promover la supervivencia de los condrocitos hipóxicos regulando

VEGF en el disco fetal en crecimiento. VEGF se expresa en condrocitos
hipertróficos tardíos, donde van a ser importantes estos factores de crecimiento del
endotelio vascular para la invasión de los vasos sanguíneos y el remplazo de
cartílago por hueso. La expresión de VEGF en el dominio “hipóxico” del disco en
crecimiento es dependiente de Hif-1-alfa (234).
La autofagia es otro mecanismo de supervivencia que adopta Hif-1 alfa en células

hipóxicas como son los condrocitos. Los condrocitos de muerte secundaria que no
expresean Hif-1 alfa pueden estar involucradas en la vía autofágica. Es importante
saber que la supervivencia de los condrocitos en un ambiente hipóxico puede ser
regulada desde el proceso de la autofagia (192).
6.6. Hif-1 alfa y la proliferación de los condrocitos

En discos fetales en crecimiento, con deficiencia de Hif-1 alfa, la tasa de
proliferación de condrocitos viables es incrementada. Finalmente, la hipoxia
conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1, al menos en parte, a través
de la regulación positiva de la actividad transcripcional de Hif-1 alfa (29,176,187).
6.6.1. Hifs y condrocitos diferenciados
Una función esencial de los condrocitos es la síntesis de matriz extracelular, cuyos

dos componentes principales son proteoglicanos y colágeno. En presencia de Hif,
las células cartilaginosas provenientes del tejido mesenquematoso se diferencian en
condrocitos, además la hipoxia conduce a un aumento de Hif-1 alfa. Se ha
demostrado que Hif-1 alfa no es necesaria para la formación de condensaciones pre-
cartilaginosas, pero sí es de gran importancia en la diferenciación de células
cartilaginosas en condrocitos. La falta de Hif-1 alfa en el brote mesenquimatoso de
las extremidades, provoca un retraso notable en el cartílago de formación. La
hipoxia y Hif-1 alfa también pueden modular la condrogénesis a través de la

expresión de Sox 9, un regulador maestro de la condrogénesis (170).
6.8. Metabolismo y deleción apoptótica de los condrocitos

en el crecimiento de la placa epifisiaria
Con respecto a qué el ciclo de vida de los condrocitos es corto (1-3 días) sus
requerimientos energéticos son demasiado altos por la pérdida de la matriz
extracelular (191).
La pregunta que surge es, cómo las células hipoxicas en el crecimiento de la placa,
pueden generar suficiente ATP a partir de la glicólisis, para mantener las bombas
de la membrana, así como secretar un complejo orgánico de la matriz y activar la
deposición mineral. La respuesta está dada en que, a diferencia de la fosforilacion
oxidativa, donde la energía liberada es alta pero el rango es bajo, la vía glicolítica
es muy corta y pueden liberar cantidades pequeñas de ATP suficientes para la
demanda energética de la célula. Como la vía glicolítica es la vía de mayor
conservación de energía, en la maduración de los condrocitos las cantidades de O2
son pequeñas, y desde esta perspectiva los condrocitos están adaptados a la
arquitectura avascular del crecimiento de la placa. El incremento de O2 favorece la
función de los osteoblastos y de los osteoclastos, e influyen en la supervivencia de
los condrocitos (86).
La pregunta ahora es, cuáles de los Hif están expresadas en el crecimiento del
cartílago. En estudios recientes se ha encontrado que los Hif se encuentran
expresados en condrocitos hipertróficos. Los Hif disminuye la función
mitocondrial, reduciendo las necesidades de oxígeno de la célula, al bloquear la
acción de la enzima piruvato deshidrogenasa, convirtiendo a AcetilCoA (29).
Los condrocitos son eliminados de la epífisis por apoptosis, como consecuencia de

esto se establecen espacios para el crecimiento metafisiario. En el cartílago la
apoptosis está marcada por ruptura de la membrana,l a dilatación del retículo
endoplasmatico y la fragmentación del ADN (114).
Hay dos vías de señalización en la apoptosis, una vía intrínseca y otra extrínseca.
La intrínseca incluye hipoxia, estrés REDOX e inhibición de factor de crecimiento
del endotelio vascular (29).
Un factor que regula la muerte celular está dado por las moléculas liberadas por la
unión condro-ósea. Cuando se calcifica el cartílago es reemplazado por el hueso, y
las moléculas de la matriz se acumulan en el microambiente donde ocurre la
diferenciación terminal de condrocitos. Se ha demostrado que el ion fosfato puede
funcionar como un apoptogeno, incluso en ausencia de calcio. Cuando los niveles
del ion fosfato se encuentran bajos, un aumento medio del calcio es suficiente para
aumentar el número de células que entran a muerte celular. Sin embargo, cuando
el catión se encuentra solo no activa la apoptosis. Si hay un aumento, tanto del
ion fosfato como del nivel de calcio, se produce un aumento en la muerte
condrocitaria. Por el contrario, cuando los niveles de calcio están más aumentados
que los del ion fosfato, no hay apoptosis (114,171).
La maduración de los condrocitos promueve la activación de las vías apoptoticas,

causando el aumento de los radicales libres y de NO, lo que lleva a una perdida en
el potencial de membrana mitocondrial ya una disminución de los iones
intracelulares. Todos estos eventos causan un aumento de la sensibilidad de los
condrocitos a entrar en apoptosis (114).
6.9. Supervivencia o apoptosis de los condrocitos:

Inducción de la autofagia
Los condrocitos, durante la última etapa de diferenciación, tienen otras formas de

terminar su ciclo celular, diferentes a la apoptosis: la autofagia, que se refiere a la
autodegradación de organelos, membranas y proteínas aisladas, propios de la
célula. Cuando este proceso no es auto limitado conduce a una desintegración
total de la célula; sin embargo, en situaciones debaja producción de energía, las
células recurren a este proceso como un medio de supervivencia, y también lo
hacen cuando es necesaria la remoción de una organela con alteraciones
funcionales.
Dentro de la célula la autofagia se inicia con la formación de una membrana, la

cual encierra las proteínas u organelos en una vesícula o autofagosoma, el cual
posteriormente se une con un lisosoma para formar un autofagolisosoma, y
finalmente el contenido de éste se convierte en aminoácidos y ácidos grasos libres

que son reciclados (15).
Como se había postulado al inicio, la autofagia se considera una muerte celular no

apoptotica; a pesar de esto, la inducción de la autofagia puede promover la
supervivencia de la célula, en este caso los condrocitos. Esta actividad puede
considerarse como una estrategia biológica, que le permite a la célula sobrevivir en
momentos de ausencia de nutrientes mediante la degradación de triglicéridos y
proteínas de la membrana, proveyendo así el combustible necesario para la
producción de ATP en las mitocondrias, extendiendo así la supervivencia de las
células (114).
Como conclusión, la actividad autofágica extendida, sensibiliza los condrocitos

diferenciados a factores intrínsecos y locales, resultando en apoptosis y eliminación
de las células de la placa de crecimiento, lo que finalmente resulta en una
aceleración del reemplazo de cartílago por hueso, lo que inducirá el crecimiento.
7. Conclusiones
Como ahora se conoce, el cartílago y el pericondrio en desarrollo no pueden

disociarse. Las interacciones fuerte entre el cartílago y el pericondrio son
particularmente evidentes en el nivel molecular, como varias vías de
retroalimentación son necesarios para regular la proliferación y diferenciación
celular. Además, muchas de estas vías de señalización coordinan la condrogénesis
y la osteoclastogénesis. Por lo tanto, la diferenciación de los condrocitos,
osteoblastos, células vasculares y células de la matriz de resorción es inseparable
durante el desarrollo del esqueleto.
Para comprender mejor estas interacciones celulares y de tejidos, modelos animales

y enfoques genéticos pueden ayudar a definir el papel que desempeñan los factores
específicos en las células y tejidos. Los modelos animales seguirán ayudando a
esclarecer los defectos en el desarrollo del esqueleto y serán decisivos en el
desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades degenerativas como la
osteoporosis.
El cartílago y el pericondrio guardan mucha relación, definiendo al cartílago como

un tejido esencial para proporcionar sostén y el pericondrio como una estructura
compuesta por tejido conectivo que se encarga del crecimiento y la conservación
del cartílago. Esta estructura tiene células que se encargan de la diferenciación en
un crecimiento aposicional, donde las células condroprogenitoras se diferencian en
condroblastos, finalizando en condrocitos, los osteoclastos siendo células
fagocitarias, son esenciales en el mantenimiento del tejido óseo, activados por
diferentes mecanismos como IL 6 y IL 11 que promueven la diferenciación y
activación de estas células.
El hueso es generado por osteoblastos en crecimiento derivados de las células del

estroma mesenquimatoso de la medula adyacente. Poco después de su formación,
el nuevo hueso de la metáfisis, con sus inclusiones de cartílago, es activamente
moldeado por osteoclastos y osteoblastos para formar hueso más duradero y
mecánicamente más resistente.
Es concluyente que una mutación puntual en el dominio transmembrana del

FGFR3 está involucrada en la acondroplasia, esto se presenta en la forma más
común del enanismo humano con efectos devastadores en el desarrollo y
crecimiento del esqueleto. Las acondroplasias se dan principalmente por la
mutación del gen FGFR3. Este receptor está asociado a otras patologías como la
hipocondroplasia, y la displasia tanatofórica.
La diferenciación, formación y reparación del hueso puede darse por medio de las
BMP. Dentro de las familias de las BMPs encontramos BMP 2, -4, -6, -7 y -9 las
cuales han sido identificadas como los estimuladores más potentes de la
diferenciación de los osteoblastos y la formación de hueso.
Cabe resaltar que para diferenciar las células progenitoras del esqueleto, tanto las
células pre-osteoblasticas, como osteoblastos maduros, es necesaria la etapa β-
catenina de señalización. También es importante resaltar que Wnt juega un papel
vital en el desarrollo y formación del hueso postnatal y embrionario.
Gracias a la interacción de las BMPs, FGFs, Wnts y el Ihh, podemos concluir que
las señales originadas del pericondrio influencian la diferenciación de condrocitos,
ya que el pericondrio expresa moléculas de señalización, las cuales a través de
retroalimentación regulan la diferenciación de condrocitos y la organización del
disco epifisiario.
Gracias a los avances en genética molecular y genética clínica hay evidencia

suprema para lo anteriormente expuesto.
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Bases Moleculares de La Condrogenesis

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Bases Celulares y Moleculares del Desarrollo

del Disco Epifisiario en la Especie Humana y

Ananías García Cardona

Universidad Nacional De Colombia

Bogotá D.C., Colombia

Ananías García Cardona

Presentado como requisito para optar el título de

Magister en Morfología Humana

Dr. Luis Enrique Caro Henao, MD.

Universidad Nacional De Colombia

Bogotá D.C., Colombia

Ananías García Cardona

A mi familia y a las personas que de una u otra forma contribuyeron a mi

A los estudiantes, por su tolerante, apoyo y conocimiento durante el desarrollo de

A la Universidad Nacional de Colombia y a los docentes por brindarme su

El disco epifisiario, compuesto por cartílago, hueso, médula ósea y vasos

Beta-catenina, BMP,Disco epifisiario, FGF, HIF, Ihh, Wnt

Beta-catenina, BMP,Epiphyseal disc, FGF, HIF, Ihh, Wnt

5.3. INFLUENCIA DE LOS CONDROCITOS EN LA MADURACIÓN DEL PERICONDRIO Y LA

AER Cresta ectodérmica apical

PKK Proteína kinasa K

Figura 4-1. Estructura del disco epifisiario…………………………………………….. 7

Figura 4-2. Zonas del disco epifisiario…………………………………………………… 10

Figura 4-3. Vía Señalización de FGF/FGFR…………………………………………. 14

Figura 4-4. Vía Señalización de TGF-β…………………………………………………. 22

Figura 4-5. Vía Señalización de BMP……………………………………………………. 24

Figutra 4-6. Papel mecánico de la señalización de BMP y Wnts en la osteoclasto-

Figura 4-7. Vía de Señalización Wnts…………………………………………………… 29

Figura 4-8. Vía de Señalización Ihh………………………………………………………. 40

Tabla 4-1. Familia de los FGFs…………………………………………………………… 17

Tabla 4-2. FGFR y sus desórdenes monogénicas asociados……………………... 18

Tabla 4-3. Familia de las BMPs………………………………………………………….. 27

Tabla 4-4. Familia de las Wnts…………………………………………………………… 36

Tabla 5-1. Factores que regulan la interacción de tejidos en el desarrollo

Además de lo anterior, el crecimiento del hueso está determinado por su función

Existen dos tipos de osteogénesis: intramembranosa y endocondral. La

encontrados en el cráneo, mientras que la endocondral está involucrada en la

Esta placa epifisiaria, o de crecimiento, tiene la función de ser el mecanismo de

El crecimiento controlado en el tiempo, espacio y en el transcurso de nuestra vida,

La evaluación y la determinación de los períodos de crecimiento acelerado que

Durante el crecimiento y desarrollo de la persona, ocurren un sin número de

El crecimiento y la maduración del disco epifisiario en el ser humano, es el

El desarrollo del tema sobre el disco epifisiario se ve justificado puesto que se

2.1. Objetivo general

Explicar a través de las bases moleculares y celulares el desarrollo del disco

2.2. Objetivos específicos

Determinar la importancia de los factores de crecimiento tanto en su

3.1. Diseño de la monografía

El método consiste en reunir y consignar por escrito, en forma narrativa y

Los idiomas para la búsqueda de la información fueron el inglés y el español, y

4.1. Generalidades en la estructura y función del disco

La placa de crecimiento es el determinante pondo-estatural de las especies durante

El proceso de sustitución del cartílago por hueso, se da en todos los huesos

En el período perinatal comienza a aparecer el centro de osificación secundaria, o

Como mencionábamos anteriormente este proceso es regulado por factores

4.1.1. Dinámica celular del disco epifisiario

Los discos epifisiarios determinan el crecimiento de los huesos largos, también

Durante el crecimiento, las células del disco epifisiario proliferan activamente,

En la zona de proliferación, los condrocitos se alinean en columnas verticales,

En la zona hipertrófica, los condrocitos individuales crecen en circunferencia, pero