Heterocíclicos: síntesis de 3,5 - dimetilpirazol

ayb
Escuela de Industria Sostenible y Ciencias Aplicadas, Facultad de Ingeniería, Diseño y Ciencias Aplicadas,
Universidad Icesi, Cali, Colombia, Laboratorio de Química Orgánica II
Santiago de Cali, Colombia
Marzo 13 de 2023

I. IEMS DEL INFORME

RESUMEN

En este procedimiento experimental se realizó la síntesis del 3,5-dimetilpirazol, el cual se produjo por medio
de la reacción de sulfato de hidracina y penta-2,4-diona en un medio básico, y se separo de impurezas por
medio de una extracción con éter dietílico y una solución saturada de cloruro de sodio con un porcentaje de
error del 24.1% y un porcentaje de error del punto de fusión del 1.88%. Se puede observar las diferentes
características de los anillos heterocíclicos en el producto, ya que este posee heteroátomos en su estructura
dándola muy poca basicidad, además se dio énfasis en las actividades biológicas que tienen los fármacos y
medicamentos que poseen este anillo en su estructura, y las diferentes interacciones de los mecanismos
producidos durante la reacción.

Palabras claves: Heteroátomos, azoles, Aromáticos, Heterocíclico.

1. INTRODUCCIÓN

Los anillos heterocíclicos aromáticos contienen, además de átomos de carbono, también por otros elementos
distintos o heteroátomos, siendo esta la principal razón en la que se diferencian de los carbonos donde todos
los componentes de la estructura son constituidos por carbonos. Estos anillos heterocíclicos se pueden
clasificar también como heterociclos alifáticos que se consideran como los no aromáticos. El término
aromático se puede verificar gracias a Hückel, establece una regla (regla de Hückel), utilizada para determinar
si un sistema cíclico plano y totalmente conjugado es o no aromático, es decir si está estabilizado por
deslocalización (Barthelemy González et al., 2015), enlazado fuertemente a la teoría de orbitales moleculares,
ya que mediante un tratamiento matemático deduce que esta deslocalización ofrece una estabilización de la
molécula, donde la condición es que debe haber 4n + 2 electrones π, siendo n cero o un número cero.

El pirazol es un heterociclo con muy baja basicidad, pero como ácido es más fuerte, esto se da por el efecto
aceptor de electrones del N-azoico, este es capaz de formar enlaces de hidrógeno intermoleculares dándole un
punto de ebullición elevado, algunas de las características de estos compuestos se pueden observar en su
estructura de orbitales, donde un heteroátomo X contribuye con dos electrones “p” al orbital completando así
el sextete aromático.

Figura 1. Representación por orbitales moleculares de un compuesto 1,3 azol

La presencia de este par adicional en una posición ortogonal produce diferencias en este compuesto en sus
propiedades a diferencia de otros compuestos como el furano, tiofeno y pirrol. Estos pares de electrones son
los responsables de que sea una base débil, ya que facilitan su protonación pero también su basicidad es
dependiente de otros factores como, el número de nitrógenos que tenga el anillo, entres más heteroátomos
posea su basicidad disminuye, también depende del tipo de heteroátomo que posea, ya sea X=S o el de menor
basicidad X=O y por último la posición de los heteroátomos, como se observa en la figura 1, son menos
básicos los que tengan una posición 1,3 adyacente a la protonación. Para su síntesis los dos métodos más
utilizados son reacciones entre hidracinas y compuestos 1,3-difuncionales (Barthelemy González et al., 2015),
su reactividad frente a los electrófilos es muy susceptible, pero esta reacción cuando se interviene por medio
de un catión es muy difícil su proceso o no se producen, y a diferencia de reacciones con nucleófilos no
reacciona por sustitución de hidrógenos, estas reacciones solo suceden si el anillo posee un sustituyente
atractor en posición alpha respecto al halógeno.

Los compuestos heterocíclicos son muy abundantes en los animales y las plantas. Así mismo, sus
componentes son muy importantes en colorantes naturales, fármacos, alcaloides, enzimas y demás
(Singh, 2006)
. La síntesis de pirazol es un proceso complejo debido a que tiene distintas aplicaciones gracias a su
molécula contenida. Son pocos los productos naturales que en su estructura tienen el anillo de pirazol, esto se
da debido a que para los seres vivos la unión N-N es muy difícil de darse. Por otro lado, dicho anteriormente,
en los fármacos se tiene mucho interés, debido a esto son reconocidas muchas drogas sintéticas como
celecoxib (1), Metamizol (2) y esomeprazol (3). Siendo estos antiinflamatorios, anticáncer y analgésico.

(1)

(2)

(3)
Bajo esta óptica, el objetivo de esta práctica es sintetizar el 3,5-dimetilpirazol a partir de hidracina y pentan-
2,4-diona, y caracterizar el heterociclo que se obtiene por la evaluación del punto de fusión.

2. RESULTADOS

Durante la práctica se realizó la síntesis de 3,5-dimetilpirazol por medio de la reacción de dos compuestos
formulada en la siguiente ecuación:

Formula 1. Síntesis de 3,5-dimetilpirazol

En la siguiente tabla se muestran las estructuras de los reactivos y sus respectivas cantidades utilizadas a lo
largo de la practica durante el proceso de síntesis:

Tabla 1. Reactivos utilizados durante el proceso de síntesis

Nombre Estructura Cantidad
Sulfato de hidracina 1.80 g

(4)
Hidróxido de sodio 11.0 mL
(5)
Pentan-2,4-diona 1.6 mL

(6)
Cloruro de sodio 4 mL
(7)
Éter etílico 3-4 mL
(8)
Carbonato de sodio anhidro N/A

(9)

Tabla 2. Compuesto resultante del proceso de síntesis.

 3,5-dimetilpirazol

(10)

A partir de estas cantidades se determinó el rendimiento de la reacción primero calculando el reactivo

limitante:

1 mol Hidracina 1 mol 3 ,5−dimetilpirazol

1.80 g Hidracina× × =0.056 mol 3 , 5−dimetilpirazol
32.046 g Hidracina 1 mol Hidracina
(1)

0.98 g C 5 H 8 O2 1mol C 5 H 8 O 2 1 mol 3 , 5−dimetilpirazol

1.6 mL C 5 H 8 O 2× × × =0.0156 mol 3 , 5−di
1mL C 5 H 8 O 2 100.12 g C 5 H 8O 2 1 mol C 5 H 8 O2
(2)

Para luego con el reactivo limitante poder obtener el rendimiento de la reacción:

96.133 g 3 ,5−dimetipirazol
0.0156 mol 3 ,5−dimetilpirazol × =1.5 g 3 , 5−dimetilpirazol
1 mol 3 , 5−dimetilpirazol
(3)

Una vez realizada la síntesis se peso y se determino el punto de fusión del compuesto tabulado en la siguiente
tabla:

Tabla 3. Resultado de los pesajes del compuesto sintetizado

Datos Resultado (g)
Beaker lleno 34.1598
Beaker vacío 33.0212
Total 1.1386

Con el producto final con ayuda de un fusiómetro se determino el punto de fusión del compuesto para
identificar que tan puro es, con los resultados registrados en la siguiente tabla:

Tabla 4. Resultado de puntos de fusión del compuesto sintetizado

Punto de fusión Resultado obtenido (°C)
Inicial 105°C
Final 111°C
Promedio 108°C
Punto de fusión teórico 106°C

Luego con este resultado se comparo el peso obtenido del producto y el punto de fusión con los datos
obtenido por medio de la siguiente ecuación:

% Error=¿Valor teorico−Valor experimetnal∨ ¿ ¿ (4)

¿ Valor teorico∨¿ × 100¿
Porcentaje de error de la cantidad pesada:
|1.5−1.1386|
% Error= ×100=24 , 1 % (5)
|1.5|
Porcentaje de error del punto de fusión:
% Error=¿106−108∨ ¿ ¿
¿ 106∨¿ ×100=¿ ¿ 1.88% (6)

3. ANÁLISIS DE RESULTADOS

En el procedimiento experimental se realizó la síntesis de pirazol por medio de la reacción de hidracina y un

compuesto 1,3-disfuncional o 1,3-dicarboxílico, demostrado por medio del siguiente mecanismo:

Mecanismo 1. síntesis del pirazol en medio básico

En primer lugar, cuando se agregaron 11.0 mL de NaOH a los 1.80 g de sulfato de hidracina y se empezó a
enfriar la solución se pudo observar un precipitado de sulfato de sodio, este precipitado se da debido a que se
neutraliza el ácido sulfúrico que está formando sulfato de sodio insoluble en agua que precipita. Un factor
muy importante que se debe tener en cuenta es la temperatura, esta debe estar en 15ºC debido a que, si la
temperatura es muy alta puede provocar la formación de productos no deseados, así que, teniendo un control
riguroso de la temperatura se obtiene un rendimiento alto y selectivo del producto (Li et al., 2014). Una vez
suceda la reacción, el reactivo desprotona un hidrógeno del mismo evitando la carga positiva en uno de los
nitrógenos, dándole más carácter de nucleófilo y estabilidad. Estas reacciones como se observa en el
mecanismo, se deben realizar en medio básico, debido a que, se produce un mayor rendimiento en medio
básico, así como también la reacción es más selectiva y produce menos productos no deseados, y también, la
hidracina es más soluble en medio básico lo que mejora la cinética de la reacción (Abunada et al., 2008).
Luego dentro del balón, se adiciona el reactivo Pentan-2,4-diona, en este momento se debe tener en cuenta
que en un mecanismo de reacción no puede haber cargas positivas, por lo tanto la hidracina formada por la
deprotonación ataca el punto electrofílico que está enlazado al oxígeno por un doble enlace, a la vez que los
electrones del oxígeno se deslocalizan, esto va a producir un enlace carbono-nitrógeno con una carga negativa
en el oxígeno, que durante la práctica se le adiciono 6.0mL de agua que protona esta carga. Luego la carga
del nitrógeno enlazado al carbono queda con una carga positiva, y al ser una reacción en medio básico, se
desprotona el nitrógeno para estabilizar la carga.

A partir de este punto, sucede una reacción intramolecular que producirá la formación del anillo, luego de
desprotonarse el nitrógeno con la carga positiva, los pares libres de electrones del nitrógeno tendrán afinidad
por el punto electrofílico situado en el carbono del carbonilo, siendo en un solo paso evitando las cargas
formales en los carbonos formando carbocationes, induciendo a la formación de una estructura en forma de
anillo cerrada. Estas reacciones intramoleculares son comunes en estructuras de no más de seis carbonos y no
menos de cinco, esto es visto desde el punto de vista que la formación de un anillo pequeño o grande genera
mucha tensión en sus enlaces

Consiguientemente se formará un nuevo enlace nitrógeno carbono cerrando el anillo, quedando una carga
negativa sobre el oxígeno que deslocalizar los electrones del doble enlace, y a su vez el nitrógeno al poseer
cuatro enlaces queda con una carga negativa sufrirán una deprotonación y protonación al mismo tiempo
estabilizando de este modo las cargas, la molécula ahora es estable y no necesita interacciones con un
compuesto externo, de este modo los electrones libres que tiene el nitrógeno saltan al enlace para inducir a la
formación de un doble enlace, pero el carbono solo puede poseer cuatro enlaces, de esta forma en este proceso
se verá la ruptura del enlace al mejor grupo saliente enlazado al carbono, siendo el grupo hidroxilo el que
romperá su enlace estabilizando la carga positiva unida al nitrógeno con la deprotonación por medio del grupo
hidroxilo saliente.

De esta misma manera se repite con los pares libres del nitrógeno que se deslocalizar al enlace simple para
formar el doble enlace rompiendo el enlace del otro grupo hidroxilo, pero en este caso el grupo hidroxilo
saliente no desprotona al nitrógeno para estabilizar su carga, en caso contrario realiza una reacción de
eliminación, o eliminación 1,2, ya que se eliminan átomos unidos en carbonos adyacentes
(Yurkanis Bruice, 2008)
, de esta forma se elimina el hidrógeno en el carbono beta (β), y al quedar una carga positiva en el
nitrógeno, los electrones del enlace del hidrógeno saltarán al enlace simple realizando una resonancia
cambiándolo de posición y estabilizando la carga positiva del nitrógeno, generando el producto final.

Luego del procedimiento de síntesis, un proceso de extracción liquido-liquido por medio de un embudo de
decantación, donde se añadió el resultante de la síntesis con el reactivo Éter etílico, se realiza así ya que, este
es un disolvente orgánico que solo disuelve compuestos orgánicos porque es incapaz de formar puentes de
hidrógeno, donde se disolverá el pirazol, esto se explica de forma que los disolventes apolares, como éter
etílico, son buenos para disolver compuestos orgánicos y que además pueden disolver algunos compuestos
polares a través de interacciones dipolo-dipolo y fuerzas de Van der Waals. La similitud estructural entre el
disolvente y el soluto es una de las razones por las que el éter etílico puede disolver muchos compuestos
orgánicos, como el 3,5-dimetilpirazol. De modo que dentro del embudo de decantación se observó la
formación de dos fases, una acuosa donde se encuentran impurezas que son insolubles en éter etílico,
compuestos inorgánicos o subproductos polares, y una fase orgánica donde se encuentra el pirazol disuelto
siendo posible la separación de las dos fases. Este es un proceso no tan efectivo, de esta manera se realizaron
de dos a tres lavados añadiendo más éter etílico para eliminar la mayor cantidad posible de impurezas.

Luego de realizar la extracción, cabe la posibilidad de que aún haya la presencia de impurezas polares en la
capa orgánica, así que se realizó un lavado con cloruro de sodio, esta es utilizada para eliminar o extraer la
mayor cantidad de agua. Esto ocurre ya que al estar muy concentrada y al ser cloruro de sodio tan soluble en
agua, esta solución incita a que las trazas de agua disueltas en la fase orgánica se disuelvan en la solución.
Este proceso puede no quitar la suficiente cantidad de agua posible, así que luego se transfirió a un beaker
limpio y seco y se le añadió (9) actuando como un agente secante que al contener un ion metálico siendo
ácidos de Lewis que naturalmente tienen una afinidad muy grande por el agua, retirando todo el exceso de
agua posible que no haya sido retirada con los procesos anteriores. Luego de esto se extrajo todo el exceso
resultante de (9) y se dejó evaporar (8) en la campana en un beaker vacío previamente pesado, para que el 3,5-
dimetilpirazol diluido en él cristalice sin trazas de ninguna impureza.

Al terminar el proceso y llegar a la obtención del producto sintetizado, se pesó nuevamente el beaker,
observando los resultados obtenidos en la tabla 3, con un resultado de 0.8809g de 3,5-dimetilpirazol en total,
este resultado se comparó con el rendimiento de la reacción calculado por medio de la ecuación 3, con un
resultado del 1.5g de 3,5-dimetilpirazol, estos dos resultados se compararon por medio de la ecuación 4 con
un resultado calculado con la ecuación 5 de 24.1% siendo un resultado muy bajo para las condiciones en las
que se desarrolló el proceso de síntesis pero demuestra que el producto 3,5-dimetilpirazol no se aleja del
rendimiento de reacción. Claro que este porcentaje fue afectado por no monitorear correctamente la
temperatura, no hacer los suficientes lavados durante la extracción y limpieza, algún reactivo contaminado, no
haber esperado lo suficiente para que se diera la reacción en su totalidad, entre otras.

Por otro lado, luego de terminar la cristalización de 3,5-dimetilpirazol se determinó el punto de fusión por
medio de un fusiómetro, se recogió un pequeña muestra por medio de un capilar para luego introducirlo
dentro del mismo, primero se observó la temperatura que se necesitó para que empezara a derretirse el
compuesto y luego se tomó la temperatura que necesito para derretirlo completamente, realizando así un
promedio entre las dos ofreciendo los resultados en la tabla 4, y con un dato teórico el punto de fusión del 3,5-
dimetilpirazol de igual manera se determinó el porcentaje de error comparado con el resultado, mostrado en la
ecuación 6 siendo de 1.88%, este determina que el producto 3,5-dimetilpirazol es puro en relación al dato
teórico.

A partir del producto 3,5-dimetilpirazol formado luego de la síntesis se le atribuyen las diferentes
espectroscopias de RNM13C, RNM1H y de infrarrojo (IR) como se observan en las siguientes figuras:

En el espectro de RMN -C se pueden observar 3 picos, estos picos corresponden a los carbonos presentes en
13

la molécula. El pico 3 como se muestra en la figura 2 y 3. coincide con -CH3, el cual está presente en los dos
grupos metilos de la molécula. El pico 2 responde a C= el cual arroja una señal de 103.94 de desplazamiento
químico aproximado (ppm). y, por último, el pico 1 corresponde a …….

Figura 2. Espectro RNM13C de 3,5-dimetilpirazol.

Figura 3. Señales de espectro RNM13C de 3,5-dimetilpirazol.

En primer lugar, en la figura 4. se puede observar el espectro de RMN -H el cual arroja 3 picos. El pico A el
1

cual indica una señal de 12.29 ppm que corresponde al H-N, el pico B con señal de 5.805 ppm refleja el H-
C=C y el pico C muestra una señal de 2.272 ppm que señala el H -C.
3

Figura 4. Espectro RMN1H de 3,5-dimetilpirazol

Figura 5. Señales de Espectro RMN1H de 3,5-dimetilpirazol.

En la figura 6 se muestra el espectro de infrarrojo (IR), en este se puede observar una banda muy
característica en el lado derecho, la cual proviene del nitrógeno que está en un número de onda de …cm -1. Y,
por otro lado, se observa la banda de los grupos -CH3 que se encuentran en el número de onda …cm -1.

Figura 6. Espectroscopía de infrarrojo (IR) de 3,5-dimetilpirazol.

4. CONCLUSIONES

En definitiva, para este procedimiento se puede concluir que:

1. Los procesos de síntesis se tienen que realizar a condiciones específicas para que las reacciones durante el
proceso se den de la manera correcta.

2. Las reacciones que se producen en medio básico no puede haber un carbocatión como intermediario, ya que
esto induce a que dé como resultado un producto no deseado en la síntesis por su alta reactividad con agentes
nucleofílicos que comúnmente son bases.

3. Los procesos de extracción y limpieza de trazas de impurezas en el resultado de la síntesis no son los más
seguros ya que, cabe la posibilidad de que esto haya afectado el porcentaje de error respecto a los datos
pesados obtenidos y a su punto de fusión determinado.

4. Los anillos heterocíclicos requieren de reacciones intramoleculares, responsables de formar el anillo con
los heteroátomos en posiciones adyacentes a carbonos dentro del mismo.

5. El compuesto penta-2,4-diona compuesto que es 1,3-carboxilado y el sulfato de hidracina, induce a la

formación de un anillo azul muy poco básico.

5. METODOLOGÍA
 Para este procedimiento se pesaron 1.80g de sulfato de hidracina en un recipiente de dos bocas, se agregaron
11.0 mL de hidróxido de sodio 3.0 M y se agitó hasta que la solución se disolviera. El recipiente de dos bocas
con la solución se colocó en un baño de agua y en una boca se puso un termómetro. Al agua se le agregó
hielos para que la temperatura llegara a 15ºC y se estabilizara. Después, se añadió 1.6 mL de pentan-2,4-diona
y se siguió agitando por 5 minutos más. Luego, se añadió 6.0 mL de agua. Se transfirió la solución a un
embudo de decantación y se extrajo 4.0 mL y 3.0 mL de éter etílico. Se lavaron los extractos etéreos con 4
mL de NaCl saturado y se volvió a extraer. Se separó el extracto etéreo en un recipiente seco y se añadió
carbonato de sodio anhidro. Se decantó el líquido en un beaker previamente pesado y el éter se evaporó en la
campana de extracción. Por último, se pesó el beaker y se midió el punto de fusión.

HNMR y CNMR: 3,5-dimetilpirazol

HNMR CDCI, 89.56 MHz rt ẟ: 12,29(singlete, 1H); 5,805 (singlete, 1H); 2,272(singlete, 6H). CNMR CDCI,
15.09 MHz rt ẟ: 144,17(C); 103,94 (CH); 12,14 (CH3). IR: 1598(N-H); 1665(N-H; C=C). The mass spectrum
shows the following peacks: MS (75 eV) m/z (%): 96 (M+), 28(N2),42 (C2H4N), 81 (C4H5N2)

6. Bibliografía

Abunada, N. M., Hassaneen, H. M., Kandile, N. G., & Miqdad, O. A. (2008). Synthesis and antimicrobial
activity of some new pyrazole, fused pyrazolo[3,4-d]-pyrimidine and pyrazolo[4,3-e][1,2,4]-
triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives. Molecules (Basel, Switzerland), 13(7), 1501–1517.
https://doi.org/10.3390/MOLECULES13071501
Barthélemy González, C., Cornago Ramírez, M. Pilar., & Esteban Santos, Soledad. (2015). Química heterocíclica.
UNED - Universidad Nacional de Educación a Distancia.

Li, J., Gao, J., Li, H., Yang, X., & Liu, Y. (2014). Study of the synthesis mechanism of 4-amino-3,5-dimethyl
pyrazole by fibre optic in-line FT-IR spectroscopy combined with independent component analysis.
Analytical Methods, 6(12), 4305–4311. https://doi.org/10.1039/C4AY00334A

McMurry John. (2016). John McMurry - ORGANIC CHEMISTRY - 9a Edition. CENGAGE Learning, 9.

Singh, S. (2006). Lecture note-3 Organic Chemistry CHE 502 HETEROCYCLIC COMPOUNDS UNIT 4:
HETEROCYCLIC COMPOUNDS-I CONTENTS.

Yurkanis Bruice, P. (2008). Quimica Organica. www.elsolucionario.org