UNIVERSIDAD ESTATAL DEL SUR DE MANABÍ

INSTITUTO DE POSGRADO

MAESTRÍA EN CIENCIAS DE LABORATORIO

CLÍNICO

PROYECTO DE TITULACIÓN CON

COMPONENTES DE INVESTIGACIÓN

TEMA:

“Antígeno Helicobacter Pylori en heces a pacientes asintomáticos y su relación con el

diagnóstico clínico oportuno”

AUTORES:

Lcdo. Simón Julino Pincay Maldonado

TUTOR:

Lcdo. José Clímaco Cañarte Vélez

JIPIJAPA-MANABI-ECUADOR
2022
INTRODUCCION
La infección por Helicobacter pylori sigue siendo un importante problema sanitario en
todo el mundo, ya que la úlcera péptica y el cáncer gástrico que produce tienen una
morbimortalidad considerable. La carga de la enfermedad reincide de forma
desproporcionada en las poblaciones con menos recursos. Como ocurre con la mayoría
de las enfermedades infecciosas, el mayor impacto en la reducción de esta carga
depende de mejoras en las condiciones socioeconómicas que interrumpen la
transmisión. Esto se ha observado en muchas regiones del mundo, pero la prevalencia
de la infección sigue siendo alta sobre todo en regiones en las que esa mejora del nivel
de vida es lenta.

Según datos proporcionados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), refiere

que más de la mitad de la población mundial está infectada por Helicobacter pylori (H.
pylori); bacteria causante de gastritis crónica y que en el 15-20% de los casos origina
úlceras pépticas, linfomas tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosa) y cáncer
gástrico. Anualmente, el cáncer gástrico produce más de un millón de muertes en el
mundo y el 90% de esos tumores son secundarios a la infección por H. pylori, bacteria
que en 1994 fue declarada por la OMS como cancerígeno tipo I y que fue ratificada en
2010(1).

La infección por H. pylori exhibe además una prevalencia muy elevada, con un
promedio global de 44,3%, pero oscilando entre 8,9% y 89,7% en distintas regiones
internacionales, especialmente en relación con el estatus socioeconómico y las
condiciones sanitarias y de urbanidad(2). Esto responde a la biología natural de este
patógeno, el cual más frecuentemente se transmite vía oral-oral o fecal-oral entre
miembros familiares. Una vez ha transitado hasta la luz gástrica, H. pylori se localiza de
manera preferencial en regiones como el antro y cuerpo del estómago, donde puede
adaptarse con facilidad al ambiente altamente ácido y puede establecer una infección
persistente(3). La gran mayoría de la morbilidad asociada a H. pylori deriva de esta
tendencia a la cronificación; siendo clásicas en este sentido las patologías
gastroduodenales, en particular relacionadas con la dispepsia, incluyendo gastritis,
úlceras pépticas, enfermedad por reflujo gastroesofágico y el cáncer gástrico (CG)(4).
Este último es especialmente relevante, en tanto permanece como un problema
prioritario para la salud pública mundial, actualmente correspondiendo al tercer lugar en
mortalidad relacionada con cáncer, y siendo responsable por más de 700.00 muertes
anualmente. Más allá de esto, la H. pylori se ha vinculado con varias otras
complicaciones extragástricas, magnificando su impacto sobre la salud general. Estas
engloban las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y hepáticas,
numerosas alteraciones hematológicas, e incluso mayor riesgo de complicaciones
durante el embarazo(5). Existen diversos métodos diagnósticos para detectar la
infección por H. pylori, los métodos invasivos más utilizados son la prueba rápida de
ureasa y tinción de Giemsa en biopsias gástricas. El cultivo y las técnicas moleculares
son de gran utilidad para el estudio de presencia de H. pylori y estudios de resistencia
antibiótica, pero suelen estar poco disponibles en los centros de atención en salud. Los
métodos no invasivos más utilizados son la prueba de aire espirado con urea marcada y
antígeno bacteriano en deposiciones(6).

La detección de antígeno específico en heces es un método diagnóstico que permite

detectar la infección activa por H. pylori. Esta prueba debe demostrar una eficacia
semejante a la del patrón de referencia para que sea recomendado su uso en el
diagnóstico. Por todo lo mencionado anteriormente el objetivo de este trabajo de
revisión sistemática es investigar el desempeño en el diagnóstico de la infección por H.
pylori de un método no invasivo como es la detección de antígeno en heces.
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Investigar el Antígeno Helicobacter Pylori en heces a pacientes asintomáticos y su
relación con el diagnóstico clínico oportuno

OBJETIVO ESPECÍFICOS
MARCO TEÓRICO
ANTECEDENTES
En el estudio llevado a cabo por Huong y col.,2017(7) con el tema “Evaluación del
desempeño de dos pruebas para la detección de antígeno de Helicobacter pylori en
heces”, se evaluaron 101 muestras de heces de pacientes previamente clasificados como
H. pylori positivos y negativos por las pruebas de referencia de histología y prueba
rápida de la ureasa. La sensibilidad para los sistemas ELISA SD y SD BIOLINE fue de
85,25 % y 75,41 %, respectivamente. La especificidad para ambos fue de 92,50 %. Los
valores predictivos positivos y negativos, los índices de validez de Youden y la
confiabilidad diagnóstica de ambas pruebas fueron satisfactorios. En conclusión, los
sistemas evaluados exhibieron un desempeño comparable con la histología y la prueba
rápida de ureasa para la detección activa de la infección por H. pylori, lo que demuestra
su utilidad para el diagnóstico y el manejo oportuno del paciente, sin la necesidad de
emplear pruebas invasivas.

En la investigación realizada por Lara y col.,2022(8) con el tema “Asociación de los

resultados de dos pruebas diagnósticas de infección por Helicobacter pylori”, en donde
el 65% de las pruebas de antígeno para la detección de H. pylori en heces resultaron
negativas. Los reportes de las pruebas de antígeno en heces e histopatología permitieron
apreciar diferencias entre estos, pero con predominio de las coincidencias en los
diagnósticos positivos. Existió una asociación estadísticamente significativa entre las
lesiones inflamatorias de la mucosa gástrica producto de la gastritis crónica atrófica y la
infección por H. pylori. Los resultados de las dos pruebas diagnósticas tuvieron una
correlación lineal positiva y débil con significación estadística.

En el estudio realizado por Javier Lara y col.,2019(9) con el tema “Prevalencia del
Helicobacter pylori mediante antígeno en heces en pacientes sintomáticos del Centro
Ambulatorio en Guayaquil-Ecuador”, de los 10.300 paciente incluidos en este estudio
(5151 femenino y 5149 masculino), Helicobacter pylori fue detectado en 4596 (45%)
p≤ 0.001. La edad promedio fue entre 38 y 58 años. La infección del H. pylori fue
detectado en 55.9% en el género masculino y del 44.1% en pacientes femenino. Se
descarta la hipótesis no hay asociación significativa entre el sexo y las infecciones por
Helicobacter pylori. En conclusión, los hallazgos de este estudio mostraron similar
prevalencia de infección por H. pylori que otros estudios. No existe asociación entre el
sexo y la infección.

En la investigación realizada por Gisbert y col.,2018(10) con el tema “Detección del

antígeno de Helicobacter pylori en heces para el diagnóstico inicial de la infección y
para la confirmación de su erradicación tras el tratamiento”, la prevalencia de infección
pretratamiento fue del 57%. Se logró la erradicación de H. pylori en el 85%. El área
bajo la curva ROC para el antígeno de Helicobacter pylori en heces (AHpH)
previamente al tratamiento fue de 0,98. Tras el tratamiento, el área bajo la curva ROC
fue de 1 y todos los puntos de corte situados entre 0,10 y 0,18 se asociaron con una
exactitud diagnóstica del 100%. En los pacientes en quienes se logró la erradicación de
H. pylori los valores de AHpH descendieron desde 0,94 (0,9) hasta 0,08 (0,02) (p <
0,01). La detección del AHpH puede considerarse una nueva opción diagnóstica tanto
para el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori como para la confirmación de su
erradicación después del tratamiento.

En el estudio realizado por Castillo y col.,2017(11) con el tema “Detección de

Helicobacter pylori en niños y adolescentes mediante coproantígeno monoclonal y su
asociación con gastropatías”, se consideraron 110 pacientes de edades entre 1 y 18 años,
de la muestra, 59 (54%) fueron pacientes masculinos. La asociación entre antecedentes
familiares de gastritis y positividad por H. pylori fue significativa, para: madres (p <
0.0005), padres (p < 0.0001), y abuelos paternos (p < 0.0001); para cáncer gástrico fue
significativa para abuelos maternos (p = 0.0178), y para abuelos paternos (p = 0.0092).
La prueba de coproantígeno monoclonal fue positiva en 31 (28.2%) de los sujetos, en el
grupo I todos resultaron positivos y en el grupo II, solo 2. La prueba de coproantígeno
monoclonal resultó positiva para H. pylori en el 28% de los sujetos examinados y
mostró asociaciones significativas con gastropatías familiares y sintomatología
digestiva.

En la investigación realizada por Lucas y col., 2020(12) con el tema “Infección Gástrica
y su asociación con Helicobacter Pylori en pacientes que acuden al subcentro de salud
Machalilla”, se realizó el método de inmunocromatográfica en heces, mediante la cual
se determinó el antígeno de Helicobacter pylori el 61,80% de la muestra en estudio se
determinó la presencia de antígeno, el 38,20% no presenta antígenos de Helicobacter
pylori; para la recolección de datos se utilizó encuesta, el factor de riesgo relacionados a
infección gástrica fue lavado de manos antes y después de ir al baño estuvo relacionado
con la presencia de antígeno de Helicobacter pylori represento el 59,6%, el 2,2% si
lavaba sus manos tuvo presencia de antígeno de Helicobacter pylori y el 38,2 era
negativo para antígeno de Helicobacter pylori, concluyendo que en algunos casos es
asintomática.

En el estudio llevado a cabo por Copelli y col.,2019(13) con el tema “La derivación
protocolizada a endoscopía asociada a la detección de Helicobacter pylori mediante
antígeno en deposiciones disminuye lista de espera para endoscopía y optimiza la
detección de lesiones pre-malignas y cáncer gástrico incipiente”, se incluyeron todos los
pacientes derivados a la Unidad de Endoscopia de un hospital regional, se realizaron un
total de 4.641 endoscopias y 2.631 pruebas de antígeno en heces de H. pylori (HPSA).
Tras la adopción de estos protocolos, observamos una disminución del 52% en el
tiempo de espera para la endoscopia. La tasa de detección de GC en este período fue de
1,8 a 3,1 casos por cada 100 endoscopias. Después de la adopción de los protocolos,
observamos un aumento significativo en la tasa de detección temprana de GC (de
ninguna en 2015 a 13% en 2017, p = 0,03). En conclusión, la protocolización de la
derivación para endoscopia asociada al uso generalizado de la prueba HPSA en el
manejo de pacientes con dispepsia, son estrategias exitosas para disminuir las listas de
espera para endoscopia y optimizar la tasa de detección de lesiones preneoplásicas y GC
precoz.

En la investigación realizada por Gudiel y col.,2022(14) con el tema “Determinación de

antígeno Helicobacter pylori en adultos en condiciones socio-económicas bajas de un
barrio de Juigalpa”, los resultados encontrados fueron: 65.5% de casos positivos,
hacinamiento en un 44.8%, el 37.9% no poseía conocimiento alguno sobre la bacteria,
el 100% acostumbraba consumir alimentos fuera de casa y el 93.1% tenía buenos
hábitos higiénicos-alimenticios en casa. Al asociar los síntomas con la presencia de
antígeno H. pylori, se evidenció predominio de infección sintomática entre un 26.3 a
78.9%, a excepción de la acidez estomacal en un 100%. El desconocimiento sobre la
infección y la alimentación fuera de casa juegan un papel fundamental en la adquisición
de esta. Usar metodologías diagnósticas como la aplicada en esta investigación puede
permitir la vigilancia de manera más global de la infección, tanto en pacientes
sintomáticos como asintomáticos.
En el estudio realizado por Muñoz y col.,2019(15) con el tema “Utilidad del antígeno de
Helicobacter pylori en heces como método diagnóstico no invasivo”, se realizaron
endoscopía-biopsia y análisis de heces en 104 pacientes con síntomas del tracto
digestivo superior. Se incluyó a pacientes que tomaban inhibidores de la bomba de
protones (IBPs) y consumidores de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo
negativo (VPN) de esta prueba no invasiva comparadas con el método de referencia
fueron mayores en pacientes que no toman IBPs: 85,7%, 76,5%, 88,2, 73,9
respectivamente. Igual situación se observa con AINEs (S: 74,5%, E: 84,0%, VPP: 90,4,
VPN: 61,9). El mejor rendimiento se obtuvo sin consumo de IBPs ni AINEs (S: 91,7%,
E: 85,7%, VPP: 93,0, VPN: 84,1). En conclusión, la detección de antígeno en heces es
una prueba no invasiva, fácil y rápida para el diagnóstico y confirmación de
enfermedad. En pacientes vírgenes de IBPs y AINEs no se encontraron diferencias
significativas.

El estudio realizado por Aroca y Zamora,2021(16)con el tema “Prevalencia de

Helicobacter pylori en pacientes asintomáticos en Ecuador”, se basó en un estudio
descriptivo, observacional de corte transversal en 684 pacientes asintomáticos. Los
resultados encontrados muestran que en Ecuador la prevalencia para la infección de H.
pylori en pacientes asintomáticos fue de 47.66%, respecto a la edad el 8% y 15.1 %
corresponden a preinfancia e infancia, el 29.8% juventud, 55.1% adultez, persona mayor
el 94.6 %. La distribución según el sexo es el 43.9% femenino y 51.5% masculino,
observando que los hábitos de higiene influyen en el aumento significativo de casos. La
identificación de casos de pacientes con infección con H. pylori asintomáticos es
importante para ejecutar acciones que permitan estratificar el riesgo y tratar de forma
oportuna a estos pacientes, evitando el avance de cuadros complicados como
hemorragias o neoplasias sobre todo en infantes.

En un estudio realizado en China por Han y col.,2020(17), con el tema “Diagnóstico de

la infección por Helicobacter pylori en ancianos mediante una prueba de antígeno en
heces basada en un ensayo inmunocromatográfico”, la precisión diagnóstica de la
prueba antígeno de Helicobacter pylori (HpSA) se determinó utilizando la Prueba de
aliento de C-urea como estándar de referencia. Se analizaron las asociaciones entre las
comorbilidades basales y la precisión de la prueba HpSA. En total, se inscribieron 316
participantes, incluidos 193 en el grupo previo al tratamiento (77,2 ± 7,8 años) y 123 en
el grupo posterior al tratamiento (78,7 ± 8,3 años). La precisión (91,5%, 91,2% y
91,9%) y la especificidad (97,6%, 98,7% y 96,0%) fueron altas en todos los
participantes, grupos previos y posteriores al tratamiento, respectivamente. Sin
embargo, las sensibilidades fueron de solo 68.7%, 65.1% y 75.0%, respectivamente. La
prueba HpSA basada en el ensayo inmunocromatográfico logró una alta precisión con
alta especificidad, pero sensibilidad subóptima en la cohorte masculina de edad
avanzada.

En otro estudio realizado por Makebu y col.,2021(18) con el tema “Pruebas de

antígenos en heces, un método confiable no invasivo de evaluación de la infección por
Helicobacter pylori entre pacientes con trastornos gastroduodeales en Camerún”, la
infección por Helicobacter pylori se detectó en el 43%, 45% y 73% de los pacientes
según el RUT, la prueba de antígeno en heces y la serología, respectivamente. La
diferencia fue estadísticamente significativa entre la serología y la RUT (P = 0,0026),
pero no entre la prueba de antígenos en heces y la RUT (P = 0,288). Tomado el RUT
como estándar de oro, los valores predictivos de sensibilidad, especificidad, positivos y
negativos de la prueba de antígenos en heces y serología fueron de 65,11, 70,17, 62,22 y
72,72%; 88,37, 40,35, 55,77 y 82,14%, respectivamente. La precisión de la prueba de
antígeno en heces y la serología fue del 68 y 61%, respectivamente.

En la investigación realizada por Kalach y col.,2017(19), con el tema “Una prueba de

antígeno en heces de Helicobacter pylori inmunocromatográfica de un paso para niños
fue rápida, consistente, confiable y específica”, en donde se inscribieron 158 niños, con
una mediana de edad de 8,5 años, Los métodos de referencia mostraron que 23 (14,6%)
de los 158 niños examinados eran H. pylori positivos. La prueba de antígeno en heces
de H. pylori mostró una sensibilidad del 91,3%, con un intervalo de confianza del 95%
(IC del 95%)) de 86,9–95,6 y una especificidad del 97% (IC del 95%: 94,3–99,6), un
cociente de probabilidad positivo de 30,84 y un cociente de probabilidad negativo de
0,09. La precisión de la prueba fue del 96,2% (IC del 95%: 93,2–99,1).

El estudio realizado por Nieuwenburg y col.,2022(20)con el tema “Precisión de la

prueba de antígeno fecal de H. pylori mediante prueba inmunoquímica fecal (FIT)”, se
incluyeron un total de 182 pacientes (37,4% hombres, mediana de edad 52,4 años (IQR
22,4)). De estos, 60 (33,0%) dieron positivo a H. pylori. SAT y Hp-FIT mostraron una
precisión general comparable del 71,1% (IC del 95%: 63,2-78,3) frente al 77,6% (IC del
95%: 70,4-83,8), respectivamente (p = 0,97). La sensibilidad del SAT fue del 91,8% (IC
del 95%: 80,4-97,7) frente al 94,2% (IC del 95%: 84,1-98,9) de Hp-FIT (p = 0,98). La
serología obtuvo una puntuación baja con una precisión general del 49,7% (IC del 95%:
41,7-57,7). Hp-FIT mostró la mayor comodidad general para el usuario. Llegando a la
conclusión de que FIT se puede utilizar con alta precisión y sensibilidad para el
diagnóstico de H. pylori y está clasificada como la prueba más conveniente.

BASE TEÓRICA

Helicobacter pylori

La bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) es un patógeno gram negativo cuyos

mecanismos intrínsecos permiten su supervivencia en un medio ácido, como el gástrico,
que participa en la génesis de gastritis y enfermedad ulcerosa péptica. Su erradicación se
asocia a reducción de complicaciones y necesidad de cirugía, principalmente en este
último escenario. Pero su presencia no sólo se asocia a patología gástrica benigna, ya
que, el año 1994 fue reconocido como carcinógeno tipo I por la Organización Mundial
de la Salud (OMS), asociándose su presencia al desarrollo de cáncer gástrico (CG),
siendo reconfirmado el año 2009.

Microbiológicamente, H. pylori corresponde a una bacteria espiroidea flagelada

poseedora de la enzima ureasa, que le permite transformar urea a dióxido de carbono y
amoníaco, con lo que alcaliniza el medio ácido en que se encuentra, atravesando la capa
de mucus para finalmente alcanzar la superficie apical del epitelio gástrico(3). Además,
cuenta con factores de adherencia como la proteína de membrana BabA (Con escasa
expresión entre las cepas), factores de virulencia como HP-NAP, Islotes de
patogenicidad como Cag-PAI y la Citotoxina vacuolizante VacA(21). Más del 95% de
los sujetos desarrollará gastritis crónica tras infectarse con H. pylori sea esta una
pangastritis o una gastritis de predominio antral, en su mayoría asintomática y en
ocasiones se asocia a distintas patologías digestivas como el linfoma MALT16 y
extradigestivas como púrpura trombocitopénico idiopático (PTI)(22). La infección por
H. pylori, produce una reacción inflamatoria persistente en la mucosa gástrica que lleva
a cambios moleculares que favorecen el proceso de carcinogénesis, siendo este proceso
fluido por factores propios de la bacteria como por factores del huésped(23).
Transmisión de la infección

Si bien existen factores de riesgo de infección bien descritos e hipótesis plausibles, aun
no se ha establecido de forma definitiva el modo preciso de transmisión. La mayoría de
las infecciones parecen producirse en la primera infancia, y una minoría de casos se
desarrolla en adultos. Tanto los estudios epidemiológicos como genéticos muestran
fuertes evidencias a favor de una transmisión de persona a persona, sobre todo en el
seno de las familias. Las madres parecen ser especialmente importantes en la
transmisión a sus hijos pequeños. La vía más plausible de ingestión del microrganismo
parece ser gastro-oral u oral-oral. La transmisión fecal-oral parece menos probable, al
menos en los países desarrollados. La cuestión de si la transmisión se produce a través
del agua, los alimentos, los animales domésticos o las moscas sigue siendo objeto de
especulación(24).

Patogénesis

Factores de defensa

Entre los mecanismos innatos de defensa del ser humano contra H. Pylori se encuentra
la catelicidinas, un péptido con actividad antibiótica natural que ha demostrado inhibir y
alterar la membrana bacteriana y reducir el grado de inflamación(25). La interacción
entre la microbiota y H. pylori parece ser también uno de los mecanismos de defensa, en
el cual la comunidad microbiana gástrica podría tener un aparente rol en el buen
funcionamiento del sistema inmune de la mucosa del huésped(26).Esta relación se ha
documentado en pacientes con cáncer gástrico en los cuales la infección por H. pylori
favorece una disbiosis que puede contribuir con la carcinogénesis(27).

La respuesta inmune del humano parece ser un punto crítico en la patogénesis. Es

conocida la capacidad de evasión de H. pylori a muchos receptores inmunes innatos, y
aunque la infección provoca una vigora respuesta adquirida humoral y celular, es rara la
eliminación del organismo de la mucosa gástrica(28). Algunos polimorfismos en
diversos genes del ser humano (por ej. genes PGC, PTPN11, IL-1) parecen modificar la
susceptibilidad al daño tisular ocasionado por la bacteria(29).

Factores de virulencia

Las principales alteraciones patológicas inducida por H. pylori se deben a la actividad

de la citoxina asociada al gen A (CagA), la primera proteína bacteriana conocida con
actividad pro-oncogénica. El gen que codifica la CagA se encuentra en un segmento
llamado isla de patogenicidad cag. Las cepas de H.pylori se clasifican en tres grupos
principales según la presencia o no de esas islas: cepas cag+ (mantiene una copia intacta
del gen), cepas cag- (poco probable que generen daño al no tener copia del gen), cepas
intermedias (copia del gen parcial o con deleción incapaz de expresar la proteína y con
un comportamiento similar a las cag-)(30). A nivel del citoplasma celular la proteína
CagA interactúa, mediante mecanismos dependientes e independientes de fosforilación
de tirosinas, con diversas proteínas y vías de señalización intracelular que estimulan la
inflamación, dañan las uniones estrechas de las células epiteliales y promueven la
transformación neoplásica de las células epiteliales gástricas(31). Estos factores de
virulencia pueden además interferir con las señales normales de apoptosis, promover
eventos epigenéticos mediante la metilación de genes supresores tumorales, así como
alterar varios microARNs, todo ello relacionado con la oncogénesis(25).

Otros factores de virulencia conocidos son: la citotoxina vacuolizante (VacA), proteína

capaz de inducir vacuolización celular y daño directo a las células humanas; la proteína
inflamatoria de la membrana externa (OipA), capaz de inducir la expresión de
interleucina 8 y estimular así la infiltración de neutrófilos; la proteína inducida por el
contacto con el epitelio (IceA) y la proteína promotora de úlcera duodenal (dupA) que
contribuyen también en estimular una respuesta inflamatoria aguda(32).

Enfermedades asociadas a la infección por Helicobacter pylori

Enfermedades Digestivas

El proceso inflamatorio favorecido por la bacteria rara vez produce un cuadro agudo
que se pueda diagnosticar, y más bien en la mayoría de aquellos en que la colonización
persista se van a producir patologías crónicas relacionadas a la inflamación crónica, de
las cuales hasta el 90% permanecen asintomáticos(33). Como agente etiológico,
H.pylori está claramente asociado con la úlcera péptica gástrica y duodenal, con el
linfoma gástrico MALT (del inglés mucosa associates lymphoid tissue) y con el
adenocarcinoma gástrico(34).

Hoy en día se reconoce una correlación entre las regiones donde predomina el proceso
de gastritis crónica y las manifestaciones de la enfermedad, de manera que si la gastritis
predomina a nivel antral se desarrollará con mayor frecuencia la úlcera péptica
duodenal, y si predomina una gastritis de tipo atrófica en el cuerpo del estómago se
asociará con más frecuencia a la úlcera gástrica y al proceso de metaplasia, displasia y
carcinoma gástrico. Por su lado la pangastritis sin atrofia es la que se relaciona con el
desarrollo del linfoma MALT(33).

Estas manifestaciones clínicas también están relacionadas con la edad de los pacientes,
siendo la enfermedad péptica de aparición más temprana y las neoplasias con un tiempo
mayor desde la colonización de la bacteria hasta la manifestación clínica. H. pylori se
encuentra relacionado en un 80% o más de los adenocarcinomas gástricos, pero debe
percatarse que de los pacientes conocidos infectados solamente el 1-3% progresa al
cáncer, lo que sugiere que la bacteria por sí sola no es suficiente para explicar la
carcinogénesis. El rol causal de la bacteria en el desarrollo de cáncer gástrico se
confirma en los meta-análsis en los cuales se demuestra que la erradicación disminuye
el riesgo de cáncer gástrico en un 40% cuando se utiliza como prevención primaria
(personas asintomáticas) y hasta un 54% cuando se prescribe como prevención terciaria
(prevención de un segundo tumor luego de resección endoscópica de un cáncer
temprano)(35).

Enfermedades extradigestivas

En las últimas dos décadas se ha reportado en muchos estudios una relación entre
H.pylori y una variedad de manifestaciones extragástricas, el conocimiento de este
vínculo continua en constante investigación lo que implica un potencial impacto en las
indicaciones para el diagnóstico y tratamiento de la bacteria(36). Alguno de estos
trastornos incluye la enfermedad arterial coronaria, el asma, problemas dermatológicos
(rosácea, urticaria idiopática), patología autoinmune (tiroiditis y púrpura
trombocitopénica), anemia por deficiencia de hierro, fenómeno de Raynaud,
esclerodermia, migraña, síndrome de Guillain Barré, entre otros(37). La anemia por
deficiencia de hierro y la púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI) son las dos que
presentan una evidencia más sólida. En la anemia por deficiencia de hierro se sugiere
como mecanismos la disminución de la absorción de hierro inducida por la bacteria, el
aumento de la pérdida por hemorragia y un proceso de captura del hierro por la bacteria.
En el caso de la PTI no hay un mecanismo fisiopatológico confirmado del rol de la
bacteria, se ha propuesto aumento de la agregación plaquetaria mediante el factor von
Willebrand, y un posible mimetismo molecular que involucra anticuerpo contra CagA y
los antígenos plaquetarios(38).
Métodos diagnósticos

Para el diagnóstico se cuenta con múltiples métodos, tanto invasivos como no invasivos.
No existe un gold standard bien definido, siendo muchas veces considerada la
combinación de métodos diagnóstico como el gold standard.

Métodos invasivos

Prueba rápida de ureasa (PRU)

Es una prueba indirecta de la presencia de H.pylori en la mucosa gástrica, solo detecta

infección activa, a diferencia de la serología. La prueba requiere una biopsia gástrica,
que se añade a un dispositivo, donde la muestra se une a urea y luego se detectan los
productos de la hidrólisis de urea, amonio o dióxido de carbono, dada la presencia de la
enzima ureasa, en la bacteria. Una PRU (+) requiere alrededor de 105 H. pylori en la
muestra. La velocidad de la reacción de la PRU depende de la carga bacteriana y la
temperatura. Existen falsos negativos, en contexto de uso de inhibidores de bomba de
protones, bismuto, antibióticos o la presencia de metaplasia intestinal(39).

Histología

En muchos estudios se considera esta técnica como el gold standard. Para la histología
se deben tomar muestras de biopsia gástrica, las que serán evaluadas por un patólogo.
Existen diferentes tinciones para la búsqueda de H. pylori dentro de las que
encontramos hematoxilina-eosina, además de otras como Genta, Warthin-Starry de plata
y Giemsa. La tinción de Giemsa modificada sería la primera opción, por ser más barata
y reproducible con buenos resultados, además, podría tener más especificidad que la
tinción con hematoxilina-eosina(40).

Cultivo

H. pylori puede ser cultivado desde biopsias gástricas, pero este microorganismo
requiere un ambiente microaerofílico y un medio complejo. El aislamiento de la bacteria
es variable, por su dificultad de cultivar, recuperándose el microorganismo de entre 50-
70% de los pacientes infectados. El valor del cultivo es que permite estudiar
susceptibilidad antibiótica, lo que facilita guiar el tratamiento, especialmente en
pacientes que fallan a la primera línea(41).

Pruebas moleculares
Las pruebas moleculares pueden ser útiles en el diagnóstico de infección por H. pylori.
La más utilizada es la reacción en cadena de la polimerasa o PCR, la cual permite,
además de la detección de bacterias, evaluar genes patógenos y específicos para la
resistencia a antimicrobianos. Para el uso de la PCR, se utilizan genes conservados en la
bacteria, tales como ureA, ureC, 16SrRNA, 23SrRNA y Hsp60. Otra ventaja de este
método es que se puede extraer la muestra de la biopsia utilizada para la PRU35.
Algunos estudios han mostrado sensibilidad para este método de diagnóstico de H.
pylori hasta 100% y especificidad 98%36 y algunos autores han planteado que podría
ser considerado como el gold standard, al usar partidores específicos para genes
conservados de la bacteria(41).

Métodos no invasivos

Serología

La serología por H. pylori muestra exposición al microorganismo, tiene sensibilidad y

especificidad variable según el kit serológico usado. Una limitación de los estudios
serológicos es que no detectan infección activa, por lo que no puede usarse para
monitorizar la terapia. Su uso es de mayor utilidad en estudios poblacionales de
prevalencia de infección por H. pylori(42).

Antígeno en deposiciones de H. pylori

Dentro de estos métodos de detección, existen pruebas que usan la técnica del
inmunoensayo enzimático y otros que son ensayos inmunocromatográficos rápidos.
Algunos utilizan anticuerpos monoclonales y otros anticuerpos policlonales específicos
para antígenos de H. pylori. Un estudio turco mostró que, en pacientes dispépticos,
considerando la histología y la PRU (+) como diagnóstico de la enfermedad, al analizar
5 antígenos en deposiciones distintos, se obtiene una sensibilidad entre 48,9%-92,2% y
especificidad entre 87%-94,4%(43). Una revisión Cochrane, que comparó de manera
indirecta métodos no invasivos, considerando 29 estudios que incluían antígeno en
deposiciones (2988 pacientes), con una especificidad fija de 90% e histología como
gold standard, encontró una sensibilidad de 83%(44). La ventaja de esta prueba es que
es fácil de implementar en distintos centros, y la muestra puede ser tomada en
domicilio. Además, el antígeno en deposiciones ha sido evaluado en el control de
erradicación de H. pylori, presentando buen rendimiento diagnóstico(45). Se debe tener
precaución en pacientes con diarrea, lo que podría disminuir la sensibilidad de la prueba
por la dilución de éste. En el consenso de Maastritch V/Florence se considera el
antígeno en deposiciones como alternativa para el diagnóstico de erradicación post
tratamiento de H. pylori

Prueba de aire espirado

Para esta prueba se utiliza la ingestión de urea marcada con 13C o 14C. Si el H. pylori
está presente, la enzima ureasa de la bacteria libera el CO2 marcado con el isótopo, lo
que es medido y comparado con un valor basal42. La sensibilidad y especificidad en

general es mayor de 90%43. El 14C es menos utilizado por ser un isótopo radioactivo
que limita su uso en mujeres embarazadas y niños, aunque la dosis de radiación es baja
(1microCi)44 (Figura 2B). Se deben suspender los IBP previo al examen porque
disminuye su sensibilidad14. La ventaja de la prueba de aire espirada es que no es
invasiva, y puede ser usada, además, para evaluar la erradicación de H. pylori, con un
gran rendimiento diagnóstico40. Es el método de erradicación sugerido en primer lugar
en consenso de Maastritch V/Florence14.

https://gastrolat.org/DOI/PDF/10.46613/gastrolat2020003-03.pdf

https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S1409-
14292018000100065&script=sci_arttext#B25

1. OPS/OMS. Erradicar la infección por Helicobacter Pylori es todo un reto local y

mundial [Internet]. OPS. 2021 [citado el 10 de septiembre de 2022]. Disponible
en: https://www.paho.org/es/noticias/8-3-2021-erradicar-infeccion-por-
helicobacter-pylori-es-todo-reto-local-mundial

2. Zamani M, Ebrahimtabar F, Zamani V, Miller WH, Alizadeh-Navaei R, Shokri-

Shirvani J, et al. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence
of Helicobacter pylori infection [Internet]. Vol. 47, Alimentary Pharmacology
and Therapeutics. John Wiley & Sons, Ltd; 2018 [citado el 10 de septiembre de
 2022]. p. 868–76. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.14561

3. Ansari S, Yamaoka Y. Survival of Helicobacter pylori in gastric acidic territory

[Internet]. Vol. 22, Helicobacter. John Wiley & Sons, Ltd; 2017 [citado el 10 de
septiembre de 2022]. p. e12386. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12386

4. Díaz P, Valderrama Valenzuela M, Bravo J, Quest A. Helicobacter pylori and

gastric cancer: Adaptive cellular mechanisms involved in disease progression.
Vol. 9, Frontiers in Microbiology. Frontiers Media S.A.; 2018. p. 5.

5. Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, Kountouras J. Extragastric Diseases and

Helicobacter pylori. Helicobacter [Internet]. el 1 de septiembre de 2015 [citado el
12 de septiembre de 2022];20:40–6. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12256

6. Chahuán A. J, Pizarro R. M, Díaz P. LA, Villalón F. A, Riquelme P. A. Métodos

de diagnóstico para la detección de la infección por Helicobacter pylori. Rev
Gastroenterol Latinoam [Internet]. 2020 [citado el 12 de septiembre de
2022];31(2):98–106. Disponible en: https://gastrolat.org/gastrolat202002-08/

7. Nguyen Thi H, Falcón Marquez R, Vazquez Ramudo S, Almaguer Rodriguez T,

Tamayo Brito C, Corrales Sanchez R, et al. Evaluación del desempeño de dos
pruebas para la detección de antígeno de Helicobacter pylori en heces. Rev
Cubana Med Trop [Internet]. 2017 [citado el 12 de septiembre de 2022];69(1):1–
7. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0375-
07602017000100006

8. Lara Icaza J, Fuenmayor Boscan A, Castro Triana C. Asociación de los

resultados de dos pruebas diagnósticas de infección por Helicobacter pylori. Rev
Eugenio Espejo [Internet]. el 3 de enero de 2022 [citado el 12 de septiembre de
2022];16(1):18–28. Disponible en:
https://eugenioespejo.unach.edu.ec/index.php/EE/article/view/248/61

9. Lara Icaza JD, Vera Cruz CP. Prevalencia del Helicobacter pylori mediante
antígeno en heces en pacientes sintomáticos del Centro Ambulatorio en
Guayaquil-Ecuador. RECIMUNDO [Internet]. el 22 de diciembre de 2019
 [citado el 13 de septiembre de 2022];3(4):78–92. Disponible en:
https://www.recimundo.com/index.php/es/article/view/653/1098

10. Gisbert JP, del Mar Cabrera M, María Pajares J. Detección del antígeno de
helicobacter pylori en heces para el diagnóstico inicial de la infección y para la
confirmación de su erradicación tras el tratamiento. Med Clin (Barc) [Internet].
2018 [citado el 13 de septiembre de 2022];118(11):401–4. Disponible en:
https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-epub-13028548

11. Castillo-Montoya V, Ruiz-Bustos E, Valencia-Juillerat ME, Álvarez-Hernández

G, Sotelo-Cruz N. Detección de Helicobacter pylori en niños y adolescentes
mediante coproantígeno monoclonal y su asociación con gastropatías. Cir y Cir
(English Ed. el 1 de enero de 2017;85(1):27–33.

12. Lucas Parrales EN, Franco Quinde CW, Figueroa Ayon JF, Jalca Bermello LA.
Infección Gástrica y su asociación con Helicobacter Pylori en pacientes que
acuden al subcentro de salud Machalilla. Polo del Conoc Rev científico - Prof
[Internet]. el 25 de marzo de 2020 [citado el 13 de septiembre de 2022];5(3):723–
50. Disponible en:
https://polodelconocimiento.com/ojs/index.php/es/article/view/1360

13. Coppelli L, Díaz LA, Riquelme A, Waeger C, Rollán A, Bellolio E, et al. La

derivación protocolizada a endoscopía asociada a la detección de Helicobacter
pylori mediante antígeno en deposiciones disminuye lista de espera para
endoscopía y optimiza la detección de lesiones pre-malignas y cáncer gástrico
incipiente. Rev Med Chil [Internet]. 2019 [citado el 13 de septiembre de
2022];147(11):1382–9. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0034-98872019001101382&lng=es&nrm=iso&tlng=pt

14. Gudiel Gudiel DJ, Artiles Miranda SE, Campos Mendoza G de los Á, Gómez
Rivera KV, Gudiel LY, Villega Martínez CI. Determinación de antígeno
Helicobacter pylori en adultos en condiciones socio-económicas bajas de un
barrio de Juigalpa. Rev Torreón Univ. el 31 de mayo de 2022;11(31):70–8.

15. Muñoz MS, Valle Rossi ML, Ferrer L, Medeot R, Herrera Najum P, Lopez L,
et al. Utilidad del antígeno de Helicobacter pylori en heces como método
diagnóstico no invasivo. Acta Gastroenterológica Latinoam. 2019;49(1):22–31.
16. Aroca Albiño JM, Vélez Zamora L. Prevalencia de Helicobacter pylori en
pacientes asintomáticos en Ecuador. Rev Vive [Internet]. el 27 de julio de 2021
[citado el 13 de septiembre de 2022];4(11):193–202. Disponible en:
https://www.revistavive.org/index.php/revistavive/article/view/101/283

17. Han Y, Dai W, Meng F, Gan X, Liu M, Deng X, et al. Diagnosis of Helicobacter
pylori infection in the elderly using an immunochromatographic assay-based
stool antigen test. Microbiologyopen [Internet]. el 1 de septiembre de 2020
[citado el 13 de septiembre de 2022];9(9):e1102. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mbo3.1102

18. Kouitcheu Mabeku LB, Bello Epesse M, Fotsing S, Kamgang R, Tchidjo M.

Stool Antigen Testing, a Reliable Noninvasive Method of Assessment of
Helicobacter pylori Infection Among Patients with Gastro-duodenal Disorders in
Cameroon. Dig Dis Sci [Internet]. el 30 de abril de 2021 [citado el 13 de
septiembre de 2022];66(2):511–20. Disponible en:
https://link.springer.com/article/10.1007/s10620-020-06219-0

19. Kalach N, Gosset P, Dehecq E, Decoster A, Georgel AF, Spyckerelle C, et al. A

one-step immune-chromatographic Helicobacter pylori stool antigen test for
children was quick, consistent, reliable and specific. Acta Paediatr Int J Paediatr
[Internet]. el 1 de diciembre de 2017 [citado el 13 de septiembre de
2022];106(12):2025–30. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apa.13968

20. Nieuwenburg SAV, Mommersteeg MC, Wolters LMM, van Vuuren AJ, Erler N,
Peppelenbosch MP, et al. Accuracy of H. pylori fecal antigen test using fecal
immunochemical test (FIT). Gastric Cancer [Internet]. el 1 de marzo de 2022
[citado el 14 de septiembre de 2022];25(2):375–81. Disponible en:
https://link.springer.com/article/10.1007/s10120-021-01264-8

21. Pizarro R M, Riquelme P A. Erradicación de Helicobacter pylori,

consideraciones clínicas según la edad. Gastroenterol latinoam [Internet]. 2019
[citado el 14 de septiembre de 2022];30(supl.1):S18–25. Disponible en:
https://gastrolat.org/DOI/PDF/10.0716/gastrolat2019s1000.04.pdf

22. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon A, et al.
 Management of helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence
consensus report [Internet]. Vol. 66, Gut. BMJ Publishing Group; 2017 [citado el
14 de septiembre de 2022]. p. 6–30. Disponible en:
https://gut.bmj.com/content/66/1/6

23. Graham DY. Helicobacter pylori update: Gastric cancer, reliable therapy, and
possible benefits. Gastroenterology [Internet]. el 1 de abril de 2015 [citado el 14
de septiembre de 2022];148(4):719-731.e3. Disponible en:
http://www.gastrojournal.org/article/S0016508515001584/fulltext

24. Organización Mundial de Gastroenterología. Directrices mundiales de la

Organización Mundial de Gastroenterología. Organ Mund Gastroenterol
[Internet]. 2021 [citado el 15 de septiembre de 2022];1–36. Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.worldgastro
enterology.org/UserFiles/file/guidelines/helicobacter-pylori-spanish-2021.pdf

25. Kusters JG, Van Vliet AHM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori
infection [Internet]. Vol. 19, Clinical Microbiology Reviews. American Society
for Microbiology (ASM); 2006 [citado el 15 de septiembre de 2022]. p. 449–90.
Disponible en: /pmc/articles/PMC1539101/

26. Kim N. Immunological reactions on H. pylori infection. En: Helicobacter pylori

[Internet]. Springer Singapore; 2016 [citado el 15 de septiembre de 2022]. p. 35–
52. Disponible en: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-981-287-706-
2_3

27. Ferreira RM, Pereira-Marques J, Pinto-Ribeiro I, Costa JL, Carneiro F, MacHado

JC, et al. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-
associated microbiota. Gut [Internet]. el 1 de febrero de 2018 [citado el 15 de
septiembre de 2022];67(2):226–36. Disponible en:
https://gut.bmj.com/content/67/2/226

28. Blosse A, Lehours P, Wilson KT, Gobert AP. Helicobacter: Inflammation,

immunology, and vaccines. Helicobacter [Internet]. el 1 de septiembre de 2018
[citado el 15 de septiembre de 2022];23:e12517. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12517

29. Berthenet E, Sheppard S, Vale FF. Recent “omics” advances in Helicobacter

 pylori [Internet]. Vol. 21, Helicobacter. John Wiley & Sons, Ltd; 2016 [citado el
16 de septiembre de 2022]. p. 14–8. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12334

30. Tohidpour A. CagA-mediated pathogenesis of Helicobacter pylori. Microb

Pathog. el 1 de abril de 2016;93:44–55.

31. Hatakeyama M. Structure and function of helicobacter pylori caga, the first-
identified bacterial protein involved in human cancer [Internet]. Vol. 93,
Proceedings of the Japan Academy Series B: Physical and Biological Sciences.
The Japan Academy; 2017 [citado el 16 de septiembre de 2022]. p. 196–219.
Disponible en: /pmc/articles/PMC5489429/

32. Kim JM. H. pylori virulence factors: Toxins (CagA, VacA, DupA, OipA, IceA).
Helicobacter pylori [Internet]. el 16 de junio de 2016 [citado el 16 de septiembre
de 2022];77–88. Disponible en: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-
981-287-706-2_5

33. Conteduca V, Sansonno D, Lauletta G, Russi S, Ingravallo G, Dammacco F. H.

pylori infection and gastric cancer: State of the art (Review) [Internet]. Vol. 42,
International Journal of Oncology. Spandidos Publications; 2013 [citado el 16 de
septiembre de 2022]. p. 5–18. Disponible en: http://www.spandidos-
publications.com/10.3892/ijo.2012.1701/abstract

34. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time

trends [Internet]. Vol. 11, Nature reviews. Gastroenterology & hepatology.
Nature Publishing Group; 2014 [citado el 16 de septiembre de 2022]. p. 628–38.
Disponible en: https://www.nature.com/articles/nrgastro.2014.99

35. Moss SF. The Clinical Evidence Linking Helicobacter pylori to Gastric Cancer
[Internet]. Vol. 3, CMGH. Elsevier Inc; 2017 [citado el 16 de septiembre de
2022]. p. 183–91. Disponible en:
http://www.cmghjournal.org/article/S2352345X16301473/fulltext

36. Pellicano R, Franceschi F, Saracco G, Fagoonee S, Roccarina D, Gasbarrini A.

Helicobacters and Extragastric Diseases [Internet]. Vol. 14, Helicobacter. John
Wiley & Sons, Ltd; 2009 [citado el 16 de septiembre de 2022]. p. 58–68.
Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1523-
 5378.2009.00699.x

37. Kim N. Synopsis of H. pylori-associated diseases. En: Helicobacter pylori

[Internet]. Springer Singapore; 2016 [citado el 16 de septiembre de 2022]. p.
175–85. Disponible en: https://snucm.elsevierpure.com/en/publications/synopsis-
of-h-pylori-associated-diseases

38. Wong F, Rayner-Hartley E, Byrne MF. Extraintestinal manifestations of

Helicobacter pylori: A concise review [Internet]. Vol. 20, World Journal of
Gastroenterology. Baishideng Publishing Group Inc.; 2014 [citado el 16 de
septiembre de 2022]. p. 11950–61. Disponible en:
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v20/i34/11950.htm

39. Graham DY, Miftahussurur M. Helicobacter pylori urease for diagnosis of

Helicobacter pylori infection: A mini review. Vol. 13, Journal of Advanced
Research. Elsevier; 2018. p. 51–7.

40. Lee JY, Kim N. Diagnosis of Helicobacter pylori by invasive test: Histology.
Ann Transl Med [Internet]. el 1 de enero de 2015 [citado el 17 de septiembre de
2022];3(1):10–10. Disponible en:
https://atm.amegroups.com/article/view/5094/html

41. Patel SK, Pratap CB, Jain AK, Gulati AK, Nath G. Diagnosis of Helicobacter
pylori: What should be the gold standard? World J Gastroenterol [Internet]. el 9
de septiembre de 2014 [citado el 17 de septiembre de 2022];20(36):12847.
Disponible en: /pmc/articles/PMC4177467/

42. Burucoa C, Delchier JC, Courillon-Mallet A, de Korwin JD, Mégraud F, Zerbib

F, et al. Comparative evaluation of 29 commercial helicobacter pylori serological
kits. Helicobacter [Internet]. el 1 de junio de 2013 [citado el 17 de septiembre de
2022];18(3):169–79. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12030

43. Korkmaz H, Kesli R, Karabagli P, Terzi Y. Comparison of the diagnostic

accuracy of five different stool antigen tests for the diagnosis of helicobacter
pylori infection. Helicobacter [Internet]. el 1 de octubre de 2013 [citado el 17 de
septiembre de 2022];18(5):384–91. Disponible en:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hel.12053
44. Best LMJ, Takwoingi Y, Siddique S, Selladurai A, Gandhi A, Low B, et al. Non-
invasive diagnostic tests for Helicobacter pylori infection [Internet]. Vol. 2018,
Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2018
[citado el 17 de septiembre de 2022]. Disponible en:
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012080.pub2/
full

45. Perri F, Quitadamo M, Ricciardi R, Piepoli A, Cotugno R, Gentile A, et al.

Comparison of a monoclonal antigen stool test (Hp StAR) with the 13 C-urea
breath test in monitoring Helicobacter pylori eradication therapy. World J
Gastroenterol [Internet]. el 7 de octubre de 2005 [citado el 17 de septiembre de
2022];11(37):5878–81. Disponible en:
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v11/i37/5878.htm