PROCESO DE

BIOTRANSFORMACIÓN

Dra. MARÍA CUSTODIO VILLANUEVA

Cambios bioquímicos en el
organismo mediante los cuales
Metabolismo del xenobiótico a
las sustancias extrañas se
sustancias menos activas y
convierten en otras más
ionizadas, más polares, más
más ionizadas aunque se
hidrosolubles y más fácilmente pueden generar metabolitos
eliminables que la sustancia igual o más activos.
original.

BIOTRANSFORMACIÓN

Conversión metabólica de
Genera metabolitos más
xenobióticos en compuestos
polares , para la eliminación y
más solubles polares para que
terminación de su ciclo
se excreten con mayor
biológico.
facilidad.
 BIOTRANSFORMACIÓN O METABOLISMO DE TÓXICOS

Funciones de la biotransformación

• Reducir la toxicidad del agente químico.

• Favorece la eliminación por formación de
compuestos más polares
(hidrosolubles).

• Transformar el producto original en

compuestos más activos o menos
activos.
• Las enzimas biotransformadoras están
principalmente en el hígado, pero
también en riñones, intestinos, pulmones,
placenta y plasma sanguíneo.
La polaridad disminuye su difusión a través de las
membranas y aumenta su eliminación urinaria.
Integración del proceso de Biotransformación de sustancias tóxicas.
 BIOTRANSFORMACIÓN

Conjunto de transformaciones que sufre un tóxico en el organismo,

siendo su objetivo final, el formar un compuesto hidrosoluble, poco
tóxico y fácilmente eliminable.
El resultado final de la
biotransformación de un
xenobiótico es la formación de
metabolitos que, por su menor
lipofilicidad son más solubles en
agua, más fácilmente eliminables
por vía renal o biliar y, por lo
general, menos tóxicos.
 BIOTRANSFORMACIÓN

La Fase I engloban procesos químicos de distinta naturaleza (principalmente oxidación, oxigenación,

reducción e hidrólisis, así como, de-aliquilaciones, deshalogenaciones), cuyo resultado es la
modificación química de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales.
El metabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menos lipófilo. Estos procesos
son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en la fracción microsomal del homogenado
celular. Su mayor concentración y diversidad se encuentra en los hepatocitos.
 BIOTRANSFORMACIÓN

Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unen covalentemente a moléculas

endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos
generando conjugados (Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable
aumento de la hidrosolubilidad y, por lo general, también una disminución de su actividad
farmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones están catalizadas por enzimas presentes en
la fracción citosólica célula.

Las reacciones de fase II facilitan la conjugación de los xenobióticos, o de los metabolitos

generados en las reacciones de fase I, con moléculas endógenas tales como el ácido
glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos
BIOTRANSFORMACIÓN

Las reacciones de fase I son catalizadas por un

grupo de enzimas que se encuentran tanto en el
citosol como en el retículo endoplásmico de las
células. En la fracción microsomal destaca
sobretodo la presencia de una actividad
monooxigenasa singular. En la fracción
citosólica celular se encuentran otras
actividades enzimáticas, no oxidativas, incluidas
también en las reacciones de fase I tales como
las esterasas, reductasas, deshidrogenasas e
hidrolasas, etc.
 Monooxigenasas

Las monooxigenasas son enzimas que hacen

uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno
de los átomos para oxigenar al xenobiótico y el
otro átomo termina reducido a H2O.

Existen dos grandes familias de oxigenasas en

el hígado:
• las dependientes de citocromo P450
(denominadas P450, CYP)
• las flavín monooxigenasas (denominadas
FMO).
Las monooxigenasas dependientes del
citocromo P450 (denominadas de manera
abreviada P450) es un conjunto de
hemoproteínas de peso molecular alrededor
de los 50 KDa17
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN
Biotransformación, bioactivación y detoxificación

Fig. 7. Biotransformación, bioactivación y

detoxificación. Aunque en la mayoría de los
casos la biotransformación de un compuesto va
ligado a una disminución de su potencial tóxico,
como consecuencia del metabolismo, se
pueden originar especies más reactivas
capaces de interaccionar con la biomoléculas
celulares, unirse covalentemente a
macromoléculas o iniciar en la célula reacciones
radicalarias en cadena, todo ello con el
resultado de daño celular (bioactivación). Las
células poseen mecanismos de defensa para
contrarrestar dichos metabolitos reactivos. En
última instancia, es el balance entre la
bioactivación, y los mecanismos de defensa, lo
que determina si la biotransformación de un
fármaco resultará en un proceso de
detoxificación, o en un daño celular.
FISIOLÓGICOS

FARMACOLÓGICOS

PATOLÓGICOS

AMBIENTALES
Mayor susceptibilidad de actividad 8 semanas de la concepción
farmacológica o tóxica de los fármacos en : procesos de oxidación en el
microsoma hepático
personas muy jóvenes y edad avanzada.
A partir de los 25 años el flujo sanguíneo
hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%.
Los fármacos ocasionan un efecto más intenso
en la mujer que en el hombre.
Factores genéticos y étnicos
- Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra.
- Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas.
- Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico
recesivo.

Enzimas Alteración Medicamentos y Consecuencias

comprometidas uso terapéutico

CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia

Aldehído Oxidación Etanol (droga de Rubor facial,

deshidrogenasa abuso) hipotensión, vómito.

CYP2C19 O- Desmetilación Omeprazol Mayor eficacia

terapeútica
CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción

N-Acetil transferasa N- Acetilación Isoniazida Neuropatía

(antituberculoso) periférica
Aumento de la actividad metabolizante Si el metabolito es inactivo,
de la fracción microsomal en diversos disminución de la intensidad o la
tejidos por la exposición a un tóxico. duración del efecto farmacológico.
La inducción se produce Si el metabolito es activo, la inducción
principalmente en hígado. aumenta la toxicidad.

Disminución de la actividad Incremento de la concentración del

metabolizante de la fracción medicamento original en el plasma y
microsomal en diversos tejidos por la disminución de sus metabolitos.
exposición a un tóxico. Efectos farmacológicos demasiado
Puede ocasionar mecanismos dobles, intensos y duraderos.
es decir pueden inhibir varias enzimas Posible toxicidad.
 Glándulas salivales

Glándulas
Riñón sudoríparas

Estómago
Sistema hepatobiliar
Intestino

Pulmón Colon

Mama
 VÍAS DE EXCRECIÓN

 Pulmones: gases y líquidos volátiles.

 Bilis: sustancias liposolubles, aminas
aromáticas.
 Leche materna: sustancias liposolubles,
alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT,
plomo y bifenilos polibromados.
 Orina, sudor, lágrimas: sustancias FECAL
hidrosolubles: sales y alcohol etílico, acetona y RESPIRATORIA
fenoles.
 Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo,
niquel y zinc).
 Saliva: algunos fármacos e iones metálicos (Pb,
Hg, arsénico y cobre), alcohol etílico.

RENAL
 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXCRECIÓN RENAL DE TÓXICOS

 Filtración glomerular
 Flujo plasmático renal
 pH de la orina
 pKa del agente químico
 Reabsorción tubular
 Tamaño y forma de las
moléculas
 Estado de salud del riñón
 TOXICODINÁMICA

Estudio de la manera en que los tóxicos interaccionan con

los lugares de acción específicos en las células, con el
resultado último de un efecto tóxico.

Permite

• Comprender las alteraciones que se

producen a nivel bioquímico.
• Aplicar pruebas diagnósticas.
• Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicación.
• Estudiar el desarrollo y uso de un
antídoto

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 LOS PROCESOS DE ACCIÓN TÓXICA

Afectación de la integridad de
la estructura celular (Acción
inespecífica):
•Destrucción celular total
•Alteración de la membrana
•Alteración de los órganos

Alteración de la función celular

(Acción específica):
• Modificación de la actividad enzimática
• Interacción con receptores endógenos
• Reducción de complejos protectores
• Desacoplamiento de proteínas transportadoras
• Trastornos de los procesos regulatorios de
membrana
• Modificaciones de la reproducción celular

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 EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS

Irritación de piel y mucosas Efectos respiratorios: depresión

respiratoria, taquipnea,

Efectos en el sistema
nervioso central y periférico:
coma, excitación, sedación.
Efectos gastrointestinales (ej.
náuseas, vómitos, diarreas, etc.)

Efectos cardiovasculares:
Bradicardia, taquicardia,
hipertensión arterial Efectos renales:: oliguria,
anuria.

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 EFECTOS A LARGO PLAZO

NEUROLÓGICOS
Neurotoxicidad retardada
Cambios de conducta

EFECTOS CUTÁNEOS
Dermatitis de contacto Paraquat

Reacción alérgica
Malatión
 EFECTOS A LARGO PLAZO

EFECTOS EXPOSICIÓN A

Esterilidad en Dibromocloropropano
el varón (DBCP)

Disminución Captán, agente

del índice de naranja
fertilidad
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en
las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
 ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

EFECTOS EXPOSICIÓN A

Atrofia del nervio óptico Diquat

Formación de cataratas Bromuro de metilo

DDT, Mirex
Pentaclorofenol
Compuestos
arsenicales

Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H.

Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
EFECTOS A LARGO PLAZO

CÁNCER

Asbesto, compuestos
arsenicales

MUTAGÉNICOS

Dibromuro de etileno

TERATOGÉNICOS

Pentacloro-nitrobenceno
 RESPUESTA DEL ORGANISMOS A LOS TÓXICOS

La respuesta del organismos a un tóxico depende de la concentración que

alcance éste en el lugar selectivo donde va ejercer su acción.
INFLUENCIA DE LA EDAD

 En comparación a los adultos, los niños de corta edad suelen ser

más susceptibles a la toxicidad química porque sus volúmenes de
inhalación y su velocidad de absorción gastrointestinal son
relativamente mayores debido a la mayor permeabilidad del
epitelio intestinal y porque su sistemas enzimáticos
detoxificantes están inmaduros y la velocidad de excreción de
sustancias tóxicas es relativamente menor.

 Las personas de la tercera edad pueden ser susceptibles porque

han pasado por exposiciones químicas anteriores y poseen
mayores depósitos corporales de algunos xenobióticos, o por el
deterioro preexistente de la función del órgano diana y/o de las
enzimas pertinentes, lo cual hace que su velocidad de
detoxificación y excreción sea menor.
INFLUENCIA DEL SEXO

 En general los varones son más susceptibles a las toxinas renales

y las mujeres a las toxina hepáticas.

Las causas de estás diferencias son:

• Procesos fisiológicos: menstruación y lactación

• Actividades enzimáticas
• Mecanismos de reparación genética
• Factores hormonales
• Presencia de depósitos de grasa (relativamente mayor en las
mujeres).
INFLUENCIA DE HÁBITOS ALIMENTARIOS

 Los hábitos alimentarios tienen una importante influencia en la

susceptibilidad a la toxicidad química. Una nutrición adecuada
es esencial para que el sistema inmunitario funcione
correctamente y contribuya a mantener el buen estado de
salud.

 La biosíntesis de diferentes enzimas destoxificantes requiere

de la ingestión de una cantidad suficiente de metales
esenciales.
INFLUENCIA DEL HÁBITO DE FUMAR

 El hábito de fumar puede influir en la susceptibilidad a muchas

sustancias tóxicas, debido a las diversas posibilidades de
interaccionar con gran número de compuestos que están
presentes en el humo de los cigarrillos (hidrocarburos aromáticos
policíclicos, CO, benceno, nicotina, acroleína, etc.) que pueden
acumularse a lo largo de toda la vida, incluida la fase prenatal.
(Pb, Cd).

 Las interacciones se producen principalmente porque dichas

sustancias compiten por los mismos lugares para su transporte y
distribución por el organismo y/o por la misma ruta de
biotransformación en la que intervienen determinadas enzimas.
 INFLUENCIA DE LA EDAD, EL SEXO Y OTROS
FACTORES EN LA SUSCEPTIBILIDAD A LA
TOXICIDAD

INFLUENCIA DEL ALCOHOL

 El consumo de alcohol puede influir de varias maneras en la

susceptibilidad a muchas sustancias tóxicas:

• Velocidad de absorción y distribución de determinadas

sustancias en el cuerpo.

• Redistribución del plomo acumulado durante mucho tiempo en

el organismo humano a favor de una fracción activa.

• Sustitución del zinc esencial por plomo en una o varias de las

enzimas que contienen zinc, lo que afecta la actividad
enzimática.

• Reduciendo o incrementando las velocidades de

biotransformación de diversos disolventes orgánicos y de esa
forma influir en su toxicidad.
GRACIAS…