Consenso Nash de La Aeeh

Gastroenterol Hepatol.
2018;41(5):328---349
Gastroenterología y Hepatología
www.elsevier.es/gastroenterologia
REVISIÓN
Documento de consenso. Manejo de la enfermedad

hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Guía de práctica
clínica
Rocío Aller a , Conrado Fernández-Rodríguez b , Oreste lo Iacono c , Rafael Bañares d ,
Javier Abad e , José Antonio Carrión f , Carmelo García-Monzón g , Joan Caballería h ,
Marina Berenguer i , Manuel Rodríguez-Perálvarez j , José López Miranda j ,
Eduardo Vilar-Gómez k , Javier Crespo l , Miren García-Cortés m , María Reig h ,
José María Navarro n , Rocío Gallego k , Joan Genescà o , María Teresa Arias-Loste l ,
María Jesús Pareja p , Agustín Albillos q , Jordi Muntané r , Francisco Jorquera s ,
Elsa Solà h , Manuel Hernández-Guerra t , Miguel Ángel Rojo a , Javier Salmerón u ,
Llorenc Caballería v , Moisés Diago w , Esther Molina x , Ramón Bataller y
y Manuel Romero-Gómez k,∗
a
Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid.
Centro de Investigación de Endocrinología y Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Valladolid, España
b
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Facultad de Medicina, Universidad Rey Juan Carlos,
Alcorcón, Madrid, España
c
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid, España
d
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, España
e
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Puerta de Hierro, Madrid, España
f
Unidad Hepática, Servicio de Digestivo, Hospital del Mar, Barcelona, España
g
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Santa Cristina, Madrid, España
h
Unidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd, Barcelona, España
i
Servicio de Medicina Digestiva, Hospital La Fe, Valencia, España
j
Unidad de Trasplante Hepático, UGC de Aparato Digestivo, Hospital Reina Sofía, Córdoba, España
k
UGC Aparato Digestivo, CIBERehd, Instituto de Biomedicina de Sevilla. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de
Sevilla, Sevilla, España
Abreviaturas: AEEH, Asociación Española para el Estudio del Hígado; apoB, apolipoproteína B; ARA II, antagonistas de los receptores
de la angiotensina ii; CAP, controlled attenuation parameter, parámetro de atenuación controlada; CH, cirrosis hepática; CHC, carcinoma
hepatocelular; cHDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; CK, citoqueratina; cLDL, colesterol ligado a lipoproteínas de baja
densidad; DGAT2, diacilglicerolaciltransferasa tipo 2; DM, diabetes mellitus; DM2, diabetes mellitus tipo 2; ECV, enfermedad cardiovascular;
EHGNA, enfermedad hepática grasa no alcohólica; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; FLI, Fatty Liver Index; FLIP, fatty liver inhibition
of progression; HOMA, homeostatic model assessment; HTA, hipertensión arterial; HTP, hipertensión portal; IMC, índice de masa corporal;
NASH, non alcoholic steatohepatitis; PET, tomografía de emisión de positrones; RI, resistencia a la insulina; RM, resonancia magnética;
SAF, Steatosis, Activity and Fibrosis, índice esteatosis, inflamación y fibrosis; SMet, síndrome metabólico; SNPs, polimorfismos de un único
nucleótido; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad; TC, tomografía computarizada; TH, trasplante hepático; UBE, unidades
de bebida estándar.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M. Romero-Gómez).
https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2017.12.003
0210-5705/© 2018 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Documento de consenso 329
l
Servicio Aparato Digestivo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria. CIBERehd. Instituto de
Investigación Valdecilla (IDIVAL), Santander, España
m
UGC Aparato Digestivo, Hospital Virgen de la Victoria, Málaga, España
n
Unidad de Hepatología, Servicio de Digestivo, Hospital Costa del Sol, Marbella, Málaga, España
o
Servicio de Medicina Interna-Hepatología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR),
Universitat Autònoma de Barcelona, CIBERehd , Barcelona, España
p
UGC de Aparato Digestivo, Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva, España
q
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, Instituto Ramón y
Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). CIBERehd, Madrid, España
r
UGC de Cirugía General y Aparato Digestivo, Hospital Universitario Virgen del Rocío/Instituto de Biomedicina de
Sevilla/CSIC/Universidad de Sevilla. CIBERehd, Sevilla, España
s
Servicio de Aparato Digestivo, Complejo Asistencial Universitario de León, IBIOMED y CIBERehd, León, España
t
Servicio de Digestivo, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Islas Canarias, España
u
UGC de Aparato Digestivo, Hospital San Cecilio, Granada, España
v
Unidad de Apoyo a la Investigación de la Atención Primaria en la Metropolitana Norte, Barcelona, España
w
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General de Valencia, Valencia, España
x
Unidad de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico-Xerencia de Xestión Integrada de Santiago de
Compostela, Santiago de Compostela, La Coruña, España
y
Liver Unit, University of Pittsburg Medical Center, Pittsburg, Pennsylvania, Estados Unidos
Recibido el 6 de junio de 2017; aceptado el 1 de diciembre de 2017

Disponible en Internet el 7 de abril de 2018
PALABRAS CLAVE Resumen La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es la causa más frecuente de
Enfermedad por hepatopatía crónica en nuestro medio y se prevé un incremento de su incidencia en los próxi-
hígado graso no mos años asociada al incremento de la obesidad y el síndrome metabólico. Esta guía de práctica
alcohólico; clínica propone recomendaciones sobre el diagnóstico y en especial marcadores no invasivos,
Diagnóstico; así como en el manejo y seguimiento de esta enfermedad. La intervención dietética basada en
Tratamiento; la dieta mediterránea y el cambio del estilo de vida constituyen el pilar del tratamiento de la
Guías clínicas; EHGNA, pero aún falta por elucidar si la composición de la dieta puede influir en la mejoría
Recomendaciones; de la enfermedad más allá de la pérdida de peso. El tratamiento con fármacos debe restrin-
Esteatosis; girse a los pacientes con esteatohepatitis y fibrosis significativa que no consiguen resolución
Fibrosis; de la esteatohepatitis después de una intervención con dieta y ejercicio físico durante un año.
Riesgo cardiovascular Nuevos fármacos aún en fases iniciales de desarrollo han demostrado ser superiores a placebo.
Por último, el impacto de la EHGNA en la indicación de trasplante hepático, la viabilidad del
injerto y la recidiva de EHGNA de novo tras el trasplante, así como el incrementado riesgo car-
diovascular determinan todo el proceso peritrasplante hepático. Esta guía de práctica clínica
se ha elaborado tras la I Reunión de Consenso sobre EHGNA con un panel de experto naciona-
les e internaciones en Sevilla y tienen como objetivo proponer recomendaciones basadas en la
evidencia científica disponible para el manejo de estos pacientes.
© 2018 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Consensus document. Management of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Non-alcoholic fatty Clinical practice guideline
liver disease;
Summary Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the main cause of liver diseases in
Diagnosis;
Spain and the incidence is raising due to the outbreak of type 2 diabetes and obesity. This
Treatment;
CPG suggests recommendation about diagnosis, mainly non-invasive biomarkers, and clinical
Clinical guidelines;
management of this entity. Life-style modifications to achieve weight loss is the main target in
Recommendations;
the management of NAFLD. Low caloric Mediterranean diet and 200 minutes/week of aerobic
Steatosis;
exercise are encouraged. In non-responders patients with morbid obesity, bariatric surgery or
Fibrosis;
metabolic endoscopy could be indicated. Pharmacological therapy is indicated in patients with
Cardiovascular risk
NASH and fibrosis and non-responders to weight loss measures. NAFLD could influence liver
transplantation, as a growing indication, the impact of steatosis in the graft viability, de novo
NAFLD rate after OLT and a raised cardiovascular risk that modify the management of this entity.
The current CPG was the result of the First Spanish NAFLD meeting in Seville.
© 2018 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
330 R. Aller et al.
Introducción países con una muestra de más de 8 millones de individuos

muestran una prevalencia global de EHGNA del 25%15,16 .
La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se ha Recomendaciones.
convertido en la causa más frecuente de enfermedad hepá-
tica crónica en niños y adultos, asociada con la epidemia • La prevalencia global de EHGNA es elevada. Se estima
mundial de obesidad y síndrome metabólico (SMet)1-3 , y es del 25% en Europa en población adulta, y actualmente
una causa creciente de enfermedad hepática avanzada en representa la enfermedad hepática crónica más frecuente
Europa4,5 . En los próximos años, la EHGNA y la enferme- en los países occidentales (A1).
dad hepática alcohólica se convertirán en las causas más
prevalentes de hepatopatía crónica en nuestro medio. La
incidencia de nuevos casos de hepatopatía por hepatitis C ¿Cuál es la prevalencia de EHGNA en población con
y hepatitis B disminuirán drásticamente dada la eficacia de factores de riesgo?
los nuevos agentes antivirales de acción directa6,7 y la vacu- La prevalencia de EHGNA aumenta en paralelo a la preva-
nación universal de la hepatitis B. Los factores asociados lencia de SMet y sus componentes, en especial la obesidad
con el riesgo incrementado de progresión de la enfermedad y la diabetes mellitus (DM)17,18 .
hepática incluyen: consumo de alcohol y factores genéti- Todos los estudios poblacionales y diferentes metaanáli-
cos y ambientales, como edad, sexo, hábitos dietéticos y sis coinciden en demostrar que la prevalencia de EHGNA y
estado nutricional8-10 . La intervención dietética y el cambio esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es significativamente
del estilo de vida constituyen el pilar del tratamiento de la superior en pacientes con SMet o con la presencia de algunos
EHGNA11 . La incorporación de medidas encaminadas a man- de sus componentes, especialmente obesidad y DM, aun-
tener estos cambios del estilo de vida a lo largo del tiempo que también con hipertensión arterial (HTA). La prevalencia
constituye un gran reto12 . de EHGNA y EHNA en pacientes obesos sometidos a cirugía
Estas guías de práctica clínica se han elaborado tras la bariátrica se ha estimado hasta en el 91 y el 37%, respectiva-
I Reunión de Consenso sobre EHGNA celebrada en mayo de mente. Entre los pacientes con DM, la prevalencia de EHGNA
2016 en Sevilla, bajo el auspicio de la Asociación Española se estima en un 40-70%, y la prevalencia de EHNA, alrede-
para el Estudio del Hígado (AEEH) y con la colaboración de dor del 22%19 . Dado que la prevalencia de DM tipo 2 (DM2)
un panel de expertos nacionales e internacionales. Tienen en la población española es del 13,8%20 , las tasas estimadas
como objetivo proponer recomendaciones sobre el manejo de EHNA en esta población serían del 5,5-9,7%.
de la enfermedad por EHGNA y responder preguntas clave Recomendaciones. La prevalencia de EHGNA y EHNA es
para la práctica clínica de gastroenterología, hepatología, significativamente superior en los pacientes con SMet y
medicina interna y atención primaria. particularmente en aquellos con obesidad y/o DM2, en com-
La evidencia y las recomendaciones de esta guía se han paración con la población general (A1).
establecido de acuerdo a los niveles: A (alto), B (moderado),
C (bajo) y grados: fuerte (1), débil (2). ¿Está aumentando la prevalencia EHGNA en las últimas
Las recomendaciones iniciales tras la Reunión de Con- décadas?
senso sobre el grado de evidencia científica fueron evaluadas La información sobre la incidencia de EHGNA es limitada.
posteriormente por un jurado de expertos para asegurar la Teniendo en cuenta que la prevalencia de obesidad ha
mayor objetividad posible de las mismas. aumentado de 2 a 3 veces en las últimas 3 décadas en nues-
tro país21 , es asumible que la incidencia de EHGNA haya
aumentado de forma proporcional. Los resultados de un
Enfermedad hepática grasa no alcohólica estudio reciente indican que en Estados Unidos los pacien-
tes incluidos en lista de espera con EHNA aumentaron en un
170% entre 2004 y 2013, lo que sugiere indirectamente un
Prevalencia e incidencia
aumento marcado en su incidencia3,19 . En este contexto, en
2013 la EHNA se estableció como la segunda causa más fre-
¿Cuál es la prevalencia de EHGNA en la población
cuente de inclusión de los pacientes en lista de espera de
general?
trasplante hepático (TH)16-22 .
Los datos respecto a la prevalencia de EHGNA varían en
Recomendaciones. La prevalencia de EHGNA está aumen-
función de la población estudiada (edad, sexo, raza, comor-
tando de forma global en las últimas décadas en paralelo
bilidades), de las diferencias geográficas y de los métodos
al aumento progresivo de la obesidad y la diabetes en la
diagnósticos utilizados. La mayoría de datos sobre la pre-
población general, aunque los datos específicos respecto a
valencia de EHGNA proceden de estudios que han usado
la incidencia en nuestra área todavía son limitados (B1).
técnicas no invasivas, especialmente ecografía o resonancia
magnética (RM)2,3 .
La prevalencia de EHGNA en estudios que lo han eva- ¿Existe evidencia para realizar cribado de EHGNA en la
luado únicamente mediante ecografía varía entre el 17 y el población general?
46%. En España, la prevalencia estimada mediante estudios Ante la elevada prevalencia de EHGNA y su potencial pro-
poblacionales es del 25,8%, y el grado de fibrosis signifi- gresión a EHNA y CH, parece razonable plantear estrategias
cativa, estimada mediante la combinación secuencial de de cribado1 . Estudios recientes han investigado la utilidad
elastografía de transición y biopsia hepática, es del 2,8% en de programas de cribado para la detección de fibrosis hepá-
la población general13,14 . Los resultados de un metaanálisis tica significativa en población general y en población con
muy reciente que ha analizado un total de 86 estudios de 22 factores de riesgo.
En resumen, estos estudios muestran una prevalencia de • La EHNA es una causa frecuente de cirrosis criptogénica,
fibrosis hepática significativa del 6% en población general y y su presentación clínica es típica como complicación de
del 18% en población con factores de riesgo, siendo la EHGNA la HTP en hasta el 50% de los casos (A2).
la causa más frecuente de fibrosis en estos casos14,23 . Aunque
estos datos sugieren que se debería realizar el cribado en El EHGNA en la población pediátrica
población con factores de riesgo, son necesarios estudios
de coste-efectividad sobre estos programas de cribado para ¿Pueden los niños padecer EHGNA?
confirmar cuál es la mejor estrategia a seguir24 . El EHGNA en niños es un problema creciente que alcanza
Recomendaciones. en algunos países desarrollados dimensiones epidémicas. Es
la causa más común de enfermedad hepática en la infancia,
• Se debe realizar cribado de EHGNA en población de riesgo: con una prevalencia del 7,6-9,6% que aumenta hasta el 29,8-
los pacientes con obesidad, DM o SMet, mediante estudio 34,7% en casos de sobrepeso y obesidad30 . Se conoce peor
de las enzimas hepáticas y ecografía (B1). la historia natural del EHGNA en niños que en adultos, aun-
• Sin embargo, teniendo en cuenta la amplia población que cubre el mismo espectro de lesiones (EHGNA, EHNA, CH
sobre la que incidiría el cribado, no disponemos de datos y CHC)31 . En 66 niños con EHGNA seguidos durante 20 años
para confirmar si esta estrategia es sostenible y coste- la supervivencia libre de trasplante fue significativamente
efectiva (A2). menor a la esperada, falleciendo dos y precisando trasplante
otros dos por CH descompensada. Al diagnóstico, el 29% de
los niños tenía un SMet completo, y el 83% de ellos tenía al
menos un parámetro de SMet: obesidad, HTA, dislipemia y/o
Historia natural hiperglucemia32 .
Recomendaciones.
¿Conocemos la historia natural del EHGNA?
El EHGNA incluye un amplio espectro de lesiones que van • La EHGNA en niños tiene el mismo espectro clínico que en
desde la esteatosis hepática simple, que suele tener un adultos (A1).
curso estable, a la EHNA y la fibrosis25 . La EHNA y la fibrosis • La EHNA y su progresión a cirrosis y cáncer de hígado está
presenta riesgo de progresión a cirrosis y carcinoma hepato- bien establecida y se considera el SMet como factor de
celular (CHC)26 . En el 20% de los casos la fibrosis evoluciona progresión (A1).
con rapidez, en su mayoría en pacientes con EHNA24 . La
mortalidad por hepatopatía de los pacientes con EHNA se ¿Qué población pediátrica debe ser sometida a cribado?
sitúa hasta el 18% frente al 3% sin EHNA a los 18,5 años de En población pediátrica y adolescente, la EHGNA/EHNA se
seguimiento27 . A los 10-15 años del diagnóstico, entre el 5 y desarrolla en paralelo al incremento de la RI producido en
el 10% de los pacientes con EHNA sufrirán CH descompensada el periodo prepuberal y puberal, por lo que es muy infre-
en el seguimiento, y entre el 1 y el 2%, un CHC28 . cuente su presentación en niños menores de 10 años33,34 . La
Recomendaciones. obesidad central y la presencia de SMet aumentan el riesgo
de esteatosis y EHNA en niños con sobrepeso y obesidad35,36 .
• La historia natural de EHGNA sin EHNA es similar a la No hay una herramienta de cribado establecida en población
población general, mientras que la EHNA puede evolu- pediátrica. A pesar de las limitaciones que tienen la deter-
cionar a fibrosis avanzada, CH y CHC con una mortalidad minación de transaminasas (infradiagnostican la esteatosis)
estimada de 10-12% a los 10-15 años del diagnóstico (A2). y las técnicas radiológicas (solo definen grado de esteato-
• La comorbilidad de los pacientes con EHNA condiciona su sis, pero no de actividad inflamatoria ni de fibrosis), por su
supervivencia. El denominador común es la resistencia a la disponibilidad, coste e inocuidad la determinación de tran-
insulina (RI) y el síndrome metabólico (SMet). La principal saminasas y ecografía abdominal son herramientas útiles
causa de muerte en pacientes con EHNA es la enfermedad para cribado de EHGNA37 .
coronaria, seguida de las neoplasias extrahepáticas y la Recomendaciones. El cribado se debe hacer en niños por
asociada a cirrosis (A2). encima de los 10 años que presenten:
a) Obesidad (índice de masa corporal [IMC] percentil ≥ 95).

b) Sobrepeso (IMC percentil ≥ 85) con factores de riesgo
¿Es la EHNA causa de cirrosis criptogénica?
asociado (obesidad central, SMet, DM, RI o asociación
Estudios poblacionales y análisis retrospectivos confirman
familiar) (B1).
que la EHNA es una causa muy frecuente de cirrosis criptogé-
nica y puede llegar a ser la indicación del 5-10% de los TH29 .
• Las herramientas de diagnóstico recomendadas en prác-
El perfil de los pacientes son mujeres entre 50-60 años, con
tica clínica son la actividad de transaminasas y la
antecedentes de obesidad o DM2 con transaminasas discre-
ecografía abdominal (B1).
tamente elevadas. La presentación clínica en la mitad de los
casos es una complicación de la hipertensión portal (HTP).
La prevalencia de CHC se sitúa en torno al 7% y parece ser ¿Cómo valorar el pronóstico del EHGNA en la
mayor que la descrita en la cirrosis relacionada con hemo- población pediátrica? Papel de la biopsia hepática
cromatosis o en colangitis biliar primaria pero menor que la
encontrada en cirrosis virales o en cirrosis etílica. El patrón estándar para el diagnóstico y para determinar el
Recomendaciones. pronóstico es la biopsia hepática. La EHNA pediátrica (deno-
332 R. Aller et al.
minada non alcoholic steatohepatitis [NASH] tipo 2) tiene modelos animales en los que la acumulación de triglicéri-
caracteres diferenciales del adulto (NASH tipo 1) con un dos por sobreexpresión de diacilglicerolaciltransferasa tipo
predominio de afectación portal (inflamación y fibrosis) y 2 (DGAT2), o la administración de ácidos grasos monoinsa-
ausencia de balonización, aunque en una mayoría de niños turados como el ácido oleico, incrementan la presencia de
afectados se solapan ambos tipos, por lo que son necesarios triglicéridos en hígado de los animales, pero no aumentan
modelos de gravedad histológica específicos en niños38,39 . la RI o la lesión hepática44 .
La biopsia hepática es una técnica invasiva y costosa. Recomendaciones.
Los métodos no invasivos para determinar EHNA y fibrosis
utilizados en población adulta no están suficientemente vali- • La acumulación de grasa en forma de triglicéridos no es
dados en población pediátrica, aunque la determinación de un evento que desencadene la muerte celular en los hepa-
citoqueratina-18 (CK-18) ofrece potencial para ser utilizado tocitos ni la progresión de la enfermedad hepática (A2).
como marcador subrogado de EHNA en niños40 .
¿La lipotoxicidad por ácidos grasos libres saturados
Recomendaciones subyace a la inducción de RI?
Sí, los estudios realizados en células humanas primarias
• La biopsia hepática solo se recomienda en caso de sos-
hepáticas, en líneas tumorales establecidas hepáticas y en
pecha de enfermedad avanzada en población pediátrica,
modelos experimentales apuntan que la presencia de áci-
como último paso en el diagnóstico diferencial, o en el
dos grasos libres saturados, como los ácidos caprílico (8:0)
contexto de proyectos de investigación o ensayos clínicos
y palmítico (16:0), generan estrés del retículo y lesión
(B1).
hepatocelular45,46 .
• Los métodos no invasivos para valorar el pronóstico no
La administración de ácidos grasos monoinsaturados
están suficientemente validados en edad pediátrica como
como el ácido oleico (18:1), aunque incrementa el conte-
para ser utilizados en la práctica clínica (B2).
nido de triglicéridos, reduce el estrés celular y la muerte
hepatocelular.
¿Se recomienda algún tratamiento en niños con Recomendaciones.
EHGNA/EHNA?
Las medidas higiénico-dietéticas (dieta hipocalórica y ejer- • La presencia de ácidos grasos libres saturados (p.ej.,
cicio planificado) deben ser la base del tratamiento a pesar caprílico y palmítico) genera estrés del retículo y lesión
de la escasa evidencia disponible31,41 . El efecto de estas hepatocelular. La administración de ácidos grasos monoin-
medidas, sin embargo, es poco duradero por la escasa saturados como el ácido oleico reduce el estrés celular y
adherencia. La cirugía bariátrica ha demostrado mejo- la muerte hepatocelular (A1).
ría histológica en adultos, pero la evidencia disponible al
respecto en población pediátrica es muy escasa. La ciru-
¿Es la RI relevante en la lesión hepatocelular por hígado
gía bariátrica se recomienda en pacientes con obesidad
graso?
mórbida que presenten un IMC ≥ 40 asociado a comor-
Sí, la RI definida como una respuesta biológica alterada de
bilidades graves, entre las que se incluye la EHNA42 .
sus tejidos efectores (hígado, músculo y tejido adiposo),
Las medidas farmacológicas estudiadas en adultos, como
y que se refleja por unos niveles plasmáticos superiores
insulino-sensibilizantes (metformina), antioxidantes (vita-
a 20 ␮U/ml de insulina, se relaciona con eventos cardio-
mina E), ácidos grasos poliinsaturados, ácido obeticólico y
vasculares y progresión del EHGNA. Numerosos estudios
probióticos, o no han obtenido resultados o no han sido
experimentales demuestran que la RI se asocia con el estrés
explorados en población pediátrica.
del retículo y estrés oxidativo que inducen fosforilación en
Recomendaciones.
serina y treonina del receptor de la insulina, lo que reduce
la efectividad de la cascada de señales de la insulina, como
• El tratamiento de EHGNA/EHNA en edad pediátrica debe se ha demostrado en pacientes con obesidad mórbida y
basarse en recomendaciones dietéticas y de ejercicio EHGNA47 .
físico; las medidas farmacológicas no están recomendadas Recomendaciones.
por la escasez de evidencia disponible (B1).
• En niños y adolescentes obesos con enfermedad grasa
• La RI (niveles plasmáticos superiores a 20 ␮U/ml de insu-
hepática la cirugía bariátrica se debe realizar con la fina-
lina) se ha relacionado con eventos cardiovasculares y
lidad de tratar la obesidad mórbida (B1).
progresión de la enfermedad hepática por depósito de
grasa (B2).
Mecanismos patogénicos: alteraciones metabólicas,
papel de la microflora intestinal Más allá del SMet y del alcohol, ¿qué otros factores
pueden producir enfermedad grasa hepática?
La resistencia a la insulina y la lesión hepatocelular ¿se Se estima que solo el 2% de las enfermedades hepáticas
deben exclusivamente a la acumulación de grasa en los por depósito de grasa son secundarias a medicamentos, los
hepatocitos? cuales se han clasificado en fármacos que pueden produ-
No, la acumulación de grasa en forma de triglicéridos no cir esteatosis y fosfolipidosis de forma directa (amiodarona,
es un evento que desencadene per se la muerte celu- tamoxifeno, maleato de perhexilina y dietilaminoetoxihe-
lar en los hepatocitos ni la progresión de la enfermedad xestrol), fármacos que pueden inducir cambios metabólicos
hepática43 . Existen estudios experimentales in vitro y en y precipitar o agravar la enfermedad grasa hepática
Tabla 1 Listado de fármacos esteatogénicos

Esteatosis microvesicular Esteatosis macrovesicular Esteatohepatitis Fosfolipidosis
Ácido acetilsalicílico Amiodarona Amiodarona Amiodarona
Ácido valproico Carbamazepina Irinotecán Fluoxetina
Amiodarona Glucocorticoides Metotrexato Maleato de perhexilina
Antirretrovirales (zidovudina y didanosina 5-FU, irinocetan, cisplatino Tamoxifeno Dietilaminoetoxihexestrol
AINE (ibuprofeno y naproxeno) Asparraginasa
Cocaína Metotrexato
Tetraciclina Tamoxifeno
Vitamina A
(tamoxifeno, raloxifeno, corticoides, ácido valproico, car- repercute en mejoría del paciente desde el punto de vista
bamazepina, metotrexato, irinotecán, oxaliplatino, TARGA) cardiovascular53 .
y fármacos que pueden producir esporádicamente esteato- Recomendaciones.
hepatitis (carbamazepina)48,49 .
El patrón histológico de la enfermedad es variable. La • La administración de agentes que incrementan la capaci-
esteatosis macrovesicular puede producirse por amioda- dad beneficiosa del estrés del retículo, como los ácidos
rona, citostáticos, tamoxifeno, corticoides o metotrexato. 4-fenilbutírico y ursodeoxicólico conjugado con taurina,
La esteatosis microvesicular está en relación con la inhi- reducen la lesión inducida por los ácidos grasos saturados
bición de la beta-oxidación de los ácidos grasos y se ha (B2).
relacionado con ácido valproico, tetraciclina, ácido acetil-
salicílico, ibuprofeno, zidovudina, corticoides y vitamina A. ¿Está alterada la flora intestinal en la enfermedad
Se ha asociado el desarrollo de EHNA con amiodarona, hepática por grasa y cuál es su mecanismo?
irinotecán, tamoxifeno y metotrexato44 . Por último, la fos- La dieta rica en grasa, independientemente de que exista
folipidosis puede ser secundaria a amiodarona, fluoxetina, obesidad, modifica la microbiota intestinal54 , siendo la alte-
maleato de perhexilina y dietilaminoetoxihexestrol50 (tabla ración más consistente el aumento de phylum Firmicutes y
1). Por otra parte, en el diagnóstico diferencial de la EHGNA una disminución del de Bacteriodetes. Esta disbiosis intes-
se deben descartar otras causas de hepatopatía, así como tinal contribuye a la enfermedad hepática por depósito
otras causas de esteatosis hepática como la enfermedad de grasa por mecanismos metabólicos e inflamatorios. Los
de Wilson y otras causas de esteatosis hepática secunda- primeros incluyen cambios en el balance energético de
ria cuyo diagnóstico diferencial con la EHGNA «idiopática» la dieta y disminución de la síntesis de colina y produc-
es complejo, como es el caso del déficit de lipasa ácida ción de metabolitos tóxicos. La inflamación hepática es,
microsomal51 . en gran parte, debida al incremento en la sangre portal
Recomendaciones. de endotoxina y otros productos bacterianos al aumentar
la permeabilidad por inflamación intestinal secundaria a la
• La enfermedad grasa hepática secundaria a fármacos es propia disbiosis55,56 .
una entidad poco frecuente que puede producirse por Recomendaciones.
acción tóxica directa cuyo mecanismo patogénico prin-
cipal es la disfunción de la beta-oxidación mitocondrial • La disbiosis intestinal secundaria a una dieta rica en grasa
de ácidos grasos, o de forma indirecta (C2). contribuye a la enfermedad hepática metabólica grasa al
• Los patrones histológicos de la enfermedad por depósito producir cambios en el balance energético de la dieta,
de grasa secundaria a fármacos son esteatosis macro- disminuir la síntesis de colina y promover la endotoxe-
vesicular, esteatosis microvesicular, esteatohepatitis y mia secundaria al aumento de la permeabilidad intestinal
fosfolipidosis (A2). (B1).
El tratamiento con agentes inhibidores de estrés del Progresión a carcinoma hepatocelular

retículo y antioxidantes ¿reduce la RI?
Sí, la administración de agentes que incrementan la capa- ¿Se halla bien definido el riesgo de desarrollar CHC en
cidad beneficiosa del estrés del retículo mediada por la pacientes con EHGNA?
denominada Unfolded Protein Response [UPR], como los áci- Los datos son heterogéneos y provienen de estudios retros-
dos 4-fenilbutírico y ursodeoxicólico conjugado con taurina, pectivos, que se diseñaron con otro objetivo y por tanto
reducen la lesión inducida por los ácidos grasos saturados52 . están condicionados por factores de confusión. Los datos
La administración de ␣-tocoferol no ha demostrado un publicados tanto en el trabajo de Zoller y Tilg57 como en
efecto concluyente en los pacientes con EHNA. Sin embargo, las guías de EASL-EASD-EASO58 son un ejemplo de la hetero-
estudios recientes apuntan que la administración de una geneidad que existe en la población y en las herramientas
dieta enriquecida con ␥-tocoferol en combinación o no con utilizadas para establecer el diagnóstico de CHC (tomografía
␣-tocoferol reduce la respuesta inflamatoria y biomarcado- computarizada [TC], alfa-feto-proteína, ecografía o revisión
res de estrés oxidativo en los pacientes con SMet, lo que de historias clínicas)58,59 . Los datos de prevalencia de CHC
334 R. Aller et al.
en pacientes con EHNA provienen de cohortes retrospectivas niveles de alfa-feto-proteína y/o el uso de la TC o la RM en
y de una población muy seleccionada en la cual no se consi- lugar de ecografía no están recomendados74 .
dera el estadio de fibrosis60-63 . A pesar de estas limitaciones, Recomendaciones.
en los últimos años se ha observado que aproximadamente
la mitad de los casos de CHC surgen en estadios precirróti- • La TC o la RM se asocian a mayor riesgo de irradiación o
cos de la EHNA. Además, los CHC sobre EHNA se presentan alto coste, por lo que no se recomiendan como pruebas
frecuentemente como tumores de gran tamaño y peor evo- de cribado de hepatocarcinoma (B2).
lución que los asociados a hepatopatías de otras etiologías; • Los pacientes con EHNA y obesidad mórbida o complica-
en un análisis retrospectivo del registro de la base de datos ciones cardiovasculares graves podrían no ser candidatos
del Medicare, el 61% de los pacientes con CHC asociado a a tratamientos específicos radicales (cirugía, tratamiento
EHGNA fallecieron al año, en comparación con el 50% de los percutáneo o TH). Por tal motivo, se debería considerar
que se asociaban a hepatitis virales, lo que puede deberse la gravedad de la comorbilidad asociada a la EHNA para
a que presentaban más edad, mayor comorbilidad y que decidir si el paciente es candidato a cribado de CHC (C1).
no entraron en programas de vigilancia del CHC64,65 . Esto
plantea un área de investigación de gran interés para los ¿Se deben modificar los criterios diagnósticos de CHC en
próximos años. Un problema adicional es la dificultad del esta población?
examen ecográfico en el contexto de obesidad, lo que puede Los criterios diagnósticos de CHC son: 1) criterios diagnós-
complicar la vigilancia y el seguimiento de estos pacien- ticos no invasivos (lesión hepática hipercaptante en fase
tes. arterial y lavado de la lesión en fase venosa) en pacientes
Dada la inmensa población de riesgo que supondría el cirróticos, independientemente de la etiología, y 2) criterios
cribado de esta población, se deberían identificar factores invasivos, por medio de una biopsia hepática, en pacientes
de riesgo para recomendar la prioridad de cribado en estos cirróticos que no cumplen los criterios típicos no invasivos de
pacientes. La obesidad infantil (entre 7 y 13 años) se ha iden- CHC o en pacientes no cirróticos73,74 . La esteatosis hepática
tificado como un factor de riesgo en una cohorte danesa focal puede interpretarse como nódulos hepáticos y requie-
retrospectiva de 285.884 individuos66 . ren diagnóstico diferencial frente a CHC. No existen datos
También se ha identificado como factor de riesgo la en la literatura para modificar estos criterios o algoritmo
obesidad en edades jóvenes (20-40 años) (OR = 2,6)67 . En diagnóstico en pacientes con EHNA.
un estudio prospectivo para explorar el riesgo de tumores
malignos en la obesidad, se observó que el IMC > 35 kg/m2 se
asoció a un RR = 4,25)68 .
Recomendaciones
También se ha observado un mayor riesgo de CHC en
hígados explantados de obesos con cirrosis criptogénica • No se deben modificar los criterios diagnósticos de CHC
(OR = 11,1). en pacientes con EHNA (A1).
Igualmente, la DM se asocia de forma independiente
a mayor riesgo en estudios tanto retrospectivos como ¿Se deberían modificar las opciones terapéuticas en esta
prospectivos69-71 . población?
La metformina se asoció a una reducción del riesgo de En pacientes no cirróticos, la primera opción terapéutica es
CHC en un metaanálisis reciente72 . la cirugía. En pacientes cirróticos, las opciones terapéuticas
Recomendaciones. dependerán del estadio BCLC del CHC. En los pacientes con
EHNA no existen recomendaciones especiales, pero se debe
realizar una valoración exhaustiva del riesgo cardiovascular
• Los pacientes con cirrosis por EHNA presentan un riesgo
en el caso de ofrecer tratamientos quirúrgicos o sorafenib,
anual de desarrollar CHC estimado mayor del 1,5% (A1).
ya que las comorbilidades asociadas a la patología de base
• En los pacientes con EHNA y ausencia de cirrosis se pueden
hacen que estos pacientes sean más vulnerables a presen-
desarrollar CHC y se desconoce cuál es la mejor estra-
tar contraindicaciones para este tipo de tratamientos. Así
tegia de cribado. Sin embargo, se recomienda realizar
mismo, en pacientes candidatos a realizar quimioemboliza-
cribado en los pacientes no cirróticos con fibrosis y obe-
ción, la valoración del árbol vascular es esencial, con el fin
sidad (IMC > 35 kg/m2 ) o DM (B2).
de evitar potenciales efectos secundarios relacionados con
• Se recomienda optimizar el control glucémico en los
la técnica74,75 .
pacientes con DM2; la utilización sola, o en asociación
Recomendaciones.
con otros ADO, de metformina es una opción adecuada
(B2).
• No se deberían modificar las opciones terapéuticas en esta
población, pero se deben considerar las comorbilidades en
¿Se debe modificar el esquema y/o las herramientas de el momento de decidir la indicación de tratamiento (A2).
cribado para CHC en esta población?
El objetivo del cribado de CHC es el diagnóstico precoz que ¿Se halla bien definido el riesgo de desarrollar cáncer
permita disminuir la mortalidad. La detección de nódulos diferente a CHC en pacientes con EHNA?
únicos menores de 3 cm, idealmente ≤ 2 cm, permite la apli- El riesgo de desarrollar cáncer diferente a CHC en pacientes
cación de tratamientos radicales. El cribado está indicado con EHNA podría estar condicionado por factores relacio-
en pacientes candidatos a TH con un riesgo de desarrollar nados con la enfermedad de base (EHNA) o a factores
CHC > 1,5% anual73 . La herramienta recomendada para el cri- no relacionados, como pueden ser factores ambientales,
bado de CHC es la ecografía hepatobiliar cada 6 meses. Los familiares o por efectos adversos de la medicación que
recibe el paciente74 . Por tal motivo, el análisis de riesgo Recomendaciones.

es complejo y la información publicada en relación a riesgo
aumentado de cáncer extrahepático en la EHNA es contro- • La biopsia hepática debe realizarse exclusivamente a
vertida. pacientes seleccionados mediante técnicas no invasivas
Recomendaciones. (analíticas y pruebas de imagen) (A1).
• La biopsia hepática no es un método de cribado para la
• El riesgo de desarrollar cáncer diferente a CHC en pacien- EHGNA (A1).
tes con EHNA no se halla bien definido (C2).
¿Quién y cómo se realiza el diagnóstico de la

Riesgo de hepatotoxicidad en el EHGNA enfermedad?
El diagnóstico histológico de esteatohepatitis debe ser rea-
¿Existe un aumento de riesgo de hepatotoxicidad en lizado preferiblemente por patólogos expertos en patología
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica o SMet? hepática o por patólogos generales con un entrenamiento
Existe un único estudio prospectivo que evalúa el riesgo básico en hepatología83 . La principal característica histo-
de hepatotoxicidad idiosincrásica en pacientes con EHNA lógica de la enfermedad hepática por depósito de grasa
(n = 74) y hepatitis C (n = 174), en el que 6 pacientes del pri- es el acúmulo de grasa en los hepatocitos, lo que se
mer grupo desarrollaron hepatotoxicidad (incidencia 2,4% y denomina esteatosis. La presencia de más de un 5% de
OR de 3,95)76 . Nguyen et al.77 apreciaron que el desarro- hepatocitos esteatósicos es el criterio indispensable para el
llo de toxicidad hepática era más frecuente en pacientes diagnóstico histológico de esteatosis hepática. Los criterios
con EHNA con un OR de 7,43. Aunque este estudio indica mínimos para el diagnóstico histológico de esteatohepati-
un mayor riesgo de toxicidad en EHNA, el escaso número tis incluyen la presencia de esteatosis, daño hepatocelular
de eventos y la ausencia de un grupo control limitan sus (en forma de degeneración balonizante, apoptosis o necro-
conclusiones. Sin embargo, otros fármacos, como las esta- sis) e infiltración inflamatoria lobulillar84,85 . La presencia
tinas, no han mostrado un mayor riesgo de hepatotoxicidad de fibrosis leve es frecuente en la esteatohepatitis, pero
en pacientes con hipertransaminasemia78 . no es un requisito necesario para el diagnóstico histoló-
Recomendaciones. gico.
Recomendaciones.
• La presencia de EHNA puede aumentar el riesgo de hepa-
totoxicidad (B2). • El diagnóstico de esteatohepatitis se debe realizar tras
• La presencia de enfermedad hepática no aumenta el la evaluación histológica de una biopsia hepática por
riesgo de hepatotoxicidad por estatinas (B1). patólogos expertos en patología hepática o por patólo-
gos generales con un entrenamiento básico en hepatología
y atendiendo a los criterios histológicos establecidos y
Diagnóstico: biopsia, biomarcadores, técnicas de validados internacionalmente (A1).
imagen, genética
¿Existen herramientas para valorar la actividad
¿Cuál es la utilidad de la biopsia hepática en el EHGNA? histológica del EHGNA?
La biopsia es el único medio de evaluar la enfermedad hepá- El grado de actividad histológica de la EHNA se obtiene
tica en el paciente con esteatohepatitis, ya que las pruebas combinando la puntuación de esteatosis, inflamación
de función hepática no ofrecen una correcta valoración de lobulillar y balonización hepatocitaria según Kleiner
la balonización y/o necrosis hepatocelular ni del estadio et al.86 .
de fibrosis79-82 . En los pacientes con enfermedad hepática La esteatosis se puntúa como 0 cuando es menor del 5%
crónica de otras etiologías se deben evaluar factores de del tejido hepático; 1 si ≥ 5-33%; 2 si ≥ 34-66% y 3 si > 66%.
riesgo metabólicos como la RI y la presencia de esteato- El grado de inflamación lobulillar se puntúa como 0 si no hay
sis por ecografía. Si están presentes, se debería realizar una focos inflamatorios; 1 si hay < 2 focos; 2 si hay de 2 a 4 focos,
biopsia hepática para confirmar la existencia de una EHGNA y 3 si hay > 4 focos. La balonización hepatocitaria se estimará
concomitante33 . como 0 (no balonización), 1 (escasas células balonizadas) o
Los objetivos que debe marcarse el patólogo al informar 2 (prominente balonización).
el estudio histológico son: El estadio de fibrosis se puntúa con un 0 si no hay fibrosis;
1 si hay fibrosis perisinusoidal o portal/periportal; 2 si hay
• Sugerir y orientar sobre la etiología de la enfermedad fibrosis perisinusoidal y portal/periportal; 3 si hay puentes
hepática crónica. de fibrosis, y 4 si hay cirrosis87 .
• Confirmar el diagnóstico clínico y descartar otras posibles Recomendaciones.
hepatopatías crónicas.
• Determinar el estudio evolutivo. • Emplear un protocolo de diagnóstico internacionalmente
• Evaluar el grado de actividad inflamatoria en el momento aceptado, como el «NAFLD activity score» de Kleiner o
diagnóstico. el «Steatosis, Activity and Fibrosis score» (SAF), evita la
• Determinar el pronóstico. variabilidad interobservador y permite una mejor clasifi-
• Evaluar la progresión de la enfermedad. cación histológica (A1).
336 R. Aller et al.
Tabla 2 Métodos no invasivos de diagnóstico de EHGNA

Variables Fórmula
Hepatic Steatosis AST 8 × (ALT/AST ratio) + IMC (+2, si mujer; +2, si DM)
Index (HSI) ALT
IMC
Sexo
DM2
Fatty Liver Index Triglicéridos FLI = (e 0,953*log e (triglicéridos) + 0,139*IMC + 0,718*log e (GGT) + 0,053*circunferencia de cintura − 15,745 ) /
(FLI) IMC (1 + e0,953*log e (triglicéridos) + 0,139*IMC + 0,718*log e (GGT) + 0,053*circunferencia de cintura − 15,745 ) ×
GGT 100
Cintura (cm)
¿Qué ventajas ofrece la lectura histológica protocolizada diagnóstico de esteatohepatitis. El análisis histológico sigue
de las biopsias hepáticas de pacientes con EHGNA? siendo preciso en la confirmación diagnóstica y la valora-
La lectura histológica protocolizada de biopsias hepáticas de ción de la gravedad tanto de la enfermedad inducida por
pacientes con sospecha clínica de EHGNA es imprescindible alcohol como en la EHNA. No obstante, los marcadores bio-
para la optimización del diagnóstico y ayuda a disminuir las químicos de muerte celular, como los fragmentos M65 de la
variaciones interobservador88 . Es además un método ade- CK-1893 , han mostrado resultados modestos en cuanto a pre-
cuado para el estudio de series de pacientes y para la cisión diagnóstica de esteatohepatitis. Los métodos basados
evaluación del efecto de las terapias en los ensayos clíni- en análisis lipidómico94 o proteómico, aunque prometedo-
cos que exigen biopsias periódicas. No obstante, el uso de res, requieren todavía estudios de validación externa que
un protocolo de lectura histológica como el SAF score (índice los avalen como herramientas diagnósticas estandarizadas.
esteatosis, inflamación y fibrosis) o el algoritmo FLIP (fatty Recomendaciones.
liver inhibition of progression)89 tiene el riesgo de disminuir
la capacidad para integrar globalmente los datos micros- • La evaluación histológica de la biopsia hepática sigue
cópicos en una interpretación diagnóstica. Su finalidad es siendo necesaria para la confirmación diagnóstica y la
complementar, no sustituir, al diagnóstico histopatológico. valoración de la gravedad de la esteatohepatitis (A1).
Recomendaciones.
¿Son útiles los paneles serológicos basados en
• Para la lectura histológica de biopsias hepáticas de biomarcadores para determinar el grado de fibrosis en el
pacientes con sospecha clínica de EHNA se recomienda EHGNA?
utilizar sistemáticamente el nuevo sistema de clasifica- El NAFLD fibrosis score y el FIB-4 son test validados en el
ción y estadificación denominado SAF score, desarrollado EHGNA y su uso puede evitar la realización de una biopsia
conjuntamente con el algoritmo diagnóstico FLIP (B1). hepática95 . Además, aportan valor pronóstico, ya que son
capaces de predecir mortalidad global, mortalidad cardio-
¿Qué marcadores bioquímicos son capaces de cribar el vascular y mortalidad de causa hepática.
riesgo de EHGNA y en qué casos se deben implementar? Los paneles serológicos de fibrosis tienen en general un
Existen diversos paneles de biomarcadores validados y capa- alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de fibro-
ces de determinar la presencia de esteatosis con alta sis avanzada y son útiles para la exclusión de enfermedad
especificidad, aunque sin capacidad para determinar su gra- avanzada, teniendo una menor utilidad en estadios iniciales
vedad. Entre ellos destacan el Hepatic Steatosis Index90 y el de fibrosis96-98 .
Fatty Liver Index (FLI)91 , validados independientemente33 Recomendaciones.
(tabla 2). Estos paneles de biomarcadores pueden ser útiles
en el cribado de EHGNA en población general y en pacientes • Los paneles serológicos de fibrosis basados en biomar-
en riesgo, como los diabéticos tipo 2 u obesos92 . cadores son útiles en la exclusión de fibrosis avanzada,
Recomendaciones. pudiendo en ocasiones evitar la realización de una biopsia
hepática (B2).
• Los paneles de biomarcadores son útiles en el cribado • Estos paneles a su vez aportan información sobre el pro-
de EHGNA en poblaciones de riesgo como los diabéticos nóstico de la enfermedad hepática, pues son capaces de
tipo 2, aunque su empleo debe ser individualizado y no se predecir mortalidad de origen hepático y, en el caso de la
puede recomendar su uso generalizado como herramien- etiología no alcohólica, también de origen cardiovascular
tas de cribado en la actualidad (A2). (B1).
¿Contamos con marcadores bioquímicos capaces de ¿Cómo se puede evaluar la esteatosis hepática por
sustituir a la biopsia hepática en el diagnóstico de técnicas de imagen en pacientes con EHGNA?
esteatohepatitis? La ecografía es una técnica sencilla y barata, pero con baja
Hasta la fecha ningún marcador bioquímico ha conseguido sensibilidad para detectar esteatosis leve. La TC es similar
desplazar a la biopsia hepática como patrón oro para el a la ecografía, pero más costosa.
El controlled attenuation parameter (CAP) es un método periodicidad anual a los pacientes en fases más avanzadas
no invasivo para valorar la esteatosis hepática basado en (≥ F3) y cada 3 años en los pacientes en fases más inicia-
la medición del componente viscoelástico del hígado. Tiene les.
la ventaja de ir asociado a la elastografía de transición Recomendaciones.
y permitir la valoración simultánea con la fibrosis. Un
CAP > 248 db/m es significativo de esteatosis hepática99 . • La elastografía de transición es útil para identificar
Tanto la espectroscopia por RM (1H-RME) como las técni- pacientes con fibrosis por EHGNA, así como para monito-
cas de imagen de RM con distintos métodos que analizan la rizar su progresión (B1), repitiendo las determinaciones a
proton density fat fraction poseen una elevada sensibilidad intervalos de 1 a 3 años, según el grado de fibrosis basal
y capacidad diagnóstica100,101 . (C2).
Recomendaciones. • En poblaciones con obesidad significativa es importante
disponer de una elastografía de transición con las dos son-
• La ecografía abdominal es una buena técnica de imagen das incorporadas (M y XL) para mejorar el rendimiento
para la evaluación inicial de pacientes con sospecha de diagnóstico y la fiabilidad de los resultados (B2).
esteatosis hepática (A1).
• El CAP se puede usar de forma simultánea con la elas- ¿Qué datos de imagen nos deben hacer sospechar la
tografía de transición para la evaluación de la esteatosis existencia de cirrosis hepática con HTP en los pacientes
(detección y cuantificación), especialmente en poblacio- con EHGNA?
nes con alta prevalencia (obesos, diabéticos). (B1). La presencia de CH con HTP o de enfermedad hepática
• Las técnicas de RM (imagen y espectroscopia) tiene una crónica avanzada compensada en los pacientes con EHGNA
elevada capacidad diagnóstica y permiten cuantificar la tiene importantes implicaciones pronósticas y de recomen-
grasa intrahepática de manera precisa. Son muy útiles daciones de cribado. Las pruebas de imagen (ecografía,
para estudios clínicos y ensayos terapéuticos (A1). TC y RM) pueden sugerir la presencia de CH al detectar
un hígado de superficie nodular, esplenomegalia y circula-
¿Existe alguna técnica de imagen que permita sospechar ción colateral107 . La detección de circulación colateral es
o diagnosticar esteatohepatitis asociada al EHGNA? un signo de HTP clínicamente significativo108 .
La presencia de inflamación asociada a la esteatosis identi- En pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada
fica a los pacientes con EHGNA con un riesgo más elevado que presentan plaquetas > 150.000 y una rigidez hepática
de fibrosis y progresión de la enfermedad. La presencia de < 20 kPa, la endoscopia diagnóstica puede evitarse por el
fibrosis es un signo indirecto de existencia de inflamación. bajo riesgo de tener varices grandes. Este criterio está más
Existen algunas técnicas de imagen, como la ecografía validado para la enfermedad hepática avanzada de etio-
con contrastes especiales, la RM de imagen con la técnica logía vírica, pero es también aplicable a pacientes con
DeMILI102 y la tomografía de emisión de positrones (PET), EHGNA107 .
que en estudios preliminares sugieren una posible utilidad Recomendaciones.
futura en detectar inflamación en pacientes con EHNA103 .
Con las técnicas de imagen habituales (ecografía, TC, RM, • La presencia de CH con HTP en los pacientes con EHGNA
elastografía) no se puede distinguir una esteatosis simple de se puede sospechar por las técnicas de imagen (ecografía,
una esteatohepatitis104 . TC, RM) (B2).
Recomendaciones. • Se puede evitar la endoscopia de cribado de varices a
los pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada
por EHGNA que presentan plaquetas > 150.000 y rigidez
• No existe ninguna técnica de imagen que permita identi-
hepática < 20 kPa (B1).
ficar y monitorizar los pacientes con EHGNA o EHNA que
presentan inflamación o esteatohepatitis (C2).
¿Cómo se puede evaluar y monitorizar la fibrosis ¿Existe una huella genética que prediga el riesgo de
hepática por técnicas de imagen en los pacientes con padecer un EHGNA?
EHGNA? En los últimos años se ha tratado de buscar la implicación
Las técnicas de imagen convencionales (ecografía, TC, RM) genética en ambas enfermedades, con el objeto de mejorar
no son capaces de cuantificar el estadio de fibrosis. La la estratificación de los pacientes y contribuir a la llamada
elastografía proporciona una estimación del estadio de medicina personalizada109 . Hasta la fecha, se han acumulado
fibrosis. De forma general, la elastografía tiene alta preci- evidencias que indican que determinados polimorfismos de
sión diagnóstica para estadios avanzados de fibrosis (F3-F4) un único nucleótido (SNPs) localizados en los genes PNPLA3 y
y para descartar fibrosis (valor predictivo negativo)105,106 . TM6SF2 son los que ejercen mayor influencia110 . Hay nume-
En pacientes con obesidad significativa la incorporación rosos estudios que confirman que ser portador de la variante
de la sonda XL mejorará la fiabilidad diagnóstica106 . Por de riesgo del PNPLA3111 y del TM6SF2112 confiere suscep-
tanto, la elastografía es una herramienta útil para moni- tibilidad al desarrollo de la patología, incrementando el
torizar la progresión de la fibrosis hepática en la práctica riesgo de progresión. Adicionalmente, han surgido varios
clínica105 . ensayos clínicos que indican que la variante de riesgo de
La frecuencia de las determinaciones no está definida, PNPLA3 puede estar asociada a la respuesta al tratamiento
pero parece aconsejable realizar determinaciones periódi- farmacológico, así como a intervenciones en el estilo de
cas de la rigidez hepática, que podrían recomendarse con vida113 .
338 R. Aller et al.
Esteatohepatitis no alcohólica
Recomendaciones de dieta y ejercicio durante 1 año
Reducir ingesta de calorías: 1200-1800 kcal/d o disminuir 500-700 kcal/d. Dietas recomendadas: Baja en grasa;
Baja en carbohidratos; dieta Mediterránea.Composición de la dieta: Hidratos de carbono:Reducir consumo de
azúcar
Evitar refresco; Carbohidratos complejos (40% de las calorías); Alto contenido en fibra.GRASAS:Reducir grasas
saturadas y colesterol y a umentar n-3 FA y MUFA.Patrones dietéticos:a) Minimizar comida rápida; b) Preferir
dieta Mediterránea
Actividad física:a) Aeróbica ≥ 3/w (150 min/w); b) Resistencia ≥ 2/w;c) Minimizar sedentarismo (horas viendo
TV)
Nutraceutica:Altamente recomendado:Café; ácidos grasos omega 3.
Estrategias conductuales para mejorar adherencia:Programa de intervención en estilo de vida; sesiones de alta
intensidad;monitorización constante de la actividad física y la ingesta;mejora de la autoestima; objetivos de pérdida
de peso realistas; negociar la dieta y la actividad física; mejora continua en la composición de la dieta.
Calcular NASH-RES al año
http://www.aeeh.es/calculadora/NASHRES/
< 46.15 46.15-69.72 > 69.72
Indicar Considerar Mantener

tratamiento tratamiento intervención en
farmacológico farmacológico estilo de vida
Si IMC ≥ 35 kg/m2 valorar cirugía

bariátrica/endoscopia de la obesidad
Figura 1 Recomendaciones de manejo práctico de la EHNA mediante cambios en el estilo de vida.
Recomendaciones. Recomendaciones.
• Considerando que los portadores de la variante de riesgo • La determinación del perfil genético del paciente es una
de SNPs localizados en los genes PNPLA3 y TM6SF2 pre- estrategia novedosa que debe ser considerada a la hora
sentan una probabilidad incrementada de desarrollar de realizar la evaluación integral del paciente (B2).
estadios más agresivos de la enfermedad, sería intere-
sante realizar el cribado en poblaciones de riesgo, como
una herramienta más de apoyo al clínico a la hora de la Manejo del EHGNA y de los factores de riesgo
toma de decisiones (B2). cardiovascular asociados
Los algoritmos que combinan datos metabólicos, ¿Qué dieta debemos seleccionar?
antropométricos y genéticos ¿alcanzan mayor seguridad Se recomienda una dieta baja en calorías. En general, el
diagnóstica? aporte de energía de la dieta es el factor más importante
Los marcadores genéticos se heredan de manera muy estable que influye en la cantidad de grasa en el hígado, inde-
y no se ven influidos por otros factores externos. Presentan pendientemente de si esta viene de una elevada ingesta
capacidad predictiva, aunque al tratarse de una patología de grasas o de hidratos de carbono120 . Con respecto a la
multifactorial su influencia es limitada. Su determinación se composición cualitativa de la dieta, las proporciones reco-
considera coste-efectiva, ya que la técnica aplicada es sen- mendadas son 50-60% de hidratos de carbono y 20-25% de
cilla y su importe es reducido. Se han descrito numerosos lípidos. La dieta mediterránea respeta estas proporciones y
algoritmos que incluyen variables clínicas, epidemiológicas puede ser la dieta recomendada para el control del EHGNA.
y bioquímicas que ofrecen una moderada seguridad diag- Sin embargo, no está asociada a una pérdida de peso signifi-
nóstica para la predicción de EHGNA y fibrosis en estos cativa, ya que esta depende de la carga calórica de la dieta.
pacientes114-116 . En pacientes insulinodependientes hay que tener especial
No obstante, la inclusión de información genética podría cuidado, ya que se ha demostrado una asociación significa-
incrementar dicha capacidad diagnóstica de manera sig- tiva entre un índice glicémico de la dieta ≥ 58 y el desarrollo
nificativa, aunque serían necesarios futuros estudios de de esteatosis hepática121 (fig. 1).
validación en poblaciones de riesgo. Recomendaciones.
En varios estudios se ha demostrado que determinados
SNPs pueden modular la respuesta de los pacientes con • Se debe recomendar reducir la ingesta calórica a todos
EHGNA a la intervención dietética117-119 . los pacientes con EHGNA y sobrepeso/obesidad (A1).
• La elección de la dieta debe ser personalizada y basada en la insulina y en la reducción de la inflamación, así como en
las comorbilidades y las preferencias del paciente (B2). sus efectos inhibidores sobre el factor nuclear kappa B.
Recomendaciones.
¿Puede la dieta mediterránea prevenir o mejorar la
evolución de la EHNA? • Las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 parecen mejorar
La dieta mediterránea es considerada en la actualidad como la esteatosis hepática. No hay datos sobre la dosis óptima
un patrón de alimentación saludable para muchas enfer- para recomendar el empleo de suplementos omega-3. Sin
medades, incluyendo el SMet, enfermedad cardiovascular embargo, se considera recomendable la ingesta de ali-
y enfermedades neoplásicas. Este patrón dietético mejora mentos ricos en omega-3 (B1).
la sensibilidad a la insulina y ha demostrado que consigue
una reducción significativa de la esteatosis de hasta el 39%,
¿Es aceptable un consumo moderado de alcohol?
comparado con un 7% con una dieta baja en grasas y alta
En los estudios epidemiológicos, el consumo moderado de
en hidratos de carbono122 . Este beneficio se postula que es
alcohol (en especial de vino tinto) se asocia con menor pre-
debido al contenido en aceite de oliva (como ácido graso
valencia de hígado graso no alcohólico, EHNA y fibrosis, e
monoinsaturado) independiente del contenido calórico de
incluso se postula un efecto protector sobre la DM, el SMet
la dieta, además del aumento de omega-3, fruta, vegetales,
y la RI127 . La abstinencia total es obligatoria en la cirrosis
fibra y reducción de grasas saturadas, hidratos de carbono
por EHNA para reducir el riesgo de CHC, ya que se ha postu-
simples, bebidas azucaradas y alimentos procesados ricos en
lado que el alcohol es un factor predisponente128 . Además,
fructosa, grasas trans y alcohol123 . Se ha reportado además
se ha demostrado que el consumo de una pequeña canti-
el beneficio del aceite de oliva para otras enfermedades,
dad de alcohol es un factor de riesgo significativo para la
como la DM2124 .
aparición de alteración del metabolismo de la glucosa en
Recomendaciones.
pacientes con enfermedad por EHGNA y obesidad, si bien el
riesgo de aparición varía en función de la cantidad de alco-
• La dieta mediterránea es la dieta recomendada (B1). hol consumido129 . Ocasionalmente se puede recomendar un
• El consumo de aceite de oliva puede estar indicado para consumo moderado (< 21 unidades de bebida estándar [UBE]
los pacientes con EHGNA cuando se utiliza como parte de por semana en hombres y < 14 UBE por semana en mujeres),
una dieta mediterránea (B2) así como para la prevención en especial de vino tinto130 .
primaria de la EHGNA (C2). Recomendaciones.
• Es aconsejable la abolición de todas las bebidas y alimen-
tos industriales que contengan fructosa (B2).
• Hay datos contradictorios y no hay estudios concluyentes.
A la espera de dichos estudios, en pacientes con EHNA es
¿Se debe recomendar el consumo de café en pacientes
recomendable la abstinencia absoluta de bebidas alcohó-
con EHGNA?
licas (B1).
Se sospecha que muchos de los efectos antioxidantes y cito-
• Ocasionalmente, en pacientes con EHGNA sin EHNA o
protectores del café son independientes de la cafeína y son
fibrosis se puede permitir un consumo moderado (< 21 UBE
debidos a otros componentes, como los compuestos clorogé-
semana en hombres y < 14 UBE semana en mujeres), en
nicos. En un metaanálisis reciente se demostró que, aunque
especial de vino tinto (B1).
el consumo de cafeína total no está asociado ni con la preva-
lencia ni con el grado de fibrosis hepática de pacientes con
EHGNA, el consumo habitual de café con cafeína puede redu- ¿Cuál debe ser la estrategia inicial en el tratamiento de
cir de forma significativa la fibrosis hepática en pacientes pacientes con EHGNA asociada a sobrepeso y obesidad?
con EHGNA. Teniendo en cuenta los potenciales benefi- La pérdida de peso de al menos un 7% a través de los cam-
cios del café, podemos recomendar su consumo regular en bios en el estilo de vida131 o la cirugía bariátrica132 durante
pacientes con EHGNA, puntualizando que se recomienda el un año, dependiendo del IMC y las comorbilidades, producen
consumo de café con cafeína, pero no el de cafeína aislada. efectos beneficiosos sobre el EHGNA y sus comorbilidades.
La dosis recomendada no está establecida125 . La dieta mediterránea hipocalórica y el incremento en la
Recomendaciones. actividad física, con la finalidad de bajar peso, deben ser
recomendados a todos los pacientes con EHGNA, ya que
• Se recomienda el consumo habitual de café con cafeína en la pérdida de peso se ha relacionado con la mejoría his-
pacientes con EHGNA. El consumo del mismo ha sido aso- tológica del tejido y la evolución de la enfermedad133 . La
ciado con la mejora histológica del daño hepático también cirugía bariátrica debe ser considerada en pacientes con un
por otras etiologías (A2). IMC > 40 kg/m2 o > 35 kg/m2 e importantes comorbilidades y
que hayan realizado intentos fallidos de cambios en el estilo
de vida; la EHNA en sí misma no es una indicación de cirugía
¿Los suplementos de omega 3 mejoran la EHNA?
bariátrica.
Varios ensayos clínicos y un metaanálisis han demostrado
Recomendaciones.
que los suplementos de ácidos grasos omega-3, a partir de
un mínimo de 0,83 g/día de omega-3, reducen la grasa total
en el hígado, aunque esto no se ha demostrado con biopsias • La pérdida de peso a través de cambios en el estilo de
hepáticas pareadas126 . Los mecanismos que podrían explicar vida o cirugía bariátrica cuando esta esté indicada deben
su beneficio en la EHGNA parecen radicar en su participación ser recomendados como primera opción terapéutica en
en la regulación de la expresión génica de sensibilizadores a pacientes con EHNA (A1).
340 R. Aller et al.
¿Existe una dosis-respuesta entre la intensidad y pérdida tubular y derivación gastrointestinal son las recomendadas
de peso y la mejoría de las lesiones histológicas en para tratar cirrosis Child-Pugh clase A, compensada, sin HTP,
pacientes con EHGNA? ¿Cuál es el porcentaje de pérdida aunque existen pocos estudios que hayan evaluado la segu-
de peso que deberíamos recomendar? ridad de las diferentes técnicas en pacientes con CH y se
La intensidad de la pérdida de peso está relacionada de requiere más investigación en este ámbito139 . La efectivi-
manera directa y proporcionada con la mejoría de las dad y la seguridad a largo plazo de las diferentes técnicas
lesiones histológicas en pacientes con EHGNA, independien- quirúrgicas en pacientes con EHGNA deben ser exploradas
temente del tipo de intervención que se realice, bien sean en futuros estudios.
cambios en el estilo de vida o cirugía bariátrica. La pérdida Recomendaciones.
de peso igual o superior al 10% induce altas tasas de mejo-
ría (> 80%) no solo de las comorbilidades sino de todas las • La cirugía bariátrica es un proceder seguro y eficaz
lesiones histológicas de la EHGNA. Por tanto, debemos reco- para tratar pacientes con obesidad mórbida y EHGNA
mendar pérdidas de peso superiores al 10% para lograr el (A1).
máximo beneficio. Las pérdidas de peso entre el 7 y el 10% en • En presencia de CH, la gravedad valorada por el esta-
pacientes con pocos factores de riesgo también mejoran las dio de Child-Pugh y/o MELD score deben condicionar la
alteraciones metabólicas y reducen de manera significativa decisión del tratamiento. Los pacientes con cirrosis des-
la esteatosis, la inflamación y la balonización133 . compensada no deberían someterse a cirugía bariátrica
Recomendaciones. (B1).
• Las intervenciones en el estilo de vida o la cirugía bariá- ¿Tienen los pacientes con EHGNA un mayor riesgo de
trica están orientadas a inducir pérdida de peso superior desarrollar enfermedad cardiovascular?
al 10%. Sin embargo, tasas entre el 7 y el 10% también Los pacientes con EHNA y fibrosis avanzada presentan un
producen beneficios a nivel hepático y sobre los factores aumento de la mortalidad total en comparación con la
de riesgo cardiometabólicos (A1). población general; de hecho, la presencia y la gravedad
de la fibrosis es el factor determinante asociado a una
¿Qué estrategia de estilo de vida debe ser recomendada mayor mortalidad por cualquier causa, incluyendo enfer-
a pacientes con EHGNA? ¿Es útil la actividad física? medad cardiovascular (ECV)140 . El aumento de mortalidad
La pérdida de peso independientemente del tipo de dieta se debe fundamentalmente a causas cardiovasculares. Un
o actividad física es el factor más importante relacio- reciente metaanálisis muestra una fuerte asociación entre
nado con la mejoría de las características histológicas de EHNA diagnosticada por imagen o biopsia y diversos mar-
pacientes con EHGNA. Sin embargo, son necesarios nue- cadores de ateroesclerosis subclínica141 ; además, diversos
vos estudios para poder confirmar estas observaciones. Los estudios muestran su asociación con el aumento de preva-
estudios muestran que la actividad física (150-200 min a la lencia de alteraciones de la estructura y función cardiaca
semana) produce una mejoría significativa de las alteracio- y la presencia de arritmias142 . Los pacientes con EHNA pre-
nes metabólicas y la esteatosis hepática determinada por sentan un aumento de 2 veces el riesgo de padecer ECV en
histología o métodos no invasivos134 . El descenso de las tran- relación con la población general143,144 .
saminasas se evidencia con una pérdida de peso ≥ 5%131,135 . Recomendaciones.
Tampoco hay estudios que confirmen el beneficio del tipo de
ejercicio, la intensidad y la duración134-136 . • Se debe evaluar el riesgo cardiovascular en todos
Recomendaciones. los enfermos con EHGNA siguiendo las guías europeas
(A1).
• La pérdida de peso debe ser recomendada a todos los
pacientes con EHGNA (A1). ¿Cuáles son las principales causas de morbimortalidad
• Se recomienda caminar o correr durante 150-200 min a la cardiovascular en pacientes con EHNA?
semana para obtener el máximo beneficio (B2). Las principales causas del aumento de la morbimortalidad
cardiovascular en los pacientes con EHNA son la enferme-
¿Qué técnica de cirugía bariátrica es más efectiva en dad coronaria, la disfunción e hipertrofia miocárdicas, la
inducir pérdida de peso sostenida y por lo tanto tasas esclerosis valvular aórtica y las arritmias cardiacas142,145 . Los
más altas de mejoría histológica? pacientes con EHNA presentan:
La cirugía bariátrica provee efectos positivos y sostenibles
en lo que a pérdida de peso se refiere137 . La eficacia y a) Un aumento de la RI global y hepática que determina una
la seguridad de la misma dependen fundamentalmente del dislipemia aterogénica145 .
tipo de técnica empleada y de la experiencia del centro138 . b) Cambios precoces en el metabolismo energético del mio-
La gastrectomía vertical y la derivación gástrica proporcio- cardio que inducen cambios estructurales y funcionales
nan tasas de pérdida de peso superiores a la colocación de del músculo cardiaco (disfunción e hipertrofia del ventrí-
banda gástrica; sin embargo, también tienen mayores tasas culo izquierdo en niños146 y en adultos147 ), que pueden
de complicaciones y mortalidad137 . estar asociados al aumento del riesgo de insuficien-
La gravedad de la enfermedad hepática debe ser consi- cia cardiaca congestiva que presentan este grupo de
derada en todo paciente que vaya a ser tratado con cirugía enfermos140 .
bariátrica, ya que la CH se asocia a un riesgo mayor de c) Un riesgo cinco veces mayor de desarrollar fibrilación
complicaciones y mortalidad. Las técnicas de gastrectomía auricular de forma independiente a la presencia de sín-
drome metabólico y de otros factores de riesgo, como enfermedad y su regresión sería el principal objetivo a
se ha demostrado en niños obesos146 y en pacientes con conseguir154 .
DM2148 . Recomendaciones.
Recomendaciones. • Los objetivos terapéuticos deben consistir en la resolución

de la esteatohepatitis y la regresión de la fibrosis (B1).
• A todos los pacientes con EHNA se les debe hacer un estu-
dio de los factores de riesgo cardiovascular que incluya: ¿Se puede monitorizar de forma no invasiva la respuesta
1) perfil lipoproteico (colesterol total, triglicéridos, cHDL, a medidas encaminadas a la pérdida de peso?
cLDL, apoB); 2) glucosa, insulina e índice HOMA; 3) deter- La pérdida de peso se acompaña de una mejoría de todos los
minación de presión arterial sistólica y diastólica, y 4) y parámetros histológicos131 . El impacto de la pérdida de peso
electrocardiograma (A1). depende del grado de enfermedad basal, de la presencia de
DM2 y de la edad155 . La normalización de transaminasas y la
cuantía de pérdida de peso, junto a las variables anteriores
¿Cómo podemos reducir el riesgo de padecer ECV en
y la puntuación NAS score de Kleiner86 , permiten calcular la
pacientes con EHGNA?
posibilidad de conseguir la resolución de la EHNA a través de
En el manejo del alto riesgo cardiovascular de estos enfer-
un modelo predictivo no invasivo156 . Además, en pacientes
mos son esenciales tres herramientas terapéuticas:
tratados con liraglutida, un agonista GLP-1 que promueve
la pérdida de peso, la fórmula «NASH resolution»156 predijo
a) Modificación de la dieta y otros estilos de vida. la ausencia de resolución de la EHNA con una especificidad
b) Tratamiento de la hiperlipemia aterogénica. El manejo del 94%, siendo muy útil para definir reglas de parada de la
y el tratamiento de la hiperlipemia en los pacientes con intervención157 . En varios estudios se reivindica la necesidad
EHGNA están recomendados y pueden mejorar las prue- de investigar biomarcadores que ayuden a monitorizar la
bas de función hepática149 . Deben realizarse según los progresión de la enfermedad158 .
criterios y recomendaciones establecidos para la pobla- Recomendaciones.
ción general en las guías europeas. Las estatinas parecen
ser seguras y presentar una baja toxicidad hepática. Una • En pacientes con EHNA sometidos a dieta y ejercicio físico
reducción de 2-3 mmol/l de cLDL disminuye un 40% la o tratamiento con liraglutida se deben utilizar métodos
incidencia de episodios cardiovasculares150,151 . no invasivos para confirmar la ausencia de respuesta y
c) Tratamiento de la HTA siguiendo las recomendaciones necesidad de tratamiento farmacológico (B1).
establecidas para la población general151 . En la elec-
ción del tipo de fármacos antihipertensivos debemos
¿En qué pacientes está indicado el tratamiento
considerar que los antagonistas de los receptores de
farmacológico?
la angiotensina ii (ARA II) son antiinflamatorios y antifi-
El tratamiento farmacológico debe conseguir los objetivos
bróticos hepáticos, aunque existen pocos estudios que
de resolución de la esteatohepatitis y la regresión de la
demuestren estas acciones en pacientes con EHNA.
fibrosis con un excelente perfil de seguridad. Por ello, el
tratamiento farmacológico está indicado en pacientes con
Recomendaciones. esteatohepatitis y fibrosis, o en aquellos casos sometidos
a dieta y ejercicio físico sin respuesta terapéutica en un
• El manejo y el tratamiento de la hiperlipemia en los año158 . El tratamiento farmacológico no está indicado en
pacientes con EHNA deben realizarse según los criterios y pacientes con esteatosis simple.
recomendaciones establecidos para la población general Recomendaciones.
en las guías europeas (B1).
• El tratamiento de la HTA se debe realizar siguiendo las • El tratamiento con fármacos debe restringirse a los
recomendaciones de la población general (A1). pacientes con esteatohepatitis y fibrosis significativa (B1).
• Se debe indicar tratamiento farmacológico en pacien-
¿Qué objetivos generales debe alcanzar el tratamiento tes que no consiguen resolución de la esteatohepatitis
de la esteatohepatitis no alcohólica? después de una intervención con dieta y ejercicio físico
Además del control de los factores de riesgo cardiovas- durante un año (B1).
cular antes mencionados, el tratamiento debe focalizarse
en tratar la presencia de las lesiones inflamatorias («NASH ¿Se debe utilizar la vitamina E o pioglitazona en el
resolution»), degeneración balonizante y fibrosis152 , que son tratamiento de la EHNA?
los factores histológicos asociados a la progresión de la Tanto la vitamina E (800 UI/día) como la pioglitazona han
enfermedad, tanto hepática como neoplásica o cardiovas- mostrado eficacia respecto a la mejora de las característi-
cular. En cambio, la presencia de esteatosis simple no se cas histológicas en pacientes diagnosticados de EHNA, sin
asoció con la progresión de la enfermedad, así como tam- CH ni DM2, sin efecto significativo sobre la fibrosis, pero sí
poco el NAS score, que combina esteatosis, inflamación y sobre la inflamación portal y la esteatosis159 . No obstante,
degeneración balonizante ni el SAF score anatomopatoló- ambos fármacos se han asociado a efectos adversos a largo
gico del tejido153 . Por tanto, la esteatosis es más un factor plazo, incluyendo incremento de mortalidad y desarrollo de
de confusión que un objetivo terapéutico. La fibrosis es tumores como el cáncer de próstata y del riesgo de ictus
con diferencia el factor pronóstico más relevante en esta hemorrágico en el caso de la vitamina E y aumento de peso,
342 R. Aller et al.
alteraciones del metabolismo óseo e insuficiencia cardiaca Recomendaciones.

en el caso de la pioglitazona. La vitamina E solo se reco-
mienda en periodos cortos de tiempo y en pacientes con • La EHNA debe ser considerada como causa principal o
enfermedad evolucionada, pero no en cirróticos ni en dia- concomitante de cirrosis en el paciente candidato a TH
béticos. La elección de uno u otro debe considerar tanto la (A1).
eficacia como los efectos adversos de cada uno160 .
Recomendaciones. ¿Es la mortalidad en lista de espera de los pacientes con
EHNA similar a la de otras indicaciones?
• La vitamina E (800 UI/día) mejora la histología hepática En los pacientes con CH por EHNA coexisten comorbilida-
en pacientes con EHNA (B1) pero no está indicada en des con impacto pronóstico. Además, se caracterizan por
pacientes con diabetes, sin diagnóstico histológico, ni en ser individuos de más edad, frecuentemente mujeres y con
pacientes con CH (C1). antecedentes de enfermedad cardiovascular, con mayor pre-
• La pioglitazona puede usarse en el tratamiento de pacien- valencia de enfermedad renal crónica asociada. En los pocos
tes no diabéticos con esteatohepatitis demostrada por estudios disponibles se ha objetivado que si bien la tasa de
biopsia por periodos cortos de tiempo (off-label) (B2). contraindicación para recibir un TH es similar a la descrita
en otras indicaciones, en cambio la causa de la contra-
¿Existen fundamentos para desarrollar fármacos indicación difiere. En los pacientes con EHNA predomina
agonistas del receptor X Farnesoide (FXR), agonista dual la contraindicación por comorbilidades cardiovasculares,
␣ y ␦ PPAR y los agonistas GLP-1? mientras que en la CH por virus C predominan las causas
En tres estudios fase ii publicados se demuestra que tanto sociopsicológicas167,168 .
el ácido obeticólico (25 mg/día)161 como el elafibranor Recomendaciones.
(120 mg/día)162 y la liraglutida (1,8 mg/día)163 son agentes
capaces de mejorar las lesiones histológicas de la EHGNA • Debido a la alta asociación de EHNA con DM, obesidad,
con un perfil de seguridad aceptable. Se han comunicado HTA, ECV y morbilidad peritrasplante, se recomienda un
síntomas gastrointestinales leves-moderados con el uso de estudio minucioso del riesgo cardiovascular en los pacien-
liraglutida, leve elevación de creatinina en pacientes trata- tes con EHNA candidatos a TH (A1).
dos con elafibranor y aparición de prurito en pacientes que • La acumulación de factores de riesgo cardiovascular debe
recibían ácido obeticólico. En pacientes con DM2 y EHNA ser cuidadosamente evaluada por un equipo multidiscipli-
los agonistas de GLP-1, además de su mencionada capaci- nar, y debe ser motivo de no inclusión de un paciente en
dad de mejorar las lesiones histológicas hepáticas, dada su lista de espera si el riesgo se considera elevado (B1).
acción incretina, sensibilizadora de la insulina, y su capaci-
dad de inducir pérdida de peso, podrían ser una adecuada ¿Se debe individualizar la evaluación pretrasplante en
opción terapéutica en estos pacientes; no obstante, son candidatos con EHNA?
necesarios estudios en fase iii que establezcan la seguridad Sí, en pacientes con EHNA suele existir un perfil metabólico
y la eficacia en pacientes con enfermedad hepática más de riesgo cardiovascular elevado, lo cual hace más probable
evolucionada163 . que presenten vasculopatía silente164,165,168 . El estrés físico
Recomendaciones. inherente al trasplante, incluyendo la cirugía propiamente
dicha y las complicaciones que puedan ocurrir en el pos-
• La identificación de dianas moleculares en la patogénesis toperatorio, pueden transformar la vasculopatía silente en
de la EHGNA ha permitido el desarrollo de nuevos fár- ECV graves que finalmente aumenten la mortalidad. Por ello,
macos que en fase ii han demostrado ser superiores al es fundamental que la evaluación pretrasplante incluya una
placebo, pero se ha de culminar el desarrollo de estos evaluación cardiológica profunda tanto estructural como
fármacos (ensayos clínicos en fase iii) para alcanzar reco- funcional en condiciones de reposo y de estrés, incluyendo
mendaciones basadas en la evidencia (A1). ecocardiograma de estrés (físico o farmacológico) y TC-
coronariografía o incluso cateterismo en pacientes de alto
Trasplante hepático en la EHGNA/EHNA riesgo para poner de manifiesto y corregir, si es posible,
cualquier vasculopatía significativa169 (fig. 2). Además, la
¿Cuál es la prevalencia de pacientes que precisan un presencia y la severidad de la EHGNA se asocian con enfer-
trasplante hepático por EHNA en los centros españoles? medad renal crónica independientemente de la presencia
El aumento significativo en la prevalencia de la enferme- de diabetes170 .
dad hepática por depósito de grasa es una consecuencia Recomendaciones.
directa de la epidemia de obesidad en el mundo junto al
incremento concomitante de diabetes y SMet. Dos estudios • La evaluación pretrasplante debe incluir una evalua-
recientes realizados en Estados Unidos demuestran que la ción cardiovascular profunda para detectar vasculopatía
CH por EHGNA con o sin CHC asociado se ha convertido silente, y se debe estudiar la presencia de enfermedad
en la indicación de TH que más ha aumentado desde 2002 renal crónica asociada (B1).
(tanto de TH aislado como de trasplante hepático y renal
combinado)164 , siendo en la actualidad la segunda indicación ¿Se debe realizar cirugía bariátrica a la vez que el TH en
en los nuevos registros de TH165,166 y la primera indicación de pacientes con EHNA y obesidad mórbida?
trasplante hepatorrenal combinado. No existen datos simi- Los pacientes con obesidad mórbida presentan más compli-
lares publicados en España. caciones infecciosas y postquirúrgicas tras el TH. Algunos
- Factores de riesgo CV
- EKG
11 TODOS LOS PACIENTES EVALUACIÓN BÁSICA - Rx Tórax
- Ecocardiografía
- Prueba de esfuerzo
EVALUACIÓN
22 PACIENTES CON EHNA
AVANZADA
- Ecografía carotidea
- Ecocardiografía de
estrés
EHNA DE ALTO RIESGO

- Edad>45 años CRIBADO - AngioTC coronario +/-
33 - Tabaquismo
- Mal control de FRCV o eventos previos
- Disfunción renal
VASCULOPATÍA
SILENTE
cateterismo cardíaco
- Ecocardiografía con dobutamina patológico
Figura 2 Esquema propuesto de evaluación cardiológica pretrasplante en función del riesgo cardiovascular.
Notas: Los factores de riesgo cardiovascular deben controlarse adecuadamente antes del trasplante.
La presencia de vasculopatía clínicamente significativa debe ser tratada y estabilizada antes del trasplante.
Adaptado de Malhi et al.169 .
autores han publicado series cortas donde demuestran que 1,71; IC 95%: 1,17-2,50; p = 0,006) superior en los pacientes
la realización de gastrectomía tubular en el mismo acto del trasplantados por EHNA168 .
TH ayuda a estos pacientes a bajar su IMC en el postrasplante Recomendaciones.
precoz171 . Sin embargo, no hay que olvidar que la cirugía
bariátrica añade un extra de morbimortalidad al TH, a la vez • La supervivencia post-TH es similar en pacientes con
que podría favorecer estados carenciales en el postrasplante EHGNA y por otras indicaciones, pero es más frecuente
inmediato, que a su vez impedirían la correcta recupera- la mortalidad de causa CV y por sepsis (B1).
ción del paciente. Por todo ello, aunque la cirugía bariátrica
podría favorecer la mejoría del perfil metabólico en pacien- ¿Cuál es la prevalencia de recurrencia de la enfermedad
tes trasplantados por cirrosis asociada a EHNA, el momento primaria en los pacientes que se trasplantan por EHNA?
óptimo para su realización no está definido, por lo que la Los estudios publicados hasta la fecha demuestran que es
indicación de TH y el tipo de cirugía bariátrica combinada frecuente detectar enfermedad grasa en el hígado trasplan-
en pacientes con IMC > 35 y DM debería individualizarse171 . tado por CH secundaria a EHNA en los 12 primeros meses,
Recomendaciones. y suele ser leve173 ; sin embargo, aún no hay datos que
muestren que la recurrencia de EHNA conduzca a fibrosis
• Debido a la comorbilidad asociada a la obesidad mórbida significativa o CH, al menos a corto-medio plazo174 . Global-
en el postrasplante, se debe considerar la realización de mente se estima que un 8% progresa a fibrosis significativa
cirugía bariátrica en estos pacientes. No existe consenso en los primeros 5 años, mientras que esta cifra baja al 5% si
en el mejor momento para su realización y, por tanto, se considera la presencia de CH. Tanto la esteatosis hepática
debe individualizarse (C2). como la esteatohepatitis recurrente, así como las detec-
• La indicación de TH y del tipo de cirugía bariátrica en tadas de novo tras el trasplante, pueden presentarse con
individuos obesos con un IMC > 35 y DM debería individua- elevación de transaminasas y/o hallazgos ecográficos simi-
lizarse (A1). lares. Por ello, para confirmar el diagnóstico y/o establecer
el diagnóstico diferencial con otras causas de elevación de
¿La supervivencia postrasplante es diferente entre los transaminasas es necesaria la realización de una biopsia
pacientes que se trasplantan por EHNA y los que se hepática174,175 .
trasplantan por otras indicaciones? Recomendaciones.
Las diversas series publicadas, incluidas revisiones siste-
máticas y metaanálisis, demuestran que la supervivencia • Puede ser necesario realizar una biopsia hepática para
postrasplante de los pacientes trasplantados por cirrosis por confirmar el diagnóstico de esteatosis/EHNA recurrente
EHNA es similar a la de otras indicaciones172 . En un metaa- o de novo postrasplante o para excluir otras causas de
nálisis reciente que incluía 717 pacientes trasplantados por alteración de la bioquímica hepática (A1).
EHNA frente a 3.520 trasplantados por otras indicaciones,
la supervivencia al primer año (OR: 0,77; IC 95%: 0,59-1,00; ¿Deben aplicarse protocolos de inmunosupresión
p = 0,05), al tercer año (OR: 0,97; IC 95%: 0,67-1,40; p = 0,86) específicos para pacientes trasplantados por EHNA?
y al quinto año (OR: 1,09; IC 95%: 0,77-1,56; p = 0,63) no No existen ensayos clínicos llevados a cabo específicamente
difirió entre grupos. Sin embargo, las causas de mortalidad en pacientes trasplantados por cirrosis asociada a EHNA. La
fueron diferentes, siendo la mortalidad de origen cardio- evidencia disponible debe ser extrapolada de ensayos clíni-
vascular (OR: 1,65; IC 95%: 1,01-2,70; p = 0,05) y sepsis (OR: cos realizados sobre TH por cualquier etiología e indicación.
344 R. Aller et al.
Parece razonable pensar que los protocolos de inmunosu- teniendo como denominador común la RI y el SMet43-47 , de
presión relacionados con menor impacto negativo en el forma que la principal causa de muerte de estos pacientes
perfil metabólico sean los más adecuados para pacientes con es la enfermedad coronaria142-148 , seguida de las neoplasias
EHNA. En este sentido, las estrategias de minimización de extrahepáticas y la asociada a CH. La EHGNA es la causa
inhibidores de calcineurina deben ser de primera elección, más común de fibrosis y cirrosis en pacientes con elevación
así como los protocolos libres de esteroides176 . Por otro lado, inexplicada de transaminasas4,5 . La EHGNA en los niños es
el uso de everolimus está muy relacionado con el desarrollo un problema creciente que en algunos países desarrollados
y/o el agravamiento de la hipertrigliceridemia, por lo que está alcanzando dimensiones epidémicas, siendo la causa
debe ser evitado en pacientes con EHNA, salvo que el bene- más común de enfermedad hepática en la infancia32 . Aun-
ficio a obtener sea significativamente más importante que que la historia natural del EHGNA en niños es menos conocida
este efecto secundario177 . que en adultos, cubre el mismo espectro de manifestacio-
Recomendaciones. nes en su historia natural32-39 . El diagnóstico de certeza
sigue siendo la biopsia hepática79,84,85 , y emplear un proto-
• Los protocolos de inmunosupresión libres de esteroides y colo de diagnóstico internacionalmente aceptado, como el
con minimización del inhibidor de calcineurina (apoyán- score de Kleiner86 , o la más reciente clasificación histopa-
dose en terapias de inducción y/o micofenolato) podrían tológica SAF89 , disminuye la variabilidad interobservador88
ser beneficiosos en pacientes con EHNA sometidos a TH y permite una mejor clasificación histológica con fines tera-
(B1). péuticos y pronósticos. No se recomienda la realización de
• La utilización de inhibidores de mTOR no es de pri- biopsia hepática para el cribado. Los biomarcadores94 , los
mera elección en pacientes con EHNA debido a su efecto índices no invasivos95 o el CAP99 son de utilidad, así como los
negativo sobre el perfil lipídico. No obstante, podrán métodos basados en la elastografía para detectar fibrosis y
administrarse cuando el beneficio clínico esperado sea esteatosis105,106 . Determinados marcadores genéticos, como
significativo (B2). los SNPs localizados en los genes PNPLA3 y TM6SF2, presen-
tan una probabilidad incrementada de desarrollar estadios
¿Cuáles son las estrategias terapéuticas en pacientes con más agresivos de la enfermedad111,112 . Son necesarios estu-
EHNA en el injerto hepático? dios que validen métodos de diagnóstico no invasivo, como
Los factores de riesgo de SMet tras el TH son los mis- los biomarcadores radiológicos basados en la RM81,102 . El
mos que los descritos en pacientes no trasplantados, por cambio en estilo de vida basado en la dieta mediterránea
lo que las medidas de control deben ser similares: evitar la y el ejercicio físico son el pilar del tratamiento de estos
ganancia ponderal, control de la HTA, de la DM y de la disli- pacientes y deben estar orientados a inducir pérdidas de
pemia. Desafortunadamente, diversas series han destacado peso superiores al 10%131 . Sin embargo, tasas entre el 7 y
que el control de estas complicaciones metabólicas es ina- el 10% deben también producir beneficios a nivel hepático
decuado en un porcentaje relevante de pacientes debido y sobre factores de riesgo cardiometabólicos131,133 . Por otra
a los efectos secundarios metabólicos (HTA, DM, dislipe- parte, se deben evaluar y tratar todos los factores de riesgo
mia, aumento de peso, insuficiencia renal) del tratamiento cardiovascular asociados, como la dislipemia aterogénica, la
inmunosupresor178 . Desde el punto de vista quirúrgico, las HTA o la DM142-151 .
series sobre cirugía de la obesidad tras el trasplante demues- El tratamiento farmacológico debe conseguir los obje-
tran que se trata de una cirugía compleja con un número tivos de resolución de la esteatohepatitis y regresión de
elevado de complicaciones179 . la fibrosis, y debe ser empleada en aquellos casos some-
Recomendaciones. tidos a dieta y ejercicio físico sin respuesta terapéutica en
un año156-158 . El tratamiento farmacológico no está indicado
• No se pueden dar recomendaciones específicas rela- en pacientes con esteatosis simple. El desarrollo de nue-
cionadas con la prevención y/o el tratamiento de la vos fármacos, algunos en ensayos clínicos en fase iii161-163 ,
esteatosis/EHNA post-TH, salvo las generales de evitar la deberán en un futuro definir las recomendaciones basa-
ganancia ponderal y realizar un control adecuado de las das en la evidencia. Debido a la alta asociación del EHGNA
comorbilidades metabólicas (B1). con DM, obesidad, HTA, enfermedad cardiovascular y mor-
• Se recomienda una monitorización estrecha de la función bilidad peritrasplante, se recomienda un minucioso análisis
renal para diagnosticar y tratar precozmente la enferme- del riesgo cardiovascular en los pacientes con EHNA can-
dad crónica renal (A1). didatos a TH164,169 . La utilización de inhibidores de mTOR
no es de primera elección en pacientes con EHNA debido
• Se recomienda utilizar una inmunosupresión individuali-
a su efecto negativo sobre el perfil lipídico165 . En con-
zada con el objetivo de evitar complicaciones metabólicas
clusión, son necesarios nuevos estudios epidemiológicos
y proteger la función renal (B1).
que evalúen la prevalencia real actual en nuestro medio
de la EHGNA, desarrollo de métodos de diagnóstico no
Conclusiones invasivos fiables y reproducibles, así como completar los
ensayos clínicos en marcha con fármacos (como elafibra-
La EHGNA incluye un amplio espectro de enfermedades nor, ácido obeticólico o semaglutida) que actúan sobre
que van desde la esteatosis hepática simple a la EHNA diferentes dianas terapéuticas implicadas en la patoge-
con fibrosis2,15 . La EHNA puede evolucionar a fibrosis avan- nia de la EHGNA. Los pacientes con EHNA y fibrosis se
zada, cirrosis y CHC, con una mortalidad del 10-12% a podrían beneficiar de estos fármacos con el objeto de
los 10-15 años del diagnóstico25 . Las comorbilidades de cambiar la historia natural y mejorar el pronóstico de la
los pacientes con EHGNA condicionan su supervivencia, EHGNA.
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Gastroenterol Hepatol.

Documento de consenso. Manejo de la enfermedad

Correo electrónico: [email protected] (M. Romero-Gómez).

Recibido el 6 de junio de 2017; aceptado el 1 de diciembre de 2017

KEYWORDS Consensus document. Management of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Introducción países con una muestra de más de 8 millones de individuos

a) Obesidad (índice de masa corporal [IMC] percentil ≥ 95).

Tabla 1 Listado de fármacos esteatogénicos

El tratamiento con agentes inhibidores de estrés del Progresión a carcinoma hepatocelular

recibe el paciente74 . Por tal motivo, el análisis de riesgo Recomendaciones.

¿Quién y cómo se realiza el diagnóstico de la

Tabla 2 Métodos no invasivos de diagnóstico de EHGNA

Recomendaciones de dieta y ejercicio durante 1 año

< 46.15 46.15-69.72 > 69.72

Indicar Considerar Mantener

Si IMC ≥ 35 kg/m2 valorar cirugía

Figura 1 Recomendaciones de manejo práctico de la EHNA mediante cambios en el estilo de vida.

Recomendaciones. • Los objetivos terapéuticos deben consistir en la resolución

alteraciones del metabolismo óseo e insuﬁciencia cardiaca Recomendaciones.

EHNA DE ALTO RIESGO

- Ecocardiografía con dobutamina patológico

Conﬂicto de intereses population utilizing ultrasound and liver biopsy: A prospective

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