AINEs

Docente: Michelle Gallardo

 Antiinflamatorios No Esteroideos
Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviados AINE) son un grupo
variado y químicamente heterogéneo de fármacos principalmente
antiinflamatorios,​ analgésicos y antipiréticos, por lo que reducen los
síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente.

Todos ejercen sus efectos por acción de la inhibición de la enzima

ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados por el
propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de
origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero con
importantes efectos secundarios.
En oposición a los corticoides, el término "no esteroideo" se
aplica a los AINE para recalcar su estructura química no
esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios.

Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de

los narcóticos y actuar bloqueando la síntesis de
prostaglandinas.
Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no esteroides
(AINEs) son un grupo de agentes de estructura química diferente
que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de
prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa.

Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectos

indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es
la droga con la cual los distintos agentes son comparados.

Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra

denominación común para este grupo de agentes es el de “AINEs”
(antiinflamatorios no esteroideos) o drogas “anticicloxigenasa”
debido a que inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de
prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de
fiebre, dolor e inflamación.
En farmacología existen dos grupos importantes de
agentes antiinflamatorios:

• Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides,

que son los más potentes antiinflamatorios.

• Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no

esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.
Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado
inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos.

Se piensa que es la inhibición de la COX-2 la que en parte conlleva a

la acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINE, sin
embargo, aquellos que simultáneamente inhiben a la COX-1 tienen
la capacidad de causar hemorragias digestivas y úlceras, en especial
la aspirina. Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores
selectivos para la COX-2.
El AINE prototipo es la aspirina y le acompañan una gran variedad
de ácidos orgánicos, incluyendo:

• Derivados del ácido propanoico (como el ibuprofeno y

naproxen)
• Derivados del ácido acético (como la indometacina) y
• ácidos enólicos (como el piroxicam)

Todos competidores con el ácido araquidónico por el sitio activo

de la ciclooxigenasa. A partir del año 2012 en los consensos
internacionales el paracetamol se excluye de los AINE, por su
poca/nula acción antiinflamatoria.
La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos
de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un
inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es
uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya
que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la
vida de la plaqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos
celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la
membrana celular como la activación de fosfolipasa C en los
neutrófilos, la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El piroxicam,
ibuprofeno, indometacina y salicilatos inhiben algunas funciones
de neutrófilos como por ejemplo la agregación célula- célula.
Otras acciones son producidas en diferentes grado, por ejemplo el
piroxicam,inhibe la generación de peróxido de hidrógeno en
neutrófilos, sin embargo el ibuprofeno no produce este efecto.
También se piensa que los AINEs pueden inhibir
algunos procesos celulares por desacoplar las
interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa
lipídica de la membrana celular, incluyendo los
procesos regulados por proteína G.
Efecto analgésico:

Los AINEs son leves a moderados analgésicos. Como vimos, el

efecto analgésico parece depender la inhibición de la síntesis de
las prostaglandinas. Las prostaglandinas parecen sensibilizar los
receptores del dolor a la estimulación mecánica o a otros media-
dores químicos (ej: bradiquinina, histamina).

Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce

dolor con maniobras como la estimulación mecánica que
comunmente no lo produce. Los analgésicos antipiréticos no
modifican el umbral del dolor y no previenen el dolor causado por
prostaglandinas exógenas o ya formadas, estas drogas pueden
producir analgesia por prevenir la síntesis de prostaglandinas
involucradas en el dolor.
Parecería que los efectos analgésicos son principalmente
periféricos, aunque estas drogas pueden tener actividad
semejante u otro mecanismo de acción similar en el SNC,
posiblemente en el hipotálamo.

Además su mecanismo de acción antiinflamatorio puede

contribuir a sus efectos analgésicos. No existen evidencias que
durante el uso crónico de los AINEs se desarrolle dependencia
psíquica o física a estos agentes.
Efectos antiinflamatorios:

Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria, el

mecanismo exacto de los efectos antiinflamatorios no está
totalmente aclarado.

Las prostaglandinas parecen mediar muchos efectos inflamatorios

y han mostrado producir directamente muchos de los síntomas y
signos de la inflamación, los efectos antiinflamatorios pueden
deberse en parte a la inhibición de la síntesis y liberación de estos
autacoides durante la inflamación. Sin embargo parecerían existir,
otros mecanismos que contribuyen a este efecto.

La patología inflamatoria es atenuada por los AINEs, aunque en

los procesos reumáticos no se evitan las lesiones de los tejidos
(articulares) ni se detiene el progreso de la enfermedad.
Efectos antipiréticos:

La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada,

mientras que la temperatura corporal normal es solo suavemente
afectada. La disminución de la temperatura generalmente se
relaciona por un incremento en la disipación causado por
vasodilatación de vasos sanguíneos superficiales y puede
acompañarse de sudoración profusa. El mecanismo de acción
antipirético es por inhibición de síntesis y liberación de
prostaglandinas en el hipotálamo.

Casi todas las prostaglandinas con excepción de la I2 son

piretógenas.
Efectos antiagregantes plaquetarios:
La aspirina y los demás agentes antiinflamatorios no esteroides
inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría
debido a una inhibición de la síntesis de tromboxano A2 en las
plaquetas.

En general, el agente de elección para este efecto es la aspirina por

ser inhibidor irreversible de la cicloxigenasa, es decir, que acetila la
enzima. Como las plaquetas son fragmentos celulares, la
cicloxigenasa queda inhibida por el resto de la vida de esas plaquetas
(7-11 días) hasta que nuevas plaquetas son formadas, sin embargo la
PGI2 o prostaciclina que se sintetiza en el endotelio vascular puede
seguir liberandose y produciendo su efecto antiagregante y
vasodilatador, sobre todo cuando se utilizan dosis bajas de aspirina
(350 y hasta 100 mg/día).
Efectos a nivel vascular:

Los AINEs inhiben la síntesis de prostaciclina (PGI2)

PGE2 que poseen propiedades vasodilatadoras,
pudiendo de este modo disminuir el efecto hipotensor
de bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de
conversión de angiotensina (IECA), diuréticos, entre
otros.
 Salicilatos
Ácido acetilsalicílico
La aspirina y otros salicilatos se absorben bien y rápidamente en
estómago y duodeno, con la interacción de la presencia de alimentos
en el estómago o el pH. La absorción por el recto suele ser más lenta
que la vía oral, y es incompleta y no fiable. La aspirina suele venir en
presentaciones recubiertas de una capa entérica o en fórmulas de
liberación lenta para reducir la irritación gástrica clásica de las
presentaciones solubles.

La biodisponibilidad es muy elevada y se unen a las proteínas

plasmáticas en un 80 y un 90 % (sobre todo a la albúmina), con lo que
se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos
transcelulares. Son transportados activamente al líquido
cefalorraquídeo y cruzan fácilmente la barrera placentaria.
El tratamiento prolongado produce cierto grado de inducción
hepática, que tiende a reducir los niveles plasmáticos del
fármaco.

Se excretan por la orina como ácido salicílico libre (un 10 %), ácido
salicilúrico (un 75 %), glucurónido de éter/éster (10 %/5 %) o
ácido gentísico (menos del 1 %). ​En la orina alcalina puede
eliminarse como ácido salicílico libre más de 30 % del fármaco
ingerido.

La vida media de eliminación de la aspirina es de 15 a 20 minutos,

la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las
dosis antiinflamatorias usuales.
 Paraaminofenoles
Paracetamol

El acetaminofén (o paracetamol) no es un agente antiinflamatorio no

esteroideo, pues no posee propiedades antiinflamatorias, aunque si
es un analgésico. Se absorbe de manera rápida y casi completa a
través del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad cercana al
100 % (entre el 75 y el 90 % en el caso de otros para-aminofenoles).
La velocidad de absorción depende fundamentalmente de la
velocidad de vaciamiento gástrico. Se alcanza una concentración
máxima plasmática en 30-90 min. Se absorbe bien por vía rectal,
aunque más lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijación a
proteínas plasmáticas es variable, pero a concentraciones tóxicas se
fijan un 20 a un 50 %.
El 95 % del fármaco se metaboliza en el hígado conjugado con
ácido glucurónico (60 %) o sulfúrico (35 %).

Su vida media es de 2 a 2.5 horas, aunque es mayor en recién

nacidos y en pacientes con insuficiencia hepática. Después de
una dosis terapéutica es posible identificar en orina un 90 a un
100 % del fármaco en las primeras 24 horas, principalmente
conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico y una minoría
excretada en forma libre
 Derivados pirazólicos
El metamizol (dipirona) se absorbe bien por vía oral, alcanzando una
concentración máxima en 1-1,5 h. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina
y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es
inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5 a 4 horas,
valores que aumentan con la edad del paciente.

La propifenazona se absorbe bien por vía oral y alcanza una

concentración máxima en 0.5 a 1 hora y tiene una semivida de 1 a 1.5
horas.

La fenilbutazona se absorbe rápido y por completo a través del tracto

gastrointestinal. El 98 % del fármaco se une a proteínas plasmáticas.
Tiene una vida media de 50 a 65 horas. Uno de sus metabolitos, la
oxifenbutazona, posee también actividad antirreumática, se une
ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media de
varios días.
 Derivados del ácido propiónico
Naproxeno e Ibuprofeno.

Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral. Los

alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad
absorbida. La absorción por vía rectal es lenta e irregular. Se unen
intensamente a la albúmina (alrededor del 99 %) a las
concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática,
artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del
fármaco.

Difunden bien y pasan al líquido sinovial, donde alcanzan

concentraciones del 50 al 70 % con respecto a las del plasma
sanguíneo. En administración crónica, estas concentraciones son más
estables que las plasmáticas.
Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la
leche materna (naproxeno: 1 %). Su metabolismo es intenso y
variado, de forma que la excreción renal activa es mínima (menos
del 1 %). Entre los procesos metabolizadores destacan la
hidroxilación, la desmetilación y la conjugación (principalmente
con ácido glucurónico). Las semividas de eliminación oscilan entre
2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno (5.5 horas) y el
naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea solo por vía
tópica. Existen presentaciones formuladas para retardar la
liberación del ketoprofeno para que se administre una vez al día en
vez de dos o tres.
 Oxicams

Meloxicam

Tras administrar por vía oral los oxicams, como el piroxicam, el más
ampliamente usado, y el tenoxicam se absorben completamente,
alcanzando una concentración máxima plasmática en 2 a 4 horas.30
Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de
su absorción. Sufre una importante recirculación enterohepática, lo
que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente,
aunque varía mucho de persona a persona).

Se unen de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99 %) por lo

que tienen un volumen de distribución muy pequeño y una
depuración plasmática igual de baja.
El piroxicam se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza el 50
% de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque
después de 7-12 días, las concentraciones son aproximadamente
iguales en el plasma sanguíneo y líquido sinovial). La principal
transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por
citocromo P450, y la glucuronidación, de forma que solo el 5 al 10
% se excreta por orina y heces sin metabolizar.30

Con el fin de reducir la irritación gastrointestinal causada por el

piroxicam, se han sintetizado prodrogas como el ampiroxicam,
droxicam y el pivoxicam.
 Derivados del ácido acético

La indometacina se absorbe de manera rápida (tmáx = 2 horas) y casi completa

(90 % en 4 horas) por vía oral. Por vía rectal la absorción es igualmente rápida,
pero la concentración máxima alcanzada es inferior, por lo que algunas de sus
reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear
esta vía. Se distribuye por todo el organismo y en el líquido sinovial alcanza
concentraciones similares a las del plasma sanguíneo en 5 horas. Se une a las
proteínas plasmáticas en un 90 %. La indometacina está sujeta a un considerable
reciclaje biliar, lo que prolonga su vida media efectiva.

Se metaboliza por O-desmetilación (50 %), N-desacilación y conjugación con

ácido glucurónico (10 %). El 10 al 20 % se elimina sin metabolizar por secreción
tubular activa, secreción que puede ser inhibida por probenecid. Su vida media
es variable (1 a 6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulación
enterohepática de las personas.
Inhibidores de la COX-2
Después de ingeridos los inhibidores selectivos de la COX-2, como el
celecoxib o el rofecoxib se absorben con facilidad y se liga casi en su
totalidad a proteínas plasmáticas (97.4 %) y una amplia distribución
tisular.31​ Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas
citosólicas del hígado, fundamentalmente P450 2C9, que producen
tres metabolitos inactivos: un alcohol primario, el ácido carboxílico
correspondiente y el conjugado glucurónido. Gran parte del fármaco
es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14 % es
excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 11 a 17
horas.

Se han notificado casos de interacciones con medicamentos

metabolizados por la misma enzima del citocromo P450, incluyendo
rifampicina, metotrexato y warfarina.32​
Derivados del ácido antranílico
Fenamatos

Se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas en 0.5 a 2

horas después de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2 a 4
horas después de ingerir ácido mefenámico. Ambos poseen vidas
medias similares (2 a 4 horas). El ácido mefenámico es
metabolizado en el hígado por el complejo CYP2C9.

La mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina,

principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo
conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20
% del producto es expulsado por las heces, sobre todo como
metabolito 3-carboxilo no conjugado.
¿QUE EFECTOS NOCIVOS PUEDEN PRODUCIR?

Estos medicamentos, por su mecanismo de acción, pueden

producir efectos no deseables en el organismo. Uno de los
órganos diana donde pueden asentar estos efectos adversos es
en el aparato digestivo.

Estos efectos se relacionan con la irritación directa o indirecta

del tracto gastrointestinal. La mayoría de las veces es leve y no
da síntomas, pero pueden ser muy graves. Se estima su
incidencia hasta el 10% de los usuarios, cifra que asciende aún
más en los ancianos.
Este efecto adverso depende de la inhibición de las
prostaglandinas, unas moléculas que juegan un papel
importante en la protección de la mucosa gástrica, pues limitan
la secreción ácida gástrica y estimulan la formación de mucus.

Los AINE además de producir lesión local, reducen el flujo

sanguíneo y dificultan el
funcionamiento de las defensas en la mucosa del tubo
digestivo. Los efectos secundarios gastrointestinales más
frecuentes son: esofagitis, úlceras (siendo sus complicaciones
más frecuentes hemorragia y perforación), gastroduodenitis,
lesiones tópicas y diarrea.
Es muy importante resaltar que la aparición de estos efectos
nocivos a nivel del tracto digestivo (erosiones, úlceras y
perforaciones) puede producirse independientemente de cuál
sea la vía de administración del fármaco (oral, inyectable o
rectal) y que su toma por vía oral junto con alimentos o después
de las comidas no protege de su aparición.

No obstante, el riesgo no es igual para todas las personas ya que

depende de la dosis, de la duración del tratamiento, de la
utilización de otras medicaciones concomitantes, entre otros.

Tampoco todos los AINE tienen el mismo riesgo de producir

estos efectos secundarios y recientemente se están
incorporando nuevos fármacos diseñados para disminuir la
posibilidad de que lesionen la mucosa digestiva.
También pueden deteriorar otras funciones del organismo como
la función renal. Como consecuencia de esta interacción con
estas sustancias, en algunos pacientes que tienen alguna
enfermedad predisponente como por ejemplo la cirrosis
hepática puede originar un deterioro de la función de los
riñones.
¿QUE SÍNTOMAS PUEDEN PRODUCIR LOS AINES?
Se establece que hasta un 20% de los pacientes que toman AINE
pueden sentir algunas molestias digestivas como pesadez, ardor o
dolor en la región del estómago (término conocido como
dispepsia). En general, estos síntomas no tienen trascendencia
clínica y remiten al abandonar el fármaco o con la adición por parte
del médico de un medicamento adecuado. Por otro lado un 15-30%
de los pacientes pueden presentar erosiones en la mucosa del tubo
digestivo, que en muchos casos no llegan a producir síntomas, y
que sólo pueden diagnosticarse si en ese momento se les practica
una gastroscopia. Estas erosiones tampoco suelen tener escasa
trascendencia clínica y cicatrizan muy rápidamente al cesar el
tratamiento.
Sin embargo, un porcentaje mucho menor, que se estima en un 2%
,presenta una complicación clínicamente importante, como una
verdadera úlcera en duodeno o estómago, una hemorragia o una
perforación, que puede ser potencialmente grave para la salud del
paciente y que requerirá ingreso hospitalario y tratamiento
médico oportuno.

Los factores predisponentes para estos efectos son: la edad mayor

a 65 años, uso de anticoagulantes, antecedente de úlcera péptica
complicada o no, enfermedad grave (ya
sea cardiovascular, hepática, renal o metabólica como la diabetes),
el tipo de AINE ya que hay algunos con mayor toxicidad que otros
(indometacina), el uso concomitante de varios AINES (incluidos
antiagregantes como AAS) y el tiempo prolongado y dosis elevada.
PUNTOS PRINCIPALES

 Los AINE son unos excelentes medicamentos que han ayudado

mucho al control de los síntomas y prevención de muchas
enfermedades.
 Se debe establecer el riesgo gastrointestinal previo de cada
paciente que señala su susceptibilidad a desarrollar estos
efectos nocivos.
 En función de este riesgo se deben establecer las estrategias
oportunas.
 Es muy importante que informe a su médico si tiene los
antecedentes que hemos citado y que, al menor síntoma, se lo
comunique para establecer las medidas adecuadas lo más
rápidamente posible