Toxicologia Genetica

Antonio Ferriol Alonso

 Toxicologia Genetica
• Genotóxicos
• Celulas
– germinales
– somaticas
• Dano genetico depende
– Nivel de exposicion
– Distribucion y Retencion
– Detoxificacion
– Reactividad de
metabolitos
 Toxicologia Genetica
• Daño genético produzca • La gran mayoría de los
enfermedad depende agentes genotóxicos son
de inertes en los seres vivos
– naturaleza del daño – es a través de las enzimas
– capacidad celular de metabólicas que las
genotoxinas son
reparar o amplificar el
transformadas a
daño
productos más reactivos,
– capacidad del cuerpo de capaces de interactuar con
reconocer y suprimir diversas macromoléculas
– multiplicación de células celulares
aberrantes • proteínas y ácidos nucleicos
 Toxicologia Genetica
• El compuesto • Los productos reactivos
electrofílico interactua generados a través del
con los átomos metabolismo
nucleofílicos del ADN interactúan con el ADN
– nitrógeno 7 y oxígeno 6 – lesiones premutagénicas
de guanina que en muchos casos se
fijan
• producen mutaciones
puntuales en el ADN
• son eficientemente
reparadas
Los agentes genotóxicos y el daño genético
inducido
 Toxicologia Genetica
• Los mecanismos de • Ambos mecanismos
reparación pueden dependen de
funcionar antes o – la estructura química del
después de la mutágeno (toxico)
replicación del ADN – la cantidad de daño
– Reparan eficientemente inducido
a dosis bajas
– Reparan de
ineficientemente a dosis
altas
Reparacion Defectuosa
Sustancias Genotoxicas
 Toxicologia Genetica
• 1927 Herman Muller • 1962 genetista Joshua
– radiaciones alteran genes Lederberg
• Drosophila melanogaster  – estudios genéticos para
– mutaciones son cambios determinar si sustancias
en la cantidad, cualidad y químicas producen
arreglo de los genes mutaciones en las células
germinales
– técnicas para medir la
– pruebas toxicológicas se
proporción de mutaciones
incluyeran ensayos de
• 1942 Charlotte Auerbach mutagénesis, antes de que
– gas mostaza es mutagénico los productos salieran al
– uretano induce mutaciones mercado y se emplearan
masivamente
 Teratogenesis
• 1962 talidomida
– provocó el nacimiento de 10 000 niños malformados en
Alemania, Japón y otros países
– droga sedativa que hace sus efectos nocivos entre los días 35 y
50 del embarazo
• La exposición a radiaciones, las enfermedades virales
(rubeola) y a diversos agentes químicos han mostrado ser
teratógenos durante la organogénesis
• El número de teratógenos químicos conocidos para los
seres humanos es muy reducido
– la mayoría pertenece al grupo utilizado en la quimioterapia
Origenes de malformaciones embrionarias
 Carcinogenesis
• 1775 Perci val Pott • Siglo XX
– experimentos demostraron que el
– inducción de cáncer alquitrán, que contiene grandes
provocado por la cantidades de hidrocarburos
exposición crónica a aromáticos policíclicos, genera
tumores
sustancias químicas
– Se demostró que las aminas
– cáncer de escroto en aromáticas producen cáncer de
limpiadores de chimeneas vejiga
– Otros compuestos con gran
– comprobó la sensibilidad
potencia carcinogénica fueron
individual, ya que no todos descubiertos durante los
los deshollinadores experimentos realizados para
desarrollaban cáncer de provocar cáncer experimentalmente
• nitrosaminas
escroto
 Carcinogenesis
• La característica más importante de los carcinógenos
químicos es que al llegar al tejido blanco reaccionan
con receptores específicos y dejan una mutacion o
pemutacion duradera, de manera que una sola dosis
puede alterar a largo plazo algunas células
• Dosis sucesivas se suman a los efectos iniciales,
provocando la multiplicación desordenada de las
células y el desarrollo de un tumor
• Un rasgo común de las células cancerosas es que
tienen alterados los mecanismos de división celular
 Radiaciones
• 1895 Röetgen • En 1898 los Curie
– descubre los rayos X – aislaron de la
• 1896 Becquerel pechblenda el radio
• emite partículas alfa, beta
– cristales de uranio y gamma
emiten radiaciones
 Radiaciones
• Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles,
como los rayos X y los rayos gamma, tienen la
propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto
con los átomos y provocar la emisión de electrones,
convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radicales
• Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes se
ponen en contacto con los átomos y moléculas
nucleofílicas y les arrancan electrones, de modo que las
moléculas así ionizadas son incapaces de realizar sus
funciones normales
 Radiaciones
• Los efectos biológicos de las radiaciones están
relacionados con el tipo de radiación y con la
dosis
• Las radiaciones son agentes directos, ya que
son capaces de interactuar con las
macromoléculas celulares en general y con los
ácidos nucleicos en particular, provocando
roturas en la doble hélice y en los cromosomas,
lo cual altera la estructura original
 Radiaciones
• Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes
– radiaciones cósmicas
– radionúclidos en la corteza terrestre
– radioisótopos
• Los minerales radiactivos constituyen la fuente principal
de radiaciones naturales, y entre ellos los más
importantes son
– potasio 40; vida media 1.3 x 10 9 años
– uranio 238; vida media 4.5 x 109 años
• significa que estos minerales han estado siempre presentes en la
Tierra
 Radiaciones
• El radón es la fuente principal de radiación natural
– gas producto del decaimiento de materiales radiactivos
• es inestable por tanto emite rayos alfa
– este gas se encuentra en grandes cantidades en los hogares
mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o aire
acondicionado
• Las radiaciones ionizantes artificiales es producto de
actividades humanas
– se incluyen las que resultan de los ensayos nucleares
– las radiaciones producto del manejo de material radiactivo
– las recibidas con fines médicos y terapéuticos
 Radiaciones
• Rayos X con fines • Las anomalías más
diagnosticos frecuentes que se
• La exposición a inducen al irradiar
radiaciones ionizantes embriones in
puede producir cáncer útero están
– más frecuente la – la microcefalia
leucemia – las cataratas
• exposición a dosis altas – la hidrocefalia
 Radiaciones
• 1945 y 1983 - 1 500 explosiones nucleares
– produciéndose grandes cantidades de sustancias
radiactivas
– Se depositarán en la superficie de la Tierra y entrarán
a la cadena alimenticia a través de los moluscos, de
las raíces de las plantas, se depositarán…
• La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol
– la mayor parte no entra a la Tierra
• es absorbida en la estratosfera por el ozono
 Radiaciones
• Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y
los ácidos nucleicos
• Producen dimerizacion de pirimidinas
– este efecto se repara eficientemente
• La alta incidencia de cáncer de piel se ha asociado a
exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta
– suntan
– destrucción de la capa de ozono
• Reducción del 5% del ozono incrementaría un 20% la
frecuencia de cáncer de piel
Efectos geneticos de la luz ultravioleta
 La Mutacion UV se Repara
• Los efectos genéticos de la luz ultravioleta
permitió descubrir los procesos enzimáticos de
reparación del DNA
• Fotoreactivacion
– La enzima reparadora depende de la luz
• repara el dímero en ADN
• El proceso de corrección de dímeros también
se logra por enzimas que operan en la
oscuridad
Xeroderma Pigmentosa
Compuestos Quimicos Genotoxicos
• Siglo XVIII Revolución Industrial
– produccion masiva de maquinaria, productos
químicos
• Se calcula que la industria ha generado alrededor
de 100 000 productos y que ingresan al mercado
cada año cerca de 2 000 productos nuevos
• Muchas de estas sustancias tienen un potencial
toxico al ponerse en contacto con los seres vivos
 Genotoxicidad de Pesticidas
• Piretreno • Nicotina
• Sales de diversos metales • Trabajadores expuestos
para controlar plagas ocupacionalmente
• Aunque los pesticidas suelen • Los humanos estamos
ser selectivos para el expuestos a los pesticidas
organismo que combaten – residuos en los alimentos
– son toxicos (menor grado) • Hay diversas clases de
para otras especies pesticidas, y entre éstos están
• En el humano son tóxicos por – Insecticidas
– envenenamiento accidental – Raticidas
agudo – Acaricidas
– por exposiciones crónicas – Herbicidas
 Genotoxicidad de Pesticidas
• Muchos insecticidas, tanto organoclorados
como organofosforados, son mutagénicos ya
que inducen micro y macro lesiones en el ADN
• DDT (diclorodifeniletilico)
• Los pesticidas organofosforados, como el
paratión, son mucho más tóxicos que los
organoclorados
– Sus efectos suelen acumularse en los organismos
sometidos a exposiciones agudas y crónicas
 Genotoxicidad de Metales
• La exposición a diversos metales en dosis
altas, por fuente alimenticia, por inhalación o
por el agua, se debe a las altas
concentraciones naturales, a la contaminación
de las fuentes, al empleo de utensilios de
cocina metálicos, a la persistencia y
bioconcentración de metales empleados como
pesticidas
 Genotoxicidad de Metales
• La exposición ocupacional de los obreros
metalúrgicos correlaciona con el desarrollo de
neoplasmas
• Relacion entre los niveles elevados de metales
en la atmósfera (residuos industriales) con el
desarrollo de enfermedades crónicas y
degenerativas
 Genotoxicidad de Metales
Cadmio Cromo
• Mutagénicos y carcinogénicos • A dosis altas interactúa con
• Usado en la industria durante la el ADN produciendo
elaboración de – micro y macro lesiones
• Pigmentos
– sarcomas
• Insecticidas
– carcinomas
• Emisiones de los motores
– adenocarcinomas
• Humo del cigarro
 Genotoxicidad de Metales
Plomo Mercurio
• Se encuentra en la atmósfera • Eficientemente
en cantidades elevadas transformado en los seres
– zonas urbanas vivos
• El tetraetilo de plomo es un • Se conocen varios casos de
antidetonante de gasolina en intoxicación en humanos
los carros por metil-mercurio,
• Interfiere con la biosíntesis – consumo de pescados
del grupo hemo de las contaminados
hemoglobinas
– compite con el hierro
Metal Efecto genotóxico
• Arsénico • Cáncer de piel, efectos
sobre la reproducción,
mutagénico
• Cadmio • Mutagénico, sarcomas.
• Cancer pulmonar,
• Cromo mutagénico
• Carcinoma nasal,
mutagénico
• Niquel
• Anemia, linfomas,
carcinomas y sarcomas
• Plomo renales, mutagénico
 Genotoxinas Naturales
• Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales
naturales más potentes que se conocen desde
el punto de vista genotóxico
• Cantidades tales como micromoles producen
mutaciones puntuales y cromosómicas
• Las aflatoxinas son micotoxinas producidas
por el hongo Aspergillus flavus
– hongo que crece en los granos almacenados
 Genotoxinas Naturales
• La aflatoxina B1 es un potente carcinógeno del hígado
• En la dieta de algunos países africanos llegan a encontrarse
mayor concentracion de la micotoxina
– lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en esos países

• La aflatoxina B1 requiere ser metabolizada; el producto

intermedio, un epóxido, se une covalentemente a proteínas
y ácidos nucleicos
– este metabolito intermedio es el responsable de la necrosis del
hígado