MAGISTRALES

TEMA 3
NEOPLASIA: Bases moleculares e historia
natural del cáncer

ANATOMIA PATOLOGICA
2º GRADO EN ODONTOLOGIA
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

• El cáncer es una enfermedad genética.

• La lesión genética puede ser adquirida por las
células somáticas debido a la acción de agentes
ambientales, o bien puede tener un origen
hereditario a través de las células germinales.
• Los tumores se desarrollan como la progenie
clonal de una única célula progenitora
geneticamente dañada.
 ALTERACIONES ESENCIALES DE LAS
CELULAS NEOPLASICAS

• Independencia de señales
inductoras de proliferacíón
• Resistencia a señales inhibidoras
de proliferación
• Evasión de la apoptosis
• Potencial replicativo ilimitado
• Capacidad angiogénica
• Capacidad invasiva y metastásica

Todas estas alteraciones se adquieren

por mutación o alteración génica
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

• Existen cuatro clases de

genes que son el objetivo de la
lesión genética:
– los proto-oncogenes y los
oncogenes celulares.
– los genes supresores
tumorales o
antioncogenes.
– los genes de reparación
del ADN
– los genes que regulan la
apoptosis
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES

• Los PROTO-ONCOGENES son genes celulares normales que

influyen en el crecimiento y la diferenciación celular.

• Ante determinados estímulos (agresiones) se alteran (mutan o

desregulan), convirtiéndose en ONCOGENES

• Alteracion de los genes se puede generar por la acción de

carcinógenos ((radiaciones ionizantes, tabaco, agentes alquilantes,
virus...)

• Acción de los oncogenes:

– Favorecen la proliferación celular
– Inhiben la apoptosis
– Potencian la angiogénesis
– Favorecen la invasividad y la capacidad metastásica
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

• La estimulación de la
proliferación celular normal suele
iniciarse por factores de
crecimiento que se unen a
receptores de la membrana
celular.
• La señal que se recibe en la
membrana se transduce hacia el
citoplasma y, en último término,
hasta el núcleo a través de los
llamados segundos mensajeros,
como el calcio.
• Estas señales activan factores
de transcripción del núcleo que
inician la transcripción del ADN.
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

• Los proto-oncogenes influyen en la proliferación

celular mediante los productos proteicos que
codifican, como son:

– Factores de crecimiento.
– Receptores de factores de crecimiento,
– Proteínas de membrana
(transductoras de señal): oncogenes ras
– Proteínas de regulación nucleares
• Factores de transcripción
• Factores del ciclo celular
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

La activación de los
ONCOGENES ocurre por
varios mecanismos

– Mutaciones puntuales

– Amplificación de genes
que provoca una
producción excesiva de
proteína oncogénica.

– Recombinaciones
cromosómicas
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES SUPRESORES DEL CANCER

• Son genes que suprimen

normalmente la proliferación
celular

• Sus productos son proteínas que

pueden actuar como represores de
la síntesis de DNA.

• Cuando se producen mutaciones

en los genes se altera esta
regulación, perdiéndose el freno de
la proliferación celular

• Genes supresores son

– Rb ( gen del retinoblastoma)

– p53.(gen más frecuentemente

mutado en tumores humanos)
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES DE REPARACION DEL ADN

• Son genes cuya función es detectar

errores en el ADN y corregirlos

• La mutaciones en estos genes provoca

una pérdida en la reparación del ADN.

• Como consecuencia aumenta la

frecuencia de mutaciones en otros
genes (oncogenes, genes supresores).

• Se produce el llamado FENOTIPO

MUTADOR
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

• El gen prototipo de este grupo,

bcl-2, impide la muerte celular
programada o apoptosis
• La expresión excesiva de este gen
extiende la supervivencia celular
• En el caso de existir células
genéticamente dañadas, éstas
continuarían sufriendo mutaciones
adicionales en los oncogenes y
antioncogenes.
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

• Ninguna alteración genética aislada es suficiente para

inducir la aparición de cáncer "in vivo".
• Los tumores con el tiempo se hacen mas agresivos y
menos diferenciados. Esta propiedad llamada
progresión, se debe a que surgen subpoblaciones
celulares con nuevas anomalías genéticas que
desarrollan un crecimiento mas anormal y facilitan la
metastatización.
• Por tanto cualquier tumor esta constituido por varios
clones genéticos (HETEROGENEIDAD TUMORAL)
formados por mutaciones adquiridas. Este es un
concepto importante ya que explica porque un tumor
primario puede responder a un tratamiento y sin
embargo no lo hacen sus metástasis.
BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

• La historia natural de la mayoría de los

tumores malignos se puede dividir en
cuatro fases:
1.- La transformación o carcinogénesis.
2.- El crecimiento de las células
transformadas
3.- La infiltración local
4.- La metástasis a distancia
 1.-CARCINOGENESIS
• Estudia las causas y el proceso de transformación de
una célula normal en neoplásica.
• Llamamos carcinógeno a todo elemento asociado a un
riesgo aumentado de desarrollo de cáncer.
• La mayoría de las neoplasias se producen por
carcinogénesis multifactorial, es decir por varios
carcinógenos que actúan simultáneamente o
secuencialmente
• Cuatro categorías fundamentales:
– carcinógenos químicos,
– hormonas,
– energía radiante
– virus oncogénicos
 Carcinógenos químicos
• Son numerosos
– Hidrocarburos aromáticos policíclicos ( en aquitran-tabaco)-ca pulmón
– Aminas aromáticas (caucho y colorantes)- carcinoma urotelial
– Nitrosaminas.- ca estómago y tracto gastrointestinal
– Agentes alquilantes (/son mutágenos directos)

• Se clasifican en:
– Iniciadores: transforman la célula
– Promotores: causa la proliferación de la célula transformada por el
agente inciador.

• La carcinogénesis química cumple unos principios básicos específicos .

– Es dosis-dependiente.
– Necesario un periodo de latencia antes de que se desarrolle el tumor.
– Muchos carcinógenos pueden actuar sinérgicamente, facilitando mutuamente su
acción, o aumentando la susceptibilidad a agentes promotores.
– Todos los carcinógenos provocan alteraciones en la replicación, transcripción,
traducción y regulación de los ácidos nucleicos.
– Múltiples factores genéticos o ambientales como la edad, el sexo, raza, estado
nutricional u hormonal, o la acción de fármacos pueden modificar la acción de un
agente carcinógeno al alterar su metabolismo.
 Hormonas
• Existen indicios de que las hormonas juegan un
papel en la carcinogénesis, sobre todo actuando
como promotores.
• Relación entre los estrógenos y las hiperplasias
y el cáncer de endometrio. También se han
relacionado con la progresión del cáncer de
mama.
• El carcinoma de próstata se puede tratar con
hormonoterapia.
• Los carcinomas de mama que expresan
receptores de estrógenos o de progesterona se
pueden tratar con fármacos antiestrógenos
 Energía radiante
• LOS RAYOS ULTRAVIOLETAS :
– procedentes del sol
– Cánceres cutáneos, sobretodo carcinomas epidermoides, carcinomas
basocelulares y melanomas cutáneos.
– El grado de riesgo depende de la intensidad de la exposición y de la
cantidad de capa protectora absorbente de luz formada por la melanina
cutánea.
– Los rayos UV ejercen distintos efectos sobre las células, como:
inhibición de la división, inactivación de enzimas y muerte celular.

• LAS RADIACIONES IONIZANTES

– Las electromagnéticas (rayos X, gamma) y las partículas (alfa, beta,
protones, neutrones)
– El mecanismo no es bien conocido aunque se sabe que puede causar:
rotura de cromosomas, translocaciones, mutaciones puntuales,
alteración de proteínas, inactivación de enzimas y lesión de las
membranas celulares.
– Cánceres más frecuentes: leucemias, cáncer de tiroides (sólo en los
jóvenes) y del cáncer de mama, de pulmón y de glándulas salivales.
– La piel, los huesos y el aparato digestivo son relativamente resistentes
a la radiación.
 Virus oncogénicos
• Virus oncogénicos: cada vez existen más pruebas de que algunas
formas de cáncer humano tienen un origen viral. Los virus
oncogénicos pueden ser tanto DNA como RNA.

• VIRUS DNA ONCOGENICOS: existen tres tipo de interés especial

por su implicación en el cáncer humano:
– VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO=HPV, que guarda relación con la
aparición de tumores epiteliales benignos, papilomas cutáneos y cancer
de cuello uterino y orofaringe
– VIRUS DE EPSTEIN-BARR=EBV, de la familia herpes, que está
implicado en la patogenia del Linfoma de Burkitt y los carcinomas
nasofaríngeos indiferenciados.
– VIRUS DE LA HEPATITIS B y C: relacionado con el carcinoma
hepatocelular.

• VIRUS RNA ONCOGENICOS, son todos retrovirus y según su

capacidad transformadora se agrupan en tres clases: virus
transformadores agudos, virus transformadores lentos y virus de la
leucemia humana de células T.
 3.-EL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS
TUMORALES
Existen tres variables que pueden influir en dicho crecimiento:

• Duración del ciclo celular.

– Se supone que la mayor parte de los tumores tienen un ciclo celular de
menor duración que el normal , pero esto es cierto solo para algunos de
ellos, pues hay neoplasias cuyas células se dividen mas lentamente
que las de sus tejidos de origen.
• Fracción de crecimiento.
– Se refiere a la proporción de células de la población tumoral que están
inmersas en fases replicativas. El numero de células en proliferación
disminuye conforme aumenta el tamaño del tumor.; en un tumor de
crecimiento rápido la fracción de crecimiento rara vez sobrepasa el 20%
• Pérdida de células.
– Este es un factor decisivo en la determinación de la tasa de crecimiento
de una neoplasia.
– La perdida de las células puede ocurrir por tres mecanismos: desarrollo
de metástasis, necrosis ( generalmente por falta de vascularización) y
apoptosis. ( mecanismo mas activo y mas eficaz de perdida celular)

Si predomina la producción de células sobre la pérdida de las

mismas, se producirá crecimiento del tumor
 4,5.-MECANISMOS DE INFILTRACION LOCAL Y
METASTASIS A DISTANCIA

• La infiltración y las metástasis son hechos fundamentales que definen a los

tumores malignos, siendo la causa principal de la morbilidad y mortalidad
por cáncer.
• La separación de células tumorales de la masa primaria penetrando en los
vasos sanguíneos o linfáticos y dando lugar a un crecimiento secundario en
un lugar alejado debe seguir una serie de pasos que se conocen como
CASCADA METASTASICA y que podemos resumir en los siguientes:
1.- Célula transformada
2.- Expansión clonal, crecimiento y diversificación.
3.- Subclon metastásico
4.- Adherencia e invasión de la membrana basal
5.- Paso a través de la matriz extracelular
6.- Intravasación = Penetración en los vasos sanguíneos o linfáticos
7.- Interacción con las células linfoides del huésped dentro del vaso
8.- Formación de un émbolo de células tumorales
9.- Adherencia a la membrana basal de vasos sanguíneos en otras zonas
distantes
10.- Extravasación a los tejidos
11.- Depósito metastásico.