Mine sisu juurde

Ravimiarendus: erinevus redaktsioonide vahel

Allikas: Vikipeedia
Sirvi ajalugu interaktiivselt
Uuem muudatus →
Eemaldatud sisu Lisatud sisu
VisuaalneVikitekst
Alustasin artiklit ravimiarenduse kohta. Kuna artikkel tuleb suur, siis sisestan osade kaupa - loodan juulikuu jooksul valmis jõuda. Terminoloogia osas sain nõu prof. Karin Kogermannilt, keda sooviksin siinkohas tänada.
 
Lisasin teksti ja viiteid
7. rida: 7. rida:


== Ravimiarendusele eelnevad etapid ==
== Ravimiarendusele eelnevad etapid ==
[[Fail:Docetaxel.svg|vasakul|pisi|[[Dotsetakseel]] on üks tuntumaid taksaane.]]


=== Ravimiavastus ===
=== Ravimiavastus ===
Ravimiavastus hõlmab meditsiinilist keemiat, [[Biotehnoloogia|biotehnoloogiat]] ja [[Farmakoloogia|farmakoloogiat]] ning keskendub uute ühendite leidmisele, millest võiksid kujuneda ravimikandidaadid. Ravimiavastus eeldab bioloogilise sihtmärkmolekuli olemasolu (nt [[Retseptor (biokeemia)|retseptor]] või [[ensüüm]], mis on seotud teatud haigusega).<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Zhou |eesnimi=Shu-Feng |perekonnanimi2=Zhong |eesnimi2=Wei-Zhu |kuupäev=2017-02-13 |pealkiri=Drug Design and Discovery: Principles and Applications |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6155886/ |ajakiri=Molecules : A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry |aastakäik=22 |üksiknumber=2 |lehekülg=279 |doi=10.3390/molecules22020279 |issn=1420-3049 |pmc=6155886 |pmid=28208821}}</ref>
[[Fail:AspirinWirkung.png|vasakul|pisi|Aspiriini toimemehhanism: ravim reageerib ensüümide tsüklooksügenaaside aktiivtsentris paikneva [[Seriin|seriini]]<nowiki/>jäägiga.]]
Kui ravimiavastus keskendub väikese molekulmassiga molekulidele, siis toimub ravimiavastuse käigus paljude ühendite [[sõelung]]<ref>{{Netiviide |pealkiri=Sõnastik – Eesti Biokeemia Selts |url=https://biokeemiaselts.ee/sonastik/ |vaadatud=2024-07-06 |täpsustus=high throughput screening (HTS) |keel=et}}</ref> (ingl k ''high-thoughput screening''), kus leitakse bioloogilise sihtmärgiga [[Seondumissait|seonduvad]] ühendid. Sõelung lähtub stabiilsete orgaaniliste ühendite kollektsioonidest (nn raamatukogudest, ingl k ''compound library'').<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Carbery |eesnimi=Anna |perekonnanimi2=Skyner |eesnimi2=Rachael |perekonnanimi3=von Delft |eesnimi3=Frank |perekonnanimi4=Deane |eesnimi4=Charlotte M. |kuupäev=2022-08-25 |pealkiri=Fragment Libraries Designed to Be Functionally Diverse Recover Protein Binding Information More Efficiently Than Standard Structurally Diverse Libraries |url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01004 |ajakiri=Journal of Medicinal Chemistry |keel=en |aastakäik=65 |üksiknumber=16 |lehekülg=11404–11413 |doi=10.1021/acs.jmedchem.2c01004 |issn=0022-2623 |pmc=PMC9421645 |pmid=35960886}}</ref> Tänapäevad võivad sellised kollektsioonid sisaldada miljoneid ühendeid ning põhineda kas [[Keemiline süntees|sünteetilistel]] molekulidel (mille kohta on teada, et struktuurselt sarnaseid ühendeid leidub suhteliselt rohkesti olemasolevate ravimite kontekstis) või looduslikel molekulidel.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Chávez-Hernández |eesnimi=Ana L. |perekonnanimi2=Sánchez-Cruz |eesnimi2=Norberto |perekonnanimi3=Medina-Franco |eesnimi3=José L. |kuupäev=2020-11-06 |pealkiri=Fragment Library of Natural Products and Compound Databases for Drug Discovery |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7694623/ |ajakiri=Biomolecules |aastakäik=10 |üksiknumber=11 |lehekülg=1518 |doi=10.3390/biom10111518 |issn=2218-273X |pmc=7694623 |pmid=33172012}}</ref> Ühendite virtuaalsed kollektsioonid, mida on võimalik sõeluda [[Arvutuskeemia|arvutuskeemilisi]] meetodeid kasutades, võivad sisaldada ka miljardeid ühendeid.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Sadybekov |eesnimi=Anastasiia V. |perekonnanimi2=Katritch |eesnimi2=Vsevolod |kuupäev=2023 |pealkiri=Computational approaches streamlining drug discovery |url=https://www.nature.com/articles/s41586-023-05905-z |ajakiri=Nature |keel=en |aastakäik=616 |üksiknumber=7958 |lehekülg=673–685 |doi=10.1038/s41586-023-05905-z |issn=1476-4687}}</ref> Ajalooliselt on looduslikel molekulidel põhinev ravimiavastus päädinud selliste ühendite avastamisega nagu [[Taksaan|taksaanid]] (algselt eraldatud [[Jugapuulised|jugapuuliste]] sugukonda kuuluvatest taimedest ning nüüdseks kasutusel vähi [[Keemiaravi|keemiaravis]]), [[penitsilliin]] (algselt eraldatud [[Hallitusseened|hallitusseentest]] ning nüüdseks kasutusel [[Beetalaktaamsed antibiootikumid|beetalaktaamse antibiootikumina]]) või [[Salitsüülhape|salitsülaadid]] (algselt eraldatud [[paju]]<nowiki/>koorest ning nüüdseks kasutusel [[Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid|mittesteroidse põletikuvastase ravimi]] [[Aspiriin|aspiriini]] ja akne-vastaste toodete koostises).


=== Ravimidisain ===
=== Ravimidisain ===
Ravimidisain lähtub haigusega seotud bioloogilise sihtmärgi struktuurist, rollist ja asukohast organismis. Bioloogiliste sihtmärkide (enamasti retseptorite või ensüümide ning nende [[Mutatsioon|muteerunud]] vormide) kolmemõõtmelise struktuuri kindlakstegemiseks kasutatakse [[Struktuuribioloogia|struktuuribioloogilisi]] meetodeid – [[Röntgendifraktsioonanalüüs|röntgenkristallograafiat]], [[Tuumamagnetresonantsspektroskoopia|tuumamagnetresonants-spektroskoopiat]], [[Krüoelektronmikroskoopia|krüoelektronmikroskoopiat]].<ref>{{Raamatuviide |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781118681121 |pealkiri=Structural Biology in Drug Discovery: Methods, Techniques, and Practices |kuupäev=2020-01-02 |kirjastus=Wiley |isbn=978-1-118-68101-5 |toimetaja-perekonnanimi=Renaud |toimetaja-eesnimi=Jean‐Paul |trükk=1 |keel=en |doi=10.1002/9781118681121}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Carugo |eesnimi=Oliviero |perekonnanimi2=Djinović-Carugo |eesnimi2=Kristina |kuupäev=29. juuni 2023 |pealkiri=Structural biology: A golden era |url=https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002187 |ajakiri=PLOS Biology |keel=en |aastakäik=21 |üksiknumber=6 |lehekülg=e3002187 |doi=10.1371/journal.pbio.3002187 |issn=1545-7885 |pmc=PMC10337885 |pmid=37384774}}</ref> Tänapäeval on bioloogiliste sihtmärkide struktuuri prognoosimisel oluline roll ka [[Tehisintellekt|tehisintellekti]] kasutavatel [[Tehisintellekt tervishoius|algoritmidel]] (nt Deepmind'i arendatud [[AlphaFold]]<ref>{{Netiviide |kuupäev=2024-05-14 |pealkiri=AlphaFold |url=https://deepmind.google/technologies/alphafold/ |vaadatud=2024-07-06 |väljaanne=Google DeepMind |keel=en}}</ref>), mis võimaldavad väheuuritud ja eksperimentaaluuringute seisukohalt keeruliste sihtmärkide korral vähendada katsetega kaasnevaid ajalisi ja rahalisi kulutusi.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Jumper |eesnimi=John |perekonnanimi2=Evans |eesnimi2=Richard |perekonnanimi3=Pritzel |eesnimi3=Alexander |perekonnanimi4=Green |eesnimi4=Tim |perekonnanimi5=Figurnov |eesnimi5=Michael |perekonnanimi6=Ronneberger |eesnimi6=Olaf |perekonnanimi7=Tunyasuvunakool |eesnimi7=Kathryn |perekonnanimi8=Bates |eesnimi8=Russ |perekonnanimi9=Žídek |eesnimi9=Augustin |perekonnanimi10=Potapenko |eesnimi10=Anna |perekonnanimi11=Bridgland |eesnimi11=Alex |perekonnanimi12=Meyer |eesnimi12=Clemens |perekonnanimi13=Kohl |eesnimi13=Simon A. A. |perekonnanimi14=Ballard |eesnimi14=Andrew J. |perekonnanimi15=Cowie |eesnimi15=Andrew |kuupäev=2021 |pealkiri=Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold |url=https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2 |ajakiri=Nature |keel=en |aastakäik=596 |üksiknumber=7873 |lehekülg=583–589 |doi=10.1038/s41586-021-03819-2 |issn=1476-4687}}</ref>
[[Fail:Imatinib in its binding site.svg|pisi|379x379px|Imatiniib on äge lümfoblastse [[leukeemia]] ravis kasutatav [[Proteiinkinaasid|proteiinkinaasi]] Abl [[inhibiitor]]. Joonisel on näidatud imatiniibi paigutumine ensüümi sidumistaskus: punktidega on tähistatud moodustuvad [[Vesinikside|vesiniksidemed]] ning kaarega [[Van der Waalsi jõud|hüdrofoobsed vastastikmõjud]]. Ensüümi aminohappejäägid on näidatud lilla värviga ja nummerdatud.]]
Ravimidisaini käigus püütakse leida molekulid, mis seonduksid võimalikust suure [[Afiinsus (biokeemia)|afiinsuse]] ja selektiivsusega uuritava bioloogilise sihtmärgi valitud sidumissaiti. Teadmised sihtmärgi struktuurist ja [[Konformatsioon|konformatsioonilistest]] üleminekutest võimaldavad ennustada, milline peab olema ravimi keemiline struktuur, et see saaks luua energeetiliselt soodsaid ja unikaalseid [[Interaktsioon|vastastikmõjusid]] sihtmärgiga. Väikese [[Molekulmass|molekulmassiga]] molekulidele keskenduva ravimidisaini algetappides on abiks ka teadmised looduslikest molekulidest, mis organismis seonduvad bioloogilise sihtmärgiga (nt [[Kofaktor|kofaktorid]], aktivaatorid, [[Substraat (biokeemia)|substraadid]] jms) – need annavad infot selle kohta, millise struktuuriga ained sihtmärgiga põhimõtteliselt seonduvad.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Mahapatra |eesnimi=Manoj Kumar |perekonnanimi2=Karuppasamy |eesnimi2=Muthukumar |kuupäev=2022 |pealkiri=Fundamental considerations in drug design |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9212230/ |ajakiri=Computer Aided Drug Design (CADD): From Ligand-Based Methods to Structure-Based Approaches |lehekülg=17–55 |doi=10.1016/B978-0-323-90608-1.00005-8 |pmc=9212230}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Anderson |eesnimi=Amy C. |kuupäev=2003-09-01 |pealkiri=The Process of Structure-Based Drug Design |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552103001947 |ajakiri=Chemistry & Biology |aastakäik=10 |üksiknumber=9 |lehekülg=787–797 |doi=10.1016/j.chembiol.2003.09.002 |issn=1074-5521}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Huggins |eesnimi=David J. |perekonnanimi2=Sherman |eesnimi2=Woody |perekonnanimi3=Tidor |eesnimi3=Bruce |kuupäev=2012-02-23 |pealkiri=Rational Approaches to Improving Selectivity in Drug Design |url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm2010332 |ajakiri=Journal of Medicinal Chemistry |keel=en |aastakäik=55 |üksiknumber=4 |lehekülg=1424–1444 |doi=10.1021/jm2010332 |issn=0022-2623 |pmc=PMC3285144 |pmid=22239221}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Kirsch |eesnimi=Philine |perekonnanimi2=Hartman |eesnimi2=Alwin M. |perekonnanimi3=Hirsch |eesnimi3=Anna K. H. |perekonnanimi4=Empting |eesnimi4=Martin |kuupäev=2019-11-26 |pealkiri=Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6930586/ |ajakiri=Molecules |aastakäik=24 |üksiknumber=23 |lehekülg=4309 |doi=10.3390/molecules24234309 |issn=1420-3049 |pmc=6930586 |pmid=31779114}}</ref> Edasistes etappides püütakse valitud molekuli struktuuri lokaalselt täiendada lisafragmentidega või vastupidiselt lihtsustada (nt vähendada [[Kiraalne tsenter|kiraalsete tsentrite]] arvu või asendada kiraalsed tsentrid mittekiraalsetega), saavutamaks optimaalset paigutumist bioloogilise sihtmärgi sidumistaskusse, aga ka molekuli paremat keemilist stabiilsust, võimet läbida bioloogilisi barjääre (nt [[Rakumembraan|rakumembraani]]) jms.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Brooks |eesnimi=W.H. |perekonnanimi2=Guida |eesnimi2=W.C. |perekonnanimi3=Daniel |eesnimi3=K.G. |kuupäev=2011 |pealkiri=The Significance of Chirality in Drug Design and Development |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5765859/ |ajakiri=Current topics in medicinal chemistry |aastakäik=11 |üksiknumber=7 |lehekülg=760–770 |issn=1568-0266 |pmc=5765859 |pmid=21291399}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Ceramella |eesnimi=Jessica |perekonnanimi2=Iacopetta |eesnimi2=Domenico |perekonnanimi3=Franchini |eesnimi3=Angelica |perekonnanimi4=De Luca |eesnimi4=Michele |perekonnanimi5=Saturnino |eesnimi5=Carmela |perekonnanimi6=Andreu |eesnimi6=Inmaculada |perekonnanimi7=Sinicropi |eesnimi7=Maria Stefania |perekonnanimi8=Catalano |eesnimi8=Alessia |kuupäev=2022 |pealkiri=A Look at the Importance of Chirality in Drug Activity: Some Significative Examples |url=https://www.mdpi.com/2076-3417/12/21/10909 |ajakiri=Applied Sciences |keel=en |aastakäik=12 |üksiknumber=21 |lehekülg=10909 |doi=10.3390/app122110909 |issn=2076-3417}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Yang |eesnimi=Rong |perekonnanimi2=Wei |eesnimi2=Tuo |perekonnanimi3=Goldberg |eesnimi3=Hannah |perekonnanimi4=Wang |eesnimi4=Weiping |perekonnanimi5=Cullion |eesnimi5=Kathleen |perekonnanimi6=Kohane |eesnimi6=Daniel S. |kuupäev=2017 |pealkiri=Getting Drugs across Biological Barriers |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5683089/ |ajakiri=Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.) |aastakäik=29 |üksiknumber=37 |lehekülg=10.1002/adma.201606596 |doi=10.1002/adma.201606596 |issn=0935-9648 |pmc=5683089 |pmid=28752600}}</ref> Ajalooliselt on suukaudselt manustatavate ravimite disaini seisukohalt kujunenud oluliseks nn [[Lipinski viie reegel]], kuigi tänapäeval on turule jõudnud ka mitmeid ravimeid, mis vastavas reeglis sõnastatud parameetrite kogumit täpselt ei järgi.<ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Zhang |eesnimi=Ming-Qiang |perekonnanimi2=Wilkinson |eesnimi2=Barrie |kuupäev=2007 |pealkiri=Drug discovery beyond the 'rule-of-five' |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18035532/ |ajakiri=Current Opinion in Biotechnology |aastakäik=18 |üksiknumber=6 |lehekülg=478–488 |doi=10.1016/j.copbio.2007.10.005 |issn=0958-1669 |pmid=18035532}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Lipinski |eesnimi=Christopher A. |kuupäev=2016-06-01 |pealkiri=Rule of five in 2015 and beyond: Target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27154268/ |ajakiri=Advanced Drug Delivery Reviews |aastakäik=101 |lehekülg=34–41 |doi=10.1016/j.addr.2016.04.029 |issn=1872-8294 |pmid=27154268}}</ref><ref>{{Ajakirjaviide |perekonnanimi=Price |eesnimi=Edward |perekonnanimi2=Weinheimer |eesnimi2=Manuel |perekonnanimi3=Rivkin |eesnimi3=Alexey |perekonnanimi4=Jenkins |eesnimi4=Gary |perekonnanimi5=Nijsen |eesnimi5=Marjoleen |perekonnanimi6=Cox |eesnimi6=Philip B. |perekonnanimi7=DeGoey |eesnimi7=David |kuupäev=2024-04-11 |pealkiri=Beyond Rule of Five and PROTACs in Modern Drug Discovery: Polarity Reducers, Chameleonicity, and the Evolving Physicochemical Landscape |url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02332 |ajakiri=Journal of Medicinal Chemistry |keel=en |aastakäik=67 |üksiknumber=7 |lehekülg=5683–5698 |doi=10.1021/acs.jmedchem.3c02332 |issn=0022-2623}}</ref>
[[Fail:Arbdrugdesign.jpg|tühi|pisi|446x446px|Ravimidisaini käik [[Angiotensiin|angiotensiini]] retseptori blokaatorite näitel, mida kasutatakse [[Kõrgvererõhktõbi|hüpertoonia]] sümpomite leevendamiseks.Ravimite arendamisel lähtuti antiotensiini struktuurist.]]

=== Terapeutiliste antikehade avastus ja disain ===


== Ravimiarenduse etapid ==
== Ravimiarenduse etapid ==
20. rida: 30. rida:
== Majanduslikud strateegiad ravimiarenduses ja ravimi hinna kujundamisel ==
== Majanduslikud strateegiad ravimiarenduses ja ravimi hinna kujundamisel ==


=== Blockbuster-tüüpi ravimid ===
=== ''Blockbuster''-tüüpi ravimid ===


== Ravimiarenduse eestvedajad erasektoris terve maailma ja Eesti kontekstis ==
== Ravimiarenduse eestvedajad erasektoris terve maailma ja Eesti kontekstis ==

Redaktsioon: 6. juuli 2024, kell 10:46

Töövoog, mis kujutab ravimiavastuse, ravimi disaini ja ravimiarenduse etappe uue ravimi turule toomisel. Infoallikad: [1](töövoo etappide kirjeldus), [2](kliinilise uuringu faaside hind), [3](töövoo orienteeruv summaarne hind), [4](töövoo orienteeruv summaarne kestus).

Ravimiarendus (ka ravimite väljatöötamine) on toimingute kogum, mille eesmärgiks on uute ravimite turule toomine. Ravimiarenduse inglisekeelne vaste drug development kajastab rangelt vaid neid ravimikandidaatide täiustamise ja iseloomustamise etappe, mis järgnevad algsete kandidaatide tuvastamisele ja optimeerimisele nn ravimiavastuse (ingl k drug discovery) ja/või ravimidisaini (ingl k drug design) käigus. Eestikeelses keeleruumis võib ravimiarendus oma laiemas täienduses hõlmata ka ravimi keemilise struktuuri planeerimist, lähtudes ühendi toimest ja ohutusest.[5][6]

Uute ravimite ohutuse tagamiseks on oluline, et ravimiarenduse protsess toimuks vastavuses rahvusvaheliselt kokkulepitud kvaliteedi- ja eetikanõuetega, kus ravim peab läbima nii eelkliinilisi kui kliinilisi uuringuid.[7] Ravimiarenduse seisukohalt on oluline nii teaduslik innovatiilisus, intellektuaalomand kui majanduslikud aspektid.[8] Tänapäeval kulgeb teadusarendusprotsess sageli ülikoolide ja erasektori koostööna[9], kus farmaatsiatööstuse roll on eriti oluline ravimiarenduse viimastes etappides.[10]

2011. aastal ilmunud uuringu alusel võtab keskmise ravimikandidaadi teekond laborist apteeki 15 aastat ja selleks kulub ligi 1 miljard USD.[11] Samas oleneb ravimiarenduse edukuse määr haiguse tüübist, millele ravimit otsitakse, bioloogilise sihtmärgi tüübist, mis on haigusega seotud, ning ka ravimi enda liigitusest (nt kas tegemist on väikese molekuli, antikeha või geeniravimiga).[12][13]

Ravimiarendusele eelnevad etapid

Dotsetakseel on üks tuntumaid taksaane.

Ravimiavastus

Ravimiavastus hõlmab meditsiinilist keemiat, biotehnoloogiat ja farmakoloogiat ning keskendub uute ühendite leidmisele, millest võiksid kujuneda ravimikandidaadid. Ravimiavastus eeldab bioloogilise sihtmärkmolekuli olemasolu (nt retseptor või ensüüm, mis on seotud teatud haigusega).[14]

Aspiriini toimemehhanism: ravim reageerib ensüümide tsüklooksügenaaside aktiivtsentris paikneva seriinijäägiga.

Kui ravimiavastus keskendub väikese molekulmassiga molekulidele, siis toimub ravimiavastuse käigus paljude ühendite sõelung[15] (ingl k high-thoughput screening), kus leitakse bioloogilise sihtmärgiga seonduvad ühendid. Sõelung lähtub stabiilsete orgaaniliste ühendite kollektsioonidest (nn raamatukogudest, ingl k compound library).[16] Tänapäevad võivad sellised kollektsioonid sisaldada miljoneid ühendeid ning põhineda kas sünteetilistel molekulidel (mille kohta on teada, et struktuurselt sarnaseid ühendeid leidub suhteliselt rohkesti olemasolevate ravimite kontekstis) või looduslikel molekulidel.[17] Ühendite virtuaalsed kollektsioonid, mida on võimalik sõeluda arvutuskeemilisi meetodeid kasutades, võivad sisaldada ka miljardeid ühendeid.[18] Ajalooliselt on looduslikel molekulidel põhinev ravimiavastus päädinud selliste ühendite avastamisega nagu taksaanid (algselt eraldatud jugapuuliste sugukonda kuuluvatest taimedest ning nüüdseks kasutusel vähi keemiaravis), penitsilliin (algselt eraldatud hallitusseentest ning nüüdseks kasutusel beetalaktaamse antibiootikumina) või salitsülaadid (algselt eraldatud pajukoorest ning nüüdseks kasutusel mittesteroidse põletikuvastase ravimi aspiriini ja akne-vastaste toodete koostises).

Ravimidisain

Ravimidisain lähtub haigusega seotud bioloogilise sihtmärgi struktuurist, rollist ja asukohast organismis. Bioloogiliste sihtmärkide (enamasti retseptorite või ensüümide ning nende muteerunud vormide) kolmemõõtmelise struktuuri kindlakstegemiseks kasutatakse struktuuribioloogilisi meetodeid – röntgenkristallograafiat, tuumamagnetresonants-spektroskoopiat, krüoelektronmikroskoopiat.[19][20] Tänapäeval on bioloogiliste sihtmärkide struktuuri prognoosimisel oluline roll ka tehisintellekti kasutavatel algoritmidel (nt Deepmind'i arendatud AlphaFold[21]), mis võimaldavad väheuuritud ja eksperimentaaluuringute seisukohalt keeruliste sihtmärkide korral vähendada katsetega kaasnevaid ajalisi ja rahalisi kulutusi.[22]

Imatiniib on äge lümfoblastse leukeemia ravis kasutatav proteiinkinaasi Abl inhibiitor. Joonisel on näidatud imatiniibi paigutumine ensüümi sidumistaskus: punktidega on tähistatud moodustuvad vesiniksidemed ning kaarega hüdrofoobsed vastastikmõjud. Ensüümi aminohappejäägid on näidatud lilla värviga ja nummerdatud.

Ravimidisaini käigus püütakse leida molekulid, mis seonduksid võimalikust suure afiinsuse ja selektiivsusega uuritava bioloogilise sihtmärgi valitud sidumissaiti. Teadmised sihtmärgi struktuurist ja konformatsioonilistest üleminekutest võimaldavad ennustada, milline peab olema ravimi keemiline struktuur, et see saaks luua energeetiliselt soodsaid ja unikaalseid vastastikmõjusid sihtmärgiga. Väikese molekulmassiga molekulidele keskenduva ravimidisaini algetappides on abiks ka teadmised looduslikest molekulidest, mis organismis seonduvad bioloogilise sihtmärgiga (nt kofaktorid, aktivaatorid, substraadid jms) – need annavad infot selle kohta, millise struktuuriga ained sihtmärgiga põhimõtteliselt seonduvad.[23][24][25][26] Edasistes etappides püütakse valitud molekuli struktuuri lokaalselt täiendada lisafragmentidega või vastupidiselt lihtsustada (nt vähendada kiraalsete tsentrite arvu või asendada kiraalsed tsentrid mittekiraalsetega), saavutamaks optimaalset paigutumist bioloogilise sihtmärgi sidumistaskusse, aga ka molekuli paremat keemilist stabiilsust, võimet läbida bioloogilisi barjääre (nt rakumembraani) jms.[27][28][29] Ajalooliselt on suukaudselt manustatavate ravimite disaini seisukohalt kujunenud oluliseks nn Lipinski viie reegel, kuigi tänapäeval on turule jõudnud ka mitmeid ravimeid, mis vastavas reeglis sõnastatud parameetrite kogumit täpselt ei järgi.[30][31][32]

Ravimidisaini käik angiotensiini retseptori blokaatorite näitel, mida kasutatakse hüpertoonia sümpomite leevendamiseks.Ravimite arendamisel lähtuti antiotensiini struktuurist.

Terapeutiliste antikehade avastus ja disain

Ravimiarenduse etapid

Eelkliinilised uuringud

Kliinilised uuringud

Majanduslikud strateegiad ravimiarenduses ja ravimi hinna kujundamisel

Blockbuster-tüüpi ravimid

Ravimiarenduse eestvedajad erasektoris terve maailma ja Eesti kontekstis

Platvormi Pharmaceutical Technology 2023. aasta andmetel kuuluvad aastase müügitulu alusel maailma esikümnesse järgmised ravimifirmad (aastane tulu on märgitud sulgudes):[33]

  1. Johnson & Johnson (85,2 miljardit USD)
  2. F. Hoffmann-La Roche Ltd (66,4 miljardit USD)
  3. Merck & Co (60,1 miljardit USD)
  4. Pfizer (58,5 miljardit USD)
  5. AbbVie (54,3 miljardit USD)
  6. Bayer (51,9 miljardit USD)
  7. Sanofi (46,9 miljardit USD)
  8. AstraZeneca (45,8 miljardit USD)
  9. Novartis (45,4 miljardit USD)
  10. Bristol Myers Squibb (45,0 miljardit USD)

Eestis ravimiarenduses puuduvad seni suured farmaatsiafirmad, mis oleksid töötajate arvult ja kasumilt võrreldavad eespool mainitud maailma juhtivate ettevõtetega. Siiski on ravimiarendust suutnud aktiivselt käivitada ja edukalt kaasata investeeringuid mitmed biotehnoloogiaettevõtted[8], sh Icosagen[34], GeneCode[35] ja The J.Molner Company[36]. Ravimiarendust on seadnud oma eesmärgiks ka Tervisetehnoloogiate Arenduskeskus AS[37] ja TBD Pharmatech[38].

Viited

  1. ↑ US Food and Drug Administration (20. veebruar 2020). "The Drug Development Process". FDA (inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.
  2. ↑ Martin, Linda; Hutchens, Melissa; Hawkins, Conrad; Radnov, Alaina (1. juuni 2017). "How much do clinical trials cost?". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 16 (6): 381–382. DOI:10.1038/nrd.2017.70. ISSN 1474-1784.
  3. ↑ Sertkaya, Aylin; Beleche, Trinidad; Jessup, Amber; Sommers, Benjamin D. (28. juuni 2024). "Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000-2018". JAMA Network Open. 7 (6): e2415445. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2024.15445. ISSN 2574-3805.
  4. ↑ "How long a new drug takes to go through clinical trials". Cancer Research UK (inglise). 21. oktoober 2014. Vaadatud 5. juulil 2024.
  5. ↑ Aulton, Michael E.; Taylor, Kevin M. G. (2021). Aultoni ravimiarendus. Ravimpreparaatide disain ja tootmine. Viies väljaanne. Tartu Ülikooli Kirjastus. ISBN 978-9949-03-812-1.
  6. ↑ "Otsing: ravimidisain". sonaveeb.ee. Vaadatud 5. juulil 2024.
  7. ↑ "2.2. Kuidas sünnib ravim? – MOOC: Ravimitest maakeeli". sisu.ut.ee. Vaadatud 5. juulil 2024.
  8. ↑ 8,0 8,1 ERR, Mart Toots, EAS-i ja KredExi ühendasutuse rakendusuuringute osakonna arendusjuht | (9. juuli 2023). "Mart Toots: Eestis on tärkamas maailmatasemel ravimiarendus". ERR. Vaadatud 5. juulil 2024.
  9. ↑ OKIA. "Ravimiarenduses on innovatsioon ja ettevõtlikkus võimalik". Sirp. Vaadatud 5. juulil 2024.
  10. ↑ Takebe, Tohru; Imai, Ryoka; Ono, Shunsuke (2018). "The Current Status of Drug Discovery and Development as Originated in United States Academia: The Influence of Industrial and Academic Collaboration on Drug Discovery and Development". Clinical and Translational Science. 11 (6): 597–606. DOI:10.1111/cts.12577. ISSN 1752-8054. PMC 6226120. PMID 29940695.
  11. ↑ Hughes, JP; Rees, S; Kalindjian, SB; Philpott, KL (2011). "Principles of early drug discovery". British Journal of Pharmacology. 162 (6): 1239–1249. DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x. ISSN 0007-1188. PMC 3058157. PMID 21091654.
  12. ↑ Yamaguchi, Shingo; Kaneko, Masayuki; Narukawa, Mamoru (2021). "Approval success rates of drug candidates based on target, action, modality, application, and their combinations". Clinical and Translational Science. 14 (3): 1113–1122. DOI:10.1111/cts.12980. ISSN 1752-8054. PMC 8212735. PMID 33831276.
  13. ↑ "Drug development – The four phases". 02.01.2023. Lk BIOStock.
  14. ↑ Zhou, Shu-Feng; Zhong, Wei-Zhu (13. veebruar 2017). "Drug Design and Discovery: Principles and Applications". Molecules : A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry. 22 (2): 279. DOI:10.3390/molecules22020279. ISSN 1420-3049. PMC 6155886. PMID 28208821.
  15. ↑ "Sõnastik – Eesti Biokeemia Selts". High throughput screening (HTS). Vaadatud 6. juulil 2024.
  16. ↑ Carbery, Anna; Skyner, Rachael; von Delft, Frank; Deane, Charlotte M. (25. august 2022). "Fragment Libraries Designed to Be Functionally Diverse Recover Protein Binding Information More Efficiently Than Standard Structurally Diverse Libraries". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 65 (16): 11404–11413. DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01004. ISSN 0022-2623. PMC 9421645. PMID 35960886.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  17. ↑ Chávez-Hernández, Ana L.; Sánchez-Cruz, Norberto; Medina-Franco, José L. (6. november 2020). "Fragment Library of Natural Products and Compound Databases for Drug Discovery". Biomolecules. 10 (11): 1518. DOI:10.3390/biom10111518. ISSN 2218-273X. PMC 7694623. PMID 33172012.
  18. ↑ Sadybekov, Anastasiia V.; Katritch, Vsevolod (2023). "Computational approaches streamlining drug discovery". Nature (inglise). 616 (7958): 673–685. DOI:10.1038/s41586-023-05905-z. ISSN 1476-4687.
  19. ↑ Renaud, Jean‐Paul, toim (2. jaanuar 2020). Structural Biology in Drug Discovery: Methods, Techniques, and Practices (inglise) (1 trükk). Wiley. DOI:10.1002/9781118681121. ISBN 978-1-118-68101-5.
  20. ↑ Carugo, Oliviero; Djinović-Carugo, Kristina (29. juuni 2023). "Structural biology: A golden era". PLOS Biology (inglise). 21 (6): e3002187. DOI:10.1371/journal.pbio.3002187. ISSN 1545-7885. PMC 10337885. PMID 37384774.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  21. ↑ "AlphaFold". Google DeepMind (inglise). 14. mai 2024. Vaadatud 6. juulil 2024.
  22. ↑ Jumper, John; Evans, Richard; Pritzel, Alexander; Green, Tim; Figurnov, Michael; Ronneberger, Olaf; Tunyasuvunakool, Kathryn; Bates, Russ; Žídek, Augustin; Potapenko, Anna; Bridgland, Alex; Meyer, Clemens; Kohl, Simon A. A.; Ballard, Andrew J.; Cowie, Andrew (2021). "Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold". Nature (inglise). 596 (7873): 583–589. DOI:10.1038/s41586-021-03819-2. ISSN 1476-4687.
  23. ↑ Mahapatra, Manoj Kumar; Karuppasamy, Muthukumar (2022). "Fundamental considerations in drug design". Computer Aided Drug Design (CADD): From Ligand-Based Methods to Structure-Based Approaches: 17–55. DOI:10.1016/B978-0-323-90608-1.00005-8. PMC 9212230.
  24. ↑ Anderson, Amy C. (1. september 2003). "The Process of Structure-Based Drug Design". Chemistry & Biology. 10 (9): 787–797. DOI:10.1016/j.chembiol.2003.09.002. ISSN 1074-5521.
  25. ↑ Huggins, David J.; Sherman, Woody; Tidor, Bruce (23. veebruar 2012). "Rational Approaches to Improving Selectivity in Drug Design". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 55 (4): 1424–1444. DOI:10.1021/jm2010332. ISSN 0022-2623. PMC 3285144. PMID 22239221.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  26. ↑ Kirsch, Philine; Hartman, Alwin M.; Hirsch, Anna K. H.; Empting, Martin (26. november 2019). "Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design". Molecules. 24 (23): 4309. DOI:10.3390/molecules24234309. ISSN 1420-3049. PMC 6930586. PMID 31779114.
  27. ↑ Brooks, W.H.; Guida, W.C.; Daniel, K.G. (2011). "The Significance of Chirality in Drug Design and Development". Current topics in medicinal chemistry. 11 (7): 760–770. ISSN 1568-0266. PMC 5765859. PMID 21291399.
  28. ↑ Ceramella, Jessica; Iacopetta, Domenico; Franchini, Angelica; De Luca, Michele; Saturnino, Carmela; Andreu, Inmaculada; Sinicropi, Maria Stefania; Catalano, Alessia (2022). "A Look at the Importance of Chirality in Drug Activity: Some Significative Examples". Applied Sciences (inglise). 12 (21): 10909. DOI:10.3390/app122110909. ISSN 2076-3417.
  29. ↑ Yang, Rong; Wei, Tuo; Goldberg, Hannah; Wang, Weiping; Cullion, Kathleen; Kohane, Daniel S. (2017). "Getting Drugs across Biological Barriers". Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.). 29 (37): 10.1002/adma.201606596. DOI:10.1002/adma.201606596. ISSN 0935-9648. PMC 5683089. PMID 28752600.
  30. ↑ Zhang, Ming-Qiang; Wilkinson, Barrie (2007). "Drug discovery beyond the 'rule-of-five'". Current Opinion in Biotechnology. 18 (6): 478–488. DOI:10.1016/j.copbio.2007.10.005. ISSN 0958-1669. PMID 18035532.
  31. ↑ Lipinski, Christopher A. (1. juuni 2016). "Rule of five in 2015 and beyond: Target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions". Advanced Drug Delivery Reviews. 101: 34–41. DOI:10.1016/j.addr.2016.04.029. ISSN 1872-8294. PMID 27154268.
  32. ↑ Price, Edward; Weinheimer, Manuel; Rivkin, Alexey; Jenkins, Gary; Nijsen, Marjoleen; Cox, Philip B.; DeGoey, David (11. aprill 2024). "Beyond Rule of Five and PROTACs in Modern Drug Discovery: Polarity Reducers, Chameleonicity, and the Evolving Physicochemical Landscape". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 67 (7): 5683–5698. DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02332. ISSN 0022-2623.
  33. ↑ Maragkou, Irena (2023). "The world's biggest pharmaceutical companies: Top ten by revenue". Pharmaceutical Technology (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.
  34. ↑ "Ravimiarendus". Icosagen. Vaadatud 5. juulil 2024.
  35. ↑ "Genecode - Developing novel disease modifying drugs". Genecode (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.
  36. ↑ "DRUG DEVELOPMENT". J. Molner (inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.
  37. ↑ "ccht". Vaadatud 5. juulil 2024.
  38. ↑ "Services". TBD Pharmatech (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Ravimiarendus&oldid=6679804"