EGFR
EGFR (ka ErbB1 või HER1) ehk epidermaalse kasvufaktori (EGF) retseptor on transmembraanne valk, mis reguleerib rakkudes erinevaid võtmeprotsesse nagu nende kasv, proliferatsioon ja diferentseerumine, samuti tumorigenees ja metastaaside moodustumine. Tegu on retseptor-türosiinkinaasiga, mis kuulub ErbB perekonna retseptorite hulka ja on oluline organismi signalisatsioonisüsteemis.[1] EGFR on retseptoriks mitmele EGF perekonna ligandile.[2][3]
Nii epidermaalse kasvufaktori kui selle retseptori avastas Stanley Cohen Vanderbilti Ülikoolist. 1986. aastal tõi avastus koostöös Rita Levi-Montalciniga neile ka Nobeli meditsiiniauhinna.
EGFRi ja ka teiste retseptor-türosiinkinaaside ebapiisav ekspressioon võib viia erinevate neuroloogiliste haigusteni nagu näiteks Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi või skisofreenia. Samas on üleliigne ekspressioon või mutatsioonid retseptoris seotud hoopis kasvajate tekke ja mitmete vähivormidega.[4][5] EGFRi ekspressiooni saab inhibeerida monoklonaalsete antikehadega, mille sihtmärk on ekstratsellulaarne moodul, ja väikeste molekulidega, mille märklaud on intratsellulaarne kinaasi domeen.[1]
ErbB perekonda kuuluvad retseptorid
[muuda | muuda lähteteksti]Kokku on inimese genoomis ligi 60 retseptor-türosiinkinaasi. Nende hulka kuuluvad ka neli liiget ErbB perekonnast, mida leidub erinevat tüüpi koes. ErbB retseptorid on:
- ErbB-1 ehk EGFR ehk HER1 – ekspresseeritakse keskajus koos ErbB4-ga, neokorteksi ja hipokampuse vahelistes interneuronites, hüpofüüsis. On seotud rakkude ellujäämise ja proliferatsiooniga.[6]
- ErbB-2 ehk HER2 – ekspresseeritakse neuraalsetes tüvirakkudes ja prekursorites, on seotud rakkude proliferatsiooniga.[6]
- ErbB-3 ehk HER3 – ekspresseeritakse ajus oligodendrotsüütides ja nende prekursorites, hipokampuses.[6]
- ErbB-4 ehk HER4 – reguleerib keskaju dopaminergilistes neuronites dopamiini sünteesi ja vabastamist. On seotud rakutsükli peatumisega ning rakkude diferentseerumisega.[6]
ErbB retseptorite ligandid
[muuda | muuda lähteteksti]ErbB molekule võivad aktiveerida 13 kasvufaktorit.[7] ErbB ligandide kaks gruppi on:[6]
- EGF perekond - EGF, TGFα, AR, EPR, BTC, EPG;
- NRG perekond - NRG1, NRG2, NRG3, NRG4, NRG5, NRG6.
Ligandid reguleerivad aju arengut ja funktsioone ning hälbed neid faktorites võivad viia skisofreenia või Parkinsoni tõveni.[2][3]
EGFRiga seostuvad järgmised ligandid:[3]
[muuda | muuda lähteteksti]- EGF – epidermaalne kasvufaktor
- TGFα – transformeeruv kasvufaktor α
- HB-EGF – hepariiniga seostuv EGF-sarnane kasvufaktor
- AR ehk AREG – amfireguliin
- BTC – beetatselluliin
- EPR ehk EREG – epireguliin
- EPG – epigeen
Roll neuroloogilistes haigustes
[muuda | muuda lähteteksti]ErbB signalisatsioonil on väga tähtis roll ajurakkude arengus. Seetõttu on ErbB vähenenud ekspressioonil ka seos mitmete neuroloogiliste haigustega. Skisofreenia ja Parkinsoni tõve puhul esineb GABAergiliste ja/või dopaminergiliste neuronite väärtalitlus.[6]
Parkinsoni tõbi on progresseeruv neurodegeneratiivne haigus. Patsientidel esinevad häired liikumises ja kõnes. Haiguse korral degenereeruvad keskajus dopaminergilised neuronid. Samuti on vähenenud nii EGFi kui EGFRi tase ajus. Haiguse eest vastutava geeni nimetatakse parkiniks. Selle mutatsioon kiirendab EGFRi degradatsiooni. Lõpuks hääbub ErbB-1 ehk EGFRi signaal.[6][8]
Skisofreenia on vaimne häire, mis väljendub inimese ebanormaalses käitumises. Sümptomiteks on näiteks reaalsustaju kadu, luulud, nõrgenenud sotsiaalne ja emotsionaalne käitumine, depressioon. Skisofreenia patsientidel vahelduvad psühhootilised ja endassetõmbumise episoodid. Haiguse tekkel on mõju nii keskkondlikel kui geneetilistel faktoritel. Haigusele veel ravi pole, kuid sümptomeid saab leevendada.[6][9][10]
Viited
[muuda | muuda lähteteksti]- ↑ 1,0 1,1 Barros, T; Huang, Y; Kovacs, E; Kuriyan, J; Zorn, JA (2015). "A structural perspective on the regulation of the epidermal growth factor receptor". Annu Rev Biochem. Vaadatud 29.10.2017.
{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ 2,0 2,1 http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(04)00331-1/fulltext
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Schneider, MR; Wolf, E (2009). "The epidermal growth factor receptor ligands at a glance". J Cell Physiol. Vaadatud 29.10.2017.
{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ Hyun-Soo Cho, Daniel J. Leahy (23. august 2002). "Structure of the Extracellular Region of HER3 Reveals an Interdomain Tether". Science.
- ↑ Erez M Bublil, Yosef Yarden (2007). "The EGF receptor family: spearheading a merger of signaling and therapeutics".
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 Iwakura Y, Nawa H (2013 Feb 13). "ErbB1-4-dependent EGF/neuregulin signals and their cross talk in the central nervous system: pathological implications in schizophrenia and Parkinson's disease". Front Cell Neurosci.
{{netiviide}}: kontrolli kuupäeva väärtust:|Aeg=(juhend) - ↑ Carpenter, G; Linggi, B (2006). "ErbB receptors: new insights on mechanisms and biology". Trends in Cell Biology.
{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) - ↑ "Parkinson's disease".
- ↑ "Schizophrenia".
- ↑ "Skisofreenia". Originaali arhiivikoopia seisuga 16. detsember 2017.