PK Introduction
PK Introduction
PK Introduction
Pharmacocinétique (PK)
I. La PK : définition
de Métabolisme et
d’ Excrétion
du principe actif
4
Le système ADME
Dissolution
Solubilité (L)
(etc…)
compartiment
sanguin
bile
7
Relations entre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie (PK/PD)
Effet
Concentration Concentration Concentration au
pharmacologique
plasmatique en sites d'action niveau des
(thérapeutique ou
principe actif (organe) effecteurs
toxique !)
relations PK/PD
II. La PK dans la vie du médicament
développement développement
découverte AMM marché
pré-clinique clinique
I II III
cost other
improved candidate
commercial
pharmacokinetics
human toxicity
39%
animal toxicity
29%
Early-DMPK (ADME-T):
Identification précoce des problèmes PK : permet
d’identifier molécules "à risque"
o Food efect,
Induction du
CYP3A4
Induction du
CYP2C19
La PK dans les phases cliniques : « défaillance d’organe »
Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques
c c
c c
pharmacogénétique Physiologie
Âge
grossesse Pathologie
Rythme circadien… Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Inflammation…
liée à l'hôte
liée à l'"environnement"
Co-médications, pharmacoépigénétique
interactions
Pharmacoécologie
(mode de vie)
PK clinique : gestion de la variabilité inter-individuelle
=> Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)
Pharmacogénétique
Recherche de déficience dans des enzymes de métabolisation (DPD, UGT1A1)
Identification de métaboliseurs lents…
La PK dans les phases cliniques : génériques et bio-équivalence
Cmax Cmax
princeps générique
Tmax Tmax
Classification BCS
Permeability
Solubility
Bioavailbility (F)
Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la
circulation générale
AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral)
Intestinal Permeability Methods
➢ in vitro permeation studies using excised human or animal intestinal tissues;
➢ in vitro permeation studies across a monolayer of cultured epithelial cells.
➢ In vitro : log(P) (coefficient de partage octanol/eau)
Les modèles d’étude de l’Absorption in vivo
Bioavailbility (F)
Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la circulation générale
AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral))
Dialyse à Ultrafiltration
l’équilibre
Taux de liaison aux protéines plasmatiques
Dialyse à l’équilibre
centrifugation
Ultrafiltration
Ultracentrigugation
Membrane
3 objectifs
Localisation
Quantification Cinétique
MALDI et dosage de
médicaments
Les modèles d’étude du métabolisme in vitro
Culture cellulaire
Dosages extracellulaires
(surnageant) ou intracellulaire
Exemple
ADME in vivo : méthode de calcul des paramètres
Dissolution
Solubilité (L)
(etc…)
compartiment
sanguin
bile
Point de départ : Calcul d’une AUC0->∞ (Area Under Curve) par la méthode des trapèzes
n 1
(Ci Ci 1)
Tps C° ASSC 0 t (ti 1 ti)
i 0 2
0.25 93.7
0.75 82.4
1 65.0
3 46.1
6 35.0
10 7.50
16 1.50
24 0.200
Diffusion homogène
Dose instantanée (I.V.)
dans tout l’organisme Q quantité de substance contenue dans
le compartiment à l’instant t
dQ ke constante d’élimination
V = -ke Qn vitesse élimination ordre 1 (n=1)
dt
ke
Qt = Qo .e-ke .t
volume constant
0 t
t1/2
Demi-vie
Dose Clairance totale
Vd =
C0 D
Cl =
lnC/C0 = ln1/2 = -ln2 = -ket1/2 ASC
C0
ASC 0 = Cl = Vd x ke
ke t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches
C0,0f Temps
0 10 20
tf
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches
c
dosage du médicament
t
Approche descriptive Modélisation
Équations mathématiques simples Modèles mathématiques complexes
Modèle-indépendante ? Approche compartimentale ou physiologique
Non-compartimentale Description de phénomènes dynamiques
Nécessite une PK «riche» Permet de prédire avec une PK "pauvre"
Approche individuelle Approche de population (co-variables)
Biochimie Bioanalyse
Physiologie
Modèles In Vitro
Statistiques Génétique
Métabolisme
Modèles In Vivo
Physico-chimie Biomathématiques