Apport de la pharmacocinétique au

suivi thérapeutique pharmacologique

Pr F. STANKE-LABESQUE

Laboratoire de pharmacologie
CHU Grenoble
INSERM 1042
 Médicament =
Principe(s) actif(s)+
excipients
Voies Effet(s)
d’administration Pharmacologique(s)

Devenir du médicament dans Effet du médicament sur le site

l’organisme d’action

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Etude de la relation Etude de la relation

dose-concentration dose/concentration-effet
 Principaux paramètres
pharmacocinétiques
Au choix : demi-vie d’élimination, clairance, biodisponibilité,
volume de distribution

Etapes Paramètres
Pharmacocinétiques Pharmacocinétiques
• Résorption • ?
• Distribution • ?
• Métabolisation • ?
• Elimination • ?
 Principaux paramètres
pharmacocinétiques

Etapes Paramètres
Pharmacocinétiques Pharmacocinétiques
• Résorption • Biodisponibilité
• Distribution • Volume de distribution
• Métabolisation • Clairance
• Elimination • Clairance et demi-vie
d’élimination
 Quelques définitions

• Biodisponibilité : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation

générale + Tmax

• Volume de distribution : volume apparent dans lequel semble se répartir

la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique
soit égale à sa concentration tissulaire

• Clairance : Volume de plasma épuré de la substance par unité de temps

• Demi-vie d ’élimination : temps nécessaire pour que la concentration

plasmatique de principe actif soit divisé par 2
Pharmacocinétique et développement des
médicaments

Minasian et al, Clin Pharmacol Ther 2014

 STP définition
• “TDM is the measurement and interpretation of drug
concentrations in biological fluids so as to determine the correct
drug dosage for an individual patient ».
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
 L’effet thérapeutique n’est pas directement
mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
 Notion de suivi thérapeutique pharmacologique

proportionalité dose/effet pharmacologique donc effet clinique

Log [concentration]
Suivi thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
 L’effet thérapeutique n’est pas directement mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
 Médicaments à marge thérapeutique étroite
Médicaments à marge thérapeutique
étroite
Effet
Effet Effet
bénéfique indésirable

Log [concentration en PA]

CE50CT50

Risque d’inefficacité risque accru de toxicité

Index (ou marge) thérapeutique

Suivi thérapeutique Pharmacologique
 L’effet thérapeutique n’est pas directement
mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
 Médicament à marge thérapeutique étroite
 Grande variabilité inter-individuelle de la relation
dose-concentration
 Variabilité intra-individuelle faible ou prévisible chez
un même patient
Grande variabilité inter-individuelle
des concentrations de médicaments

1400

1200

1000
Cyclosporin (ng/mL)

800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12

AUC0-4 Time post-dose (hours)

 Grande variabilité inter-individuelle des
concentrations résiduelles de ribavirine

3,5

3
• n=36, genotypes 1 or 4, naifs
2,5
Ribavirin (mg/l)

2
• Ribavirine : 1000 mg/j
1,5

• Ribavirine concentration à S4 :
1

,5

0
0.83 – 4.18 mg/L, CV =53 %
d0 w1 w2 w4 w12

Weeks of treatment

Larrat et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003

 Grande variabilité interindividuelle
Faible variabilité intra-individuelle
Concentrations de ribavirine dans le serum

Variabilité intra individuelle : 13 %

Jen et al, Ther Drug Monitor 2000; 22:555-565
Facteurs de variation des [C]plasmatiques

voie d'administration
forme galénique
posologie
durée, séquence d'administration

constantes pk du médicament
Vd
Cl
T1/2
biodisponibilité

physiologie, pathologie, environnement,

Quels sont les différents paramètres
pharmacocinétiques utiles au STP ?
Quels sont les différents paramètres
pharmacocinétiques utiles au STP ?
 Principales particularités
pharmacocinétiques
Au choix :

Nouveau né Femme enceinte Sujet âgé

Vd molécules
lipophiles
Vd molécules
hydrophiles
Clairance
hépatique
Clairance rénale
 Paramètres pharmacocinétiques et contexte
physiologique

Au choix :

Nouveau né Femme enceinte Sujet âgé

Vd molécules
lipophiles

Vd molécules
hydrophiles

Clairance

hépatique
Clairance rénale
 Ex : Pharmacocinétique des anti-
épileptiques chez la femme enceinte
Clairance de la laomtigine (L/Kg/jour)

Augmentation du nombre
2,4

2,2
de crises d’épilepsie chez
2 toutes les patientes
Augmentation des
1,8

1,6
posologies de lamotrigine
1,4 pendant la grossesse
1,2
Surdosage au post partum
1
Post conception TM1 TM2 TM3 post partum

Tran et al, Neurology 2002

Dans quelles situations ces paramètres sont –
ils sujets à variation ?

• Physiologie : nouveaux nés, enfants, sujets agés,

femmes enceintes
• Pathologie : insuffisance rénale, insuffisance hépatique
• Patients de réanimation
• Patients polymédiqués : interactions d’ordre
pharmacocinétique : induction, inhibition …

Populations cibles pour lesquelles le STP est

recommandé
STP : Quels paramètres mesurer ?
 STP de la CsA : quel paramètre ?

Par la mesure de l’AUC0-12h

• Bon index de l’exposition totale
• Bonne corrélation avec
– l’incidence du rejet aigu

Mais non réalisable de façon quotidienne

en pratique clinique
STP de la CsA : quel paramètre ?
1400

1200

Cyclosporin 1000
(ng/mL) 800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12

AUC0-4 Time post-dose (hours)

Grande variabilité des [CsA] durant les 4 premières

heures
STP de la CsA : comment ?

Cantarovich et al, Transplantation 1998. 66: 1621

STP : Quels paramètres mesurer ?
 La concentration résiduelle
Exemple du tacrolimus

<3 mois 3-12 mois >12 mois

R2 0,76 0,64 0,67

Saint-Marcoux et al Ther Drug Monit 2013;

35:322
STP : Quels paramètres mesurer ?
 L’aire sous la courbe
Exemple de l’acide mycophénolique

• AUC0-12h est le meilleur index d’exposition

• Mais difficilement réalisable en pratique clinique
Mourad et al Clin Chem 2001; 47:88
 STP du MPA

C0 vs AUC0-12 h AUC 0-3 h vs AUC0-12H

MPA AUC 0-12 h (mg/h/l)

• The consensus of the group is that TDM remains a critically
important research tool, indicated to individualize
mycophenolate dosing, and may further optimize the care of our
kidney transplant population.

• Individualization of MMF dose by TDM based on MPA AUC is a way

for overcoming the problems of interpatient variability and time
dependent variation of the pharmacokinetics of MPA.

Transplantation Reviews 2011; 25:58-64

 Quand faire le STP ?
A l’état d’équilibre des concentrations

Après 5 T1/2 Après une dose de charge

Dose de charge = Vd x Css

Quand faire du STP ?
STP et interaction médicamenteuse
 Association d’un inhibiteur enzymatique
Concentration (CytP450)
CsA (µg/l) 800

HAART =
400 Ténofovir + 3TC +
lopinavir/ritonavir
0
(400/100 mg)

500

Posologie 400 • Réduction d’emblée de la

CsA (mg/j) posologie de l’immunosuppresseur
300 (d’un facteur 2)

200 • STP rapide (dans les 2 jours)

100

Vogel et al, Liver Transplantation 2004

Association d’un inducteur enzymatique

Efavirenz 600 mg
Zidovudine 300 mg x 2
Lamivudine 150 mg x 2
Tseng et al, N Eng J Med 2002; 16:505-506