Formulation D Un Sirop Antitussif A Base de Produits Synthetiques Et Vegetaux

‫الجـــمـــهوريـــــة الجزائريـــة الديمقــــــراطيــة الشــــعـــبية‬
République Algérienne Démocratique et Populaire
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ‫وزارة الــــــــــتعـــليم العــــالــــــــــــي‬

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ‫والبـــحث العـــــــــــــــلمـــــــــي‬
UNIVERSITE AB OU BEKR BELKAÎD
‫جــامعة أبو بكــر بلـقـا يد‬
FACULTE DE MEDECINE
‫كلية الطب‬
D R . B. BENZERDJEB - TLEMCEN
‫ بن زرجــب – تلمســان‬.‫ ب‬.‫د‬
DEPARTEMENT DE PHARMACIE
MEMOIRE DE FIN D’ETUDES POUR
L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN PHARMACIE
THÈME :
Formulation d’un sirop antitussif à base de produits synthétiques et végétaux

Présenté par :
YAGOUB Salah Eddine et MOULFI Khaled
Soutenu le 07/07/2019
Le Jury
Président :
Pr CHOUKCHOU BRAHAM Asma Professeur en Chimie Université de Tlemcen
Membres :
Dr GUENDOUZ Souad Maitre assistante en pharmacologie Université de Tlemcen
Dr ELYEBDRI Nassima Maitre assistante en pharmacognosie Université de Tlemcen
Invité :
BENAISSA Zakarya Ingénieur de laboratoire de galénique Université de Tlemcen
Encadreur
Dr NEHAL Chahinez Maitre assistante en pharmacie galénique Université de Tlemcen
Co-encadreur :
Dr GUENDOUZ Souhila Maitre assistante en pharmacie galénique Université de Tlemcen
Année Universitaire : 2018-2019
Remerciements
En préambule à ce mémoire, nous tenons à remercier le bon Dieu, tout puissant et miséricordieux
de nous avoir donné la force pour survivre, ainsi que l’audace et la patience pour dépasser toutes
les difficultés.
Ce n’est pas la rédaction d’un tel rapport qui exige un remerciement, mais si on remercie des
gens c’est parce qu’ils le méritent.
Nous souhaitons remercier en premier lieu notre aimable encadreur Dr NEHAL Chahinez pour
nous avoir accueillis et suivis durant notre projet de fin d’étude. Nous sommes également
reconnaissants pour le temps conséquent qu’elle nous a accordé, ses qualités pédagogiques et
scientifiques, sa franchise et sa sympathie et surtout son sens d’écoute et d’échange. Nous avons
beaucoup appris à ses côtés et nous lui adressons nos gratitudes pour tout cela.
Nous adressons de chaleureux remerciements à notre co-encadreur, Dr GUENDOUZ Souheyla.

Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos obligations professionnelles.
Vos encouragements inlassables, votre amabilité et votre gentillesse méritent toute admiration.
Nous adressons de sincères remerciements à Mr BENAISSA Zakarya, l’ingénieur du laboratoire

de pharmacie galénique. Nous lui sommes profondément reconnaissants pour sa confiance, sa
patience, son dynamisme, sa sympathie et aussi son dévouement.
Un grand remerciement au laboratoire de Pharmacognosie, de Toxicologie et le laboratoire de

recherche TOXICOMED pour mener à bien notre étude et sa collaboration.
Nous adressons nos remerciements également à Pr CHOUKCHOU BRAHAM Asma, Professeur en

Chimie, pour nous avoir fait l’honneur de présider le jury de ce mémoire.
Nous tenons à exprimer nos gratitudes aux membres du jury :
- Dr GUENDOUZ Souad (Maitre assistante en pharmacologie).

- Dr N. EL YEBDRI Nassima (Maitre assistante en pharmacognosie).
Dédicac
Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le respect et la reconnaissance à mes
chers parents Mohamed et Malika YAGOUB, pour les vertus qu’ils ont cherché à développer
en nous.
Je leurs exprime ici toute mes affections, tout mon amour et toute ma gratitude pour m’avoir
encouragé et soutenu tout au long de mes études, et aujourd’hui encore. Qu’ils voient en ce
travail l’aboutissement de leurs efforts.
A la Mémoire de mon oncle « MIMOUN Abdelkader », « Grand-mère »
À mes chers frères et sœurs, pour leur encouragement permanent et leur soutien moral.
À tous les membres de ma famille…particulièrement mon grand-père « MIMOUN Ahmed »

pour son soutien.
À mes amis qui m’ont soutenu depuis toujours, je suis très fier de les avoir à mes côtés.
À tous les invités que je voudrais remercier, respecter et apprécier.
YAGOUB Salah
Dédicac
A mes chers parents, pour tous leurs sacrifices, leur amour, leur tendresse, leur soutien et leurs
prières tout au long de mes études,
A mes chères sœurs Hanane et Alia, pour leurs encouragements permanents, et leur soutien moral,
A mon cher frère, Ali, pour son appui et son encouragement,
A toute ma famille et mes amis pour leur soutien tout au long de mon parcours universitaire,
Que ce travail soit l’accomplissement de vos vœux tant allégués, et le fruit de votre soutien
infaillible,
Merci d’être toujours là pour moi.
MOULFI
Sommair
REMERCIEMENTS...................................................................................................................I
DEDICACES.............................................................................................................................II
DEDICACES............................................................................................................................III
LISTE DES FIGURES.............................................................................................................VI
LISTE DES TABLEAUX.......................................................................................................VII
GLOSSAIRE.........................................................................................................................VIII
LISTE DES ABREVIATIONS..................................................................................................X
INTRODUCTION GENERALE................................................................................................1
PARTIE 01 : DONNEE BIBLIOGRAPHIQUE........................................................................2
CHAPITRE I : ETUDE DE LA TOUX......................................................................................2
I. DEFINITION.................................................................................................................................................. 2
II. DUREE DE LA TOUX.................................................................................................................................. 2
III. PRINCIPAUX TYPES DE LA TOUX.......................................................................................................... 2
IV. SYMPTOMES DE LA TOUX....................................................................................................................... 3
V. ÉPIDEMIOLOGIE......................................................................................................................................... 3
VI. PATHOPHYSIOLOGIE................................................................................................................................. 3
VII. ETIOLOGIES.......................................................................................................................................... 4
VIII. FACTEURS DE RISQUE....................................................................................................................... 5
IX. TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DE LA TOUX.................................................................................. 6
IX.1. Définition d’un médicament....................................................................................6
IX.2. Médicaments de la toux..........................................................................................6
IX.3. Composition d’un médicament...............................................................................6
IX.4. Origine des constituants d’un médicament.............................................................7
CHAPITRE II : ESSAIS PRECLINIQUES D’UN EXPECTORANT....................................10
I. IDENTIFICATION DES SUBSTANCES ACTIVES.................................................................................... 9
II. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRINCIPES ACTIFS................................................................... 11
II.1. Thymol..................................................................................................................11
II.1.1. Propriétés pharmacocinétiques.........................................................................11
II.1.2. Propriétés pharmacologiques............................................................................12
II.1.3. Effets secondaires.............................................................................................14
II.1.4. Contres indications...........................................................................................15
II.1.5. Interactions médicamenteuses..........................................................................15
II.2. Eucalyptol.............................................................................................................16
II.2.4. Contre-indications.............................................................................................19
II.3. Menthol.................................................................................................................20
Sommair
II.3.4. Contre-indications.............................................................................................21
II.4. Extrait de réglisse.................................................................................................21
III. ETUDE TOXICOLOGIQUE DES PRINCIPES ACTIFS........................................................................... 24
III.1. Thymol..................................................................................................................24
III.2. Eucalyptol.............................................................................................................24
III.3. Menthol.................................................................................................................25
CHAPITRE III : DEVELOPPEMENT GALENIQUE D’UN SIROP A PROPRIETES
EXPECTORANTES ....................................................................................................................
I. PRE FORMULATION : ETUDE DES PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES......................................26
I.1. Thymol..................................................................................................................26
I.2. Eucalyptol.............................................................................................................26
I.3. Menthol.................................................................................................................27
II. FORMULATION D’UN SIROP................................................................................................................. 27
II.1. La voie d’administration.......................................................................................27
II.2. La forme galénique...............................................................................................27
II.3. Les excipients........................................................................................................29
II.4. Le procédé de fabrication.....................................................................................32
II.5. Le conditionnement et les conditions de conservation.........................................34
II.6. Contrôle de qualité d’un sirop..............................................................................35
PARTIE 02: PARTIE PRATIQUE...........................................................................................39
I. DESCRIPTION DE L’ETUDE................................................................................................................... 38
II. MATERIEL ET METHODE....................................................................................................................... 38
II.1. Matériel.................................................................................................................38
II.2. Méthode................................................................................................................41
II.2.1. Identification des substances actives................................................................41
II.2.2. Choix de la voie d’administration.....................................................................42
II.2.3. Choix de la forme galénique.............................................................................42
II.2.4. Choix des excipients.........................................................................................43
II.2.5. Choix du procédé de fabrication.......................................................................44
II.2.6. Contrôle du produit fini....................................................................................52
III. RESULTATS............................................................................................................................................... 55
III.1. Extraction de la réglisse.......................................................................................55
III.2. Identification du sirop simple...............................................................................55
III.3. Solubilisation des principes actifs........................................................................55
III.4. Contrôle du produit fini........................................................................................56
IV. DISCUSSION.............................................................................................................................................. 58
CONCLUSION.........................................................................................................................60
Sommair
BIBLIOGRAPHIE.................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Liste des figures
Figure 1: mécanisme de la toux.....................................................................................4
Figure 2: Racine de Glycyrrhiza glabra.......................................................................10
Figure 3 : Plante de Glycyrrhiza glabra.......................................................................10
Figure 4 : verrerie utilisée............................................................................................39
Figure 5: : agitateur VELP, étuve MEMMERT, hotte BIOBASE...............................40
Figure 6: rota vapeur ISOLAB°...................................................................................40
Figure 7: les principales étapes de la macération de la réglisse...................................47
Figure 8: élimination du solvant par le rotavapeur......................................................48
Figure 9 : préparation du sirop simple........................................................................49
Figure 10: Solubilisation du thymol et menthol...........................................................50
Figure 11: liquide médicamenteux...............................................................................51
Figure 12 : Sirop final..................................................................................................52
Figure 13 : : mesure du pH...........................................................................................52
Figure 14 : détermination de la densité........................................................................53
Figure 15 : contrôle microbiologique...........................................................................54
Figure 16 : extrait de la racine de réglisse....................................................................55
Liste des Tableaux
Tableau I : critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes
pharmaceutiques non stériles.........................................................................................38
Tableau II : principes actifs utilisés avec leurs doses, origines et effets.......................42
Tableau III : cahier des charges pour la mise au point d’un sirop.................................44
Tableau IV : volumes d’alcool fort et d’eau à utiliser...................................................55
Tableau V : étude de la solubilité du thymol et du menthol dans l’éthanol..................56
Tableau VI: résultats des contrôles organoleptiques et physicochimiques...................56
Tableau VII : études de la stabilité du sirop en temps réel............................................57
Glossaire
C
Capsaïcine : (8-méthyl-N-vanillyl-6-nonénamide) c’est un composant actif des piments chili,

qui appartient au genre Capsicum. Il irrite les mammifères, y compris les humains, et provoque
une sensation de brûlure dans les tissus avec lesquels il entre en contact.
Calice : enveloppe la plus extérieure de la fleur, recouvrant la base de la corolle et formée de

pièces généralement vertes, les sépales. Il assure par l'ensemble des sépales un rôle protecteur de
la fleur.
Doshas : sont des énergies biologiques présentes dans tout le corps et l'esprit. Ils régissent tous
les processus physiques et mentaux et fournissent à chaque être vivant un modèle individuel pour
la santé et son épanouissement.
Flegme : Appelée aussi pituite ou phlegme, flegme est le mucus produit par les poumons pour
aider à expulser les irritants qui proviennent d’une infection.
Foliole : du latin foliolum, « petite feuille », parfois appelé penne, c’est une pièce
foliaire constituant une des parties du limbe d'une feuille composée. La foliole a la même
structure interne que le limbe.
Médecine ayurvédique : s'intéresse à la santé au sens large, incluant ainsi l'hygiène de vie, le
corps mais aussi l'esprit. Peu accessible en France, on connaît surtout ses déclinaisons :
massages, yoga, cure, diététique...
Myrrhe: une résine de gomme amère aromatique jaunâtre à brun rougeâtre (comme C. myrrha ou
C. abyssinica), elle a été utilisée dans la fabrication de dentifrices mais aussi utilisée comme
carminatif et tonique stimulant.
S
Les Stolons : ce sont des tiges poussant à la surface du sol ou juste sous le sol qui formant des
racines fortuites aux nœuds et de nouvelles plantes à partir des bourgeons.
Pseudoaldostéronisme : ou le syndrome de Liddle. C’est une forme rare d'hypertension

artérielle caractérisée par une hypertension artérielle précoce sévère avec baisse du taux de
potassium plasmatique ainsi que de ceux de la rénine et de l'aldostérone.
Vata : est le principe du dynamisme, du rythme, des vibrations et du mouvement qui animent
toutes choses... Vata s'exprime dans l'Agent notamment par le mouvement des influx nerveux, de
la respiration, des processus digestifs et par la locomotion en général.
Liste des abréviations
MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique.
RGO : Reflux gastro-œsophagien.
ECA : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
AINS : Anti-inflammatoire non-stéroïdien.
DDB : Dilatation des bronches.
BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
DCI : Dénomination Commune Internationale.
GRAS : Association généralement reconnue comme étant sans danger.
FEMA: Federal Emergency Management Agency.
FDA: Food and Drug Administration.
UGT: Glucuronosyl-transférases.
SGM: Society for General Microbiology.
SARM : Staphylococcus aureus méthillin résistant.
BMCI: Bio-Medical Central Immunology.
DL : Dose létale.
ECG : Electrocardiogramme.
ID IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry.
°C : Degré Celsius.
°F : Degré français.
°K: Degré kelvin.
HPLC: High Performance Liquid Chromatography.
UV : Ultra-violet.
ATB : Antibiotiques.
BGN : Bacille Gram Négatif.

Introduction générale
Introduction générale
Depuis la nuit des temps, l’humanité dépendait de la diversité des ressources végétales pour
pouvoir guérir des myriades de maux. D’ailleurs, un nombre impressionnant de médicaments
modernes ont été isolés de sources naturelles, en particulier de plantes. Lors des dernières
décennies, le recours à la technologie combinatoire chimique et biosynthétique a fourni de
nouveaux dérivés de produits naturels, optimisés sur la base de leurs activités biologiques afin de
produire des agents chimiques d’efficacité considérable.
L’eucalyptol, le menthol et le thymol en constituent l’exemple concret. Reconnus par de

multiples activités, ils sont particulièrement indiqués pour traiter la toux productive. Cette
dernière, définie comme un symptôme commun à presque toutes les maladies respiratoires,
contribue à éliminer le mucus sécrété des voies respiratoires améliorant ainsi les performances
de la respiration. Toutefois, des substances à effet anti-inflammatoire peuvent être intégrées afin
de soulager l’inflammation des voies respiratoires à savoir l’extrait de la racine de réglisse.
Ces molécules, à visée essentiellement expectorante, peuvent être mises sous différentes formes
pharmaceutiques tout comme le sirop. Il s’agit d’une préparation liquide destinée à être
administrée par voie orale, caractérisée par son aspect visqueux, son goût sucré et se distinguant
des autres préparations par une biodisponibilité meilleure, une texture douce, une adaptation
posologique aisée et enfin une fabrication simple et facile. Quelle est alors la méthodologie à
suivre pour formuler un sirop à base d’eucalyptol, de menthol, de thymol et de l’extrait de la
racine de réglisse ?
Pour répondre à cette problématique, nous avons mené ce travail qui est composé de deux
grandes parties :
 Une synthèse bibliographique qui traitera la toux, les essais précliniques ainsi que les
essais de pré formulation menés sur les substances actives candidates.
 Une partie expérimentale dont l’objectif est d’extraire dans un premier temps les
composés solubles de la racine de réglisse, de formuler par la suite un sirop stable et
d’évaluer vers la fin la qualité du produit obtenu.
1
PARTIE 01
DONNEES
BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I
ETUDE DE LA TOUX
Chapitre Etude de la
I. Définition
La toux est un réflexe défensif essentiel des voies respiratoires permettant de les protéger contre
l'accumulation de sécrétions et l’invasion de corps étrangers ou produits chimiques irritants.
Remplir son rôle physiologique, la toux est donc d’une importance substantielle pour les voies
respiratoires humaines.
Elle constitue également l'un des symptômes les plus courants des maladies respiratoires menant
à une consultation telles que l’asthme, la bronchite, la pneumonie, etc.,.[1]
II. Durée de la toux

La toux associée à un rhume ou à une grippe a tendance à durer une semaine à deux, la plupart
disparaissent au bout de trois semaines environ. Une toux post-virale peut persister plusieurs
semaines (environ 8 semaines) après une maladie virale, tandis que certaines toux persistent plus
longtemps et sont généralement le signe d'un problème sous-jacent. [2]
Chez l’adulte et l’enfant, une toux est dite aiguë (à court terme) lorsqu’ils toussent depuis au
moins deux semaines.[3]
Chez les enfants, une toux qui dure deux à quatre semaines est considérée comme une toux aiguë
prolongée. Au-delà de quatre semaines, on parle de toux chronique.[4]
Chez l'adulte, une toux qui dure plus de huit semaines est décrite comme une toux chronique.[3]
La toux chronique est un symptôme commun de presque toutes les maladies respiratoires
chroniques et certaines maladies non respiratoires. Elle peut être associée à une détresse
significative et à une dégradation de la qualité de vie.[5]
III. Principaux types de la toux

Traditionnellement, la toux est classée comme productive ou non productive (sèche).[6]
 Une toux non productive ou toux sèche est une toux sans formation du mucus. Elle est
irritante et généralement associée à une gorge irritée. Les toux sèches sont souvent causées
par des maladies virales telles que le rhume et la grippe, mais elles peuvent aussi être
causées par des allergies ou des irritants de la gorge.[7]
2
 Une toux productive (« humide » ou touffue) est une toux qui produit du mucus. Dans ce
cas-là, le traitement ne vise pas à supprimer la toux qui constitue un moyen primordial
pour éliminer les sécrétions infectées des poumons, mais plutôt, à améliorer l'efficacité de
la toux
pour aider à dégager les voies respiratoires. [8]
IV. Symptômes de la toux

Les symptômes diffèrent selon le type de la toux à envisager :
 Une toux sèche ne produit pas de mucus. C’est chatouilleux, sec et parfois douloureux.
C’est une irritation constante dans la gorge donnant l’impression de gratter et de râper.[9]
 Une toux productive ou thoracique aide à dégager le mucus ou le flegme des voies
respiratoires. Cette toux provoque une sensation de lourdeur dans la poitrine, provoquée
par l’accumulation de mucus, et accompagne généralement un rhume ou une grippe.[10]
V. Épidémiologie
La toux possède une prévalence estimée à 20% de la population générale. Elle constitue la
principale motivation de nouvelles consultations dans 5% des cas en médecine générale, et dans
10 à 30% des cas en pneumologie.
La toux aigue est, dans 75 % des cas, attribuée à une infection des voies respiratoires. La
prévalence de la toux chronique est comprise entre 8 et 10 % de la population adulte, avec une
prédominance féminine.[11]
VI. Physiopathologie
La toux est un réflexe de défense déclenché par la stimulation d'un arc réflexe complexe
permettant d’éliminer les sécrétions des voies respiratoires supérieures.
Les récepteurs de la toux sont situés au niveau des voies respiratoires, de l'hypopharynx et du
larynx jusqu’aux bronches segmentaires. Il existe plusieurs types de nerfs sensoriels récepteurs
qui réagissent aux réactions chimiques, mécaniques et inflammatoires ou aux stimuli thermiques
activant ainsi les récepteurs de la toux connectés au nerf vague afférent.
3
Les signaux d’activation sont alors transmis au centre de la toux au niveau de la moelle qui, sous
l’influence des centres corticaux supérieurs, inhibe volontairement la toux ou en produit en
envoyant des signaux efférents aux muscles afin de produire l'effort expiratoire forcé.[12, 13]
Figure 1: mécanisme de la toux. [13]
VII. Etiologies
L'étiologie de la toux est très diverse et varie selon la durée du symptôme.
 Toux aigue
La toux aigue dure moins de trois semaines. Les causes incriminées sont les suivantes :
- Rhume,
- Infections des voies respiratoires supérieures : laryngite, trachéobronchite, bronchite
infectieuse dorée, exacerbation de l'asthme ou troubles obstructifs chroniques maladie
pulmonaire (MPOC), pollution de l'environnement, inhalation de gaz toxique.
- Infections des voies respiratoires inférieures : bronchectasie, pneumonie. Elles
provoquent également une toux aigue mais qui progresse généralement vers une toux
subaigüe.
- Causes non respiratoires : l’insuffisance cardiaque congestive, le reflux gastro-
œsophagien (RGO),… etc. [14]
 Toux subaiguë
La toux qui dure de trois à huit semaines est appelée toux subaiguë. Les causes sont souvent
respiratoires incluant :
- La pneumonie (bactérienne, virale, fongique) ;

- La coqueluche : infection à B. pertusis conduisant à une hyperréactivité bronchique ;
4
- La Bronchiectasie avec symptôme de toux paroxystique sur présentation. [15]15]
 Une toux chronique
Toute toux de plus de 8 semaines est appelée chronique et doit être évaluée en profondeur. Les
causes peuvent être :
- Respiratoires : représentées essentiellement par la MPOC (maladie pulmonaire

obstructive chronique), l'asthme, la tuberculose, le cancer du poumon, la pneumoconiose
(asbestose, silicose, anthracose, etc.), le mésothéliome du poumon, …
- Non respiratoires : le tabagisme est la cause la plus fréquente de la toux chronique.
Certains médicaments induisent la toux à savoir les inhibiteurs de l'ECA, les bêta-
bloquants, les AINS. D’autres provoquent une fibrose pulmonaire à l’origine de la toux
comme : Busulphan, Carmustine, Bléomycine, Nitrofurantoine, Méthotrexate,
Hydralazine, Cyclophosphamide, Amiodarone). [16-18]
VIII. Facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque peuvent être incriminés dans le développement d’une toux chronique
à savoir :
 Le tabagisme : c’est un facteur de risque majeur de la toux chronique. Ceci est dû à

l'inhalation directe de toxines de la cigarette ou encore au tabagisme passif.
 L’Allergie : les personnes allergiques ont un risque accru de toux lorsqu'elles sont
exposées à un déclencheur spécifique d'allergie.
 L’environnement : certains lieux de travail peuvent avoir des irritants dans l'air que l'on
peut respirer et causer de la toux. Les zones très polluées à cause de l'utilisation du
charbon pour la cuisson ou le chauffage peuvent également augmenter le risque de toux.
 Les maladies pulmonaires chroniques : les personnes souffrant d'asthme, de DDB

(voies aériennes élargies), de BPCO (broncho-pneumopathie chronique obstructive) et
d'infections pulmonaires antérieures avec des cicatrices présentent un risque accru de
toux.
5
 Le sexe féminin : les femmes ont un réflexe de toux plus sensible, augmentant leur
risque de développer une toux chronique. [19-21]
IX. Traitement médicamenteux de la toux
IX.1. Définition d’un médicament

On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout
produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal, en vue d'établir un diagnostic médical
ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.[22]
IX.2. Médicaments de la toux

Les médicaments antitussifs sont prescrits dans le cadre d’un traitement symptomatique lorsque
la cause de la toux a été préalablement établie. Ils sont administrés à court terme afin de calmer
ou de supprimer la toux.
Un médicament antitussif est destiné à traiter les toux qualifiées de sèches (non productives)
tandis que les toux grasses ne seront traitées que par des expectorants bronchiques.[23]
La majorité des antitussifs et expectorants se présente sous forme de sirops. Ces derniers
possèdent un goût agréable, et sont faciles à administrer ce qui les rend très intéressants chez les
enfants.[24]
Selon leur mécanisme d’action pharmacologique, les antitussifs se distinguent en [25]
 Antitussifs centraux : ils agissent par une dépression des centres médullaires.
 Antitussifs périphériques : ils agissent en élevant le seuil de sensibilité des récepteurs qui
vont être à l’origine du réflexe de la toux.
IX.3. Composition d’un médicament

Un médicament agit par l'intermédiaire d'un ou de plusieurs constituants appelés principes actifs,
souvent associés à des excipients.[26][27]
 Principe actif
Il s’agit d’une substance ayant un effet thérapeutique, connue pour prévenir ou guérir une maladie.
6
Le principe actif est désigné par sa Dénomination Commune Internationale (DCI): c'est souvent
son nom scientifique qui est utilisé dans tous les pays du monde, par exemples : l’ibuprofène, le
paracétamol, l'acide acétylsalicylique…etc.[28]
 Excipients
Il peut s’agir d’une ou de plusieurs substance(s) sans intérêt thérapeutique, incorporée (s) pour
plusieurs raisons :
- Faciliter l’administration du principe actif en le présentant sous une forme adaptée à la

voie d’administration souhaitée par exemple : comprimé, solution buvable, gélules,
suppositoire…
- Masquer le goût et l’odeur désagréables du principe actif.
- Améliorer la conservation du médicament.
- Moduler la vitesse de libération du principe actif : la présence du bicarbonate de sodium
dans les comprimés effervescents entraine, en présence d'eau, le dégagement du dioxyde
de carbone à l’origine d’une meilleure dispersion du principe actif avant son
administration. [29]
IX.4. Origine des constituants d’un médicament

Les principes actifs sources de nouveaux médicaments tirent leur origine du monde minéral,
végétal ou animal. Ils peuvent aussi être obtenus par voie synthétique, biologique ou
biotechnologique.
 Origine minérale
On trouve essentiellement les éléments suivants : potassium, sodium, chlore, calcium,
magnésium, fer, fluor, iode, sels d’or, …
Des sels minéraux sont également répertoriés à savoir : bicarbonate de sodium (correcteur de pH
pour l’acidité gastrique), silicate d’aluminium et de magnésium (pansement gastro-intestinal),
sulfates de sodium et de magnésium (purgatifs), oxyde de zinc (antiseptique), …[30]
 Origine végétale
Les principes actifs d’origine végétale composent ce qu’on appelle la phytothérapie. Cette
discipline utilise les plantes entières, une partie de celles-ci ou encore des drogues obtenues par
extraction et purification.[30]
7
Comme substances actives extraites de plantes et exploitées dans l’arsenal thérapeutiques de

l'homme, nous citons : les alcaloïdes, les glycosides cardiotoniques, les cyanogéniques, les
flavonoïdes, les minéraux, les phénols, les polysaccharides, les proanthocyanines, les saponines,
les tanins, les vitamines, les huiles essentielles.[31]
 Origine animale
C’est une thérapie ancienne, utilisée pour traiter des insuffisances physiologiques. Exemple : les
enzymes pancréatiques (lipase, protéase, amylase), les Facteurs VIII ou IX, les gonadotrophines
chorioniques, l’héparine, l’hormone de croissance, l’insuline humaine ou de porc, les
gammaglobulines spécifiques.
 Origine microbiologique
Ce sont des produits élaborés par des microorganismes cultivés en milieu liquide (levures,
bactérie, virus). Exemples : la pénicilline, la ciclosporine, les vaccins, …
 Origine synthétique
Les substances actives d’origine synthétique sont très nombreuses. Elles sont obtenues soit par
hémisynthèse, soit par synthèse chimique.
 Hémisynthèse
Un produit existant est modifié afin d’améliorer ses performances thérapeutiques à savoir :
- Absorption accrue par l'organisme ;

- Réduction des effets secondaires nocifs ;
- Modification de la lipophilie pour favoriser le passage transmembranaire ;
- Modification d'une interaction chimique avec un agent pathogène.
Exemple : les pénicillines ont toutes un noyau bêta-lactame. Des modifications chimiques ont été
apportées sur ce noyau, donnant des pénicillines plus efficaces.[32]
 Synthèse chimique
Il peut s’agir de la synthèse d’un analogue structural, d’un agent bloquant des récepteurs
spécifiques ou d’un inhibiteur enzymatique.
 Origine biotechnologique
8
Les microorganismes sont cultivés pour produire des protéines recombinantes identiques à celle
produite par l’homme. Il s’agit de l’insuline, l’hormone de croissance, l’interféron, …[33-35]
9
CHAPITRE II
ESSAIS PRECLINIQUES D’UN
EXPECTORANT
Chapitre Essais précliniques d’un
I. Identification des substances actives

A l’issue d’une recherche bibliographique approfondie, les substances actives suivantes ont été
retenues pour formuler un sirop à activité expectorante :
a) Le thymol
Le thymol est un dérivé monoterpénoïde naturel du phénol de cymène, isomère avec le

carvacrol, trouvé dans l'huile de thym extraite du Thymus vulgaris (thym commun) et de divers
autres types de plantes.
b) L’eucalyptol
L'eucalyptol est un composé organique naturel d’une forme liquide incolore. C'est un éther
cyclique et un monoterpène. C’est le constituant naturel d'un certain nombre de plantes
aromatiques et de leur fraction d'huile essentielle à savoir l’Eucalyptus globulus.
L’Eucalyptol a obtenu le statut GRAS (Association généralement reconnue comme étant sans
danger) par la FEMA. Il est approuvé par la Food and Drug Administration FDApour un usage
alimentaire.
c) Le menthol
Le menthol est un composé organique fabriqué synthétiquement ou obtenu à partir des huiles de
menthe de maïs, de menthe poivrée ou autres menthes.
d) L’extrait de réglisse
 Description botanique
Glycyrrhiza glabra Linn est un arbuste vivace résistant, atteignant une hauteur pouvant aller
jusqu’à 2,5 m.
Les feuilles sont composées, imparipennées, alternes, ayant 4-7 paires de folioles oblongues,
elliptiques ou lancéolées.
Les fleurs sont étroites, typiquement papilionacées, portées en épis axillaires, lavande à violettes.
Le calice est court, campanulé, avec des extrémités lancéolées et portant des poils glandulaires.
9
Le fruit est une légumineuse comprimée ou une gousse, atteignant 1,5 cm de long, érigée, glabre,
légèrement dénoyautée et renfermant généralement de 3 à 5 graines brunes et réniformes..[36]
Figure 2 : Racine de Glycyrrhiza glabra Figure 3 : Plante de Glycyrrhiza glabra
La racine pivotante mesure environ 1,5 cm de long et se subdivise en 3 à 5 racines auxiliaires

d'environ 1,25 cm de long, à partir desquelles apparaissent les stolons ligneux horizontaux.
Celles- ci peuvent atteindre 8 m et, une fois séchées et coupées, avec la racine, constituent de la
réglisse du commerce. On peut la trouver pelée ou non pelée. Les morceaux de racine se cassent
avec une fracture fibreuse, révélant l’intérieur jaunâtre avec une odeur caractéristique et un goût
sucré.[37]
 Usages traditionnels
En médecine traditionnelle, la réglisse a été recommandée comme agent prophylactique pour les
ulcères gastriques et duodénaux. Elle est employée dans la dyspepsie en tant qu'agent anti-
inflammatoire au cours des réactions allergiques.
Elle est utilisée comme laxative, antiasthmatique, emménagogue, galactagogue, agent antiviral
en thérapie populaire.
Les racines de Glycyrrhiza sont utiles pour traiter la toux en raison de leur propriété adoucissante
et expectorante. Elles sont également efficaces contre l’anémie, la goutte, les maux de gorge, les
angines, la flatulence, la débilité sexuelle, l’hyperdypsie, la fièvre et les maladies de la peau. La
réglisse est efficacement utilisée en cas d’acidité, leucorrhée, saignement, jaunisse, hoquet,
enrouement, bronchite, vicié Vatadosha, gastralgie, diarrhée, fièvre avec délire et anurie.
Glycyrrhiza glabra est considérée comme l'un des meilleurs remèdes pour soulager douleur et
autres symptômes tels que l'inconfort causé par la sécheresse des matières dans l'estomac. Elle
1
atténue les effets irritants des acides mieux que les alcalis .C'est un excellent tonique et c'est
également utilisé comme adoucissant dans le catarrhe des voies génito-urinaires.[38]
 Phytochimie
Le principal composant actif de Glycyrrhiza glabra est la glycyrrhizine également appelée acide
18β-glycyrrhizique ou acide glycyrrhizique. Il s’agit d’un saponoside triterpénique responsable
de la saveur sucrée de la réglisse, et présent dans un mélange de sels de calcium, de potassium et
de magnésium à 4%.
La glycyrrhizine est composée de deux parties, une partie sucre composée de deux molécules
d'acide D-glucuronique et une partie aglycone connue sous le nom d'acide 18β-glycyrrhétique ou
énoxolone. De nombreux autres flavonoïdes sont identifiés dans les racines de Glycyrrhiza
glabra mais les plus importants sont la liquiritine, l'isoliquiritine et leurs simples aglycones, qui
représentent environ 1 à 1,5% de l'extrait liquide et qui donnent aux racines la couleur jaune
caractéristique. Les autres ingrédients sont les glucides (sucres et amidon), les acides aminés, les
protéines et les lipides.[39, 40]
II. Etude pharmacologique des principes actifs

II.1. Thymol
II.1.1. Propriétés pharmacocinétiques
 Absorption
L’absorption du thymol après son administration est rapide. Il est principalement absorbé par la
partie supérieure de l’intestin. La concentration maximale (Tmax) est atteinte au bout de 30
minutes, tandis que le temps de demi-vie (T 1/2) est d’environ 0,3 heure.
Les plus faibles concentrations du thymol sont retrouvées dans le foie, les poumons, les reins et
les muscles. Des concentrations plus élevées sont détectées dans la muqueuse et d'autres
contenus internes de l'intestin indiquant une absorption partielle.
 Distribution
Le thymol libre n'est généralement pas détectable dans le plasma humain. Il est distribué dans le
sang sous forme de sulfate de thymol, et non de glucuronide, tel que détecté par chromatogphie
en phase liquide-spectrophotométrie de masse / spectrophotométrie de masse (LC-MS / MS).
1
La détection de sulfate de thymol dans le plasma est possible après 20 minutes de son
administration. Les concentrations plasmatiques maximales (93,1 ± 24,5 ng / ml) de thymol sont
atteintes après 1,97 ± 0,77 heure d'administration. La biodisponibilité du thymol mesurée dans le
plasma sous forme de sulfate de thymol est d'environ 16%.
Le volume de distribution est de 14,7 L ce qui révèle que le sulfate de thymol réside
principalement dans l'espace extracellulaire.
Il est éliminé par les reins et est mesuré dans l'urine sous forme de thymolconjugué.
 Métabolisme
Le thymol subit une glucuronidation par l'uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)
après sa sécrétion dans le tubule proximal. L’absence de thymol glucuronide dans le plasma
pourrait être due à la plus faible activité de l'UGT hépatique par rapport à la sulfotransférase et la
formation de glucuronide n’est démontrée qu'à des doses beaucoup plus élevées.
 Élimination
L’élimination des conjugués de thymol dans l’urine est décelable pendant les premières 24
heures, la majorité étant éliminée au bout de 6 heures. La quantité combinée de sulfate de thymol
et de glucuronide excrétée dans l'urine au cours des premières 24 heures est de 16,2 ± 4,5% de
l'apport en thymol. La clairance rénale est mesurée à 0,271 ± 0,7 L / h. [41-51]
II.1.2. Propriétés pharmacologiques
Les avantages de l’huile de thym sont reconnus depuis des milliers d’années dans les pays
méditerranéens et sont aussi couramment utilisés en médecine ayurvédique. C’est l’exemple
parfait d’un composé naturel qui exerce de multiples effets souvent synergiques sur la santé.
a) Expectorant
L'huile de thym est un expectorant, ce qui signifie qu'elle peut aider à éliminer le mucus des
voies respiratoires. L’huile de thym est approuvée par la Commission Allemande pour le
traitement de la bronchite, de la coqueluche et de l’inflammation des voies respiratoires
supérieures.
b) Antitussif
Le thymol est également béchique, ce qui signifie qu’il aide à soulager ou à guérir la toux et peut
également aider à guérir les infections de la poitrine.
c) Anti acnéique
1
Le thymol a de fortes propriétés antibactériennes, notamment contre Propionibacterius macnes,

une bactérie qui cause l'acné. Dans une étude, une teinture à base de thym était plus efficace
contre la bactérie que des teintures à base de souci ou de myrrhe. De plus, la teinture de thym
avait un effet antibactérien plus puissant que le traitement classique de l'acné au peroxyde de
benzoyle.
d) Antispasmodique
Les spasmes sont des contractions musculaires involontaires pouvant entraîner une toux, des
crampes et des courbatures. L’huile de thym a une activité antispasmodique, ce qui explique
pourquoi elle est traditionnellement utilisée pour traiter les affections respiratoires et la toux.
e) Antirhumatismal
L’activité antirhumatismale revient au fait qu’il agit comme un diurétique, en aidant à augmenter
la miction et à éliminer les toxines en excès. En outre, il stimule la circulation, ce qui peut aider à
réduire les concentrations d'acide urique dans la circulation sanguine. Le thym possède
également des propriétés anti-inflammatoires.
f) Bactéricide
L'huile de thym a de fortes propriétés antibactériennes. Une étude présentée à la conférence de
printemps de la Society for General Microbiology SGM à Edimbourg a montré que les huiles
essentielles peuvent constituer des alternatives efficaces et abordables aux antibiotiques dans la
lutte contre les bactéries résistantes.
Parmi les huiles essentielles testées, l'huile de cannelle et l'huile de thym se sont révélées être les
plus efficaces contre diverses espèces de Staphylococcus, y compris le SARM. Les chercheurs
ont déclaré que cela pouvait contribuer à réduire l'utilisation d'antibiotiques et à réduire la
formation de nouvelles souches résistantes de micro-organismes.
g) Tonique :
L'huile essentielle de thym est réputée pour ses effets bénéfiques sur le système circulatoire, le
cœur, le système digestif, le système nerveux, les muscles et la peau, ainsi que pour renforcer
l'immunité.
h) Santé cardiaque
Vu l’action antispasmodique du thymol, il contribue aussi à détendre les veines, à faire baisser la
tension artérielle et à atténuer le stress du cœur. Cela peut également aider à renforcer et à
tonifier les muscles cardiaques.
1
i) Flatulences
L'huile de thym est carminative. Elle aide non seulement à prévenir la formation de gaz dans le
tractus gastro-intestinal, mais également à éliminer les excès de gaz, permettant ainsi de
combattre les flatulences.
j) Diurétique
En tant que diurétique, il peut aider à éliminer l'excès d'eau, de sel et de toxines du corps.
k) Régularité menstruelle
Le thym est un emménagogue, il stimule le flux sanguin vers la région pelvienne et l'utérus, et
peut stimuler la menstruation chez les femmes. Il peut donc être utile en cas de règles
irrégulières, de ménopause prématurée et d'autres problèmes menstruels.
l) Cicatrisant
En tant que cicatrisant, l'huile de thym peut aider à éliminer les cicatrices et autres marques
cutanées, telles que celles laissées par l'acné, la varicelle et d'autres lésions.
m) Stimulant
L'huile de thym peut stimuler la circulation sanguine, la digestion, la sécrétion d'hormones et tout
le métabolisme.
n) Anticancéreux
Le thymol a été utilisé pour induire la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses du sein.
o) Vermifuge
L'huile de thym est un vermifuge, ce qui signifie qu'elle tue les vers, y compris les vers ronds, les
vers à ruban et les vers à crochet.
p) Antifongique
L'huile de thym possède des propriétés antifongiques et s'est montrée efficace contre le Candida
albicans, cause fréquente d'infections à levures. Selon une étude, l'huile essentielle de thym a
considérablement amélioré la destruction intracellulaire du Candida albicans. [51-124]
II.1.3. Effets secondaires
Ces effets secondaires sont possibles mais ne surviennent pas toujours. Certains peuvent être
rares mais graves.
 Irritation de la muqueuse gastrique ;
1
 Éruptions cutanées ;
 Arythmies cardiaques ;
 Dépression du système nerveux central ;
 Acidose ;
 Cyanose ;
 Œdème pulmonaire ;
 Arrêt respiratoire ;
 Dommages du myocarde ;
 Échec circulatoire…
Le thymol peut également provoquer des effets secondaires non mentionnés ci-dessus. [125, 126]
II.1.4. Contres indications
Le thymol ne doit pas être utilisé si les conditions suivantes sont remplies :
 Allaitement maternel ;
 Hypersensibilité ;
 Grossesse. [51, 127-130]
II.1.5. Interactions médicamenteuses
Le thymol peut interagir avec les médicaments et les produits suivants :
- Le célécoxib.
- Chlorphéniramine.
- Citalopram.
- Diclofenac.
- Doxazosine.
- Glipizide.
- Loratadine.
- Lorazépam.
- Méthylphénidate.
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase.
- Ranitidine.
- Verapamil.
- Warfarine. [128-130]
1
II.2. Eucalyptol
 Absorption
L'absorption gastro-intestinale est rapide. C'est un lipide soluble et l'absorption est susceptible
d'être améliorée avec des aliments comme le lait.
La biodisponibilité est inconnue.
 Distribution
Des études ont déterminé un volume de distribution terminal important pour le cinéole (ou
l’eucalyptol) égal à 27 L / kg chez le Trichocurus vulpecula.
 Métabolisme
Son métabolisme est principalement oxydant par le système enzymatique du cytochrome P450
pour former de l'hydroxycinéole qui est excrété sous forme de glucuronide.
 Elimination
Il est excrété par les poumons, l'urine, la peau et les fèces. Pourtant, cela n’a pas été
quantitativement déterminé chez l'homme. [131, 132]
 Améliore les conditions respiratoires
Parmi les huiles essentielles, celle de l'eucalyptus est considérée comme l'une des plus efficaces
contre diverses affections respiratoires, notamment la maladie pulmonaire obstructive chronique
(MPOC ), l'asthme, la bronchite, la sinusite, le rhume, la toux et la grippe.
L'huile essentielle d'eucalyptus améliore de nombreuses affections respiratoires car elle contribue
à stimuler le système immunitaire, à fournir une protection antioxydante et à améliorer la
circulation respiratoire. L'eucalyptus facilite la respiration lorsque le nez est bouché et coule, car
il active les récepteurs froids du nez, et il fonctionne même comme un remède naturel contre les
menaces douloureuses.
1
Les recherches montrent que l'Eucalyptus globulus, dont le cinéole est le principal ingrédient
actif, contribue à réduire l'effet inflammatoire de la bronchite chronique et inhibe
l'hypersécrétion de mucines des voies respiratoires.
 Soulage la toux
L'huile d'eucalyptus est l'une des huiles essentielles les plus efficaces contre la toux, car elle agit
comme un expectorant. Elle nettoie le corps des micro-organismes et des toxines. L’eucalyptol
facilite également la respiration.
Une étude à double insu contrôlée par placebo menée en 2014 a examiné l'efficacité du cinéole,
l'un des principaux composants de l'huile d'eucalyptus, chez les patients atteints
de bronchite aiguë. Les patients auxquels on a administré 200 milligrammes de cinéole trois fois
par jour pendant 10 jours ont présenté une amélioration significative des symptômes de bronchite
par rapport à ceux recevant le placebo. Les patients recevant du cinéole présentaient nettement
moins de crises de toux après quatre jours de traitement.
 Améliore les allergies saisonnières
Les composants de l'huile d'eucalyptus, tels que l'eucalyptol et le citronellal, ont des effets anti-
inflammatoires et immunomodulateurs, raison pour laquelle l'huile est souvent utilisée pour
soulager les symptômes d'allergies saisonnières .
Une étude animale publiée dans BMC Immunologya révélé que l'huile d'eucalyptus présente non
seulement des propriétés antiseptiques, antimicrobiennes et anti-inflammatoires, mais peut
également avoir des effets immuno-régulateurs. Cela peut aider à modifier la réponse
immunitaire qui se produit lorsque le corps entre en contact avec un allergène.
 Possède une activité anti-infectieuse
Plusieurs études montrent que l'huile d'eucalyptus et son composant principal, l'eucalyptol, ont
des effets antimicrobiens contre de nombreuses souches de bactéries, virus et champignons.
L'eucalyptus peut être utilisé de manière aromatique ou topique pour combattre les micro-
organismes. Une étude de laboratoire publiée dans l'Asian Pacific Journal of Tropical APJT
Biomedicinea révélé que l'huile d'eucalyptus présentait des effets inhibiteurs sur Escherichia
coli et Staphylococcus aureus. Une autre étude de laboratoire a montré que l’huile
d’eucalyptus avait un effet antiviral direct sur le virus de l’herpès simplex.
1
L'huile essentielle d'eucalyptus peut également être utilisée comme un agent antifongique contre
les infections fongiques courantes telles que les candidoses et le mycète de l'ongle des pieds.
Selon une étude publiée en 2017 évaluant l'utilisation d'huiles essentielles comme médecine
alternative pour le traitement des affections dermatologiques, l'huile d'eucalyptus s'est révélée
efficace contre les ampoules, les furoncles, les coupures, les brulures, l' herpès labial , les
morsures d'insectes, le zona, les ulcères, les plaies, les abcès, les dermatite de pied. Elle possède
des propriétés antibactériennes, antivirales et antifongiques, faisant d’elle un outil très puissant
pour lutter contre diverses affections cutanées. C'est pourquoi l'huile d'eucalyptus était
traditionnellement utilisée comme un onguent guérisseur.
 Réduit la douleur et l'inflammation
Un bénéfice bien documenté de l'huile d'eucalyptus est sa capacité à soulager la douleur et à

réduire l'inflammation. Lorsqu’il est utilisé topiquement sur la peau, l’eucalyptus peut aider à
réduire les douleurs musculaires, les douleurs et l’enflure.
Un essai clinique randomisé publié dans Evidence-Based Complementary and Alternative

Medicinea étudié les effets de l'inhalation d'huile d'eucalyptus sur la douleur et les réponses
inflammatoires après une chirurgie de remplacement total du genou. Les patients inhalaient soit
de l’eucalyptus, soit de l’huile d’amande pendant 30 minutes au cours de leur rééducation,
pendant trois jours consécutifs. Des scores de douleur, de pression artérielle et de fréquence
cardiaque ont ensuite été rapportés. Les chercheurs ont découvert que les scores de douleur des
trois jours et les niveaux de pression artérielle systolique et diastolique le deuxième jour étaient
significativement plus bas dans le groupe des eucalyptus. Cela suggère que l'inhalation d'huile
d'eucalyptus peut être utilisée comme une « intervention infirmière pour soulager la douleur ».
 Soulage les maux de tête
L'huile d'eucalyptus est l'une des meilleures huiles essentielles contre les maux de tête car elle
peut soulager la pression des sinus qui peut causer beaucoup de douleur et de tension. Elle
possède également des propriétés tonifiantes qui peuvent améliorer la clarté mentale et favoriser
la relaxation des muscles faciaux tendus, ce qui est utile en cas de mal de tête causé par le stress
ou l'épuisement. Ces résultats semblent être plus prononcés lorsque l’huile d’eucalyptus est
combinée à une huile de menthe poivrée et à un excipient.
Une étude randomisée effectuée en 2011 a révélé que l'huile d'eucalyptus avait des effets anti-
inflammatoires et analgésiques. Cela peut aider à inhiber la formation de mucus dans les voies
1
respiratoires et à améliorer la respiration des personnes souffrant de troubles respiratoires,

réduisant ainsi la tension des maux de tête causée par la pression des sinus.
 Soulage les maux d'oreille
Grace à ses propriétés expectorantes qui aident à désengorger les voies respiratoires et ses
propriétés antimicrobiennes qui aident à éliminer toute infection susceptible de causer une
accumulation de liquide dans le conduit auditif, l’huile d’eucalyptus peut donc être utilisée pour
soulager les maux d’oreille causés par le rhume, la toux, la congestion nasale, les infections
bactériennes, les allergies saisonnières ou tout autre type de problème entraînant la formation de
liquides dans les conduits auditifs.
 Stimule la clarté mentale
De par ses propriétés tonifiantes, apaisantes et purifiantes, l’eucalyptol stimule l'énergie et la

clarté mentale. Néanmoins, le dégagement des voies respiratoires, permet une meilleure
pénétration de l’oxygène dans les poumons ce qui soulage le brouillard cérébral.
Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et impliquant 32
participants en bonne santé ont révélé que, lorsqu’une combinaison d’huile d’eucalyptus, d’huile
de menthe poivrée et d’éthanol était appliquée sur de grandes surfaces du front et des temples,
elle augmentait les performances cognitives. Ce mélange d'huiles essentielles présente également
des effets relaxants sur le plan musculaire. [131, 133-182]

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de l'eucalyptol sont la diarrhée, les
nausées, les vomissements et les maux d'estomac.[133, 183-188]
II.2.4. Contre-indications
L’eucalyptol ne doit pas être utilisé si les conditions suivantes sont remplies :
 Hypersensibilité à l’eucalyptol.
 Chez les nouveau-nés.
 En cas de calculs rénaux. [146, 184, 187, 189, 190]
L’eucalyptol peut interagir avec les médicaments et les produits suivants :
1
 Amitriptyline.
 Médicaments antidiabétiques.
 Diclofénac.
 Lovastatine.
 Oméprazole. [140, 144, 146, 162, 189-192]
II.3. Menthol
 Absorption
Des études réalisées avec des mélanges d'isomères mentholés L, D / L et non spécifiés
permettent de conclure que le menthol est bien absorbé par voie orale et aussi par inhalation.
L'absorption cutanée est plus lente que l'absorption orale. Aucune donnée quantitative n'est
disponible.
 Distribution
Les isomères de menthol sont bien absorbés par voie orale et sont principalement excrétés sous
forme conjuguée à l’acide glucuronique. Une circulation entéro-hépatique extensive entraîne la
formation de divers produits de dégradation hydroxylés.
 Métabolisme
Le L-menthol est rapidement mais incomplètement glucuronidé sous forme de glucuronide-l-
menthol.
 Elimination
Les glucuronides et les produits de dégradation sont principalement éliminés par l'urine au
bout de 12h à 24h. Des quantités mineures sont éliminées dans les selles. [72, 193-196]
 Maux de gorge et toux

Le menthol est généralement ajouté aux médicaments contre la toux pour aider à soulager les
maux de gorge, la toux et les irritations de la bouche.
 Analgésique topique
Il est conçu pour être frotté directement sur la peau afin de soulager les douleurs musculaires, les
crampes, les entorses, les irritations de la peau et les maux de tête.
2
 Décongestionnant
Le menthol aide à soulager la congestion nasale et thoracique des personnes souffrant de rhume.
 Agent de refroidissement
Certains produits destinés à soulager les coups de soleil contiennent du menthol, car il aide à
rafraîchir la peau.
 Hygiène buccale
De nombreux produits dentaires, tels que les dentifrices, les cure-dents et les bains de bouche
contiennent du menthol pour aider à nettoyer et à rafraîchir la bouche ainsi qu’à prévenir la
mauvaise haleine. [151, 170, 197-239]

Même si cela peut être rare, certaines personnes peuvent avoir des effets indésirables très graves,
voire mortels, lors de la prise du menthol. Les signes sont ceux d'une réaction allergique, comme
une éruption cutanée; ruches ; des démangeaisons; peau rouge, enflée, cloquée ou qui pèle avec
ou sans fièvre; respiration sifflante; sensation d'oppression dans la poitrine ou la gorge; difficulté
à respirer, à avaler ou à parler; enrouement inhabituel; ou gonflement de la bouche, du visage,
des lèvres, de la langue ou de la gorge.[228, 240-244]]
II.3.4. Contre-indications
Le menthol ne doit pas être utilisé si les conditions suivantes sont remplies :
 L'hypersensibilité au menthol
 Les saisies. [241-244]
Le menthol Crystal peut interagir avec les médicaments et les produits suivants :
 Acroléine.
 Alcool éthylique.
II.4. Extrait de réglisse
 Activité antitussive et expectorante

La poudre et l'extrait de réglisse se sont révélés efficaces dans le traitement des maux de gorge,
de la toux et du catarrhe bronchique. Le mécanisme d'action spécifique n'étant pas encore connu.
2
La réglisse a été montrée pour fonctionner aussi efficacement que la codéine dans les maux de
gorge. Elle diminue les irritations et produit des effets expectorants. De même, l'extrait de
réglisse peut également stimuler les sécrétions de mucus trachéal produisant des effets
expectorants mais tout de même adoucissants liés à la présence de la glycyrrhizine dans la
réglisse.
La liquiritine, un composé actif présent dans l'extrait méthanolique de la réglisse, inhibe la toux
induite par la capsaïcine. Entre autre, L’extrait éthanolique de Glycyrrhiza glabra s’est avéré
responsable de l’inhibition de la toux provoquée par le gaz SO 2 à 35,62% chez les animaux de
laboratoire.[245]
 Activité antibactérienne
En raison de la présence de métabolites secondaires tels que les saponines, les alcaloïdes et les
flavonoïdes dans l’extrait hydrométhanolique de la racine de Glycyrrhiza glabra, celui-ci
présente une activité antibactérienne puissante. En effet, des études in vitro ont prouvé que
l’extrait éthanolique de réglisse possède une activité inhibitrice sur les cultures de
Staphylococcus aureus et de Streptococcus pyogenes.[246]
 Activité anti-inflammatoire
L’extrait de la racine de réglisse favorise la guérison des ulcères de l'estomac et de la bouche. Ce
fait était connu pour plus de 2000 ans, mais les études scientifiques menées pour établir les
mécanismes d’action possibles n’ont commencé que dans les années 1950.
Il est rapporté que l'acide glycyrrhétique contenu dans l'extrait de réglisse donne un effet anti-
inflammatoire similaire à celui des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes en agissant sur
l’ensemble des facteurs intervenant dans le processus inflammatoire et ce, en inhibant l'activité
de la cyclooxygénase, la formation de prostaglandines (spécifiquement la prostaglandine E2) et
l'agrégation plaquettaire .[247]
 Activité anti-hyperglycémiante
L'effet de l'extrait de la racine de réglisse sur le profil lipidique sérique et les enzymes du foie a
été étudié chez des souris albinos montrant une activité anti-limitante et anti hyperglycémiante à
faibles dose[248]
 Effet antiviral
L'extrait de la racine de réglisse inhibe la croissance de certains virus incriminés dans l'herpès, la
varicelle-zona, l’encéphalite japonaise, la grippe, la stomatite vésiculeuse.[249]
2
L’un des effets secondaires les plus fréquemment liés à la supplémentation en réglisse est
l’hypertension qui pourrait être due à l’effet de la réglisse sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone. Il est suggéré que les saponines de la réglisse sont capables de potentialiser l’action
de l'aldostérone tout en se liant à un récepteur de minéralocorticoïde au niveau rénal. Le
phénomène est connu sous le nom de « pseudoaldostéronisme ».
En plus de l’hypertension, les patients peuvent présenter une hypokaliémie et une rétention de
sodium résultant de l'œdème. Tous ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du
traitement.[250]
En général, l'apparition et la gravité des symptômes dépendent de la dose, de la durée de

consommation de la réglisse ainsi que de la susceptibilité individuelle. Les patients présentant un
temps de transit gastro-intestinal retard peuvent être plus susceptibles à ces effets secondaires
suite au cycle entéro-hépatique et à la réabsorption des métabolites de la réglisse.
La quantité de réglisse ingérée quotidiennement par les patients atteints du syndrome de l’excès
de minéralocorticoïde semble varier dans les proportions allant de 1,5 g par jour à 250g par jour.
[251]

Il y a une probabilité accrue d’arythmies cardiaques, en particulier chez les sujets cardiopathes
ischémiques lorsque la réglisse est utilisée conjointement avec la digoxine.
Les contraceptifs oraux à base d’œstrogène peuvent augmenter les effets secondaires de la
réglisse sur les minéralocorticoïdes chez les individus susceptibles. Cela peut être dû en partie à
la réaction des œstrogènes avec les récepteurs des minéralocorticoïdes ou inhibition de la 11β-
hydroxystéroïdedeshydrogénase.
Une hypokaliémie, généralement associée à une acidose métabolique, peut coexister avec une
hypertension bénigne chez les patients prenant des diurétiques et réglisse simultanément.[250]
2
III. Etude toxicologique des principes actifs

III.1. Thymol
Chez l'homme, le thymol seul ou en tant qu'ingrédient dans des préparations combinées, compte
tenu de son utilisation répandue, n'a provoqué qu'une irritation primaire de la peau et une
sensibilisation cutanée, dans de rares cas.
Le thymol est un irritant local léger. Il ressemble au phénol dans ses actions systémiques mais est
moins toxique, en partie parce qu'il est moins soluble. Il provoque des douleurs gastriques, des
nausées, des vomissements, une hyperactivité centrale (Ex. : Bavardage), parfois des
convulsions, un coma, un collapsus cardiaque et respiratoire. Le thymol n'était pas génotoxique
dans la lignée cellulaire de carcinome du côlon humain [59, 252, 253]
III.2. Eucalyptol
 Données humaines
 Adulte : la dose létale probable est de 0,05 ml à 0,5 ml / kg.
 Enfant : bien que de nombreux enfants restent asymptomatiques, des symptômes
significatifs ont été rapportés après ingestion de moins d’une cuillerée à thé.
On note une légère dépression de la conscience après ingestion de 2 à 3 ml d’huile d'eucalyptus

pure et une dépression significative après plus de 5 ml. Une intoxication grave est survenue après
ingestion de 4 ml à 5 ml.
 Données animales
La DL50 de cinéole (Eucalyptol) par voie orale chez le rat est de 2480 mg / kg.
 Les signes de toxicité aiguë
 Cardiovasculaire
 Une tachycardie et une hypotension ont été rapportées.
 Des signes de collapsus cardiovasculaire ont été rapportés avec une intoxication grave.
 Des anomalies d’ECG.
 Respiratoire
Les problèmes respiratoires incluent le bronchospasme, tachypnée, œdème pulmonaire, dépression
respiratoire et une pneumonie consécutive à l’inhalation de l'huile.
 Neurologique
2
Système nerveux central

 Vertiges, troubles de l'élocution, ataxie, maux de tête et somnolence sont fréquents.
 Un empoisonnement grave est généralement marqué par progression vers une perte de
conscience avec diminution ou absence d'activité réflexe et preuve de dépression
médullaire.
 Des convulsions ont été signalées et sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes.
Système nerveux périphérique

 Faiblesse musculaire, parésie ou des cas de paralysie.
 Réflexes tendineux profonds pouvant être diminués ou même absent.
 Les élèves sont généralement précis mais peuvent rester actifs ou dilatés et fixes.
 Gastro-intestinal
Une ingestion aiguë peut provoquer une sensation de brûlure dans la bouche et la gorge, des
douleurs abdominales, des nausées, des vomissements (caractéristique la plus courante) et une
diarrhée.
 Rénal
Les symptômes des voies urinaires ne sont que de temps en temps mentionné. Il y a peu de
preuve de néphrotoxicité directe après l’ingestion de doses allant jusqu'à 30 ml chez l’adulte.
 Dermatologique
 L'exposition topique peut causer des rougeurs, une irritation et une sensation de brûlure
qui disparaitront une heure après un rinçage à l’eau.
 Un prurit et une éruption maculopapulaire irritante ont été rapportés.
 Des effets locaux sur les yeux, les oreilles, le nez et la gorge ont été observés.
 Hématologique
Des rapports isolés de modifications du temps de thromboplastine et épistaxis[254-258]
III.3. Menthol
L’ingestion du menthol à des doses élevées peut provoquer des douleurs abdominales, des
convulsions, des nausées, des vomissements, des vertiges, une ataxie, une somnolence et un
coma.
2
Le menthol peut provoquer des réactions allergiques chez certains individus par exemple : une
dermatite de contact, des bouffées vasomotrices et des maux de tête.
Dans de très rares cas, le menthol, appliqué sur les narines ou près du nez chez les enfants de
moins d’un an, a provoqué une apnée réflexe.[236, 259-274]
2
CHAPITRE III
DEVELOPPEMENT GALENIQUE D’UN SIROP A
PROPRIETES EXPECTORANTES
Chapitre Développement galénique d’un sirop à propriétés
I. Pré formulation : étude des propriétés physicochimiques

La formulation de toute forme pharmaceutique passe initialement par une étape de pré
formulation qui consiste à déterminer les propriétés physicochimiques et technologiques des
différents principes actifs utilisés en vue d’obtenir une formule stable, efficace et sûre. Elle
consiste donc à établir le cahier de charge ou la carte d’identité des principes actifs et à définir
les objectifs.
I.1. Thymol
a) Propriétés chimiques
 ID IUPAC : 2-isopropyl-5-méthylphénol
 Masse molaire :150,221 g · mol-1
 Formule chimique : C 10 H 14 O
 Densité : 0,96 g/cm3 à 25 °C
 Point de fusion : compris entre 49°C et 51°C (322-324 K ; 120-124 °F)
 Point d'ébullition : 232 °C (450 °F ; 505 K)
 Solubilité :il est hautement soluble dans les alcools, les solutions alcalines et d’autres
solvants organiques en raison de la déprotonation du phénol, mais il est légèrement soluble
dans l’eau à pH neutre.
b) Propriétés physiques
 Couleur : substance cristalline blanche.
 Etat / Forme : substance cristalline.
 Odeur : une odeur aromatique.
 Goût : une saveur forte. [51, 90]
I.2. Eucalyptol
 Propriétés chimiques
 ID IUPAC :1,3,3-triméthyl-2-oxabicyclo [2.2.2] octan.
 Autres noms :1,8-cinéole, 1,8-époxy- p- menthan.
 Masse molaire :154.249 g / mo
 Formule chimique :C10H18O
 Densité :0,9225 g / cm 3
 Point de fusion : 2,9 °C (37,2 °F ; 276,0 K).
 Point d'ébullition : 176 - 177 °C (349 - 351 °F ; 449–450 K)
 Solubilité : insoluble dans l'eau, soluble dans d'alcool 70%, miscible avec l'alcool (90%), les
huiles, les graisses, la paraffine, l'éther et le chloroforme.
 Propriétés physiques
 Couleur : Liquide incolore à jaune pâle.
 Etat / Forme : Huile liquide.
 Odeur : odeur de camphre.
2
 Goût : goût piquant, épicé et rafraîchissant.
I.3. Menthol
a) Propriétés chimiques
 ID IUPAC: (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-méthylcyclohexanol
 Masse molaire : 156,27 g / mol
 Formule chimique : C10H20O
 Densité : 0,890 g · cm-3, solide (racémique ou (-) - isomère)
 Point de fusion : 36–38 ° C (97–100 ° F; 309–311 K)
 Point d’ébullition :214,6 ° C (418,3 ° F; 487,8 K)
 Solubilité : légèrement soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool [176, 275, 276]
b) Propriétés physiques
 Couleur : claire ou blanche.
 Etat / Forme : substance cireuse cristalline, solide à la température ambiante et fond
légèrement au-dessus.
 Odeur : odeur de menthe poivrée rafraîchissante.
 Goût : goût de menthe poivrée rafraichissant. [277-281]
II. Formulation d’un sirop

La formulation est une étape du développement galénique permettant de répondre aux objectifs
fixés au cours de la pré formulation et ce en effectuant une succession de choix concernant :
II.1. La voie d’administration

La voie d’administration la mieux adaptée pour soulager la toux et exercer l’effet expectorant est
la voie orale.
II.2. La forme galénique

La forme galénique faisant l’objet de ce travail est la forme liquide « sirop ».
a) Définitions
Selon la Pharmacopée Européenne 9.2 -ème édition 2017« les sirops sont des solutions sucrées
de consistance visqueuse qui sont généralement préparées avec du saccharose à une
concentration minimale de 45% m/m. Un pourcentage de 65% m/m assure même une protection
antimicrobienne ».[282]
Le saccharose peut être remplacé par du glucose, du fructose, du sucre inverti ou d’autres sucres.
Les sirops peuvent également être obtenus à partir de polyols de saveur sucrée (glycérol,
sorbitol,
2
xylitol, …), d’édulcorants artificiels et d’épaississants pour atteindre une viscosité voisine de
celle du sirop de saccharose.[283]
Les sirops peuvent contenir un ou plusieurs principes actifs associés ou non à des substances
auxiliaires (colorant, aromatisant, conservateur,…) définissant ainsi plusieurs types de sirop :
[284, 285]
 Sirop simple : il ne contient que l’eau purifiée et le sucre.

 Sirop aromatisé : le sirop simple est additionné d’aromatisants servant souvent de
véhicule pour les principes actifs à goût désagréable.
 Sirop médicamenteux : il est obtenu en introduisant un ou plusieurs principe(s) actif(s)
dans le sirop simple ou aromatisé.
La teneur élevée en sucre, distinguant les sirops des autres types de solutions, les prédispose à la
contamination bactérienne nécessitant le plus souvent le recours à un conservateur. Ce taux élevé
en sucre les rend déconseillés chez les personnes diabétiques en raison de leur risque cariogène.
[284, 286]
b) Historique
Pour retrouver la première suivre des sirops, il faut remonter à l'équilibre du XIème siècle, au
temps des croisades au Moyen-Orient. À l'époque, les croisés découvrent un breuvage appelé
«Charâb». En effet, il a été transformé dans le style occidental actuel. Le mot « sirop », ainsi appelé
« boisson » en arabe et « sirupus » en latin, est désigné comme une boisson à base de
désintégration sucrée et aromatisée de diverses substances.
Quant aux sirops de produits naturels, leur origine remonte à l'histoire de la Grèce Antique et de
celle de Rome. À cette époque, les produits biologiques frais étaient conservés au miel de façon à
ce que les boissons aromatisées aux produits naturels puissent être préparées une fois la saison
passée.
Puis, au XVIIème siècle, Vatel, le cuisinier de Louis XIV, a prouvé que le sucre nous permettait
de conserver la fidélité des produits biologiques au temps, tout en respectant la sincérité du goût.
En savoir plus sur le sirop qui en découle, la procédure mise en œuvre est différente : il ne s'agit
pas du sucre aux produits naturels, comme le texte le style des confiseurs ou des confituriers,
mais plutôt d'évaporer l'eau des produits biologiques pour les concentrer, puis pour les intégrer à
un sirop de sucre.
2
C'est au XVIIIème siècle que l'on peut lire pour la première fois « sirop » en anglais, en texte qui
évoque le sirop utilisé en pharmacie et en cuisine. À l'époque, il a été utilisé pour des fleurs et
des plantes comme la camomille, la rose ou bien pour la reprise du sureau.
Ce n'est qu’en 28 juillet 1908, que le terme « sirop » apparaisse pour la première fois dans un
texte réglementaire.[287]
c)Avantage
Par rapport aux autres formes pharmaceutiques, les sirops permettent de :
- Masquer le goût désagréable de certains principes actifs.

- Avoir un aspect attrayant pour les jeunes.
- Faciliter l’administration du principe actif chez les petits enfants.
- Ajuster la posologie par mesure volumétrique à la pipette.
- Exercer un effet apaisant sur les tissus irrités de la gorge (exemple : linctus)
- Assurer une meilleure biodisponibilité avec un délai d’action plus court par rapport aux
formes sèches.
- Résister à la croissance microbienne grâce au taux élevé en sucre.[288]
II.3. Les excipients
 Sucre
Les sirops sont généralement préparés avec du sucre blanc officinal ou saccharose. Celui-ci peut
être remplacé par :
- D’autres sucres tels que le glucose ou le lévulose ;

- Des polyols comme le sorbitol, le mannitol, la glycérine, le propylène glycol ;
- Des édulcorants artificiels tels que la saccharine et l’aspartam.
Polyols
Ces excipients fournissent une viscosité favorable, réduisent le verrouillage du bouchon et
possèdent à la fois un effet conservateur et solvant. Par conséquent, ils peuvent être ajoutés pour
retarder la cristallisation du saccharose ou pour augmenter la solubilité des ingrédients ajoutés.
Le sorbitol est chimiquement stable et pratiquement inerte. Bien qu’il soit à 60% aussi sucré que
le saccharose et moitié moins visqueux qu’un sirop simple, il a une excellente « sensation en
2
bouche » et manque de caractéristiques acides. Contrairement au saccharose, il ne contribue pas

à la formation de caries dentaires.
Le sorbitol, malgré son métabolisme et transformation en glucose, n’est pas absorbé aussi
rapidement que les autres sucres, donc aucune hyperglycémie significative n’est détectée.
Edulcorants artificiels
Les édulcorants artificiels semblent être une bonne alternative au saccharose pour les patients
diabétiques qui doivent réguler avec précision leur sucre et / ou leur apport en calories. Il s’agit
essentiellement de :
 La saccharine sodique : elle est 300 à 550 fois plus sucrée que le saccharose.
 L’aspartame : il est 200 fois plus sucré que le saccharose. Son utilisation est sans danger.
Les édulcorants artificiels ne confèrent pas la viscosité caractéristique du sirop et nécessitent

donc l'ajout de modifiants de viscosité, comme la méthylcellulose.
 Solvant
Le solvant le plus utilisé pour dissoudre le sucre est l’eau distillée, mais on peut également utiliser :
- Des solutions concentrées de substances médicamenteuses ;
- Des solutions diverses ;
- Des teintures alcooliques.
Souvent, les principes actifs ne sont ajoutés qu’en fin de préparation au sirop pratiquement
terminé.[289]
 Solubilisant
Ils sont destinés à améliorer la solubilisation de certaines matières dans l’eau. Exemple : alcools,
…[290]
 Conservateurs
Le saccharose en forte concentration (85%) possède un effet bactéricide. Il agit en tant que
solution hypertonique. Cependant, les sirops dilués constituent de bons supports pour la
croissance microbienne. En effet, l’utilisation de faibles quantités d’alcool dans la formulation
pourrait être efficace.
3
Le plus souvent, des conservateurs sont inclus dans les solutions pharmaceutiques pour contrôler
leur charge microbienne. Idéalement, un conservateur devrait présenter les propriétés suivantes :
- Posséder un large spectre d'activité antimicrobienne englobant les bactéries à gram

positif, celles à gram négatif et les champignons.
- Être chimiquement et physiquement stable pendant toute la durée de vie du sirop.
- Avoir une faible toxicité.
Une large gamme de conservateurs est disponible pour utilisation dans les solutions
pharmaceutiques à usage oral, y compris les suivants :
- La glycérine (30% v/v) : elle peut être utilisée comme conservateur mais aussi comme
Co- solvant afin de réduire la cristallisation du saccharose.
- L’acide benzoïque et ses sels (0,1 - 0,3%).
- L’acide sorbique et ses sels (0,05 - 0,2%).
- Les alkylesters de l'acide parahydroxybenzoïque (0,001 à 0,2%) : habituellement, une
combinaison de deux membres de cette série est utilisée dans les solutions
pharmaceutiques, typiquement les méthyl et propylparahydroxybenzoates (dans un
rapport de 9 :1), ce qui améliore nettement le spectre antimicrobien.
Il est à noter que l’emploi de ces conservateurs peut être à l’origine de nombreuses
incompatibilités se manifestant par un changement de couleur, une précipitation par variation de
pH,… [291-293]
 Epaississants
Ils sont destinés à augmenter la viscosité de la préparation. Ce sont des polymères d’origine [290]:
- Végétale : géloses, gommes, alginates, dérivés de la cellulose, …
- Minérale : silice, silicates, …
- Synthétique : carbopols®
 Colorants et aromatisants
Ces substances confèrent au sirop sa couleur et son odeur.
3
II.4. Le procédé de fabrication
a) Méthodes de préparation d’un sirop
En fonction des caractéristiques physico-chimiques de la substance active, les sirops peuvent être
préparés par l’une des méthodes générales suivantes :
 Préparation à chaud
C’est la méthode habituelle utilisée lorsqu’une préparation rapide est souhaitable et quand ses
constituants sont thermostables et non volatiles.
Sachant que 100g de solution saturée de sucre contiennent :

 64,18 g à 0°C ;
 67,09 g à 20°C ;
 82,97 g à 100°C.
Les proportions utilisées pour préparer un sirop à chaud sont les suivantes :
 165 g de sucre pour 100 g de véhicule lorsqu’on opère en récipient ouvert, du fait de
l’évaporation au cours du chauffage.
 180 g de sucre pour 100 g de véhicule lorsqu’on opère en vase clos. [293]
Le sucre est ajouté à l’eau distillée et l’ensemble est porté à ébullition (105°C) jusqu’à
dissolution complète du sucre. Les autres composants sont ajoutés au sirop chaud s’ils sont
thermostables sinon, incorporés au sirop une fois refroidi s’ils sont sensibles à la chaleur (exp :
huiles aromatisants volatiles).
La densité du sirop est de 1,26 à ébullition et de 1,32 après refroidissement.
Pour ce mode de préparation, la chaleur excessive est à éviter car le saccharose (disaccharide)
peut s’hydrolyser en monosaccharides : glucose et fructose. Cette réaction d’hydrolyse est
appelée inversion et les sucres produits sont dits sucres inversés.[294]
 Préparation à froid
Cette méthode permet d’éviter l’action de la chaleur sur le saccharose et les composants volatils
précieux.
3
Le sucre est utilisé à raison de 180 g pour 100g d’eau distillée. Le sirop est préparé en ajoutant le
sucre au véhicule dans un récipient en cuivre ou en acier inoxydable, de capacité supérieure à
celle du sirop à préparer. Une agitation active permettrait une dissolution rapide. La densité du
sirop froid est de 1,32.
Cette méthode de préparation est beaucoup plus lente que celle utilisant la chaleur. Cependant, le
produit obtenu présente une stabilité maximale.
Les substances solides, devant être incorporées dans le sirop, doivent de préférable être dissoutes
dans un minimum d'eau purifiée car leur dissolution dans le sirop simple est très lente en raison
de la viscosité élevée de ce dernier et de la quantité limitée d'eau disponible dans la préparation.
[295]
 Préparation par dissolution du sucre directement dans une solution de principe actif
ou de principes aromatiques
Parfois, la source de principes actifs est un liquide médicamenteux (teinture ou extrait liquide)
pouvant contenir des constituants qui ne se solubilisent que dans l’alcool et qui risquent de
précipiter une fois ajoutés au sirop.
Si ces composants solubles dans l'alcool doivent faire partie intégrante du sirop, un moyen pour
les solubiliser dans l'eau est utilisé.
Dans le cas où ils sont inutiles pour le sirop, ils sont éliminés en mélangeant la teinture ou
l'extrait avec de l'eau et en laissant le mélange reposer jusqu'à séparation de l'agent insoluble
dans l'eau. Le filtrat est alors le liquide médicamenteux auquel le saccharose sera ajouté lors de
la préparation du sirop.[296]
Exemples : dissolution du sucre à froid dans l’eau distillée de fleur d’oranger (sirop de fleur
d’oranger), à chaud dans une solution de gomme arabique (sirop de gomme), à chaud en vase
clos dans du digesté de baume de Tolu (sirop de Tolu), …[293]
 Percolation de la source de la substance médicamenteuse ou du saccharose

Dans cette méthode, de l'eau purifiée ou une solution aqueuse est autorisée à passer lentement à
travers un lit de saccharose cristallin emballé dans un percolateur, le dissolvant ainsi et formant
un sirop.
Un morceau de coton est placé dans le cou du percolateur pour empêcher le passage du
saccharose non dissous.
3
Pour réussir dans ce processus :

 Le percolateur doit être cylindrique avec une base conique courte.
 Du saccharose cristallin grossier doit être utilisé pour éviter la formation d'une masse
compacte empêchant le passage du liquide.
Le coton ne doit pas être pressé trop fort (flux lent) ou trop lâche (flux rapide)..[297]
b) Clarification
La plupart des sirops doivent être délivrés limpides, plusieurs procédés peuvent être utilisés pour
ce but :
 Filtration avec des tissus divers tels que le coton, la laine ou des fibres synthétiques. On p
eut également utiliser du papier filtre ou des plaques filtrantes de texture adaptée à la visc
osité du sirop.
 Filtration avec des filtres à manchons et des filtres-presses.
 Filtration avec du charbon adsorbant à condition qu’ils n’adsorbent pas les principes actif
s et autres éléments importants du sirop (colorants, conservateurs...). [293] - [289]
II.5. Le conditionnement et les conditions de conservation

Pour une bonne conservation, un sirop doit être conditionné dans des flacons bien bouchés et
stocké dans un endroit frais où la température ne dépasse pas 25°C. Des flacons bruns sont
souhaitables si l’un des constituants présente une sensibilité à la lumière.
Le maintien d’une concentration élevée en saccharose procure au sirop des propriétés

antimicrobiennes mais qui restent insuffisantes pour une bonne conservation dans le temps. En
effet, une faible quantité d’alcool peut être ajoutée pour favoriser sa conservation à condition
d’écarter la population pédiatrique.
Pour certaines formules, le recours à un conservateur antimicrobien semble nécessaire tel que
l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l’acide sorbique, le méthyl parabène,… etc.[291-293]
3
II.6. Contrôle de qualité d’un sirop
1. Contrôle des caractères organoleptiques

Il s’agit de contrôler la couleur, l’odeur, la saveur et la limpidité du sirop.
La limpidité peut être appréciée par une simple inspection visuelle ou alors vérifiée par un test de
transmission de la lumière. Ce dernier utilise un compteur de transmittance de la lumière où est
placé échantillon de sirop qui serait traversé par un faisceau lumineux.
Le pourcentage de transmission de la lumière est comparé aux taux de transmission de la lumière

définis pour différentes qualités.[289, 298]
2. Densité
La densité du sirop est mesurée à l'aide d'un densimètre en le plongeant dans le sirop, et en
effectuant la lecture sur la tige graduée à la limite inférieure du ménisque d'adhérence qui
correspond au niveau réel du liquide.
La densité, rapportée en g /ml, doit être égale à:

 1, 32 mesurée à la température de 20ºC ;
 1, 26 mesurée à la température d'ébullition qui est voisine de 105ºC.[289], [299]
3. Mesure du pH
La mesure et le maintien du pH constituent également une étape très importante des tests de
contrôle de la qualité. Il peut être mesuré par deux méthodes différentes :
 Méthode colorimétrique : c’est la plus simple et la moins chère. Elle consiste à tremper
un morceau de papier pH dans l’échantillon à tester.
 Méthode potentiométrique : en utilisant un pH-mètre qualifié. Cette méthode donne une
plus grande précision.
Le saccharose en soi n’a pas de niveau de pH. Il en va de même pour les autres sucres, tels que le
lactose, le fructose et le glucose.[300]
4. Détermination de la concentration en sucre

La détermination de la teneur en saccharose est très intéressante surtout pour les personnes
diabétiques. Pour doser le saccharose, on a souvent recours à l’HPLC et à la spectroscopie UV.
[301]
La concentration du saccharose dans le sirop doit être optimisée, en effet :
3
 Si elle est très élevée : le sirop peut cristalliser,

 Si elle est très basse : la croissance microbienne est favorisée.
Les falsifications des sirops visent à économiser le saccharose en diminuant frauduleusement sa

quantité. En effet, l'insuffisance en sucre est mise en évidence par la détermination de la densité
et le dosage chimique du saccharose. [289], [301]
5. Évaluation de la cristallisation
Il s’agit d’examiner l’apparition de tout précipité après avoir placé le sirop au réfrigérateur
pendant une semaine.[302]
6. Verrouillage du bouchon
Le sirop est placé dans des flacons de 60 ml qui sont ensuite retournés. La manière d'ouverture
de ces flacons est évaluée après une semaine.
Le verrouillage serait confirmé au cas où le bouchon ne pourrait pas être facilement ouvert. [302]
7. Viscosité
La viscosité est la mesure de la résistance interne d'un fluide à l'écoulement. Ceci est
généralement désigné en centipoises ou en poises, mais peut également être exprimé en mesures
acceptables. Certains facteurs de conversion sont les suivants :
 100 Centpoises = 1 Poise

 1 centipoise = 1 mPa s (Millipascal Second)
 1 Poise = 0,1 Pa.s (Pascal Second) .
Les appareils les plus utilisés pour mesurer la viscosité sont le viscosimètre à écoulement par un
capillaire et le viscosimètre à mobile tournant. [293],[303]
8. Examen polarimétrique
Cet examen a pour but de savoir si les particules du sirop sont condensées ou pas. Le test est
réalisé à la température de 20ºC après dilution au dixième du sirop.
Le test est satisfaisant si on obtient une déviation à gauche de la lumière comprise entre -2,43º et
-2,56º.[289]
9. Contrôle microbiologique
L’évaluation de la qualité microbiologique d’un sirop, qui étant une préparation non stérile
destinée à la voie orale, consiste à :
3
- Dénombrer les germes indicateurs de la qualité globale :

 Les germes totaux (DGAT : dénombrement des germes aérobies totaux).
 Les levures et moisissures (DMLT : dénombrement des moisissures et levures totales).
- Rechercher des microorganismes spécifiques à savoir : E. Coli.
 Technique
- Préparation de l’échantillon avec :
 Un diluant additionné de neutralisant tamponné pour arrêter l’action des
antimicrobiens présents (PA ou conservateur)
 Un tensio-actif pour mélanger les produits de nature lipidique.
- Milieux de culture recommandés par la pharmacopée :

 Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja pour les germes aérobies totaux.
 Milieu Sabouraud glucosé gélosé + ATB pour les levures et moisissures.
- Examen des échantillons : avec l’une des méthodes suivantes :

 Filtration sur membrane.
 Dénombrement sur plaque (ensemencement en profondeur ou étalement en surface).
 Interprétation des résultats

Selon la pharmacopée européenne 8.0 édition 2014 :
- DGAT (nombre de germes aérobies totaux) = nombre d’UFC (unité formant colonie)
obtenues avec le milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja.
- DMLT (nombre total de moisissures et levures) = nombre d’UFC obtenues avec le
milieu Sabouraud.
Les critères d’acceptation de la qualité microbiologique, sont interprétés comme suit :

101 UFC : nombre maximum acceptable = 20.
10. 102 UFC : nombre maximum acceptable = 200 ;…etc. [282]
3
11. Tableau I:Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non
stériles [282]
Voie d’administration DGAT DMLT Micro-organismes spécifiés
UFC/g ou /ml UFC/g ou Absence dans ()
/ml
Orale : préparation non aqueuse 103 102 Escherichia coli (1g ou 1ml)
Orale : préparation aqueuse 102 101 Escherichia coli (1g ou 1ml)
Rectale 103 102
Buccale, gingivale, cutanée, 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1ml)
nasale, auriculaire Pseudomonas aeruginosa (1g ou 1ml)
Vaginale 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1ml)
Pseudomonas aeruginosa (1g ou
1ml)
Candida albicans (1g ou 1ml)
Transdermique 102 101 Staphylococcus aureus (1dispositif)
Pseudomonas aeruginosa (1dispositif)
Inhalation 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1ml)
Pseudomonas aeruginosa (1g ou 1ml)
BGN résistantes aux sels biliaires (1g ou
1ml)
Préparation à base de MP 104 102 Staphylococcus aureus (1g ou 1ml)
naturelle ne pouvant subir de Escherichia coli (1g ou 1ml)
prétraitement antimicrobien Salmonella (10g ou 10ml)
Au maximum 102BGN résistantes aux sels
biliaires /g ou ml
Médicaments à base de plantes
exclusivement composés d’une
ou plusieurs drogues végétales
(entières, divisées ou en
poudre)
 Au maximum 102 UFC d’Escherichia
 Médicaments à base de 107
105 coli (1 g ou 1 ml)
plantes dont l’emploi
fait
intervenir de l’eau  Au maximum 103 UFC de bactéries
bouillante gram-négatives résistantes aux sels
 Médicament à base de 105 104 biliaires (1 g ou 1 ml)
plantes dont l’emploi Absence d’Escherichia coli (1 g ou 1
ne
fait pas intervenir de l’eau ml)
bouillante Absence de salmonelles (10 g ou 10
ml)
3
PARTIE 02
PARTIE EXPERIMENTALE
Partie Matériel et
I. Description de l’étude
Notre étude est de type expérimental. Elle a été réalisée au niveau du laboratoire de pharmacie
galénique de la faculté de médecine de Tlemcen, durant une période s’étalant du 01 Février au
30 juin 2019.
Pour mener à bien notre étude, nous avons collaboré avec le laboratoire de Pharmacognosie, de
Toxicologie et le laboratoire de recherche TOXICOMED.
 Objectif de l’étude
 Objectif principal
- Formuler un sirop à action expectorante composé de trois principes actifs d’origine
synthétiques : thymol, menthol et eucalyptol, et un principe actif d’origine naturelle :
extrait de la réglisse (Glycyrrhiza glabra).
 Objectifs secondaires
- Extraire les substances actives de la racine de réglisse Glycyrrhiza glabra.
- Solubiliser les substances actives dans la phase aqueuse.
- Contrôler la qualité du produit obtenu.
II. Matériel et méthode

II.1. Matériel
Afin de mener à bien notre travail, nous nous sommes servis du matériel suivant :
 Verrerie
- Verre de montre.
- Béchers de différentes capacités : 50, 100, 500, 1000 ml.
- Eprouvettes graduées : 10, 100, 1000 ml.
- Pipettes.
- Erlenmeyer.
- Ballon rond 1000 ml.
- Fioles jaugées (100, 1000 ml).
- Entonnoir.
- Flacons en verre pour conditionnement.
3
Partie Matériel et
Figure 2 : verrerie utilisée
 Autres
Support pour filtration, spatules, papier filtre, microfiltre (0,2 µm), boites de pétri, pissette, poire,
film, étiquettes.
 Instruments de mesure
- Balance qualifiée.
- Alcoomètre de Gay Lussac.
- Thermomètre.
 Equipements
- Autoclave.
- Bain marie.
- Agitateur VELP.
- Etuve MEMMERT.
- Rotavapeur ISOLAB°.
- pH-mètre.
- Hotte à flux d’air laminaire BIOBASE.
3
Partie Matériel et
1 2 3
Figure 3:1) agitateur VELP, 2) étuve MEMMERT, 3) hotte BIOBASE
Rota vapeur (ISOLAB°)

C’est un dispositif utilisé dans les laboratoires de la chimie dans lequel un liquide est évaporé en
réduisant la pression et en appliquant de la chaleur, tout en faisant tourner le liquide dans un
récipient tel qu'un ballon à fond rond.
La pression réduite accélère le processus d'évaporation et permet de la conduire à des

températures inférieures à celles qui seraient autrement possibles, réduisant ainsi la
décomposition de substances instables. La rotation sert également à augmenter la surface à partir
de laquelle l’évaporation a lieu et à réduire l’effet de "choc", l’éclatement soudain de la
vaporisation qui peut disperser le liquide exposé à une pression réduite.
Figure 4: rota vapeur ISOLAB°
 Matières premières
Les matières premières nécessaires à la formulation d’un sirop à propriété expectorante sont :
- Le menthol.
- Le thymol.
- L’eucalyptol.
4
Partie Matériel et
- La poudre de la racine de réglisse (identifiée au niveau du laboratoire de Pharmacognosie

de la faculté de médecine de Tlemcen).
- Le saccharose.
- L’éthanol à 96%.
- L’acide benzoïque.
- L’eau distillée et bidistillée.
II.2. Méthode
La toux grasse est un symptôme qui se manifeste par une expectoration des glaires associée
souvent à une infection bronchique. Le recours à un expectorant ou fluidifiant bronchique
semble nécessaire lorsque le mucus épais stagne dans les voies respiratoires gênant ainsi la
respiration.
Un expectorant ou fluidifiant bronchique agit sur les constituants du mucus en rétablissant son
élasticité et sa viscosité. Il augmente les mouvements des cils bronchiques nécessaires à
l’épuration.
Pour formuler un médicament à propriété expectorante, nous avons suivi la méthodologie

suivante :
II.2.1. Identification des substances actives
Les substances actives pour lesquelles nous avons opté sont représentées dans le tableau ci-
dessous :
4
Partie Matériel et
Tableau II : Principes actifs utilisés avec leurs doses, origines et effets
N° Principes Origine Dose Action pharmacologique

actifs thérapeutique (Effet contre la toux productive)
utilisés par unité de
prise (5ml)
01 Thymol Synthétique 3,2mg Action fluidifiante associée à une
action anti-infectieuse puissante à
large spectre d’action avec en
Particulier une activité
antibactérienne.
02 Eucalyptol Synthétique 0,0165ml L’huile essentielle riche en oxyde
(1,8-cinéole) agit sur les glandes
bronchiques et sur les cils de la
muqueuse bronchique.
03 Menthol Synthétique 2,5mg Aider à fluidifier le mucus et les
Minces sécrétions bronchiques
associées à une toux productive.
04 Extrait de Racine sèche 5mg Action anti-inflammatoire : il réduit
Glycyrrhiza (poudre) L’inflammation des voies
glabra respiratoires et soulage la toux
spasmodique.
Dose Menthol [304] , Dose Extrait de Glycyrrhiza glabra et Eucalyptol[305] ; Dose Thymol
[306].
II.2.2. Choix de la voie d’administration

Comme voie d’administration, le choix est porté sur la voie orale car :
- Elle est facile à utiliser par le patient lui-même.
- Elle est peu onéreuse.
- Elle permet le traitement en ambulatoire.
II.2.3. Choix de la forme galénique

Le choix de la forme « sirop » est essentiellement orienté par l’état physique de nos principes
actifs en particulier l’eucalyptol qui est liquide en plus de l’extrait liquide de la réglisse. Le
thymol et le menthol étant solides (cristaux).
4
Partie Matériel et
La forme « sirop » permet de masquer le goût fort des principes actifs tout en exerçant un effet
apaisant sur les tissus irrités de la gorge. Elle assure également une meilleure biodisponibilité
avec un délai d’action plus court par rapport aux formes sèches. Le taux élevé en sucre s’oppose
à la croissance microbienne.
II.2.4. Choix des excipients

La formulation du sirop fait l’objet d’une réflexion s’appuyant sur le cahier de charge présenté
dans le tableau ci-dessous, et ceci :
 En tenant compte des propriétés physicochimiques des principes actifs ;
 En sélectionnant des composants non toxiques pour l’homme ;
 En choisissant des excipients sans incompatibilités avec les principes actifs ;
 En optant pour des excipients disponibles et non coûteux.
4
Partie Matériel et
Tableau III : Cahier des charges pour la mise au point d’un sirop
Composants Exigences Choix Quantité

Choix du sucre Viscosité favorable Saccharose 165g/100g d’eau
Stabilité chimique
Saveur sucrée
Choix du Solubilisation des PA Ethanol A optimiser

solubilisant et miscibilité à l’eau
Choix du solvant Dissolution du sucre, Eau distillée et bidistillée Variable

Inertie, Atoxicité
Choix du Efficacité, Stabilité, Acide benzoïque 0,16mg/100ml
conservateur Atoxicité
Choix d’un Viscosité favorable Pas d’ajout

épaississant (Effet assuré par le sucre) /
Choix d’un colorant Couleur attrayante Pas d’ajout :

- Couleur donnée
par les PA ;
- Risque /
d’instabilité du
sirop ;
- Effets
indésirables
décrits.
Choix d’un Odeur agréable Pas d’ajout
aromatisant Pas (Odeurs caractéristiques /
d’aromatisants des PA)
artificiels
A l’issue de cette étape, nous nous sommes fixés la formule semi-quantitative suivante :
Thymol......................................................................64mg
Eucalyptol..............................................................0,33ml
Menthol.....................................................................50mg
Extrait de réglisse...................................................100mg
Ethanol….......................................................................X
Acide benzoïque….................................................0,16mg
Sirop simple …………………QSP.........................100ml
4
Partie Matériel et
II.2.5. Choix du procédé de
4
Partie Matériel et
A. Stérilisation du matériel à l’autoclave
Avant d’entamer la préparation, une stérilisation à l’autoclave a été réalisée au niveau du

laboratoire de toxicologie. Nous avons utilisé l’autoclave à 121°C pendant 15 minutes selon le
protocole suivant :
- Nettoyer et désinfecter tout le matériel à utiliser.
- Le placer dans la chambre du stérilisateur.
- Vérifier que la soupape de purge est ouverte.
- Allumer le dispositif de chauffage.
- Laisser la vapeur s’échapper pendant 45secondes en début d’ébullition pour entraîner
l’air.
- Fermer la porte.
- Choisir le cycle de stérilisation : « Cycle 121°C »
- Lancer le cycle : trois phases s’affichent :
 Heating (chauffage)
 Sterilization (stérilisation)
 Drying (séchage)
- A la fin du cycle, contrôler l’évacuation de la vapeur à travers la soupape et le retour à
la pression atmosphérique.
- Ouvrir la porte et laisser refroidir les instruments à l’intérieur de l’autoclave.
- Après refroidissement complet, récupérer les objets stérilisés.
B. Extraction de la réglisse
L’extraction de la réglisse s’est déroulée selon les étapes suivantes :
- Extraction aqueuse des substances actives par macération.
- Elimination du solvant par le rotavapeur.
- Calcul du rendement.
 1 ère étape : macération

 Conditions opératoires
- Quantité de poudre : 10 g
- Volume du solvant : 500 ml
- Température : 50°C ou 25°C
- Temps de contact : 60 min ou 90 min
4
Partie Matériel et
 Protocole
- Peser 10 g de poudre de la racine de réglisse.
- Dans un ballon, introduire la quantité de poudre pesée puis ajouter 500 ml d’eau distillée.
- Introduire le ballon au bain marie porter à 50°C.
- Laisser en contact pendant 60 min.
- Filtrer le macérât pour obtenir un extrait aqueux exempt de particules.
- Répéter l’opération autant de fois qu’est nécessaire.[307]
4
Partie Matériel et
1 2
4 5
Figure 5: Les principales étapes de la macération de la réglisse.
 2èmeétape : concentration de l’extrait au rota vapeur

Le macérât obtenu est introduit dans un ballon qui sera placé dans le rota vapeur.
 Conditions opératoires
- Bain d’huile (huile dont la température d’ébullition est nettement plus élevée que celle de
notre solvant qui est l’eau).
- Température : 120°C.
- Vitesse de rotation : 259 R/min.
4
Partie Matériel et
- Durée : 2h30.
 Protocole
- Placer le ballon contenant l’extrait aqueux dans le rotavapeur en l’émergeant dans le bain
d’huile.
- Chauffer l’huile contenue dans le cristallisoir jusqu’à atteindre 120°C.
4
Partie Matériel et
- Laisser en contact le ballon avec l’huile bouillante pendant 2h30.

- Récupérer le ballon et racler le résidu adhérant sur sa surface interne.
- Peser le résidu obtenu.
- Conserver dans un pilulier hermétiquement fermé à température ambiante.
Figure 6: élimination du solvant par le rotavapeur

 3ème étape : calcul du rendement
:
 3èmeétape : calcul du rendement

Le rendement est calculé selon la formule suivante :
M 100 % 𝑚 ∗ 100
𝑅=
m R 𝑀
Tels que :
 R : le rendement de
l’extraction.
 M : la masse de la poudre totale utilisée.
 m : la masse du résidu total obtenu.
5
Partie Matériel et
C. Préparation du sirop simple

Nous avons préparé le sirop simple selon la formule décrite à la Pharmacopée Européenne 6ème
édition :
Saccharose...........................................165 g
Eau......................................................100 g
Le protocole suivi est le suivant :

- Dissoudre 165 g de saccharose dans 100 g d’eau bidistillée.
- Porter l’ensemble à ébullition (105°C).
- Récupérer la solution chaude lorsque la densité atteint 1,26.
- Filtrer immédiatement la solution chaude avec un filtre préalablement chauffé.
- Conserver dans un récipient hermétiquement fermé à l’abri de la lumière.
Figure 7 : Préparation du sirop simple
D. Solubilisation des principes actifs
Les principes actifs possédant une bonne solubilité dans l’eau sont directement mis en solution
dans le sirop simple. Or, ce n’est pas le cas pour la majorité de nos principes actifs qui présentent
une très faible solubilité en milieu aqueux nécessitant ainsi le recours à un moyen pour pouvoir
les solubiliser dans le sirop simple.
Comme solubilisant, nous avons choisi l’éthanol dont le degré alcoolique a été optimisé.
Nous avons procédé comme suit :
5
Partie Matériel et
 Mouillage de l’éthanol
Cette opération consiste à ramener à un titre inférieur un alcool de titre déterminé en lui ajoutant
de l’eau. De cette manière, des mélanges hydroalcooliques à différents degrés alcooliques ont été
préparés en se basant sur les calculs ci-dessous :
 Le poids d’alcool fort à diluer (X) est obtenu par l’équation suivante :
𝑏 X: poids d’alcools fort à diluer (g)

𝑋=𝑃 P : poids d’alcools faible à obtenir
𝑎
a : titre massique de l’alcool fort
b : titre massique de l’alcool faible
 Le volume d’alcool fort à diluer (VAF) : VAF = X / Densité

 La quantité d’eau à ajouter (Y) : Y = P – X
 Le volume d’eau à ajouter (Veau) : Veau = Y / Densité = Y (densité = 1)
Remarque : il existe des tableaux inscrits à la pharmacopée Européenne indiquant la masse

volumique et le titre massique des alcools à 20°C en fonction du titre volumique.
 Choix du degré alcoolique optimum

Nous avons introduit 0,06 mg du thymol et 0,05mg du menthol sous agitation dans 50ml
d’éthanol à différents degrés alcooliques. La solubilité est ensuite appréciée par examen visuel de
la préparation dans le temps.
Figure 8:Solubilisation du thymol et menthol
5
Partie Matériel et
E. Préparation du liquide médicamenteux
Nous avons dissous les différentes drogues dans 50ml d’éthanol au degré choisi en respectant
l’ordre suivant :
- Acide benzoïque (conservateur) : 0,16g

- Eucalyptol : 0,33ml
- Thymol : 0,06g
- Menthol : 0,05g
- Extrait aqueux de la réglisse : 0,1g
Après quelques minutes d’agitation, nous avons procédé à une filtration par un micro filtre pour
éliminer les impuretés.
Figure 9: liquide médicamenteux
F. Préparation du sirop final
Nous avons ajouté au liquide médicamenteux déjà préparé une quantité de sirop simple
suffisante pour atteindre 100 ml de préparations liquides. Le mélange est soumis à une agitation
douce pendant10 minutes.
Le sirop final est conditionné dans un flacon opaque et conservé à température ambiante.
5
Partie Matériel et
Figure 10 : Sirop final
II.2.6. Contrôle du produit fini
Dans le but d’apprécier la qualité de notre préparation, nous avons procédé aux contrôles suivants:
 Contrôle organoleptique
Il s’agit de vérifier la couleur, l’odeur et la saveur du sirop.
 Contrôle du pH
La mesure du pH se fait par méthode potentiométrique à l’aide
d’un pH-mètre calibré dont l’électrode est directement immergée
dans le sirop final.
La valeur obtenue est lue sur l’écran de l’appareil.
 Contrôle de la densité Figure 11 : Mesure du pH
Nous avons déterminé la densité du sirop (D) en se basant sur le rapport de sa masse (M) et son
volume (V).
𝐌
𝐃=
𝐕
5
Partie Matériel et
Figure 12 : Détermination de la densité
 Contrôle de la limpidité
La limpidité est caractérisée par la capacité de transmission de la lumière par le sirop et l’absence
de substances en suspension.
La limpidité du sirop a été appréciée par l’observation à l’œil nu contre la lumière du jour.
 Évaluation de la cristallisation
Il s’agit d’examiner l’apparition de tout précipité après avoir placé le sirop au réfrigérateur
pendant une semaine.
 Verrouillage du bouchon
Les flacons de sirop sont retournés et conservés ainsi pendant une semaine. Le verrouillage serait
confirmé au cas où le bouchon ne pourrait pas être facilement ouvert.
 Contrôle microbiologique
Le sirop étant une préparation non stérile destinée à la voie orale, le contrôle de sa qualité
microbiologique consiste à dénombrer les germes aérobies totaux et à rechercher les germes
spécifiques tels qu’Escherichia coli.
 Condition opératoire
- Milieux nutritifs spécifiques.
- Manipulation aseptique.
- Durée d’incubation : 24h.
- Température de l’étuve : 37°C.
 Protocole
5
Partie Matériel et
- Préparer les milieux de culture.

- Ensemencer le sirop directement sur les milieux de culture en faisant des
mouvements circulaires assurant une répartition homogène.
- Incube à 37°C pendant 24h.
- Interpréter les résultats.
Figure 13 : contrôle microbiologique
 Etude de stabilité
La stabilité d’un sirop se traduit par la constance dans le temps des différents paramètres de
départ. La stabilité a été étudiée en temps réel par le contrôle des paramètres organoleptiques, le
pH, la densité et la limpidité.
5
Partie Résultats et
III. Résultats
III.1. Extraction de la réglisse
Le traitement au rota vapeur du macérât aqueux obtenu nous a fourni un extrait de couleur
marron foncé ayant une consistance pâteuse et présentant l’odeur caractéristique de la réglisse.
A partir de 70g de poudre utilisée (M), nous avons obtenu 1,48gd’extrait (m), ce qui équivaut à
un rendement (R) de 2,1%
Figure 14 : extrait de la racine de réglisse
III.2. Identification du sirop simple
Sur le plan organoleptique, nous avons obtenu un sirop incolore et limpide.
La mesure de la densité a fourni les résultats suivants :

 Densité à chaud : 1,25
 Densité à froid : 1,33
III.3. Solubilisation des principes actifs
 Mouillage de l’éthanol
Tableau IV: Volumes d’alcool fort et d’eau à utiliser
Paramètres Degrés alcooliques (% v/v) à 20°C

10 20 30 40 45 50 55 60 65 70
X (g) 3,53 17,27 26,22 35,48 40,28 45,21 50,27 55,50 60,90 66,48
VAF(ml) 3,58 17,74 27,25 37,43 42,87 48,61 54,65 61,05 67,84 75,07
Veau (ml) 96,47 82,73 73,78 64,52 59,72 54,79 49,73 44,50 32,16 33,52
5
 Choix du degré alcoolique optimum

Tableau V: Etude de la solubilité du thymol et du menthol dans l’éthanol
PA Degré alcoolique de l’éthanol
70° 65° 60° 55° 50° 45° 40° 30° 20° 10°
Thymol +++ +++ ++ + + + /_ +/_ _ _ __
Menthol +++ +++ ++ + + +/_ +/_ _ _ __
(+) : Solubilisant (-) : Non solubilisant
III.4. Contrôle du produit fini
 Contrôle organoleptique et physico-chimique

Tableau VI: Résultats des contrôles organoleptiques et physicochimiques
N Paramètres Résultats
1 Couleur Jaunâtre
2 Odeur Fraîche agréable
3 Goût Sucré, peu rafraîchissant
4 pH 4,5
5 Densité 1,18
6 Limpidité Bonne
7 Cristallisation Absence
8 Verrouillage du flacon Non confirmé
 Contrôle microbiologique
Après 24h d’incubation à 37°C, aucune poussée microbienne n’a été détectée.
5
 Etude de stabilité en temps réel

Tableau VII: Études de la stabilité du sirop en temps réel
Temps Paramètres contrôlés
Couleur Odeur Goût pH Limpidité
1j PC PC PC PC Bonne
Bonne
30j PC PC PC PC
j : jour, PC : Pas de changement
5
IV. Discussion
Ce travail avait pour objectif la formulation d’un sirop à activité expectorante à base du macérât
de Glycyrrhiza glabra Linn auquel sont associés des produits actifs d’origine synthétique
incluant l’eucalyptol, le thymol et le menthol. L’obtention d’un sirop de bonne qualité était notre
principale préoccupation afin de contribuer à la bonne prise en charge de la toux productive.
Dans le but de parvenir à des résultats satisfaisants respectant les normes et allant en
concordance avec la littérature et les données bibliographiques, nous avons essayé de trouver
pour chaque obstacle des solutions adéquates en répondant à de multiples questions concernant
la forme galénique, les substances actives et la méthodologie de formulation.
Le choix est porté sur la forme liquide sirop en raison de la facilité d’administration par voie
orale, les nombreux avantages de la forme sirop mais aussi limité par le manque de moyens
matériels au niveau du laboratoire.
A travers les substances actives sélectionnées, nous voulions renforcer l’action fluidifiante due
essentiellement à l’eucalyptol et au menthol par un effet anti-infectieux conjugué à une action
anti- inflammatoire. Le thymol à lui seul possède, en plus de son activité expectorante, un large
spectre d’activité antibactérienne ce qui rend son usage intéressant devant la croissance
inquiétante de la résistance bactérienne consécutive à l’emploi anarchique des antibiotiques.
Entre autres, l’action anti-inflammatoire et adoucissante de l’extrait de réglisse contribue
fortement au soulagement de l’inflammation des voies respiratoires.
Partant du concept de la phytothérapie où le sirop doit être constitué entièrement de principes

actifs d’origine naturels, nous n’avons malheureusement pu utiliser qu’un seul principe actif
d’origine végétale qu’est l’extrait de réglisse. Ceci étant dû aux difficultés rencontrées lors de la
récolte de plantes de bonne qualité au bon moment et dans de bonnes conditions mais également
à l’indisponibilité de moyens nécessaires à l’extraction de différentes huiles essentielles.
Avant toute manipulation, nous avons procédé à la stérilisation à l’autoclave de toute la verrerie
utilisée afin de supprimer tout risque de contamination microbienne pouvant lui être incriminé.
Le recours à l’autoclave constitue la méthode de choix pour une destruction efficace des germes.
Par la suite, nous avons extrait par macération les composés solubles de la racine de réglisse
préalablement pulvérisée en poudre. Les conditions opératoires ont déjà été optimisées lors des
études ultérieures. Cette méthode d’extraction est efficace, facile à mettre en œuvre et convient
6
mieux aux parties de plantes compactes, dures et ligneuses qui cèdent difficilement leurs
principes actifs (racines, rhizomes, écorces).
Le macérât obtenu a été traité au rota-vapeur afin d’éliminer aussi rapidement que possible le
solvant utilisé (eau distillée). Le résidu obtenu possède une couleur marron foncé avec une odeur
de réglisse caractéristique et une consistance pâteuse conforme aux normes. Le rendement de
l’opération dans notre cas représente 2,1%. Cette valeur reste relativement faible, elle pourrait
différer d’une étude à une autre en raison de plusieurs facteurs : la zone géographique de
collecte, le climat, le moment de collecte et la méthode d’extraction adoptée.
L’étape clé dans notre démarche de formulation était bien la solubilisation dans le sirop simple
de l’ensemble des principes actifs présentant une très faible solubilité dans l’eau (eucalyptol,
thymol et menthol). Comme solubilisant, nous avons choisi l’éthanol qui, facilement miscible à
l’eau, solubilise rapidement les principes actifs en question à condition de l’utiliser au degré
alcoolique adéquat. Selon les résultats obtenus, nous constatons une bonne solubilité à des degrés
≥ 50 % V/V pour un volume de 50ml d’éthanol. Il est à noter que le volume d’éthanol nécessaire
est d’autant plus faible que le degré alcoolique est fort.
Le sirop final présente de bonnes propriétés organoleptiques favorisant ainsi l’acceptabilité du

médicament chez les patients. Le pH mesuré (4,5) est dans l’intervalle d’acceptabilité pour les
préparations liquides destinées à la voie orale. Quant à la densité, sa valeur (1,18) permet de se
conformer à la définition d’un sirop. Le résultat négatif de l’essai microbiologique prouve la
bonne qualité microbiologique du sirop préparé d’une part et l’efficacité du conservateur utilisé
d’autre part.
Enfin, le suivi des paramètres organoleptiques et physicochimiques durant 50 jours de

conservation à la température de laboratoire ne révèle aucun changement montrant ainsi une
stabilité plus ou moins acceptable du produit fini. Cependant, il est impératif d’étudier la stabilité
dans des conditions de stress au même titre que le dosage des produits de dégradation pour
pouvoir se prononcer sur la stabilité du sirop.
6
Conclusi
Conclusion
Le progrès des sciences pharmaceutiques a donné naissance à une grande variété de formes
galéniques nouvelles de plus en plus efficaces et dont la mise au point requiert des technologies
complexes, lourdes et surtout coûteuses. Le sirop, bien que très ancien comme forme, garde
toujours sa place dans l’arsenal thérapeutique vue sa meilleure biodisponibilité, sa rapidité
d’action et plus particulièrement la simplicité de sa préparation.
Nous voulions, à travers ce travail, revaloriser l’intérêt des sirops essentiellement pour le
traitement de la toux. En effet, nous avons pu répondre aux objectifs fixés au départ en arrivant à
formuler un sirop associant trois principes actifs d’origine synthétique et un quatrième d’origine
végétale.
Nous avons réussi par la même occasion à maîtriser l’extraction par macération, une méthode
d’obtention des substances actives qui nous permettrait de nous initier à la phytothérapie.
A la lumière des résultats recueillis suite aux contrôles organoleptiques, physicochimiques et

microbiologiques effectués, nous pouvons juger de la conformité de notre produit. Il est à noter
que le lot préparé ne constitue qu’un lot pilote qui servira à l’évaluation de la tolérance et de
l’efficacité avant son utilisation à grande échelle pour la prise en charge de la toux.
6
Bibliographie
Bibliographies
1. Johnson, D. and L.M. Osborn, Cough variant asthma: a review of the clinical literature. Journal of
Asthma, 1991. 28(2): p. 85-90.
2. Morice, A., The diagnosis and management of chronic cough. European Respiratory Journal,
2004. 24(3): p. 481-492.
3. Morice, A., L. McGarvey, and I. Pavord, Recommendations for the management of cough in
adults. Thorax, 2006. 61(suppl 1): p. i1-i24.
4. Chang, A.B. and J. Marchant, Approach to chronic cough in children. UpToDate [homepage on
the Internet][Updated 30 Jan 2018, 2018.
5. Williams, S.J., Chronic respiratory illness. 2004: Routledge.
6. De Jongste, J. and M. Shields, Cough• 2: Chronic cough in children. Thorax, 2003. 58(11): p. 998-
1003.
7. Chang, A.B., Cough. Pediatric Clinics of North America, 2009. 56(1): p. 19-31.
8. Chang, A., G. Redding, and M. Everard, Chronic wet cough: protracted bronchitis, chronic
suppurative lung disease and bronchiectasis. Pediatric pulmonology, 2008. 43(6): p. 519-531.
9. Cough: dry cough.
myDr https://www.mydr.com.au/respiratory-health/cough-dry-cough, 2018.

10. Choudry, N. and R. Fuller, Sensitivity of the cough reflex in patients with chronic cough. European
Respiratory Journal, 1992. 5(3): p. 296-300.
11. VIDAL, C.S.E., Toux de l'adulte. VIDAL Le site de référence des professionnels de santé.
12. Park, J.H., et al., How respiratory muscle strength correlates with cough capacity in patients with
respiratory muscle weakness. Yonsei medical journal, 2010. 51(3): p. 392-397.
13. Widdicombe, J. and B. Undem, Summary: central nervous pharmacology of cough. Pulmonary
pharmacology & therapeutics, 2002. 15(3): p. 251.
14. Hay, A.D., K. Schroeder, and T. Fahey, Acute cough in children. Bmj, 2004. 328(7447): p. 1062.
15. Kwon, N.-H., et al., Causes and clinical features of subacute cough. Chest, 2006. 129(5): p. 1142-
1147.
16. Chung, K.F. and I.D. Pavord, Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. The Lancet,
2008. 371(9621): p. 1364-1374.
17. Pratter, M.R., Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical
practice guidelines. Chest, 2006. 129(1): p. 59S-62S.
18. Irwin, R.S., W.M. Corrao, and M.R. Pratter, Chronic persistent cough in the adult: the spectrum
and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. American Review of
Respiratory Disease, 1981. 123(4): p. 413-417.
19. Miravitlles, M., Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with
COPD. Respiratory medicine, 2011. 105(8): p. 1118-1128.
20. Morimoto, T., et al., An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with
angiotensin‐converting enzyme inhibitors. Journal of evaluation in clinical practice, 2004. 10(4):
p. 499-509.
21. Groneberg, D.A., et al., Chronic cough due to occupational factors. Journal of Occupational
Medicine and Toxicology, 2006. 1(1): p. 3.
22. Gibson, G.G. and P. Skett, Introduction to drug metabolism. 2013: Springer.
23. Freestone, C. and R. Eccles, Assessment of the antitussive efficacy of codeine in cough associated
with common cold. Journal of pharmacy and pharmacology, 1997. 49(10): p. 1045-1049.
24. Vernacchio, L., et al., Cough and cold medication use by US children, 1999–2006: results from the
Slone survey. Pediatrics, 2008. 122(2): p. e323-e329.
25. Burns, J.M. and E.W. Boyer, Antitussives and substance abuse. Substance abuse and
rehabilitation, 2013. 4: p. 75.
Bibliographie
26. Smith, B.S., et al., Introduction to drug pharmacokinetics in the critically III patient. Chest, 2012.
141(5): p. 1327-1336.
27. Jambhekar, S.S. and P.J. Breen, Basic pharmacokinetics. Vol. 76. 2009: Pharmaceutical Press
London, UK:.
28. Lecomte, T. and V. Paris, Le contrôle des dépenses en médicament en Allemagne, en France et au
Royaume-Uni. Economie et statistique, 1998. 312(1): p. 109-124.
29. Serajuddin, A.T., et al., Selection of solid dosage form composition through drug–excipient
compatibility testing. Journal of pharmaceutical sciences, 1999. 88(7): p. 696-704.
30. Sofowora, A., Medicinal plants and traditional medicine in Africa. 1982.
31. Briskin, D.P., Medicinal plants and phytomedicines. Linking plant biochemistry and physiology to
human health. Plant physiology, 2000. 124(2): p. 507-514.
32. Da Silva, P.P. and L. Meijer, Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique-Pierre
Potier (1934-2006). médecine/sciences, 2012. 28(5): p. 534-542.
33. Remy, P., G. Dirheimer, and J. Ebel, Analogues de nucléosides polyphosphates: I. Synthèse de
l'adénosine 5′-phosphohypophosphate. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects,
1967. 136(1): p. 99-107.
34. Lafontan, M., M. Berlan, and M. Prud'Hon, Les agonistes bêta-adrénergiques. Mécanismes
d'action: lipomobilisation et anabolisme. Reproduction Nutrition Développement, 1988. 28(1):
p. 61-84.
35. Bonnabry, D.P. Les interactions médicamenteuses: des mécanismes théoriques à la gestion dans
la pratique. in Symposium de formation continue Novartis. 2007.
36. Rizvi, G.D.a.M.A., Glycyrrhiza glabra L. (Liquorice) 2016. 29.
37. Yogesh Badkhane, A.S.Y., A. Bajaj, Ajit K. Sharma, D. K. Raghuwanshi, GLYCYRRHIZA GLABRA L. A
MIRACLE MEDICINAL HERB Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 2014. 4(12).
38. Fisch, G.u., Licorice Glycyrrhiza spp. The ABC Clinical Guide to Herbs.
39. Jalal Bayati Zadeh, Z.M.K., Licorice (Glycyrrhiza glabra Linn) As a Valuable Medicinal Plant.
International journal of Advanced Biological and Biomedical Research, 2013. 1(10).
40. A. Karkanis, N.M., S.A. Petropoulos & I.C.F.R. Ferreira, Phytochemical composition, health effects
and crop management of liquorice (Glycyrrhiza glabra L.): Α medicinal plant. Food Reviews
International, 2016.
41. Kar, A., Pharmacognosy And Pharmacobiotechnology. 2003: New Age International (P) Limited.
42. Naidu, A.S., Natural Food Antimicrobial Systems. 2000: CRC Press.
43. McDowell, W.B., I. The Synthesis of Thymol and Chlorothymol as Intermediates in the Production
of Racemic Menthol. II. The Antipodes of 2-nitro-1-butanol. 1944: Ohio State University.
44. Braun, L. and M. Cohen, Herbs and Natural Supplements Inkling: An Evidence-Based Guide.
2010: Elsevier Health Sciences APAC.
45. Stephenson, J., Hahnemannian Provings. 1998: B. Jain Publishers Pvt. Limited.
46. Heinrich, M., et al., Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy E-Book. 2012: Elsevier
Health Sciences.
47. Martindale, W. and P.S.o.G. Britain, The extra pharmacopoeia. 1958: Pharmaceutical Press.
48. The Doctor. 1878: McGowan & Company Limited.
49. Hood, S.C., Commercial production of thymol from horsemint (Monarda punctata). 1916: U.S.
Dept. of Agriculture.
50. Price, L. and S. Price, Aromatherapy for Health Professionals E-Book. 2011: Elsevier Health
Sciences.
51. Nagoor Meeran, M.F., et al., Pharmacological Properties and Molecular Mechanisms of Thymol:
Prospects for Its Therapeutic Potential and Pharmaceutical Development. Frontiers in
Pharmacology, 2017. 8(380).
52. Haeseler, G., et al., Voltage-dependent block of neuronal and skeletal muscle sodium channels by
thymol and menthol. European journal of anaesthesiology, 2002. 19(8): p. 571-579.
Bibliographie
53. Peixoto‐Neves, D., et al., Vasorelaxant effects of the monoterpenic phenol isomers, carvacrol and
thymol, on rat isolated aorta. Fundamental & clinical pharmacology, 2010. 24(3): p. 341-350.
54. Stammati, A., et al., Toxicity of selected plant volatiles in microbial and mammalian short-term
assays. Food and chemical toxicology, 1999. 37(8): p. 813-823.
55. Priestley, C.M., et al., Thymol, a constituent of thyme essential oil, is a positive allosteric
modulator of human GABAA receptors and a homo‐oligomeric GABA receptor from Drosophila
melanogaster. British journal of pharmacology, 2003. 140(8): p. 1363-1372.
56. Kumari, S., et al., Thymol nanoemulsion exhibits potential antibacterial activity against bacterial
pustule disease and growth promotory effect on soybean. Scientific reports, 2018. 8(1): p. 6650-
6650.
57. de Morais, S.M., et al., Thymol and eugenol derivatives as potential antileishmanial agents.
Bioorganic & medicinal chemistry, 2014. 22(21): p. 6250-6255.
58. Schindler, G., et al., Thymol 2002. 2018.
59. Basch, E., et al., Thyme (Thymus vulgaris L.), thymol. Journal of herbal pharmacotherapy, 2004.
4(1): p. 49-67.
60. Kohlert, C., et al., Systemic Availability and Pharmacokinetics of Thymol in Humans. The Journal
of Clinical Pharmacology, 2002. 42(7): p. 731-737.
61. Hamoud, R., et al., Synergistic interactions in two-drug and three-drug combinations (thymol,
EDTA and vancomycin) against multi drug resistant bacteria including E. coli. Phytomedicine,
2014. 21(4): p. 443-447.
62. Ettayebi, K., J. El Yamani, and B.-D. Rossi-Hassani, Synergistic effects of nisin and thymol on
antimicrobial activities in Listeria monocytogenes and Bacillus subtilis. FEMS Microbiology
Letters, 2000. 183(1): p. 191-195.
63. Zhou, F., et al., Synergistic effect of thymol and carvacrol combined with chelators and organic
acids against Salmonella Typhimurium. Journal of Food Protection, 2007. 70(7): p. 1704-1709.
64. Valero, M. and E. Frances, Synergistic bactericidal effect of carvacrol, cinnamaldehyde or thymol
and refrigeration to inhibit Bacillus cereus in carrot broth. Food microbiology, 2006. 23(1): p. 68-
73.
65. Horváthová, E., et al., Study of cytotoxic, genotoxic and DNA-protective effects of selected plant
essential oils on human cells cultured in vitro. Neuro endocrinology letters, 2006. 27: p. 44-47.
66. Christianson, D.W., Structural and Chemical Biology of Terpenoid Cyclases. Chemical reviews,
2017. 117(17): p. 11570-11648.
67. Fahimirad, S., et al., Production of Recombinant Antimicrobial Polymeric Protein Beta Casein-E
50-52 and Its Antimicrobial Synergistic Effects Assessment with Thymol. Molecules (Basel,
Switzerland), 2017. 22(6): p. 822.
68. Biller, O.M., et al., Possible Synergistic Effects of Thymol and Nicotine Against Crithidia bombi
Parasitism in Bumble Bees. PloS one, 2015. 10(12): p. e0144668-e0144668.
69. Deng, L.-L., et al., Physical characterization and antioxidant activity of thymol solubilized Tween
80 micelles. Scientific reports, 2016. 6: p. 38160-38160.
70. Nagoor Meeran, M.F., et al., Pharmacological Properties and Molecular Mechanisms of Thymol:
Prospects for Its Therapeutic Potential and Pharmaceutical Development. Frontiers in
pharmacology, 2017. 8: p. 380-380.
71. Meeran, N., et al., Pharmacological properties and molecular mechanisms of thymol: prospects
for its therapeutic potential and pharmaceutical development. Frontiers in pharmacology, 2017.
8: p. 380.
72. Bhattaram, V.A., et al., Pharmacokinetics and bioavailability of herbal medicinal products.
Phytomedicine, 2002. 9: p. 1-33.
73. Schindler, G., et al., Pharmacokinetics and bioavailability of an essential oil compound (thymol)
after oral administration. Vol. 6. 2001. 90-91.
Bibliographie
74. Mason, S.E., et al., Pharmacokinetic analysis of thymol, carvacrol and diallyl disulfide after
intramammary and topical applications in healthy organic dairy cattle. Food Addit Contam Part
A Chem Anal Control Expo Risk Assess, 2017. 34(5): p. 740-749.
75. Foerst, W., Newer Methods of Preparative Organic Chemistry V2. 2014.
76. Habtemariam, S., Iridoids and Other Monoterpenes in the Alzheimer's Brain: Recent
Development and Future Prospects. Molecules (Basel, Switzerland), 2018. 23(1): p. 117.
77. Vazquez, B.I., et al., Inhibitory effects of eugenol and thymol on Penicillium citrinum strains in
culture media and cheese. International Journal of Food Microbiology, 2001. 67(1-2): p. 157-163.
78. Mahmud, H., et al., Inhibitory effect of thymol on suicidal erythrocyte death. Cellular Physiology
and Biochemistry, 2009. 24(5-6): p. 407-414.
79. Bagamboula, C., M. Uyttendaele, and J. Debevere, Inhibitory effect of thyme and basil essential
oils, carvacrol, thymol, estragol, linalool and p-cymene towards Shigella sonnei and S. flexneri.
Food microbiology, 2004. 21(1): p. 33-42.
80. Dambolena, J., et al., Inhibitory effect of cyclic terpenes (limonene, menthol, menthone and
thymol) on Fusarium verticillioides MRC 826 growth and fumonisin B1 biosynthesis. Toxicon,
2008. 51(1): p. 37-44.
81. Karapinar, M. and Ş.E. Aktuǧ, Inhibition of foodborne pathogens by thymol, eugenol, menthol
and anethole. International Journal of Food Microbiology, 1987. 4(2): p. 161-166.
82. Wilson, J.A. and M.B. Isman, Influence of essential oils on toxicity and pharmacokinetics of the
plant toxin thymol in the larvae of Trichoplusia ni. The Canadian Entomologist, 2006. 138(4): p.
578-589.
83. Marsik, P., et al., In vitro inhibitory effects of thymol and quinones of Nigella sativa seeds on
cyclooxygenase-1-and-2-catalyzed prostaglandin E2 biosyntheses. Planta medica, 2005. 71(08):
p. 739-742.
84. Si, W., et al., In vitro assessment of antimicrobial activity of carvacrol, thymol and
cinnamaldehyde towards Salmonella serotype Typhimurium DT104: effects of pig diets and
emulsification in hydrocolloids. Journal of Applied Microbiology, 2006. 101(6): p. 1282-1291.
85. Du, E., et al., In vitro antibacterial activity of thymol and carvacrol and their effects on broiler
chickens challenged with Clostridium perfringens. Journal of animal science and biotechnology,
2015. 6(1): p. 58.
86. Du, E., et al., In vitro antibacterial activity of thymol and carvacrol and their effects on broiler
chickens challenged with Clostridium perfringens. Journal of animal science and biotechnology,
2015. 6: p. 58-58.
87. Jukic, M., et al., In vitro acetylcholinesterase inhibitory properties of thymol, carvacrol and their
derivatives thymoquinone and thymohydroquinone. Phytotherapy Research, 2007. 21(3): p. 259-
261.
88. Deighton, N., et al., Identification by EPR spectroscopy of carvacrol and thymol as the major
sources of free radicals in the oxidation of plant essential oils. Journal of the Science of Food and
Agriculture, 1993. 63(2): p. 221-225.
89. Gao, T., et al., The Fungicidal Activity of Thymol against Fusarium graminearum via Inducing
Lipid Peroxidation and Disrupting Ergosterol Biosynthesis. Molecules (Basel, Switzerland), 2016.
21(6): p. 770.
90. Pei, R.s., et al., Evaluation of combined antibacterial effects of eugenol, cinnamaldehyde, thymol,
and carvacrol against E. coli with an improved method. Journal of food science, 2009. 74(7): p.
M379-M383.
91. Bilia, A.R., et al., Essential oils loaded in nanosystems: a developing strategy for a successful
therapeutic approach. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2014.
2014: p. 651593-651593.
92. Severino, P., et al., Essential oils as active ingredients of lipid nanocarriers for chemotherapeutic
use. Curr Pharm Biotechnol, 2015. 16(4): p. 365-70.
Bibliographie
93. Evans, J.D. and S.A. Martin, Effects of thymol on ruminal microorganisms. Current Microbiology,
2000. 41(5): p. 336-340.
94. Magyar, J., et al., Effects of thymol on calcium and potassium currents in canine and human
ventricular cardiomyocytes. British journal of pharmacology, 2002. 136(2): p. 330-338.
95. Svircev, A.M., et al., Effects of thymol fumigation on survival and ultrastracture of Monilinia
fructicola. Postharvest biology and technology, 2007. 45(2): p. 228-233.
96. Fachini-Queiroz, F.C., et al., Effects of thymol and carvacrol, constituents of Thymus vulgaris L.
essential oil, on the inflammatory response. Evidence-Based Complementary and Alternative
Medicine, 2012. 2012.
97. Luna, A., et al., Effects of thymol and carvacrol feed supplementation on lipid oxidation in broiler
meat. Poultry Science, 2010. 89(2): p. 366-370.
98. Nostro, A., et al., Effects of oregano, carvacrol and thymol on Staphylococcus aureus and
Staphylococcus epidermidis biofilms. Journal of medical microbiology, 2007. 56(4): p. 519-523.
99. Kaji, I., S.-i. Karaki, and A. Kuwahara, Effects of luminal thymol on epithelial transport in human
and rat colon. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2011.
100. Beer, A.-M., J. Lukanov, and P. Sagorchev, Effect of Thymol on the spontaneous contractile
activity of the smooth muscles. Phytomedicine, 2007. 14(1): p. 65-69.
101. Deb, D.D., et al., Effect of thymol on peripheral blood mononuclear cell PBMC and acute
promyelotic cancer cell line HL-60. Chemico-biological interactions, 2011. 193(1): p. 97-106.
102. Chang, H.-T., et al., Effect of thymol on Ca2+ homeostasis and viability in MG63 human
osteosarcoma cells. Pharmacology, 2011. 88(3-4): p. 201-212.
103. Costa, C., M. Lodesani, and L. Maistrello, Effect of thymol and resveratrol administered with
candy or syrup on the development of Nosema ceranae and on the longevity of honeybees (Apis
mellifera L.) in laboratory conditions. Apidologie, 2010. 41(2): p. 141-150.
104. Kruk, I., et al., The effect of thymol and its derivatives on reactions generating reactive oxygen
species. Chemosphere, 2000. 41(7): p. 1059-1064.
105. Hashemipour, H., et al., Effect of thymol and carvacrol feed supplementation on performance,
antioxidant enzyme activities, fatty acid composition, digestive enzyme activities, and immune
response in broiler chickens. Poultry Science, 2013. 92(8): p. 2059-2069.
106. Youdim, K.A. and S.G. Deans, Effect of thyme oil and thymol dietary supplementation on the
antioxidant status and fatty acid composition of the ageing rat brain. British Journal of Nutrition,
2000. 83(1): p. 87-93.
107. Tawakkal, I.S., M.J. Cran, and S.W. Bigger, Effect of kenaf fibre loading and thymol concentration
on the mechanical and thermal properties of PLA/kenaf/thymol composites. Industrial Crops and
Products, 2014. 61: p. 74-83.
108. Baca, P., et al., Effect of chlorhexidine-thymol varnish on root caries in a geriatric population: a
randomized double-blind clinical trial. Journal of dentistry, 2009. 37(9): p. 679-685.
109. Sköld, K., et al., Effect of a chlorhexidine/thymol-containing varnish on prostaglandin E2 levels in
gingival crevicular fluid. European journal of oral sciences, 1998. 106(1): p. 571-575.
110. Bassolé, I.H.N., et al., Composition and antimicrobial activities of Lippia multiflora Moldenke,
Mentha x piperita L. and Ocimum basilicum L. essential oils and their major monoterpene
alcohols alone and in combination. Molecules (Basel, Switzerland), 2010. 15(11): p. 7825-7839.
111. Periago, P., A. Palop, and P. Fernandez, Combined effect of nisin, carvacrol and thymol on the
viability of Bacillus cereus heat-treated vegetative cells. Food Science and Technology
International, 2001. 7(6): p. 487-492.
112. Bakkali, F., et al., Biological effects of essential oils--a review. Food Chem Toxicol, 2008. 46(2): p.
446-75.
113. Sedy, K. and E. Koschier, Bioactivity of carvacrol and thymol against Frankliniella occidentalis
and Thrips tabaci. Journal of applied entomology, 2003. 127(6): p. 313-316.
114. Aeschbach, R., et al., Antioxidant actions of thymol, carvacrol, 6-gingerol, zingerone and
hydroxytyrosol. Food and Chemical Toxicology, 1994. 32(1): p. 31-36.
Bibliographie
115. Braga, P.C., et al., Anti-inflammatory activity of thymol: inhibitory effect on the release of human
neutrophil elastase. Pharmacology, 2006. 77(3): p. 130-136.
116. Habtemariam, S., Antidiabetic Potential of Monoterpenes: A Case of Small Molecules Punching
above Their Weight. International journal of molecular sciences, 2017. 19(1): p. 4.
117. Bayala, B., et al., Anticancer activity of essential oils and their chemical components - a review.
Am J Cancer Res, 2014. 4(6): p. 591-607.
118. Xu, J., et al., The antibacterial mechanism of carvacrol and thymol against Escherichia coli.
Letters in applied microbiology, 2008. 47(3): p. 174-179.
119. Kollanoor Johny, A., et al., Antibacterial effect of trans-cinnamaldehyde, eugenol, carvacrol, and
thymol on Salmonella Enteritidis and Campylobacter jejuni in chicken cecal contents in vitro.
Journal of Applied Poultry Research, 2010. 19(3): p. 237-244.
120. Zhou, F., et al., The antibacterial effect of cinnamaldehyde, thymol, carvacrol and their
combinations against the foodborne pathogen Salmonella typhimurium. Journal of food safety,
2007. 27(2): p. 124-133.
121. Pattnaik, D., S. Vemulpad, and D. C.Kole, Antibacterial and antifungal activity of ten essential oils
in vitro. Vol. 86. 1996. 237-246.
122. Freires, I.A., et al., Antibacterial Activity of Essential Oils and Their Isolated Constituents against
Cariogenic Bacteria: A Systematic Review. Molecules (Basel, Switzerland), 2015. 20(4): p. 7329-
7358.
123. He, S.-M., E. Chan, and S.-F. Zhou, ADME properties of herbal medicines in humans: evidence,
challenges and strategies. Current Pharmaceutical Design, 2011. 17(4): p. 357-407.
124. Shapiro, S. and B. Guggenheim, The action of thymol on oral bacteria. Oral microbiology and
immunology, 1995. 10(4): p. 241-246.
125. Canada and C. Santâe, Thymol. 2016.
126. Thymol. 2012, [Place of publication not identified]: Book On Demand.
127. Tsatsas, G. and V. Guioca-Dedopoulou, Nouveaux dérivés du thymol et leur activité
pharmacologique. 1970, Paris: Masson.
128. Blaque, G., P. Université de, and p. Faculté de, Les plantes à thymol. 1923, impr. Lucien
Declume: Lons-Le-Saunier.
129. Trolliet, J., La réaction au thymol de Maclagan : valeur et interprétation cliniques. 1948, Rochat:
Lausanne.
130. Association française de, n., Huile essentielle de thym, à thymol (Thymus zygis (Loefl.) L.), type
Espagne) : T 75-349. 1993, Paris: AFNOR.
131. Delaby, R. and A. Billuart, Sur les dérivés halogénés du cinéol-1.8. 1943, [Paris]: [Masson].
132. Cloëz, S., s. Académie des, and m. séance du, Etude chimique de l'eucalyptol. 1870, [S.l.].
133. Zupan, J.A., Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents. 1984,
Google Patents.
134. Roussel, J., Un cas grave de phtisie : application de l'antisepsie pulmonaire, injections sous-
cutanées d'eucalyptol et des antiseptiques toniques. 1888, Sceaux: Impr. de Charaire et fils.
135. Peyser, S. and B. Friedrich-Wilhelms-Universität, Ueber das Eucalyptol bei Febris intermittens.
1875, Gedruckt bei M. Niethe: Berlin.
136. Steinmetz, M.D., J. Moulin‐Traffort, and P. Regli, Transmission and Scanning Electronmicroscopy
Study of the Action of Sage and Rosemary Essential Oils and Eucalyptol on Candida
albicans/Transmissions‐und rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen zur Wirkung von
Salbeiöl, Rosmarinöl und Eucalyptol auf Candida albicans. Mycoses, 1988. 31(1): p. 40-51.
137. Saviuc, C., et al., Rosmarinus officinalis essential Oil and eucalyptol act as efflux pumps inhibitors
and increase ciprofloxacin efficiency against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter
baumannii MDR strains. Rom. Biotechnol. Lett, 2016. 21: p. 11782-11790.
138. Pons, T.E., Quelques considérations sur le traitement de la tuberculose pulmonaire injections
hypodermiques d'Eucalyptol. 1888, Impr. des écoles H. Jouve: Paris.
139. Leclerc, H., Plantes médicinales des colonies françaises. 1923, Paris: Masson.
Bibliographie
140. Hanus, E., J. Guillot, and I. Université de Clermont, Plantes à huiles essentielles riches en
cinéoles. 2007, [s.n.]: [S.l.].
141. Martin-Parot, C., et al., Nouvelle approche dans le traitement de la poussée arthrosique : intérêts
de la vectorisatino des iridoïdes de l'harpagophyton par le 1,8-cinéole. 2018.
142. Nikolić, B., et al., Modulation of genotoxicity and DNA repair by plant monoterpenes camphor,
eucalyptol and thujone in Escherichia coli and mammalian cells. Food and chemical toxicology,
2011. 49(9): p. 2035-2045.
143. Campion, J., L'Eucalyptus Globulus et L'Eucalyptol. (Cand. Jules Campion.). 1872: Paris.
144. Campion, J., L'eucalyptus globulus et l'eucalyptol. 1872, Imp. A. Parent: Paris.
145. Moretti, A.N., E.N. Zerba, and R.A. Alzogaray, Lethal and sublethal effects of eucalyptol on T
riatoma infestans and R hodnius prolixus, vectors of C hagas disease. Entomologia
Experimentalis et Applicata, 2015. 154(1): p. 62-70.
146. Labbé, C., et al., Les huiles essentielles à 1,8 cinéole propriétés et contours de sécurité du 1,8
cinéole, applications à l'officine. 2014.
147. Juergens, U.R., et al., Inhibitory activity of 1, 8-cineol (eucalyptol) on cytokine production in
cultured human lymphocytes and monocytes. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2004.
17(5): p. 281-287.
148. Juergens, U.R., M. Stöber, and H. Vetter, Inhibition of cytokine production and arachidonic acid
metabolism by eucalyptol (1.8-cineole) in human blood monocytes in vitro. European journal of
medical research, 1998. 3: p. 508-510.
149. Scelza, M.F.Z., et al., In vitro evaluation of macrophage viability after incubation in orange oil,
eucalyptol, and chloroform. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and
Endodontology, 2006. 102(3): p. e24-e27.
150. Morcia, C., M. Malnati, and V. Terzi, In vitro antifungal activity of terpinen-4-ol, eugenol,
carvone, 1, 8-cineole (eucalyptol) and thymol against mycotoxigenic plant pathogens. Food
Additives & Contaminants: Part A, 2012. 29(3): p. 415-422.
151. GARNERO, J., Huiles essentielles. 1996: Ed. Techniques Ingénieur.
152. Hunter, K.R., W. Doblecki, and G.B. Pelleu Jr, Halothane and eucalyptol as alternatives to
chloroform for softening gutta-percha. Journal of endodontics, 1991. 17(7): p. 310-312.
153. Caldas, G.F.R., et al., Gastroprotective mechanisms of the monoterpene 1, 8-cineole (eucalyptol).
PLoS One, 2015. 10(8): p. e0134558.
154. Capone, D.L., et al., Evolution and occurrence of 1, 8-cineole (Eucalyptol) in Australian wine.
Journal of agricultural and food chemistry, 2011. 59(3): p. 953-959.
155. Gurr, F. and J. Scroggie, Eucalyptus oil poisoning treated by dialysis and mannitol infusion: With
an appendix on the analysis of biological fluids for alcohol and eucalyptol. Australasian annals of
medicine, 1965. 14(3): p. 238-249.
156. Soares, M., et al., Eucalyptol, an essential oil, reduces contractile activity in rat cardiac muscle.
Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2005. 38(3): p. 453-461.
157. Herve, E., S. Price, and G. Burns. Eucalyptol in wines showing a “eucalyptus” aroma. in Proc.
VIIeme Symp. Internat. d’Oenologie, Actualites Oenologiques. 2003.
158. Kennedy-Feitosa, E., et al., Eucalyptol attenuates cigarette smoke-induced acute lung
inflammation and oxidative stress in the mouse. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2016.
41: p. 11-18.
159. Clark, G., Eucalyptol. Perfumer & Flavorist, 2000. 25(3): p. 6-16.
160. Bährle-Rapp, M., Eucalyptol. 2007.
161. EUCALYPTOL. 1979: p. 372-373.
162. Cloez, M.S. and s. Académie des, Étude chimique de l'eucalyptol. 1870, Paris: Paul Dupont.
163. Augias, J., Essai d'asepsie médicale : L'eucalyptol et la tuberculose pulmonaire. 1887:
Montpellier.
Bibliographie
164. Sukontason, K.L., et al., Effects of eucalyptol on house fly (Diptera: Muscidae) and blow fly
(Diptera: Calliphoridae). Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 2004. 46(2): p.
97-101.
165. Effects of eucalyptol on house fly (Diptera: Muscidae) and blow fly (Diptera: Calliphoridae). 2004.
166. Uemura, M., et al., Effectiveness of eucalyptol and d-limonene as gutta-percha solvents. Journal
of endodontics, 1997. 23(12): p. 739-741.
167. Jori, A., et al., Effect of eucalyptol (1, 8-cineole) on the metabolism of other drugs in rats and in
man. European journal of pharmacology, 1970. 9(3): p. 362-366.
168. Karataş, E., et al., The effect of chloroform, orange oil and eucalyptol on root canal
transportation in endodontic retreatment. Australian Endodontic Journal, 2016. 42(1): p. 37-40.
169. Khedmat, S., et al., Effect of chloroform, eucalyptol and orange oil solvents on the microhardness
of human root dentin. Journal of dentistry (Tehran, Iran), 2015. 12(1): p. 25.
170. Fox, N., Effect of camphor, eucalyptol and menthol on the vascular state of the mucous
membrane. Archives of Otolaryngology, 1927. 6(2): p. 112-122.
171. Fox, N., The effect of camphor, eucalyptol and menthol on the nasal mucosa. Archives of
Otolaryngology, 1930. 11(1): p. 48-54.
172. Liu, C.-H. and F.-Y. Chang, Development and characterization of eucalyptol microemulsions for
topic delivery of curcumin. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2011. 59(2): p. 172-178.
173. Girou, J., De l'eucalyptol considéré principalement comme antiseptique. 1882, [s.n.]: Montpellier.
174. Habert, E., De la valeur thérapeutique des injections hypodermiques d'eucalyptol et d'iodoforme
dans la tuberculose pulmonaire. 1887, Impr. Nancéienne: Nancy.
175. Anthoine, H., De l' Eucalyptol ou lichlorhydrate d'encalyptème ... [titre de la couv.]. 1894, Paris:
Typ. Hennuyer.
176. De Vincenzi, M., et al., Constituents of aromatic plants: eucalyptol. Fitoterapia, 2002. 73(3): p.
269-275.
177. Nikolić, B., et al., Comparative study of genotoxic, antigenotoxic and cytotoxic activities of
monoterpenes camphor, eucalyptol and thujone in bacteria and mammalian cells. Chemico-
biological interactions, 2015. 242: p. 263-271.
178. Horvathova, E., et al., Assessment of antioxidative, chelating, and DNA-protective effects of
selected essential oil components (eugenol, carvacrol, thymol, borneol, eucalyptol) of plants and
intact Rosmarinus officinalis oil. Journal of agricultural and food chemistry, 2014. 62(28): p.
6632-6639.
179. kumar Sahoo, R., et al., Anti-dermatophytic activity of eucalyptol rich turmeric somaclone oil
against human pathogenic isolates. Journal of Medicinal Plants Research, 2011. 5(9): p. 1594-
1597.
180. ZHANG, L.-j., et al., Antibacterial and anti-inflammatory effects of eucalyptol. Chinese Journal of
Veterinary Drug, 2013. 47(3): p. 21-24.
181. Karlović, Z., et al., Antibacterial activity of halothane, eucalyptol and orange oil. Acta
Stomatologica Croatica, 2000. 34(3): p. 307-309.
182. Lima, P.R., et al., 1, 8-cineole (eucalyptol) ameliorates cerulein-induced acute pancreatitis via
modulation of cytokines, oxidative stress and NF-κB activity in mice. Life sciences, 2013. 92(24-
26): p. 1195-1201.
183. Khan, A.-u. and A.-H. Gilani, Natural Products Useful in Respiratory Disorders: Focus on Side-
Effect Neutralizing Combinations. PTR Phytotherapy Research, 2015. 29(9): p. 1265-1285.
184. Schmidt, S., Mouthwashes and gargles : oral health. SA Pharmacist's Assistant, 2015. 15(3): p. 8-
10.
185. Harkness, R. and S. Bratman, Mosby's handbook of drug-herb and drug-supplement interactions.
2003, St. Louis: Mosby.
186. Gupta, S.C., S. Prasad, and B.B. Aggarwal, Drug discovery from mother nature. 2016.
187. Maddocks-Jennings, W. and J.M. Wilkinson, Aromatherapy practice in nursing: literature review.
JAN Journal of Advanced Nursing, 2004. 48(1): p. 93-103.
Bibliographie
188. Santos, F.A. and V.S.N. Rao, Antiinflammatory and antinociceptive effects of 1,8-cineole a
terpenoid oxide present in many plant essential oils. PTR Phytotherapy Research, 2000. 14(4): p.
240-244.
189. Ghnaya, A.B., et al., <i>Eucalyptus erythrocorys</i> L. notes ethnobotanique et
phytopharmacologique. Phytothérapie Phytothérapie : De la Recherche à la Pratique, 2015.
13(4): p. 262-266.
190. Comley, M., L.M. Sykes, and L. Kelly, Availability, indications for use and main ingredients of
mouthwashes in six major supermarkets in Gauteng : research. South African Dental Journal,
2016. 71(7): p. 308-313.
191. Boukhatem, M.N., et al., Eucalyptus globulus (Labill.) : un arbre à essence aux mille vertus.
Phytotherapie Phytotherapie, 2017: p. 1-12.
192. Ghnaya, A.B., et al., Eucalyptus erythrocorys L. notes ethnobotanique et phytopharmacologique.
Phytotherapie Phytotherapie, 2015.
193. Redasani, V.K. and S.B. Bari, Synthesis and evaluation of mutual prodrugs of ibuprofen with
menthol, thymol and eugenol. European journal of medicinal chemistry, 2012. 56: p. 134-138.
194. Hiki, N., et al., A phase I study evaluating tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy
of L‐menthol in upper gastrointestinal endoscopy. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2011.
90(2): p. 221-228.
195. Horne, D.B., et al., Optimization of potency and pharmacokinetic properties of
tetrahydroisoquinoline transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) antagonists. Journal of
medicinal chemistry, 2014. 57(7): p. 2989-3004.
196. Gelal, A., et al., Effect of menthol on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine
in healthy subjects. European journal of clinical pharmacology, 2005. 60(11): p. 785-790.
197. Liu, B., et al., TRPM8 is the principal mediator of menthol-induced analgesia of acute and
inflammatory pain. PAIN®, 2013. 154(10): p. 2169-2177.
198. Wasner, G., et al., Topical menthol—a human model for cold pain by activation and sensitization
of C nociceptors. Brain, 2004. 127(5): p. 1159-1171.
199. Klein, A.H., et al., Topical application of L-menthol induces heat analgesia, mechanical allodynia,
and a biphasic effect on cold sensitivity in rats. Behavioural brain research, 2010. 212(2): p. 179-
186.
200. Ye, B., et al., Synthesis and biological evaluation of menthol-based derivatives as inhibitors of
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2003.
13(19): p. 3361-3365.
201. Green, B.G., The sensory effects of l-menthol on human skin. Somatosensory & motor research,
1992. 9(3): p. 235-244.
202. Heck, J.D., A review and assessment of menthol employed as a cigarette flavoring ingredient.
Food and Chemical Toxicology, 2010. 48: p. S1-S38.
203. Hatem, S., et al., Psychophysical study of the effects of topical application of menthol in healthy
volunteers. Pain, 2006. 122(1-2): p. 190-196.
204. Babulka, P., Plantes médicinales du traitement des pathologies rhumatismales: de la médecine
traditionnelle à la phytothérapie moderne. Phytothérapie, 2007. 5(3): p. 137-145.
205. Lamendin, H., G. Toscano, and P. Requirand, Phytothérapie et aromathérapie buccodentaires.
EMC-Dentisterie, 2004. 1(2): p. 179-192.
206. Watson, H., et al., New compounds with the menthol cooling effect. J. Soc. Cosmet. Chem, 1978.
29(185): p. 200.
207. Tsuzuki, K., et al., Menthol-induced Ca2+ release from presynaptic Ca2+ stores potentiates
sensory synaptic transmission. Journal of neuroscience, 2004. 24(3): p. 762-771.
208. Kamatou, G.P., et al., Menthol: a simple monoterpene with remarkable biological properties.
Phytochemistry, 2013. 96: p. 15-25.
209. Galeotti, N., et al., Menthol: a natural analgesic compound. Neuroscience letters, 2002. 322(3):
p. 145-148.
Bibliographie
210. Edison, R.G., Menthol filter for cigarettes. 1980, Google Patents.
211. Henningfield, J.E. and M.V. Djordjevic, Menthol cigarettes: research needs and challenges.
Nicotine & tobacco research, 2004.
212. Eccles, R., Menthol and related cooling compounds. Journal of Pharmacy and Pharmacology,
1994. 46(8): p. 618-630.
213. Brouard, P.J., Médicaments controversés en pneumopédiatrie: les prescrire à bon escient.
214. RAKIETEN, N., et al., MAMMALIAN CILIATED RESPIRATORY EPITHELIUM: Studies with Particular
Reference to Effects of Menthol, Nicotine, and Smoke of Mentholated and Nonmentholated
Cigarettes. AMA archives of otolaryngology, 1952. 56(5): p. 494-503.
215. Bonnefond, C., La menthe poivrée: les applications de demain. 2004.
216. Hoffman, A.C., The health effects of menthol cigarettes as compared to non-menthol cigarettes.
Tobacco induced diseases, 2011. 9(1): p. S7.
217. Rozza, A.L., et al., The gastroprotective effect of menthol: involvement of anti-apoptotic,
antioxidant and anti-inflammatory activities. PloS one, 2014. 9(1): p. e86686.
218. Geirsson, G., Evidence of cold receptors in the human bladder: effect of menthol on the bladder
cooling reflex. The Journal of urology, 1993. 150(2 Part 1): p. 427-430.
219. da Silveira Novelino, A.M., E. Daemon, and G.L.G. Soares, Evaluation of the acaricide effect of
thymol, menthol, salicylic acid, and methyl salicylate on Boophilus microplus (Canestrini
1887)(Acari: Ixodidae) larvae. Parasitology research, 2007. 101(3): p. 809.
220. Egloff, C., et al., en médecine bucco-dentaire.
221. Yosipovitch, G., et al., Effect of topically applied menthol on thermal, pain and itch sensations
and biophysical properties of the skin. Archives of dermatological research, 1996. 288(5-6): p.
245-248.
222. Tamaoki, J., et al., Effect of menthol vapour on airway hyperresponsiveness in patients with mild
asthma. Respiratory medicine, 1995. 89(7): p. 503-504.
223. HENSEL, H. and Y. ZOTTERMAN, The effect of menthol on the thermoreceptors. Acta Physiologica
Scandinavica, 1951. 24(1): p. 27-34.
224. Squier, C.A., M.J. Mantz, and P.W. Wertz, Effect of menthol on the penetration of tobacco
carcinogens and nicotine across porcine oral mucosa ex vivo. Nicotine & Tobacco Research,
2010. 12(7): p. 763-767.
225. Nomoto, Y., et al., Effect of menthol on detrusor smooth-muscle contraction and the micturition
reflex in rats. Urology, 2008. 72(3): p. 701-705.
226. Wasner, G., et al., The effect of menthol on cold allodynia in patients with neuropathic pain. Pain
Medicine, 2007. 9(3): p. 354-358.
227. Wasner, G., et al., The Effect of Menthol on Cold Allodynia in Patients with Neuropathic Pain.
PAIN MEDICINE, 2008. 9(3).
228. Rozza, A., et al., Effect of menthol in experimentally induced ulcers: pathways of
gastroprotection. Chemico-biological interactions, 2013. 206(2): p. 272-278.
229. KATAYAMA, K., et al., Effect of l-menthol on the permeation of indomethacin, mannitol and
cortisone through excised hairless mouse skin. Chemical and pharmaceutical bulletin, 1992.
40(11): p. 3097-3099.
230. Sant'Ambrogio, F.B., J.W. Anderson, and G. Sant'Ambrogio, Effect of l-menthol on laryngeal
receptors. Journal of Applied Physiology, 1991. 70(2): p. 788-793.
231. Morice, A., et al., Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects.
Thorax, 1994. 49(10): p. 1024-1026.
232. Gordon, S., et al., Effect of cigarette menthol content on mainstream smoke emissions. Chemical
research in toxicology, 2011. 24(10): p. 1744-1753.
233. Foulds, J., et al., Do smokers of menthol cigarettes find it harder to quit smoking? Nicotine &
Tobacco Research, 2010. 12(suppl_2): p. S102-S109.
234. Pan, R., et al., Central mechanisms of menthol-induced analgesia. Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 2012. 343(3): p. 661-672.
Bibliographie
235. Fallon, M., et al., Cancer treatment-related neuropathic pain: proof of concept study with
menthol—a TRPM8 agonist. Supportive Care in Cancer, 2015. 23(9): p. 2769-2777.
236. Wayne, G.F. and G.N. Connolly, Application, function, and effects of menthol in cigarettes: a
survey of tobacco industry documents. Nicotine & tobacco research, 2004. 6(Suppl_1): p. S43-
S54.
237. Brouard, P.J., Antitussifs, AINS, IPP, bêtabloquants...: Quel bon usage en pneumopédiatrie?
238. Juergens, U.R., et al., Anti-inflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a
double-blind placebo-controlled trial. Respiratory medicine, 2003. 97(3): p. 250-256.
239. Abbaszadeh, S., et al., Antifungal efficacy of thymol, carvacrol, eugenol and menthol as
alternative agents to control the growth of food-relevant fungi. Journal de mycologie medicale,
2014. 24(2): p. e51-e56.
240. Alauzet, F., et al., Recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médicament
concernant le traitement de la toux aiguë du nourrisson: évaluation des pratiques médicales
dans les Alpes-Maritimes. Archives de Pédiatrie, 2014. 21(5): p. 461-468.
241. Gomes-Carneiro, M.R., I. Felzenszwalb, and F.J. Paumgartten, Mutagenicity testing of (±)-
camphor, 1, 8-cineole, citral, citronellal,(−)-menthol and terpineol with the
Salmonella/microsome assay. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental
Mutagenesis, 1998. 416(1-2): p. 129-136.
242. Heng, M., Local necrosis and interstitial nephritis due to topical methyl salicylate and menthol.
Cutis, 1987. 39(5): p. 442-444.
243. Xu, X., et al., Effect of menthol on ocular drug delivery. Graefe's Archive for Clinical and
Experimental Ophthalmology, 2011. 249(10): p. 1503.
244. Occhio, L., Aromathérapie, vigilance au comptoir. Actualités Pharmaceutiques, 2018. 57(580): p.
30-34.
245. Damle, M., Glycyrrhiza glabra (Liquorice) - a potent medicinal herb. International Journal of
Herbal Medicine, 2014.
246. N. Radhakrishnan, M.P., A. Gnanamani, Ph.D., S. Sadulla, Ph.D. , EFFECT OF LICORICE (Glycyhrriza
glabra Linn.), A SKIN-WHITENING AGENT ON BLACK MOLLY (Poecilia latipinnaa) CHORD. Central
Leather Research lnstitute. Adyar - India, 2005.
247. Ji-Yeon Yu , J.Y.H., Kyung-Mi Kim , Young-Suk Jung , Jae-Chul Jung ,* and Seikwan Oh, Anti-
Inflammatory Activities of Licorice Extract and Its Active Compounds, Glycyrrhizic Acid, Liquiritin
and Liquiritigenin, in BV2 Cells and Mice Liver. Molecules 2015.
248. R. K. Harwansh, K.C.P., S. K. Pareta, J. Singh, R. Biswas, PHARMACOLOGICAL STUDIES O
GLYCYRRHIZA GLABRA. Pharmacologyonline, 2011.
249. Thakur, A.K., Pharmacological Perspective of Glycyrrhiza glabra Linn. Journal of Analytical &
Pharmaceutical Research, 2017. 5(5).
250. http://www.altmedrev.com/archive/publications/10/3/230.pdf , Glycyrrhiza glabra 2005. 10.
251. Somayeh Nazari, M.R.a.H.H., Toxicological Effects of Glycyrrhiza glabra
(Licorice). PHYTOTHERAPY RESEARCH, 2017.

252. Azirak, S. and E. Rencuzogullari, The in vivo genotoxic effects of carvacrol and thymol in rat bone
marrow cells. Environmental Toxicology: An International Journal, 2008. 23(6): p. 728-735.
253. Satooka, H. and I. Kubo, Effects of thymol on B16-F10 melanoma cells. Journal of agricultural and
food chemistry, 2012. 60(10): p. 2746-2752.
254. ÖZKAN, A. and A. ERDOĞAN, Membrane and DNA damaging/protective effects of eugenol,
eucalyptol, terpinen-4-ol, and camphor at various concentrations on parental and drug-resistant
H1299 cells. Turkish Journal of Biology, 2013. 37(4).
255. Zeraatpisheh, Z. and J. Vatanparast, Eucalyptol induces hyperexcitability and epileptiform activity
in snail neurons by inhibiting potassium channels. European journal of pharmacology, 2015. 764:
p. 70-78.
256. Seol, G.H. and K.Y. Kim, Eucalyptol and its role in chronic diseases, in Drug Discovery from
Mother Nature. 2016, Springer. p. 389-398.
Bibliographie
257. Damasceno, M.d.B.M.V., et al., Acute and neuropathic orofacial antinociceptive effect of
eucalyptol. Inflammopharmacology, 2017. 25(2): p. 247-254.
258. Melis, K., A. Bochner, and G. Janssens, Accidental nasal eucalyptol and menthol instillation.
European journal of pediatrics, 1989. 148(8): p. 786-787.
259. Ellis, M.D. and F.P. Baxendale, Toxicity of seven monoterpenoids to tracheal mites (Acari:
Tarsonemidae) and their honey bee (Hymenoptera: Apidae) hosts when applied as fumigants.
Journal of economic entomology, 1997. 90(5): p. 1087-1091.
260. Harwood, S.H., A.F. Moldenke, and R.E. Berry, Toxicity of peppermint monoterpenes to the
variegated cutworm (Lepidoptera: Noctuidae). Journal of Economic Entomology, 1990. 83(5): p.
1761-1767.
261. Bernson, V.S. and B. Pettersson, The toxicity of menthol in short-term bioassays. Chemico-
biological interactions, 1983. 46(2): p. 233-246.
262. Thorup, I., et al., Short term toxicity study in rats dosed with pulegone and menthol. Toxicology
letters, 1983. 19(3): p. 207-210.
263. Shasany, A.K., et al., Positive correlation between menthol content andin vitro menthol tolerance
inMentha arvensis L. cultivars. Journal of biosciences, 2000. 25(3): p. 263-266.
264. Ebert, T.A., et al., Oral toxicity of essential oils and organic acids fed to honey bees (Apis
mellifera). Journal of apicultural research, 2007. 46(4): p. 220-224.
265. Yamaguchi, T., J. Caldwell, and P.B. Farmer, Metabolic fate of [3H]-l-menthol in the rat. Drug
Metabolism and Disposition, 1994. 22(4): p. 616-624.
266. Baibars, M., et al., Menthol toxicity: an unusual cause of coma. Case reports in medicine, 2012.
2012.
267. Dhawan, S., et al., Menthol tolerant clones of Mentha arvensis: approach for in vitro selection of
menthol rich genotypes. Plant cell, tissue and organ culture, 2003. 75(1): p. 87-94.
268. Ahijevych, K. and B.E. Garrett, Menthol pharmacology and its potential impact on cigarette
smoking behavior. Nicotine & Tobacco Research, 2004. 6(Suppl_1): p. S17-S28.
269. Hermens, J. and P. Leeuwangh, Joint toxicity of mixtures of 8 and 24 chemicals to the guppy
(Poecilia reticulata). Ecotoxicology and environmental safety, 1982. 6(3): p. 302-310.
270. Lee, S.E., et al., Fumigant toxicity of volatile natural products from Korean spices and medicinal
plants towards the rice weevil, Sitophilus oryzae (L). Pest Management Science: formerly
Pesticide Science, 2001. 57(6): p. 548-553.
271. Hoo, G.W.S., et al., Fatal large-volume mouthwash ingestion in an adult: a review and the
possible role of phenolic compound toxicity. Journal of Intensive Care Medicine, 2003. 18(3): p.
150-155.
272. Kumar, A., et al., A fatal case of menthol poisoning. International journal of applied and basic
medical research, 2016. 6(2): p. 137.
273. Martin, D., et al., Dermal absorption of camphor, menthol, and methyl salicylate in humans. The
Journal of Clinical Pharmacology, 2004. 44(10): p. 1151-1157.
274. Gaworski, C., et al., 13-week inhalation toxicity study of menthol cigarette smoke. Food and
Chemical Toxicology, 1997. 35(7): p. 683-692.
275. Acharya, A., S. Sanyal, and S. Moulik, Physicochemical investigations on microemulsification of
eucalyptol and water in presence of polyoxyethylene (4) lauryl ether (Brij-30) and ethanol.
International journal of pharmaceutics, 2001. 229(1-2): p. 213-226.
276. Nozal, M.J., et al., Extraction of thymol, eucalyptol, menthol, and camphor residues from honey
and beeswax: Determination by gas chromatography with flame ionization detection. Journal of
Chromatography A, 2002. 954(1-2): p. 207-215.
277. Singh, M.K. and S.S. Saini, Planting date, mulch, and herbicide rate effects on the growth, yield,
and physicochemical properties of menthol mint (Mentha arvensis). Weed Technology, 2008.
22(4): p. 691-698.
Bibliographie
278. Kang, L., H. Jun, and J. McCall, Physicochemical studies of lidocaine–menthol binary systems for
enhanced membrane transport. International journal of pharmaceutics, 2000. 206(1-2): p. 35-
42.
279. Dessirier, J.-M., M. O'Mahony, and E. Carstens, Oral irritant properties of menthol: sensitizing
and desensitizing effects of repeated application and cross-desensitization to nicotine.
Physiology & behavior, 2001. 73(1-2): p. 25-36.
280. Kolassa, N., Menthol differs from other terpenic essential oil constituents. Regulatory Toxicology
and Pharmacology, 2013. 65(1): p. 115-118.
281. Maach, A. and A. Jemali, Etude des caractéristiques physico-chimiques des HE de deux plantes
aromatiques cultivées au Maroc: Menthe Naa Naa Abdi, Coriandre. IAV Hassan II, Rabat, Maroc,
1986.
282. Druckerei C.H Beck Pharmacopèe Europèenne European directorate for the quality of medicines
and healthcare EDITION FRANCAISE 9.2 2017.
283. D.BROSSARD, A.H.E.J.-C.E., PHARMACIE GALENIQUE BONNE PRATIQUE DE FABRICATION DES
MEDICAMENT-ELSEVIER MASSON, 2009.
284. Dr.sudha, A.k.e.v.c.e., formulation and evaluation of herbal cough syrup. EUROPEAN JOURNAL
OF PHARMACEUTICAL AND MEDICAL RESEARCH, 19.04.2016
285. S.B.GOKHALE, D.R.S.G.A.D.P.G.Y.A.A.V.Y.A., A TEXT OF PHARMACEUTICS. 2008: p. 218.

286. WHO, Development of paediatrics medicines. pharmaceutical development; Point to consider,
2008.
287. Meyer, J., Histoire du Sucre Desjonquères. Paris, https://www.sirops.fr/histoire,. 1989.
288. denine, P.R., Cours de Pharmacie galenique OFFICE DES PUPLICATIONS UNIVERSITAIRES
EDITION 3.03.4968, 2008.
289. Zineb, B.r.e.B., Aromatisation et edulcoration d'un solutè aqueux Faculte de Medecine alger
2014.
290. ROSSETO, Y., Pharmacotechnie industriel IMT EDITION 3eme, 2006.
291. SIMPLE SYRUP MADE SIMPLE /www.snowizard.com. SNOWIZARD 2014.
292. Pharmaceutical solutions for oral administration.
https://www.pharmpress.com/files/docs/ft_pharm_dosage_sample.pdf, 2008.
293. A.le HIR , P.Y.C., Pharmacie galenique BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS
8eme EDITION 2006.
294. P.WEHRLE, PHARMACIE GALENIQUE, formulation et technologie pharmaceutique 2éme edition
2012.
295. LOYD V.ALLEN, J., phD AND HOWARD C.ANSEL, phD, ANSEL'S PHARMACEUTICAL DOSAGE
FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS. WOLTERS KLUWER 10 EDITION, 2015.
296. Hamzah, B.T.a.H., METHODS OF PREPARATION OF SYRUPS MEDICATIONS FOR THE PUBLIC
Simple articles about medications for the public. http://medications-for-

thepublic.blogspot.com/p/contact-us.html.
297. SAMUEL T.HENSE, O.D., COLORADO SIMPLE SYRUP PERCOLATOR. UNITED STATES PATENT
OFFICE 1909.
298. http://thepharmacistpharma.blogspot.com/2009/03/evaluation-of-syrups.html, EVALUATION
OF SYRUPS. PHARMACEUTICAL PRACTICAL GUIDE, 2009.
299. Flora Farrokhi, M.M.a.M.H., Study of Probable Physicochemical Changes During the Storage of
Light and Thick Sucrose Syrups. World Applied Sciences Journal, 2012.
300. Gillespie, C., What Is the PH of a Sugar Solution? SCIENCING, 2018.
301. https://pharmastate.blog/2017/09/07/in-process-control-of-liquid-orals/, IN-PROCESS CONTROL
OF LIQUID ORALS. PHARMA INDUSTRY GUIDELINES, QUALITY CONTROL, 2017.
Bibliographie
302. Hajimehdipoor, M.H.-M.N.D.S.A.M.H., Formulation and quality control of Prunus domestica
syrup, prepared according to Iranian Traditional Medicine. Research Journal of Pharmacognosy
2015.
303. https://www.smooth-on.com/page/viscosity-scale/, Viscosity Scale. SMOOTH-ON.
304. Ravi Kalgutkar, K.R., V.Srinivasarao, Method development and validation of menthol in cough
syrup by
gas chromatography. An Indian Journal
Annaallyyttiiccaall CHEMIISSTRY, 2016. Volume 16 (Issue 1).

305. Jean Bruneton , E.P., Pharmacognosie : Phytochimie, plantes médicinales 5e EDITION. LAVOISIER
TEC AND DOC, 2016.
306. https://www.drugbank.ca/drugs/DB02513, Thymol. drugbank, 2005.
307. Minglei Tian, H.Y.a.K.H.R., Extraction of Glycyrrhizic Acid and Glabridin from Licorice.
International Journal of Molecular Sciences, 2008.
Annex
Annexe 1
Etude maladie /identification cible

Recherche série de molécules active/cible
Recherche
Identification de la molécule candidat médicament

Découverte PA ?????
molécule
Screening et pharmacologie experimentale( valeur

clinique)
Essai pré-
Toxicologie (démonstration sécurité)
clinique
pharmacocinétique
Caractérisation physico-chimique et
technologique du PA
Préformulation Stabilité du PA
Compatibilité PA/EXCIPIENT
PA +EXCIPIENT +voie administration
+technologie = forme galenique
Formulation lot clinique =prototype
Phase I= tolérance
Phase II=efficacité
Essais clinique sur Phase III = rapport bénéfice/risque
prototype
Dépôt dossier autorisation de mise

sur le marché auprès des autorités compétentes
AMM
Transposition d'échelle
Production Production industrielle
commercialisation Contrôle du produit fini
Essai phase IV : après commercialisation
Les différentes étapes du développement d’un médicament

Annex
Annexe 2
Table de gay-Lussac pour la dilution des alcools

Résumé :
La toux est un réflexe défensif essentiel des voies respiratoires les protégeant contre l'accumulation de
sécrétions et l’invasion de corps étrangers. L’objectif de ce travail est de renforcer le rôle physiologique
de la toux en formulant un sirop à activité expectorante composé essentiellement d’eucalyptol, de
menthol, de thymol et de l’extrait de la racine de réglisse (Glycyrrhiza glabra). Ce dernier est obtenu par
macération dans de l’eau suivie d’un traitement au rota-vapeur.
L’étape critique de la formulation consiste en la solubilisation des principes actifs faiblement

hydrosolubles dans le sirop de sucre simple. Pour y remédier, l’éthanol à 50 % V/V est ajouté comme
solubilisant.
Au contrôle, le sirop final présente de bonnes propriétés organoleptiques, physico-chimiques et même

microbiologiques certifiant ainsi de sa conformité aux normes.
Mots clés : toux, sirop, expectorant, formulation, contrôle.
Summary:
Cough is an essential defensive reflex of the respiratory tracts protecting them against secretion
accumulation and invasion of foreign bodies. The object of this work is to reinforce the physiological role
of cough by formulating expectorant syrup which is mainly composed of eucalyptol, menthol, thymol and
licorice root extract (Glycyrrhiza glabra). The last one is obtained by maceration in water, followed by a
rotavapor treatment.
The critical step in the formulation is the solubilization in the simple sugar syrup of the active products
that are slightly soluble in water. To remedy this situation, ethanol at 50% V/V is added as a solubilizer.
At the control, the final syrup has good organoleptic, physicochemical and even microbiological
properties, thus certifying its conformity with standards.
Key words: cough, syrup, expectorant, formulation, control.
:‫ملخص‬
‫ الهدف من هذا‬.‫السعال هو رد فعل دفاعي أساسي للمجاري ال نت فسية يسمح بحمايتهم من تراكم اإلفرازات وولوج األجسام الغريبة‬
،‫ المنتول‬،‫العمل هو تعزيز الدور الفيزيولوجي لسعال من خالل صنع شراب ذو نشاط مقشع يتكون أساسا من األوكالبتول‬
‫هذا األخير تم الحصول عليه من خالل نقعه في الماء ثم معالجته‬ glabra) .(Glycyrrhiza ‫ال يث مول وجذر عرق السوس‬
.‫ببخار الروتا‬
‫ لتخطي‬.‫الخطوة الحرجة أثناء صياغة الشراب تمثل في إذابة المواد الفعالة ضعيفة الذوبان في الماء في شراب السكر البسيط‬
.‫ح‬/ ‫ ح‬50٪ ‫هذه الصعوبة أضيف كحول اإليثانول كمذيب بنسبة‬
.‫ مما يؤكد امتثاله لمعايير‬، ‫ فيزيوكيميائية و مكروبيولوجية جيدة‬، ‫ أظهر الشراب النهائي خواص عضوية‬، ‫عند الفحص‬
.‫ فحص‬، ‫ صياغة‬، ‫ مقشع‬، ‫ شراب‬، ‫ السعال‬: ‫الكلمات المفتاحية‬

Formulation D Un Sirop Antitussif A Base de Produits Synthetiques Et Vegetaux

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Formulation D Un Sirop Antitussif A Base de Produits Synthetiques Et Vegetaux

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Formulation D Un Sirop Antitussif A Base de Produits Synthetiques Et Vegetaux

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

‫الجـــمـــهوريـــــة الجزائريـــة الديمقــــــراطيــة الشــــعـــبية‬

République Algérienne Démocratique et Populaire

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ‫وزارة الــــــــــتعـــليم العــــالــــــــــــي‬

L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Formulation d’un sirop antitussif à base de produits synthétiques et végétaux

YAGOUB Salah Eddine et MOULFI Khaled

Nous adressons de chaleureux remerciements à notre co-encadreur, Dr GUENDOUZ Souheyla.

Nous adressons de sincères remerciements à Mr BENAISSA Zakarya, l’ingénieur du laboratoire

Un grand remerciement au laboratoire de Pharmacognosie, de Toxicologie et le laboratoire de

Nous adressons nos remerciements également à Pr CHOUKCHOU BRAHAM Asma, Professeur en

Nous tenons à exprimer nos gratitudes aux membres du jury :

- Dr GUENDOUZ Souad (Maitre assistante en pharmacologie).

A la Mémoire de mon oncle « MIMOUN Abdelkader », « Grand-mère »

À tous les membres de ma famille…particulièrement mon grand-père « MIMOUN Ahmed »

À tous les invités que je voudrais remercier, respecter et apprécier.

A mon cher frère, Ali, pour son appui et son encouragement,

Merci d’être toujours là pour moi.

Capsaïcine : (8-méthyl-N-vanillyl-6-nonénamide) c’est un composant actif des piments chili,

Calice : enveloppe la plus extérieure de la fleur, recouvrant la base de la corolle et formée de

Pseudoaldostéronisme : ou le syndrome de Liddle. C’est une forme rare d'hypertension

MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique.

RGO : Reflux gastro-œsophagien.

ECA : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

AINS : Anti-inflammatoire non-stéroïdien.

DDB : Dilatation des bronches.

BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive.

DCI : Dénomination Commune Internationale.

GRAS : Association généralement reconnue comme étant sans danger.

FEMA: Federal Emergency Management Agency.

FDA: Food and Drug Administration.

SGM: Society for General Microbiology.

SARM : Staphylococcus aureus méthillin résistant.

BMCI: Bio-Medical Central Immunology.

ID IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry.

°K: Degré kelvin.

HPLC: High Performance Liquid Chromatography.

BGN : Bacille Gram Négatif.

L’eucalyptol, le menthol et le thymol en constituent l’exemple concret. Reconnus par de

II. Durée de la toux

III. Principaux types de la toux

IV. Symptômes de la toux

Figure 1: mécanisme de la toux. [13]

- La pneumonie (bactérienne, virale, fongique) ;

- La Bronchiectasie avec symptôme de toux paroxystique sur présentation. [15]15]

 Une toux chronique

- Respiratoires : représentées essentiellement par la MPOC (maladie pulmonaire

VIII. Facteurs de risque

 Le tabagisme : c’est un facteur de risque majeur de la toux chronique. Ceci est dû à

 Les maladies pulmonaires chroniques : les personnes souffrant d'asthme, de DDB

IX. Traitement médicamenteux de la toux

IX.1. Définition d’un médicament

IX.2. Médicaments de la toux

Selon leur mécanisme d’action pharmacologique, les antitussifs se distinguent en [25]

IX.3. Composition d’un médicament

- Faciliter l’administration du principe actif en le présentant sous une forme adaptée à la

IX.4. Origine des constituants d’un médicament

Comme substances actives extraites de plantes et exploitées dans l’arsenal thérapeutiques de

- Absorption accrue par l'organisme ;

I. Identification des substances actives