Psikofarmaka

Dr. Tribowo T Ginting S, SpKJ SMF Psikiatri RSUP Persahabatan

Antipsikotik
Obat antipsikotik, mulai diperkenalkan pada awal tahun 1950. Kekambuhan terjadi sekitar 2 sampai 4 kali pada pasien-pasien yang diobati dengan antipsikotik sama seperti mereka yang diobati dengan plasebo. Obat-obatan tersebut hanya mengobati gejalanya dan bukan penyakitnya. Obat-obat antipsikosis termasuk dua kelas utama adalah: dopamin reseptor antagonis (tipical, konvensional) dan serotonin-dopamin antagonis atypical).

Farmakoterapi

(2)

Dopamin Reseptor Antagonis Cukup efektif dalam pengobatan skizofrenia, terutama untuk mengatasi gejala-gejala positif (mis. delusi/waham dan halusinasi). Ada dua kelemahan: hanya sejumlah kecil pasien (sekitar 25%) yang cukup tertolong dalam perbaikan fungsi mental. Meskipun mendapat pengobatan, sekitar 50% pasien tetap hidup dengan debilitas yang parah. obat ini berhubungan dengan efek samping yang serius dan sangat mengganggu. Efek samping yang sangat mengganggu antara lain akitisia dan gejala mirip parkinson (parkinsonianlike symptoms) dengan rigiditas dan tremor. Potensial efek samping yang serius adalah tardive dyskinesia dan sindroma neuroleptik maligna.

Farmakoterapi

(3)

Serotonin-Dopamin Antagonis (SDA) SDA memberikan gejala-gejala ekstrapiramidal yang minimal. Beinteraksi dengan subtipe reseptor dopamin yang berbeda-beda dibandingkan antipsikotik standar. Mempengaruhi juga baik reseptor serotonin dan glutamat. Lebih sedikit menghasilkan efek samping neurologis dan endokrinologis. Lebih efektif mengatasi gejala-gejala negatif skizofrenia (misalnya gejala menarik diri dan mutisme).

Farmakoterapi (SDA)

(4)

tampaknya lebih efektif bagi pasien skizofrenia dengan rentang derajat yang lebih luas dibandingkan dengan golongan tipikal. Sama efektifnya dengan haloperidol untuk mengatasi gejala-gejala positif, dan secara unik lebih efektif untuk mengatasi gejala-gejala negatif, dengan beberapa kasus ekstrapiramidal yang sangat jarang terjadi. SDA yang telah disetujui antara lain: clozapine, risperidone, olanzapine, sertindole, quetiapine, dan ziprasidone. Obat-obatan golongan ini telah menggantikan tempat golongan dopamin reseptor antagonis sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan skizofrenia. Obat terbaru adalah aripiprazole.

Farmakoterapi (SDA)

(5)

Risperidone Merupakan antipsikotik yang cukup efektif dengan efek samping minimal. Dengan dosis yang umum digunakan, gejala-gejala ekstrapiramidal jarang terjadi. Lebih sedikit menyebabkan ngantuk, dan lebih sedikit efek antikolinergik daripada dopamin reseptor antagonis. Bukti-bukti yang ada telah mendukung peranan obat ini sebagai obat pilihan pertama untuk gangguan yang muncul pertama kali, untuk gangguan yang ringan sampai sedang, dan juga untuk gangguan yang parah dan menetap.

Farmakoterapi (SDA)

(6)

Clozapine Clozapine mungkin merupakan obat yang paling efektif untuk pengobatan pasien dengan gejala yang parah, namun penggunaannya dibatasi dengan adanya efek samping yang serius, yang tidak ditemukan pada golongan SDA yang lain. Obat ini berhubungan dengan potensial agranulositosis yang mengancam nyawa yang muncul pada 1 sampai 2 persen pasien, di mana membutuhkan monitoring mingguan terhadap hitung sel neutrofil. Juga memiliki risiko timbulnya serangan kejang dan efek antikolinergik yang bermakna. Clozapine tetap bermanfaat untuk pasien-pasien yang refrakter terhadap jenis antipsikotik yang lain dan untuk pasien dengan tardive dyskinesia. Obat ini memiliki sedikit aktivitas antagonis pada reseptor D2 dan tampaknya dapat mengurangi gejala-gejala dari tardive dyskinesia tanpa memperburuk kondisi pasien.

Farmakoterapi (SDA)

(7)

Olanzapine cukup efektif bagi pasien skizofrenia dengan efek samping yang ringan dan agak berbeda dengan yang terdapat pada risperidone. Lebih sedikit kemungkinannya menimbulkan gejala ekstrapiramidal namun lebih mudah menyebabkan sedasi, pertambahan berat badan, hipotensi ortostatik, dan konstipasi. Obat ini bermanfaat sebagai obat pilihan pertama, terutama bagi pasien yang tidak berespon terhadap golongan SDA yang satu tetapi masih berespon terhadap golongan lainnya.

Farmakoterapi (SDA)

(8)

Quetiapine Quetiapine adalah obat antipsikotik yang efektif dan tidak menyebabkan efek samping ekstrapiramidal. Efek samping utama yaitu sedasi, takikardia, kenaikan berat badan, dan agitasi. Dosis awal harus ditritasi naik lebih dari 4 hari untuk menghindari hipotensi ortostatik dan sinkop.

Farmakoterapi (SDA)

(10)

Ziprasidone Obat ini cukup efektif dan memiliki keuntungan tambahan untuk pasien-pasien dengan gejala afektif, karena obat ini memblok pengambilan kembali (reuptake) serotonin dan norepinefrin. Juga baik untuk pasien dengan ansietas, karena obat ini merupakan agonis reseptor 5-HT1A. Efek sampingnya antara lain sedasi, mual, dizziness, dan lightheadedness, tetapi tidak menyebabkan pertambahan berat badan.

Prinsip Terapi

(1)

Penggunaan obat-obat antipsikotik harus mengikuti lima prinsip utama:

1. Klinisi haruslah secara hati-hati menentukan target gejala yang akan diobati. 2. Antipsikotik yang telah bekerja dengan baik di masa lalu terhadap seorang pasien haruslah digunakan lagi. Jika tidak diketahui obat apa yang pernah digunakan, maka pilihan obat diambil berdasarkan profil efek sampingnya. SDA memberikan profil efek samping yang lebih sedikit dan memiliki kemungkinan efikasi yang lebih superior.

Prinsip Terapi
3.

(2)

Waktu minimum percobaan pemberian obat antipsikotik adalah 4 sampai 6 minggu pada dosis yang adekuat. Jika tidak berhasil berikan obat antipsikotik lain dari kelas yang berbeda. Reaksi/efek samping obat yang tidak menyenangkan yang terjadi pada pasien yang menerima dosis pertama obat antipsikosis akan berhubungan erat dengan respon pasien tersebut di kemudian hari dan timbulnya noncompiance. Ketika reaksi negatif awal yang parah muncul, pertimbangkan untuk mengganti ke obat antipsikotik lain dalam waktu kurang dari 4 minggu.

Prinsip Terapi

(3)

4. Secara umum, penggunaan obat antipsikotik lebih dari satu macam secara bersamaan jarang dilakukan, atau diindikasikan. Secara khusus pada pasien-pasien yang resisten terhadap pengobatan, kombinasi obat antipsikotik dengan obat lain sebagai contoh carbamazepine dapat diindikasikan. 5. Dosis obat antipsikotik bagi pasien haruslah dipertahankan dengan dosis serendah mungkin yang masih efektif. Dosis maintanance seringkali lebih rendah daripada dosis yang digunakan untuk mengendalikan gejala-gejala selama episode psikotik.

Inisial Workup
Kontraindikasi utama terhadap obat antipsikotik adalah: 1. Riwayat reaksi alergi yang serius sebelumnya. 2. Kemungkinan bahwa pasien menelan obat-obatan yang dapat mempengaruhi/ berinteraksi dengan antipsikotik yang dapat menginduksi munculnya depresi SSP (misalnya alkohol, opioid, opiat, barbiturat, gol. benzodiazepine, dll.), atau timbulnya delirium antikolinergik (misalnya obat yang mengandung atropin, skopolamin, dan kemungkinan PCP). 3. Adanya abnormalitas pada jantung yang parah. 4. Risiko tinggi terkena kejang akibat sebab organik atau idiopatik. 5. Adanya glukoma sudut sempit/tertutup (narrow angle glaucoma) jika hendak menggunakan obat yang memiliki aktivitas antikolinergik kuat.

ANTIDEPRESAN
1. 2. Safety : Therapeutik indeks, untuk melihat apakah batas keamanannya lebar atau sempit. Tolerability :Beberapa obat dapat menimbulkan efek samping, misalnya orthostatic hypotension, sedation dsb. Efficacy :- Secara umum obat-obat antidepresan memberikan respon positif untuk memperbaiki depresi. - Responnya mulai terlihat setelah 2-4 minggu pengobatan. Payment : Harga obat terjangkau atau tidak Simplicity : Pemberian obatnya apakah sederhana atau tidak, misalnya satu kali sehari.

3.

4. 5.

MENENTUKAN EFEKTIFITAS PENGOBATAN

1. Ada 3 parameter yaitu : Eficacy : a. Dosis dan konsentrasi dalam hubungannya dengan respons b. Dugaan respons dari subtipe depresi dan populasi pasien yg khusus. c. Onset efek antidepresan d. Penentuan kapan suatu pengobatan dianggap gagal Keamanan dan Tolerabilitas a. Profil efek samping obat relatif berbeda pada beberapa obat anti depresan. b. Hubungan dosis dan konsentrasi dengan efek samping c. Interaksi obat yang potensial bermakna

2.

Terapi pada subtipe depresi

Atipikal depresi sebaiknya diberikan terapi MAOis,SSRI atau Bupropion. Untuk kasus treatment resistant depression dengan gambaran atipikal, sebaiknya mendapat terapi MAOi. Melankolik depresi dapat diterapi dengan venlafaxine atau mirtazapine Depresi psikotik dapat diterapi dengan ECT, amoxapine atau kombinasi TCA + AP atau SSRI + AP (Symbiac) Untuk kasus-kasus depresi pada lansia sebaiknya menggunakan venlafaxine atau mirtazapine Untuk kasus-kasus depresi pada wanita sebaiknya diberikan obat yang bekerja pada serotonin seperti SSRI, sedangkan pada pria sebaiknya diberikan venlafaxine, duloxetine, reboxetine atau TCA Untuk kasus depesi yang disertai nyeri dapat dberikan Duloxetine, Venlafaxine atau TCA. Untuk kasus depresi dengan riwayat arrhythmia sebaiknya diberikan SSRI. Pada kasus depresi dengan AIDS, sebaiknya diberikan Nefazodone. Untuk kasus depresi dengan disfungsi seksual, dapat diberikan reboxetine atau selegiline

MENENTUKAN RENCANA TERAPI

Diagnosis : - Setelah melihat kondisi pasien, kita menentkan apakah perlu memakai obat ? - Apakah kondisi dapat tetap tanpa obat - Apakah kondisi ini akan cepat memburuk bila tanpa pengobatan Drug : - Dalam melakukan seleksi untuk menentukan oba yang terbaik , kita harus berdasarkan atas Safety-Tolerabilty-Efficacy-PaymentSimplicity (STEPS). Dose : - Kita harus menentukan dosis yang terbaik yang memberikan respon optimal berdasarkan batasan keampuhan, toleransi dan keamanan. Duration : - Lamanya pengobatan minimal 4 minggu dengan dosis adekuat untuk mendapat respon yang optimal

PENATALAKSANAAN DEPRESI
1. TCA Dimulai dengan dosis 3 X 10 mg, dosis dapat dinaikkan 25 mg setiap 2-3 hari (tergantung toleransi). Biasanya dinaikkan sampai 150mg/hari pada minggu 1-2, sambil dievaluasi untuk melihat respon klinis. Dipertahankan sampai minggu ke 6, untuk dinilai efek klinisnya. Selanjutnya lihat table Algoritma depresi. SSRI Salah satu contoh dengan menggunakan Fluoxetine. Dapat dimulai dengan dosis 10-20mg setiap pagi, kemudian dievaluasi setiap 2 minggu, bila perlu dosis dapat dinaikkan sampai 60mg, tergantung keadaan klinis, selanjutnya lihat algoritma depresi.

2.

Depression: Treatment Phases1

Full Recovery
No Depression Remission Relapse
X

Recurrence

Relapse Severity Symptoms Syndrome Response

Acute Treatment Phases Time

Continuation Maintenance

1. Reprinted with permission from: Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl):28-34. WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders.

FASE FASE TERAPI

1. Fase akut - Tujuan untuk mencapai remisi gejala akut - Kembali ke fungsi premorbid - Terapi selama 6-8 minggu Fase berkelanjutan - Membuat stabil remisi dan mencegah relaps - Dosis obat sama dengan dosis sebelumnya. - Terapi minimal sampai 4 bulan Fase rumatan/pemeliharaan - Tujuan untuk mencegah rekurensi - Dosis obat dapat diturunkan secara bertahap - Terapi berlangsung sampai 9-12 bulan untuk yang pertama kali mendapat serangan depresi, dan lebih dari 1 sampai 2 tahun bila sudah berulang.

2.

3.

TERMINOLOGI TERAPI DEPRESI RESISTEN (1)

Treatment nonresponse :Tidak cukup respon untuk memperbaiki depresi, hal ini dapat diukur dengan <50% skore HDRS atau dengan skala yang sejenis. Treatment response : Yaitu respon terapi yang dapat diterima, hal ini terlihat dari penilaian CGI yang mengalami perbaikan dan >50% skore HDRS. Skore absolut final pada pengukuran gejala (skore Beck Depression Inventory < 9). Remission : Respon dimana seseorang yang sebelumnya depresi meninggalkan gejala sisa yang secara esensial tidak dapat dibedakan dengan seseorang yang tidak pernah mengalami depresi (skore HDRS < 7) paling tidak selama 2 minggu berturut-turut. Recovery : Remisi selama > 6 bulan berturut-turut

TERMINOLOGI TERAPI DEPRESI RESISTEN (2)

Relative treatment resistance : Tidak memberikan respon setelah mendapat terapi dosis yang efektif untuk jangka waktu yang adekuat (4 minggu). Absolute treatment resistance : Gagal memberikan respon dengan dosis maksimal dan jangka waktu diperpanjang (6 minggu). Treatment refractory depression (TRD) : Gagal memberikan respon meskipun telah melampaui dua kali periode adekuat dengan obat yang berbeda kelas, masing-masing dengan waktu dan dosis yang adekuat.

Strategi pengobatan TRD

Memaksimalkan terapi inisial : Cara yang paling sederhana ialah memperpanjang terapi awal yang tidak efektif selama 2- 4 minggu lagi. Cara ini mengantisipasi muncul kembalinya episode depresi (sesuai siklus depresi episodik) dan kecenderungan beberapa terapis yang (suka) menghentikan terapi AD sebelum waktunya.

Potential augmenting agent for antidepressants

Anti depressant TCA Augmenting agent Lithium Thyroid Supplements Amphetamine SSRI Lithium Thyroid Supplements TCA Atypical AP Mirtazapine

SSRI

Anticemas

Pendekatan Pengobatan
Evaluasi Medik:
Ketepatan/kesesuaian diagnosis Kenali penyebab fisiologis yang banyak & singkirkan kondisi medis lain yang bisa diobati & penggunaan zat sebelum memberi AC
Peny tiroid, hipoglikemia, phaeochromocytoma, dll.

Biaya & pembatasan formularium

Preferensi pasien & pengalaman dokter Keyakinan/anggapan pasien

Efek Samping
Pada umumnya efek samping BDZ mem pengaruhi SSP yang akan mengakibatkan terjadinya keadaan seperti : 1. SEDASI Efek sedasi, diikuti oleh efek relaksasi otot dapat mengakibatkan terjadinya depresi pernapasan.

>

Depresi pernapasan + efek relaksasi otot Sleep apnea dan PPOK 2. Penurunan kemampuan psikomotor dan cognitif. Amnesia retrograd pada penggunaan : 1.BZD Kerja singkat 2. Potensi tinggi 3. Pemutusan obat setelah penggunaan obat dosis tunggal (Triazolam & Midazolam)

3.Disinhibisi. Pasien dementia kemungkinan akan mengalami kebingungan,krena adanya depresi sistem retikular yang menyebabkan delirium.Pasien akan teragitasi akibat adanya penurunan fungsi struktur batang otak. 4.Salah guna dan ketergantungan.

Indication and Drug of Choice

Generalized Anxiety Disorder Panic Disorder Other Anxiety Disorder (PTSD, Acute Situational Anxiety) Major Depressive Disorder Insomnia Bipolar Disorder Seizure Disorders Acute Agitation Alcohol Withdrawal Neuroleptic Side Effects Anesthesia and Conscious Sedation

Generalized Anxiety Disorder

Golongan benzodiazepine sangat efektif untuk mengatasi gejala ini. Baik digunakan untuk gejala akut. Dapat digunakan bersama-sama dengan antidepresan terutama golongan SSRIs.

Panic Disorder
Alprazolam sangat efektif mengurangi serangan panik. Dosis yang digunakan lebih besar daripada yang digunakan untuk mengatasi gejala cemas menyeluruh. Dapat digunakan bersamaan dengan antidepresan (kecuali bupropion)

Other Anxiety Disorder

Digunakan sebagai tambahan pengobatan PTSD. Kadang-kadang dapat digunakan untuk mengurangi ansietas sosial secara intermiten meskipun golongan SSRI lebih efektif. Direkomendasikan untuk pengobatan acute situational anxiety, mis. pada serangan jantung koroner. Obat lain yang dapat digunakan a.l: halazepam yang memiliki masa kerja pendek, digunakan untuk mengatasi ansietas sebelum pembedahan.

Major Depressive Disorder

Alprazolam memiliki sifat antidepresan juga, meskipun monoterapi dengan golongan ini lebih kurang efektif dibandingkan obat antidepresan, terutama untuk mengatasi gejala yang parah. Baik digunakan sebagai kombinasi dengan antidepresan, dan seringkali digunakan lebih dulu sebelum antidepresan untuk mengurangi kecemasan yang mungkin timbul akibat pemberian antidepresan sehingga lebih dapat ditoleransi; benzodiazepine dapat dihentikan kemudian jika obat antidepresan sudah dapat ditoleransi oleh pasien.

Insomnia
Benzodiazepine dapat meningkatkan kualitas dan lamanya waktu tidur, juga sedikit mengurangi fase REM. Toleransi dapat meningkat setelah pemakaian 1 2 bulan; sebaiknya digunakan secara intermiten. Bermanfaat bagi gejala insomnia yang disebabkan stres akut, seperti di rumah sakit atau jet lag. Flurazepam baik untuk menginduksi tidur karena kerja yang cepat, dan juga berefek lama karena meskipun memiliki waktu paruh yang singkat, waktu paruh dari metabolit aktifnya cukup panjang. Temazepam memiliki onset kerja agak lambat akibat sifatnya yang kurang larut dalam lemak, baik untuk middle dan terminal insomnia. Triazolam memiliki onset kerja cepat dan waktu paruh singkat, bermanfaat untuk initial insomnia.

Insomnia (2)
Zolpidem dan zaleplon, suatu selektif benzodiazepine full agonis, memiliki hanya sedikit cincin benzodiazepine, karena itu sering disebut sebagai nonbenzodiazepine. Obat-obat tersebut juga bekerja pada reseptor benzodiazepine dan dapat dihambat dengan flumazepin. Zolpidem dan zaleplon digunakan untuk menginduksi tidur karena onset kerja yang cepat dan tidak menyebabkan hangover karena waktu paruh yang pendek (1.5-3 jam) dan seluruh hasil metabolismenya berupa metabolit inaktif. Kedua obat ini tidak memiliki efek relaksasi otot dan antikonvulsan; Khusus zolpidem tidak mengurangi fase REM atau gelombang delta. Sebaiknya tidak digunakan lebih dari 8 bulan untuk menghindari efek toleransi.

Insomnia (3)
Oxazepam dan quazepam juga dipakai sebagai antiinsomnia, memiliki masa kerja sedang panjang. Memiliki 2 keuntungan: minimal rebound insomnia, dan minimal early morning insomnia. Digunakan untuk mempertahankan agar tetap tertidur, terutama untuk yang sering terbangun di malam hari. Tidak boleh digunakan sebagai antiinsomnia lebih dari 2 minggu. Kontraindikasi:sleep apnea.

Insomnia (4)
Beberapa obat golongan benzodiazepine yang dipakai sebagai antiinsomnia dan memiliki masa kerja pendek a.l: triazolam temazepam, dan estazolam. Obat antiinsomnia juga dapat digunakan untuk mengatasi restless leg syndrome

Bipolar Disorder
Clonazepam sering dipakai untuk mengatasi kecemasan dan insomnia pada pasien dengan gangguan bipolar. Pemakaian lama dapat mencetuskan depresi dan oversedasi. Lorazepam masih sering dipakai sebagai tambahan terapi mania. Golongan benzodiazepine selain alprazolam lebih aman dalam mengatasi ansietas pada pasien dengan gangguan bipolar.

Seizure Disorders
Hampir semua golongan benzodiazepine memiliki efek antikonvulsan karena dapat mengurangi hiperaktivitas neuron di selsel piramidal dan kortikal. Clonazepam yang paling sering digunakan untuk mengendalikan kejang kronis karena masa kerjanya yang lebih lama. Untuk status epileptikus digunakan diazepam, lorazepam, dan midazolam I.V.

Acute Agitation
Untuk severe acute agitation pada kasus-kasus emergency umumnya dipakai midazolam I.V. karena onset kerjanya yang cepat. Agitasi dengan delirium yang mengancam jiwa atau kondisi neurologis lainnya dapat dikendalikan dengan dosis rendah lorazepam, di mana sering dikombinasilan dengan haloperidol (bisa digabung dalam satu syringe). Lorazepam juga baik digunakan untuk mengatasi gangguan tidur pada pasien skizofrenia dan manik.

Alcohol Withdrawal
Golongan benzodiazepine adalah pengobatan standar untuk mengatasi gejala putus alkohol, karena bekerja pada kompleks reseptor yang sama pada lokasi yang berbeda. Yang baik digunakan adalah yang memiliki tingkat kelarutan dalam lipid yang rendah dan waktu paruh yang panjang sehingga dalam darah dapat berkurang perlahan-lahan sampai beberapa hari; yang sering digunakan adalah chlordiazepoxide. Oxazepam juga dapat digunakan karena masa kerja yang cukup panjang. Clorazepate juga dapat digunakan karena merupakan prodrug yang memiliki waktu paruh menengah dengan waktu paruh metabolit aktif yang panjang.

Neuroleptic Side Effects

Golongan benzodiazepine lebih efektif untuk mengatasi gejala-gejala akatisia dibanding obat-obat antiparkinson namun tidak dapat mengobati gejala parkinsonism. Ada bukti yang menunjukkan bahwa benzodiazepine dapat mengurangi manifestasi tardive dyskinesia.

Anesthesia and Conscious Sedation

Midazolam sering digunakan sebagai tambahan untuk anestesia umum dan conscious sedation. Juga dipakai untuk prosedur endoscopy. Midazolam dengan pH redah (pH <4) bersifat water soluble; pH sekitar 7.4 bersifat lipid soluble. Obat ini dapat menyebabkan anterograde amnesia. Golongan benzodiazepine lainnya yang memiliki sifat larut dalam lemak yang tinggi seperti diazepam dapat juga digunakan sebagai obat tambahan untuk conscious sedation.

Tabel Preparat dan Dosis Benzodiazepine

Medication
=============== Diazepam Clonazepam Alprazolam Lorazepam Oxazepam Chlordiazepoxide Clorazepate Halazepam Midazolam Flurazepam Temazepam Triazolam Estazolam Quazepam Zolpidem Zaleplon Flumazenil

Brand Name
=============== Valium Klonopin Xanax Ativan Serax Librium Tranxen Paxipam Versed Dalmane Restoril Halcion ProSom Doral Ambien / Zolmia Sonata Romazicon

Dose equivalent (mg) ============ 5 0.5 0.25 1 10 15 7.5 20 0.25 5 5 0.125 0.33 5 2.5 2 0.05

Usual Adult Dose (mg) ============= 2.5 40 0.5 4 0.5 6 0.5 6 15 120 10 100 15 60 60 160 1 50 15 30 7.5 30 0.125 0.250 12 7.5 15 5 10 5 20 0.2 0.5 /minute