Biowaiver Monograph for

Immediate-Release Solid Oral

Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid
(ASA)
Dinitha Maulida 260112140063
Tridessy Nanda Sari 260112140070
Aulia Siti Nurhayati 260112140077
Natalia Wijaya 260112140091
Maria Nathania 260112140098
Haniq Juniswapy Fauzi 260112140105
Pramelita Indriasari Palupi 260112140112
M. Rizki Pamula H. 260112140119
Tina Arselina Intani 260112140084

OUTLINE
Pendahuluan dan Karakteristik
Sifat Fisiko Kimia
Aspek Farmakokinetik
Bentuk Sediaan
Diskusi

Pendahuluan dan karakteristik

asam asetilsalisilat
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid (ASA)

PENDAHULUAN

Monograsi biowaiver dari asam asetil salisilat

(ASA) berasal dari literature dan kelarutan
serta disolusinya. Didalam biowaiver kita
dapat mengetahui resiko dapat
mempengaruhi bioekivalensi untuk zat
tambahannya. Termasuk dalam formulasi
obat baru maupun tidak, serta menjadi dasar
utuk studi invivo dan invitro yang dilihat dari
biofarmasetikanya.

KARAKTERISTIK
Indeks Terapi

Stuktur asam asetil

salisilat

Aspirinatauasam asetilsalisilat(asetosal) adalah sejenis

obatturunan darisalisilatyang sering digunakan sebagai
senyawa analgesik(penahan rasasakit atau nyeri
minor),antipiretik(terhadap
demam),
dan
antiinflamasi(peradangan).
Aspirin
juga
memiliki
efekantikoagulandan dapat digunakan dalam dosis
rendah dalam tempo lama untuk mencegahserangan
jantung atau biasa disebut antiplatelet.

Monograf
Pemerian: Hablur putih, umumnya seperti jarum atau lempengan tersusun, atau
serbuk
hablur putih: tidak berbau atau berbau lemah. Stabil diudara
kering; didalam
udara lembab secara terhadap terhidrolisa menjadi
asam salisilat dan asam asetat.
Warna:HablurPutih
Bau:Tidak berbau atau berbau lemah
Kelarutan: Sukar larut dalam air; mudah larut dalam etanol; larut dalam
koroform, dan dalam
eter; agak sukar arut dalam eter mutlak.
0
Suhu:Lebur141 sampai 1440

Sifat Fisiko Kimia Asam Asetil

Salisilat
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid (ASA)

1. Salts, Esters, Polymorphs, dan Hydrates

Asam asetilsalisilat biasanya diberikan

secara oral sebagai asam bebas, namun ada
juga dalam berbagai bentuk garam.
Ester dari ASA (alkil atau aralkil
tersubstitusi ASA seperti metil, etil, alyl,
atau benzil acetylsalicylate) telah diterapkan
untuk pengobatan topikal peradangan.

2. Koefisien Partisi

Log P adalah koefisien partisi n-oktanol-air:

log PASA = 1.18.14 clogP adalah koefisien partisi dihitung untuk

molekul yang tak bermuatan dengan menggunakan program
clogP dari BioByte Corporation (Claremont, California).
Kasim et al. melaporkan ClogPASA 1,02, dihitung dengan
menggunakan tiga metode fragmentasi yang berbeda
berdasarkan kontribusi atom untuk lipophilicity.

3. Pka

Asam asetil salisilat adalah asam

lemah and nilai pKa secara
variasi dikatakan sebagai 3.49,
3.5, dan 3.6. Terlebih lagi
kelarutan ASA bergantung
dengan pH, meningkat dengan
meningkatnya pKa-nya

4. Kelarutan
Nilai untuk kelarutan ASA diperoleh dari beberapa referensi
standar. Eropa Pharmacopeia (Ph. Eur.) Menyatakan bahwa
ASA sedikit larut dalam air (menurut Ph. Eur. Pemberitahuan
Umum, 100-1000 ml pelarut per gram zat terlarut).
The USP3 menentukan kelarutannya sebagai satu bagian zat
terlarut dalam 300 bagian pelarut (air).

Review dari data yang diterbitkan pada kelarutan ASA

mengungkapkan bahwa data kelarutan bervariasi dari
penelitian-penelitian.

4. Kelarutan
Degradasi hidrolitik dari ASA, dikombinasikan
dengan panjang dan bervariasi waktu inkubasi
untuk mencapai keseimbangan, kemungkinan
besar alasan untuk ketidakkonsistenan antara
data kelarutan).
Untuk memperjelas karakteristik kelarutan
ASA dalam hal pendekatan biowaiver,
kelarutan ASA dalam 250 mL larutan buffer
pada pH yang berbeda pada
37C diteliti lebih lanjut.

5. Kekuatan Bentuk Sediaan

Aspek Farmakokinetik

Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral

Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid (ASA)

ASPEK FARMAKOKINETIK

Permeabilitas dan Absorbsi

In Vitro

In Vitro
LogP dan CLogP
Kasim et al
Mengklasifikasikan permeabilitas obat disesuaikan dengan nilai
koefisien partisi
Perhitungan koefisien partisi Pendekatan secara teoritis yang
mengabaikan mekanisme transpor aktif dan menghasilkan negatif
palsu yang cukup (substrates for carrier-mediated mechanisms)
/positif palsu (substrates for efflux transporters).

Metoprolol

Sebagai komponen pembanding, karena

95% dari metoprolol diketahui dapat diserap
pada saluran pencernaan (logP metoprolol =
1.72).

In Vitro
LogP dan CLogP
Obat dengan nilai logP 1,72 Obat permeabilitas
tinggi.

Asam asetil salisilat

nilai logP > dari metoprolol
nilai Clog > dari ClogP metoprolol

Asam asetil salisilat tidak memiliki permeabilitas tinggi.

In Vitro
Percobaan Caco-2
Kultur sel Caco-2 Paling umum digunakan dalam model in vitro
penyerapan obat.
Sel caco-2 adalah sel usus yang telah terdifferensiasi dengan baik yang
berasal dari colorectal carcinoma manusia, yang banyak mempertahankan
sifat morfologi dan fungsional dari barrier sel epitel usus secara in vivo.
Konstanta laju absorpsi Koefisien permeabilitas (Papp)
Obat dengan koefisien permeabilitas (Papp):
> 1 10-6 cm/s Obat yang diserap baik
0,1-1,010-6 cm/s Obat yang diserap sebanyak 1100%
110-7 cm/s Obat yang diserap < 1% dan peptida

Asam asetil salisilat memiliki Papp 2,410-6 cm/s, memiliki penyerapan

yang baik jika diberikan secara oral.

In Vitro
Percobaan Caco-2

In Vitro
Percobaan Caco-2
Menurut
Yee
Sel
monolayer
Caco-2 = in
vitro

Untuk memprediksi penyerapan obat dalam tubuh

manusia.
Absorpsi in vivo dan Papp in vitro memiliki korelasi
yang sangat baik pada berbagai senyawa meliputi
transelular, paraseluler, dan mekanisme carriermediated

Pada Asam asetil salisilat, Yee melaporkan Papp 30,67 10-6 cm/s dan 68% diabsorpsi
manusia secara in vivo dalam bentuk tidak terhidrolisis.
Senyawa dengan Papp :

< 110-6 cm/s Obat yang sulit diserap (0% -20%)

1-1010-6 cm/s Obat cukup diserap (20% -70%)

1010-6 cm/s Obat yang diserap dengan baik (70% -100%).
Asam asetil salisilat Obat yang diserap dengan baik. Informasi pendukung
untuk permeabilitas tinggi ASA ditunjukkan dalam Tabel 3 dan Gambar 2.

In Vitro
Percobaan Caco-2

In Vitro
Percobaan Caco-2

In Vitro
Percobaan Caco-2
Asam asetil salisilat cepat dihidrolisis secara
enzimatik dengan metabolit aktif asam
salisilat.
Hampir
terjadi
seluruhnya

Setelah penyerapan
ke dalam enterosit.

Asam salisilat juga merupakan zat aktif yang sangat

permeabel dengan nilai Papp 11,910-6 cm/s
Senyawa yang sangat permeabel.

Distribusi

Permeabilitas dan Absorbsi

In Vivo
Absorbsi ASA melalui rute
oral

Tergantung kadar SA dalam

sirkulasi umum

hanya sekitar 10% dari larutan 250 mg ASA yang diabsorpsi karena
luas permukaan mukosa lambung terbatas (0.2-0.3 m2).
luas permukaan absorbsi lebih luas (~200 m2), sehingga absorpsi
ASA lebih luas melalui proses difusi pasif.

Metabolisme dan Ekskresi

Metabolisme dan Ekskresi

Salicylic acid
glucuronide

salicyl
phenolic
glucuronide
salicylic acid
salicyluric
acid
gentisuric
acid
gentisic
acid

Metabolisme dan Ekskresi

Bentuk Sediaan
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid (ASA)

Bentuk Sediaan

Tablet Salut
Enterik

Tablet salut enteric (enteric-coated tablet),

atau lepas tunda, adalah tablet yang
dikempa yang disalut dengan suatu zat yang
tahan terhadap cairan lambung, reaksi
asam, tetapi terlarut dalam usus halus

Untuk menunda
pelepasan obat
sampai tablet
melewati
lambung

Tablet Sustained Release

Tablet yang dirancang sedemikian rupa

sehingga obat tersebut bisa bekerja
dalam waktu lama, dosis yang
dikandungnya lebih tinggi.

Diskusi
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid (ASA)

Diskusi
Outline

Kelarutan

ASA BCS Class I (FDA)

Highly Soluble ?
Highly Permeable?

Kelarutan
Penelitian sebelumnnya

oleh Kasim et al (WHO

Essential Drug), ASA
dikaterogikan sebagai
highly soluble
Klasifikasi kelarutan
didasarkan pada
perhitungan dose number
(D0), yaitu dosis tertinggi
Highly soluble jika Do 1
obat (D) dibagi oleh volume
air 250 ml dan kelarutan
obat.

Pada kekuatan dosis ASA sebesar 500

mg (dosis yang diberikan menurut

WHO) Do adalah 0,601 (untuk Cs=
3.33 mg / mL)
Pada dosis tunggal tertinggi ASA yang
digunakan untuk terapi yaitu 1000 mg
memberikan Do 1,2, sedikit melebihi
kriteria untuk penunjukan sebagai obat
yang sangat larut (highly soluble).
Namun, tidak jelas bahwa kelarutan
ditentukan pada 370C dan tidak
mencakup seluruh rentang pH
biowaiver 1,2-6,8.

Kelarutan

Tabel tersebut menunjukkan bahwa dosis tertinggi ASA (1000 mg) mudah dilarutkan

dalam 250 mL buffer yang memiliki pH di kisaran 1-6,8, termasuk pada nilai dekat
dengan pKa.
Dengan demikian, ASA memenuhi kriteria kelarutan WHO, FDA, dan EMA dan dapat
diklasifikasikan sebagai "sangat larut."

Diskusi
Outline

Permeabilitas

Permeabilitas
Bioavailabilitas mutlak ASA

dekat 100%
Recovery urin ASA dan SA
setelah pemberian radiolabeled
ASA adalah lebih dari 90% dan
divalidasi dengan percobaan
Caco-2 menunjukkan bahwa
ASA adalah zat yang sangat
permeabel
Jadi,dapat disimpulkan bahwa
ASA adalah "sangat
permeabel."

Diskusi
Outline

Disolusi

ASA termasuk Rapid dissolution 85% dari jumlah yang

tertera pada etiket terlarut dalam waktu 30 menit dalam volume

900 ml larutan dapar

Diskusi (1)
Outline

Hidrolisis ASA menjadi SA

Hidrolisis ASA menjadi SA

-log k (s-1
-1) = 6,25 pada suhu 2500C dan pH 2,5.
Pada rentang pH 1-7, -log k (s-1
-1) = 5,5.
Energi aktivasi untuk hidrolisis ASA = 14000 cal/mol.
00
Stabilitas intrinsik ASA (t90
90) pada 39 C = 3,17 jam

(pH 5-6) dan 23,4 jam (pH 2,5).

terjadi terutama melalui

mekanisme mediasi enzimatik
di dinding usus dan hati.
Dengan demikian, kontribusi
SA terhadap kelarutan dan
disolusi dari ASA dalam
formulasi kerangka biowaiver
dapat dianggap diabaikan.

Diskusi
Outline

Klasifikasi BCS Asam Asetil Salisilat

Menurut POTTHAST et al. dan Kasim et al., Asam

Asetil Salisilat termasuk kedalam BCS Kelas I dan III,

pada dosis tunggal tertinggi melebihi 100mg. Dalam
kasus yang pertama, kesimpulan ini dibenarkan oleh
tergantung pH-kelarutannya; dalam kasus yang
terakhir, keputusan itu didasarkan pada perhitungan
koefisien partisi menunjukkan permeabilitas sedang.
Berdasarkan data tambahan yang dikumpulkan dari
literatur dan dihasilkan untuk Monografi ini, perlu
untuk meninjau kembali klasifikasi ini.

Klasifikasi dengan persyaratan WHO

Dalam laporan terakhir WHO, aspirin masuk

kedalam BCS kelas III, karena dianggap tidak

memenuhi kriteria FDA, yaitu memiliki
permeabilitas diatas 90%, meskipun penyerapannya
mencapai 85%.
Dalam laporan WHO tebaru, aspirin ditetapkan
kedalam BCS kelas I. Hal ini didasari dari tingginya
kelarutan dan permeabilitasnya.

PUSTAKA
Jennifer B. Dressman, et all. 2012. Biowaiver
Monograph for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid.