REFERAT

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROM
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Dalam Mengikuti
Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Badan Rumah Sakit Daerah Wonosobo

Diajukan Kepada :
dr. Arlyn , M.Kes, Sp.Pd
Disusun Oleh :
Muchamad Rizki Musaffa
20110310221

BADAN RUMAH SAKIT DAERAH WONOSOBO

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN PROGRAM
PENDIDIKAN PROFESI DOKTER UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH
YOGYAKARTA
2016

HALAMAN PENGESAHAN
Telah dipresentasikan dan disetujui Referat dengan judul :
ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROM
Tanggal : Mei 2016
Tempat : RSUD Setjonegoro Wonosobo

Oleh :
Muchamad Rizki Musaffa
20110310221

Disahkan oleh :
Dokter Pembimbing

dr. Arlyn Yuanita , M. Kes, Sp.Pd

KATA PENGANTAR
Assalamualaikum Wr.Wb
Puji syukur atas kehadirat Allah SWT atas segala limpahan nikmat, petunjuk
dan kemudahan yang telah diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaikan Referat
Antiphospholipid Syndrom.
Referat ini terwujud atas bimbingan serta pengarahan dari berbagai pihak.
Untuk itu, dalam kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang tak
ternilai kepada:
1. dr. Arlyn Yuanita, M.Kes, Sp.Pd selaku dosen pembimbing bagian Ilmu
Penyakit Dalam RSUD KRT Setjonegoro Wonosobo yang telah
mengarahkan dan membimbing dalam menjalani stase serta dalam
penyusunan Referat ini.
2. Rekan-rekan Co-Assisten atas bantuan dan kerjasamanya.
3. Dan seluruh pihak-pihak terkait yang membantu penyelesaian Referat ini
yang tidak dapat disebutkan satu per satu.
Dalam penyusunan Referat ini, penulis menyadari masih terdapat banyak
kekurangan, untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran membangun demi
kesempurnaan penyusunan Referat di masa yang akan datang.
Wassalamualaikum Wr.Wb
Wonosobo, Mei 2016

Penulis

DAFTAR ISI

REFERAT

HALAMAN PENGESAHAN

KATA PENGANTAR

DAFTAR ISI

BAB I

PENDAHULUAN

Latar Belakang

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Morfologi Obat

Farmakokinetik

Farmakodinamik

Dosis Obat

10

Bentuk Sediaan Obat

10

Indikasi

12

Kontraindikasi

12

Efek Samping dan Toksisitas

13

Interaksi Obat

15

BAB III

17

KESIMPULAN

17

DAFTAR PUSTAKA

18

BAB I
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Antifosfolipid ( antiphospholipid aPL) merupakan antibodi yang langsung
terhadap antigen yang terdiri dari fosfolipid bermuatan negatif. Antibodi
antifosfolipid (Antiphospholipid Antibodi / APA) ini dalam klinis yang terpenting
adalah Antikoagulan Lupus (Lupus Anticoagulant / LA) dan antibodi antikardiolipin
(Anticardiolipin antibodi / ACLA).12,13
Sindroma antifosfolipid (SAF) pada awalnya merupakan kelainan pada sistem
pembekuan darah dimana terbentuk bekuan darah pada vena dan arteri yang
dihubungkan dengan peningkatan APA. Trombosis adalah terjadinya bekuan darah di
dalam pembuluh darah atau ruang jantung yang dapat menyumbat aliran darah arteri
maupun vena sehingga dapat menyebabkan kerusakan jaringan / organ tersebut. 13,14
Sindroma antifosfolipid merupakan sindroma dengan karakteristik adanya
trombosis vaskuler ( arterial atau vena) dan /atau morbiditas kehamilan yang
berhubungan dengan tingginya antibodi terhadap plasma protein yang berikatan
dengan fosfolipid anion ( antibodi antifosfolipid aPL). 3 Pustaka lain mendefinisikan
sindroma antifosfolipid sebagai penyakit autoimun non inflamasi ditandai adanya
antibodi antifosfolipid pada plasma penderita dengan trombosis vena dan/atau arteri
dan/atau komplikasi kehamilan berulang.15
Dalam keadaan normal, antibody berfungsi baik untuk melawan kuman dan
infeksi yang disebabkan oleh virus, akan tetapi kadang-kadang system kekebalan
tubuh mengalami kerusakan sehingga menyerang tubuh sendiri. Antibody APS ini
dapat di deteksi dengan tes darah. Apabila seseorang dideteksi memiliki antibody ini
dapat dipastikan orang tersebut dapat mengalami masalah-masalah tertentu.

Trombosis yang terjadi pada vena (trombus merah) dapat mengakibatkan

aliran darah menjadi lambat atau terjadinya statis aliran darah yang terdiri dari fibrin
dan eritrosit dan sedikit trombosit. Pada trombosis arteri (trombosis putih) dapat
mengakibatkan terjadinya turbulensi sehingga terjadi perubahan ateromatosa dan
kerusakan endotel yang terdiri dari agregat trombosis berikatan dengan fibrin tipis.
Dampak lokal trombosis bergantung lokalisasi dan derajat sumbatan. Sedangkan
dampak jauh merupakan gejala-gejala akibat fenomena tromboemboli.14
Secara umum SAF dapat mempengaruhi organ-organ tubuh dengan
manifestasi ke kulit, neurologi, penyakit jantung, penyakit obstetri. Adapun
manifestasi ke kulit berupa purpura, nekrosis ulkus statis pada mata-kaki dan dapat
juga disertai dengan trombosis vena dalam.17,18,19,20
Manifestasi aCL pada gangguan neurologi dapat berupa iskemia serebri yang
dapat tampak pada pemeriksaan Magnetic Resonance Imaging (MRI) yang bervariasi
mulai dari satu lesi sampai infark yang luas dan banyak.10 Pada beberapa pasien yang
tidak diobati, trombosis serebri yang berulang mengakibatkan infark dengan gejala
dementasi.11 Migrain merupakan suatu gejala yang umum ditemukan dan sering
berlangsung bertahun-tahun tanpa terdiagnosis sebelumnya. 7 Gejala lain dapat berupa
serangan iskemia serebri, small stroke syndroma, oklusi arteri dan vena retina, sakit
kepala, penyakit Dego, sindroma Sneddon, sindroma Guillan Barre, chorea, kejang
dan Neuritis Optikus.13,14,15,16,17
Manifestasi aCL pada penyakit jantung adalah infark miokard dan kelainan
katup jantung.18,19,20

Pengaruh SAF pada kehamilan dan persalinan dapat berupa

abortus spontan yang berulang yang diduga karena trombosis pada daerah plasenta,
sindroma post partum (berupa demam, timbulnya infiltrat paru dan efusi pleura
bahkan dapat terjadi kegagalan multi organ (multi organ failure) yang dikenal sebagai
katastrofik SAF berupa perburukan gejala akibat akselerasi koagulasi vaskulopati,
kematian janin dalam kandungan, Preeklampsia (PE) dan Eklampsia (E),
Pertumbuhan Janin Terhambat (PJT), gawat janin dan persalinan kurang bulan.21,22,22

BAB II
Patogenesis dan patofisiologi
Antifosfolipid antibodi mempunyai aktivitas prokoagulan terhadap protein C, annexin
V dan trombosit , dan menginhibisi fibrinolisis. 5 Saat ini diketahui bahwa antibody
terhadap 2-glikoprotein merupakan antibodi utama yang berperan dalam patogenesis
sindroma antifosfolipid.4 2-glikoprotein akan berikatan dengan fosfolipid yang
bermuatan negatif dan menghambat aktivitas kontak kaskade koagulasi dan konversi
protrombin-trombin. 2- glikoprotein 1 berfungsi sebagai antikoagulan plasma
natural, sehingga adanya antibodi terhadap protein ini dapat merangsang terjadinya
trombosis.5
Mekanismemekanisme yang berperan dalam terjadinya hypercoagulable state pada
sindroma antifosfolipid adalah :
Antikardiolipin antibodi dan 2-glikoprotein antibodi akan meningkatkan
aktivasi dan adesi trombosit ke endotel.5
Adanya aktivasi endotel vaskuler yang akan meningkatkan adesi monosit dan
trombosis.5
Peningkatan ekspresi tissue factor pada permukaan monosit.5
Inhibisi aktivitas protein C, protein S dan factor-faktor koagulasi lain. Pada
penderita dengan antibodi antifosfolipid dapat ditemukan juga antibodi
terhadap heparin/heparan sulfat, protrombin, platelet-activating factor, tissuetype plasminogen activator, protein S, annexin (2, IV dan V), tromboplastin,
oxidized low density lipoprotein, trombomodulin, kininogen, factor VII, VIIa
dan XII.5
Antibodi terhadap heparan/heparan sulfat pada tempat ikatan dengan
antitrombin III dapat mengaktivasi koagulasi dengan cara menghambat
pembentukan kompleks heparin-antitrombin-trombin.5
Antibodi terhadap oxidized low density lipoprotein merupakan faktor yang
berperan dalam terjadinya aterosklerosis.5
Aktivasi komplemen melalui perlekatan aPL ke permukaan endotel dapat
menimbulkan kerusakan endotel dan merangsang trombosis yang berperan
dalam terjadinya kematian fetus.5
faktor-faktor yang diduga berperan sebagai pencetus terbentuknya antibodi
antifosfolipid adalah :
o Produksi antibodi natural yang berlebihan.6
o Molecular mimicry sebagai akibat infeksi.6
o Paparan terhadap fosfolipid selama aktivasi trombosis dan apoptosis selular. 6
7

(fosfolipid anion yang dalam keadaan normal berada intraselular mengalami

redistribusi ke kompartemen ekstraseluler). 6
o Peroksidase kardiolipin. 6
o Aktivasi trombosis dengan atau tanpa antibodi anti trombosis.6
o Predisposisi genetik.6
Kepustakaan tersebut juga menjelaskan mekanisme trombosis karena antibody
antifosfolipid sebagai berikut :
Inhibisi produksi prostasiklin dari endotel. 6
Efek prokoagulan trombosit. 6
Gangguan fibrinolisis. 6
Gangguan jalur trombomodulin-protein S - protein C. 6
Induksi aktivitas prokoagulan sel endotel dan/atau monosit. 6
Gangguan annexin V cellular shield. 6
Ekspresi abnormal molekul adhesi sitotrofoblas pada kehamilan. 6
Manifestasi klinis
Secara klinis, sindroma antifosfolipid terdiri dari 2 jenis :
Sindroma antifosfolipid primer
Adanya antibodi antifosfolipid pada penderita dengan trombosis idiopatik tanpa
adanya penyakit autoimun atau faktor lain seperti infeksi, keganasan, hemodialysis
atau antibodi antifosfolipid yang diinduksi oleh obat-obatan.1
Sindroma antifosfolipid sekunder
Adanya antibodi antifosfolipid dan trombosis pada penderita dengan penyakit
autoimun , terutama lupus eritematosus sistemik dan artritis rematoid.1
Dari 1000 kasus sindroma antifosfolipid , presentasi klinis yang ditemukan adalah3 :
Trombosis vena dalam (32%)
Trombositopenia (22%)
Livido retikularis (20%)
Stroke (13%)
Tromboflebitis superfisialis (9%)
Emboli pulmonal (9%)
Kematian fetus (8%)
Transient ischemic attack (7%)
Anemi hemolitik (7%)
Catastrophic APS : sebagian kecil (0.8%) penderita sindroma antifosfolipid dapat
mengalami trombosis luas dengan gagal organ mltiple pada 3 atau lebih
organ/sistem. Catastrophic APS sering berakibat fatal dengan angka mortalitas 44%48%, meskipun telah diberikan terapi antikoagulan dan imunosupresif.3

Manifestasi klinis lain yang dapat ditemukan pada sindroma antifosfolipid adalah
sebagai berikut1 :
1. Trombosis pada pembuluh darah besar :
Neurologik
Transient ischemic attack, stroke iskemi, chorea, kejang, dementia ,mielitis
transversa, ensefalopati, migren, pseudotumor serebri, thrombosis vena serebral,
mononeuritis multipleks
Optalmik
Trombosis arteri/vena retina, amaurosis fugax
Kulit
Flebitis superfisial, ulkus di kaki, iskemi distal, blue toe syndrome
Jantung
Infark miokardial, vegetasi valvular, trombi intrakardiak, aterosklerosis
Paru-paru
Emboli paru, hipertensi pulmonal, trombosis arteri pulmonal, perdarahan alveolar
Arteri
Trombosis aorta, trombosis arteri besar dan kecil
Ginjal
Trombosis vena/arteri renalis, infark ginjal, gagal ginjal akut, proteinuria, hematuria ,
sindroma nefrotik
Gastrointestinal
Sindroma Budd-Chiari, infark hati, infark kandung empedu, infark usus, infark limpa,
pankreatitis, asites, perforasi esofagus, kolitis iskemi
Endokrin
Infark dan kegagalan fungsi adrenal, infark testis, infark prostat, infark dan kegagalan
fungsi pituitari
Vena
Trombosis vena ekstremitas, adrenal, hepatik, mesenterik, lien, vena cava.
Komplikasi obstetrik
Keguguran, gangguan pertumbuhan janin intrauterin ; anemia hemolitik, peningkatan
enzim hati, trombositopeni (sindroma HELLP); oligohidramnion, preeklampsi
Hematologi
Trombositopenia, anemia hemolitik, sindroma hemolitik uremik, purpura trombotik
trombositopeni
Lain-lain
Perforasi septum nasal, nekrosis avaskular tulang
2. Trombosis mikrovaskuler.1 :
Mata
Retinitis

 Kulit
Livido retikularis, gangren superfisial, purpura, ekimosis, nodul subkutan
Jantung
Infark miokardial, mikrotombi miokardial, miokarditis, abnormalitas katup
Paru-paru
Acute respiratory distress syndrome, perdarahan alveoler
Ginjal
Gagal ginjal akut, mikroangiopati trombotik, hipertensi
Gastrointestinal
Infark atau gangren usus, hati, limpa
Hematologi
Koagulasi intravaskuler diseminata (pada sindroma antifosfolipid katastropik)
Lain-lain
Mikrotrombi, mikroinfark
Bick mengklasifikasikan sindroma trombosis yang berhubungan dengan antibody
antifosfolipid menjadi 6 tipe sindroma yaitu 7,8 :
1. Sindroma tipe I
Trombosis vena dalam dengan atau tanpa emboli paru
2. Sindroma tipe II
Trombosis arteri koroner
Trombosis arteri perifer
Trombosis aorta
Trombosis arteri karotis
3. Sindroma tipe III
Trombosis arteri retina
Trombosis vena retina
Trombosis serebrovaskuler
Transient cerebral ischemic attacks
4. Sindroma tipe IV
Campuran sindroma tipe I,II dan III
5. Sindroma tipe V ( Fetal wastage sndrome)
Trombosis vaskuler plasenta
Fetal wastage ( sering pada trimester 1, dapat pada trimester 2 dan 3)
Trombositopeni maternal
6. Sindroma tipe VI

10

 Antibodi antifosfolipid tanpa manifestasi klinis

Keadaan-keadaan lain yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid :
Sistemik eritematosis lupus
Lupus antikoagulan didapatkan pada 31% penderita lupus, pada 23-47% didapatkan
antikardiolipin antibodi dan 20% didaptkan b2-glikoprotein antibodi.5
Lupus antikoagulan dan antikardiolipin antibodi dapat ditemukan pada penyakit
penyakit autoimun dan rematik lainnya yaitu.5 :
o Anemi hemolitik
o Trombositopeni purpura imun (30%)
o Juvenile arthritis
o Artritis rematoid (7-50%)
o Artritis psoriatik (28%)
o Skleroderma (25%)
o Sindroma Behcet (7-20%)
o Sindroma Sjogren (25-42%)
o Mixed connective tissue disease (22%)
o Polimiositis dan dermatomiositis
o Polimialgia rematika (20%)
o Osteoartritis (< 14%)
o Gout
o Mltipel sklerosis
o Vaskulitis
o Penyakit tiroid autoimun
Infeksi .5
Pada infeksi tertentu dapat ditemukan antifosfolipid antibodi, biasanya IgM aCL dan
kadang-kadang menyebabkan trombosis.
o bakteri : septikemi, leptospirosis, sfilis, lyme disease (borreliosis), tuberkulosis,
lepra, endokarditis infektif, demam rematik post infeksi streptokokus, infeksi
klebsiella
o virus : hepatitis A, B dan C, mumps, HIV, HTLV-1, sitomegalovirus, varicellazoster, Epstein-Barr, adenovirus, parvovitus, rubela.
o Parasit : malaria, pneumocystic carinii, leishmaniasis
Neoplasma.5
Antifosfolipid antibodi dilaporkan ditemukan pada kanker paru, kolon, seviks,
prostat, ginjal, ovarium , payudara , tulang, linfoma Hodgkin dan non Hodgkin,
mielofibrosis, polisitemia vera, lekemi mieloid dan limfositik

11

 Keadaan-keadaan lain
Antifosfolipid antibodi juga ditemukan pada sickle cell anemia, anemia
pernisiosa,diabetes melitus, inflammatory bowel disease, terapi pengganti ginjal
dialisis dan sindroma Klinefelter.5
Pemeriksaan penunjang :
IgG dan IgM antikardiolipin antibodi.9
IgG dan IgM anti-2-glikoprotein .9,10
Test lupus antikoagulan.9
Kriteria diagnostik
Diagnostik didasarkan pada kriteria International Consensus Statement on an Update
of the Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Sndrome tahun 2006. 9
Sindroma antifosfolipid definit adalah bila didapatkan minimal 1 kriteria klinis dan
minimal 1 kriteria laboratorium.
Kriteria klinis :
1 atau lebih episode trombosis vena, arterial atau pembuluh darah kecil dan /atau
morbiditas kehamilan
o trombosis : dibuktikan dengan pemeriksaan imaging atau histologi
o morbiditas kehamilan : satu atau lebih kematian fetus dengan morfologi
normal pada usia > 10 minggu kehamilan, atau satu atau lebih kelahiran prematur
sebelum usia 34 minggu karena eklampsi, preeklamsi atau insufisiensi plasenta, atau
tiga atau lebih kematian embrio (< 10 minggu) , tanpa adanya kelainan kromosom
ayah dan ibu atau kelainan anatomi ibu atau penyebab hormonal
Kriteria laboratorium :
Adanya aPL pada 2 atau lebih pemeriksaan dengan jarak minimal 12 minggu dan
tidak lebih dari 5 tahun sebelum terjadinya manifestasi klinis
o IgG dan/atau IgM anticardiolipin antibodi dengan titer moderat atau tinggi
(>40 unit GPL atau MPL atau >99th persentil)
o Antibodi 2- glikoprotein 1 IgG atau IgM isotipe dengan titer > 99th
persentil
o Adanya aktivitas lupus antikoagulan
Terapi
Terapi untuk trombosis pada sindroma antifosfolipid adalah :
Heparin.11
Warfarin
Pada umumnya warfarin saja cukup untuk terapi trombosis vena. Meskipun demikian,
penambahan aspirin atau dipiridamol pada terapi warfarin dapat mencegah rekurensi
trombosis arteri.11
12

 Antiplatelet : aspirin, dipiridamol, klopidrogel

Klopidogrel diduga mempunyai peranan dalam terapi dan profilaxis primer dan
sekunder APS pada penderita alergi aspirin.11
Hidroksiklorokuin
Data penelitian pemberian hidroksiklorokuin dalam pencegahan tromboemboli pada
sindroma antifosfolipid masih terbatas. Hidroksiklorokuin lebih sering digunakan
pada penderita tanpa tromboemboli arterial.11
Rekomendasi regimen
antifosfolipid.7,8

antitrombotik

pada

trombosis

dengan

anbtiodi

1. Sindroma tipe I
Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti
pemberian heparin subkutan jangka panjang
clopidogrel jangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti Heparin
unfractionated /low molecular weight heparin bila tidak terjadi thrombus dalam 6-12
bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin
2. Sindroma tipe II
Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti
pemberian jangka panjang heparin subkutan
Clopidogrel jangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti
Heparin unfractionated /low molecular weight heparin bila tidak terjadi thrombus
dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin
3. Sindroma tipe III
Serebrovaskuler : clopidogrel dengan heparin sub kutan jangka panjang. Setelah
keadaan stabil dalam jangka panjang, heparin dapat dihentikan, clopidogrel tetap
diteruskan
Retinal : clopidogrel, bila gagal, ditambahkan heparin sub kutan jangka panjang
4. Sindroma tipe IV
Terapi tergantung jenis thrombosis
5. Sindroma tipe V
Aspirin 81 mg/hari sebelum konsepsi diikuti heparin 5000 unit setiap 12 jam
segera setelah konsepsi
6. Sindroma tipe VI

13

 Tidak ada indikasi yang jelas untuk pemberian terapi antitrombotik Terapi
antitrombotik jangan dihentikan sampai antibodi antikardiolipin menjadi negative
dalam waktu 4-6 bulan.
First event
Direkomendasikan pemberian antikoagulan warfarin dengan target INR antara 2-3
pada penderita dengan trombosis vena dalam atau emboli paru yang pertama kali
terjadi. Warfarin diberikan selama minimal 6 bulan.5
Recurrent disease
Direkomendasikan pemberian warfarin life-long dengan target INR 2-3. Bila terjadi
trombosis berulang selama terapi warfarin dengan target INR 2-3, direkomendasikan
untuk menaikkan target INR 3,1-4 dan /atau menambahkan aspirin dosis rendah.5
Terapi profilaksis : .11
Terapi profilaksis diberikan pada penderita asimptomatik dengan aPL tanpa riwayat
trombosis . Insidensi terjadinya trombosis pada keadaan ini berkisar antara 10- 75%
bila
kadar antibodi sangat tinggi. Terapi profilaksis yang direkomendasikan:
Aspirin 81 mg/hari direkomendasikan pada penderita simptomatik dan
tidak hamil.
Kombinasi aspirin dan hidroksiklorokuin (<6.5 mg/kg/hari)
Terapi pada Catastrophic APS : .11
Terapi faktor presipitasi (misalnya infeksi)
Heparin, diikuti warfarin ( target INR 2-3)
Metilprednisolon 1gram IV /hari selama 3 hari, diikuti steroid parenteral atau oral
ekivalen dengan prednison 1-2 mg/kg
Plasma exchange dan/atau IVIG (400 mg/kg /hari selama 5 hari bila didapatkan
adanya mikroangiopati (trombositopenia, anemi hemolitik mikroangiopati)
Siklofosfamid (diberikan pada sindroma antifosfolipid yang berhubungan dengan
lupus eritematosus sistemik dengan komplikasi yang mengancam jiwa.
Terapi eksperimental : fibrinolitik, prostasiklin, ancrod, defibrotide, antisitokin,
immunoadsorption, anti sel B antibodi (rituximab)

14

BAB III
KESIMPULAN
Sindroma antifosfolipid merupakan penyebab trombosis dengan manifestasi klinis
dari asimptomatis sampai trombosis yang mengancam jiwa. Berdasarkan ada atau
tidaknya penyakit dasar, terbagi menjadi sindroma antifosfolipid primer dan
sekunder. Patogenesis dan patofisiologi terjadinya trombosis adalah adanya gangguan
fungsi endotel, aktivasi trombosit, inhibisi fibrinolisis Manifestasi klinis utama adalah
trombosis vena dan/atau arteri serta morbiditas kehamilan. Untuk kepentingan terapi,
sindroma antifosfolipid dibagi ke dalam 6 tipe sindroma. Diagnostik didasarkan pada
kriteria International onsensus Statement on an Update of the Classification Criteria
for Definite Antiphospholipid Sndrome tahun 2006. Terapi yang diberikan adalah
antikoagulan dan anti agregasi trombosit.

15

DAFTAR PUSTAKA
1. Baker WF, Bick RL. The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome.
Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:33-52.
2. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J
Med 2002;346:752-63.
3. Bermas B, Erkan D, Schur PH. Clinical manifestations and diagnosis of
antiphospholipid syndrome.
4. De Groot PG, Derksen RHWM. Paotphysiology of the antiphospholipid
syndrome. J Thromb Haemost 2005;3:1854-60.
5. Bermas BL, Schur PH. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome.
6. Baker WF, Bick RL, Farreed J. Controversies and unresolved issues in
antiphospholipid syndrome pathogenesis and management. Hematol Oncol
Clin N Am 2008;22:155-74.
7. Bick RL.In : Bick RL, ed. Disorders of thrombosis and hemostasis clinical
and laboratory practice. 3rd ed. Philadelphia : Lippincot t Williams and
Wilkins;2002.p.
8. Bick RL, Baker WF. Treatment optioins for patients who have
antiphospholipid
9. syndromes. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:145-53.
10. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al.
International consensus statement on an uptodate of the classification criteria
for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and
Hemostasis 2006 ;4:295-306.
11. Pengo W. Anti-b2-glykoprotein I antibody testing in the laboratory diagnosis
of antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;3:1158-9.
12. Bermas BL, Schur PH. Treatment of the antiphospholipid syndrome.
13. Hathaway WE and Good Night SH. Antiphospholipid antibodies in Disorders
of Hemostatis and Thrombosis. A Clinical Guide McGraw Hill. 362-9.1993.
14. Arnout J and Carera SL. The antiphospholipid syndrome in Cardiovascular
Thrombosis Edr. Verstraete et al Lippincott-Raven 759-79.1998.

16

15. Tambunan KL : Miscarriage or recurrent miscarrage Syndromes and infertility

caused by procoagulant defect.
16. Wilson WA, Gharavi AE,Koike T. International concensus statement

of

preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome.

Report of an International Workshop. Arthritis Rheum 1999; 7 :1309-11.
17. Derue GJm Englert JH, Harris EN. Et al. Fetal loss in systemic lupus:
association with anticardiolipin antibodies. J Obstet Gynecol 1985 ; 5:207-9.
18. Hughes GRV.1993. The antiphospholipid syndrome ; ten years on. Lancet
342. 341 5.
19. Hughes GRV. 1984. Connective tissue disease and the skin. Clin Exp
Dermatol 9. 535 44.
20. Weinstein C. Miller M. Axten S IR. Livido retikuloris associated with
increased titers of anticardiolipin antibodies in systemic lupus erytematosus.
Arsh Dermatol 1987. 123 : 596.
21. Eng, Ann, Cutaneous expression of antiphospholipid syndrome. Sem
Tromb-Hemost. 1994.20.71.
22. Montalgan J. Condina A. Ordi J, Vilardel M. Khasuska. MA Hughes GRV.
Antiphospholipid antibodies in cerebral ischemia stroke. 1991.22.751-753.
23. Asherson RA. Mercy D, Philips G et al. Recurrent stroke and multi infarct
dementia in SLE associated with antiphospholipid antibodies. Ann Rheum
Dis. 1987. 46.605-11.
24. Englert H, Hawkes C. Bocy M. Dagos disease : Association with cardiolipin
antibodies and the lupus anticoagulant. Brit Med J. 1984.289.576.
25. Levine SR. Langer SL. Albers JW. Sneddons syndrome an antiphosphilipid
antibodi syndrome. Neurology, 1988. 38. 798.
26. Frampton G.Winner JB, Cameron JS. Severe Guillane Barre syndrome. An
association with IgA anticardiolipin antibody in a series of 92 patient. J Neuro
immunol 1988. 19.133.

17

27. Levin S, Welch K. The spectrum of neurologic disease associated with

cardiolipin antibodies. Arch Neurol 1987;44.876.
28. Oppenheimer S, Hoffbrand B. Optic Neuritis and myelopathy in systemic
lupus erythematosus. Can J Neurol Sci 1986.13.128.
29. Hamstein A, Norberg R, Bjorkholm M. de Faire U, Holm G.Antibodies to
cardiolipin in young survivor of myocardial infarction : an association with
recurrent cardiovascular events. Lancet 1986 :1 : 113 16.
30. Khamastha MA. Cervera R. Asherson RA. et al. Association of antibodies
against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus
erythematosus. Lancet. 1990 ; 335 : 1541-44.
31. Cervera R, Khamashta MA. Font J. et al. High prevalence of significant heart
valve lesions in patienst with the primary antiphospholipid syndrome. Lupus
1991 : 1:43-8.
32. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheumatol
1992; 19: 508-12.
33. Welsch S, Branch DW. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Rheum Dis
Clin N Am 1997; 23 : 71-84.
34. Branch DW, Silver RM, Pirangeli S, et al. Outcome of treated pregnancies in
women with antiphospholipid syndrome : An update of the Utah experience.
Obstet Gynecol 1992; 80 : 614-20.

18