BIOFARMASETIKA

SEDIAAN
MELALUI KULIT
Fakultas Farmasi UMP
 Pokok bahasan
 Pendahuluan
 Anatomi-fisiologi kulit
 Transport obat melalui kulit
 Faktor yg mempengaruhi absorpsi
perkutan
 Metode meningkatkan BA perkutan
 PENDAHULUAN
Karakteristik lapisan kulit
 Kulit lapisan pelindung dari pengaruh luar (fisika
atau kimiawi)
 Kulit sawar fisiologis thd bhn pdt, cair, gas dr
luar
 Dalam keadaan tertentu, kulit dapat ditembus
senyawa kimia (obat) shg menimbulkan efek
terapi/ toksik
 Fungsi kulit
 Fungsi mekanik
 Fungsi proteksi
– Microbiological barrier
– Chemical barrier
– Radiation barrier
– Heat barrier and temperature regulation
– Electrical barrier
– Mechanical shock
 Sediaan topikal
 Efek lokal --- kosmetik (difusi lap tanduk,
folikel rambut, kelenjar keringat)
 Efek setempat --- obat menembus kulit
lebih dalam
 Efek sistemik --- zat aktif masuk ke
peredaran darah
 Sediaan perkutan
Keuntungan
 Mengurangi efek samping (local effect)
 Menghindari first-pass effect
 Pelepasan orde nol (systemic use)
Kerugian
 Tidak menarik secara kosmetik
 Menunjukkan erratic absorption
Terdiri dari 3 lapisan :
 Epidermis
 Dermis (pembuluh darah & getah bening)
 Hipodermis (ujung saraf, jaringan berlemak dibawah
kulit)
 EPIDERMIS

 Lapisan epitel, tebal 200 µm

 Terdiri 2 bagian: stratum corneum &
statum germinativum
 Lapisan malfigi (stratum germinativum)
– Sel hidup menempel dermis
– Td: lap benih (stratum basale), lap taju
(stratum spinosum), lap butir (stratum
granulosum), lap bening (stratum lucidum)
EPIDERMIS
 Lapisan tanduk
(stratum corneum)

 Sel mati yg mengalami keratinisasi

 Terdiri dari protein tidak larut, sangat liat
& kompak
 Pelindung yg efisien thd seny alkali &
asam
 Seny larut air (urea, asam organik, asam
amino  higroskopis (air 15-20%)  utk
menjaga sifat mekanik lap tanduk
DERMIS
 Jaringan penyangga berserat dg tebal 3-5 mm
 Pemberi nutrisi pd epidermis
 Terdiri dari 2 lapisan
– lap papiler jaringan kendor
– lap retikular (padat)
 Mengandung pembuluh darah & getah bening
– Terletak pada daerah papiler dg kedalaman 100-200 μm
 HIPODERMIS
 Lapisan jaringan dibawah kulit yg
berlemak
 Mengandung kelenjar keringat & kelenjar
lemak
 Disebut juga jaringan subkutan
Aneksa kulit
 Aneksa kulit
 Eccrine sweat glands
– Sekresi keringat (pH 4,0-6,8), mungkin jg
obat, protein, antibodi, antigen
 Apocrine sweat glands
 Hair folicel
 PENYERAPAN VIA KULIT ?
Kulit bersifat impermeabel sehingga hanya
dilewati sedikit zat kimia
 Lapisan tipis lipid dipermukaan
– Ketebalan 0,4-4,0 μm
– Dapat hilang oleh eter, alkohol, sabun
– Tidak berpengaruh signifikan thd permeabilitas
senyawa
– Dpt ditembus oleh senyawa lipofilik (difusi) atau
senyawa larut air (emulsifikasi dengan kolesterol)
 PENYERAPAN VIA KULIT ? (2)
 Lapisan tanduk
– Penghalang utama sbg pelindung kulit
termasuk thd senyawa kimia (obat)
 Lapisan epidermis malfigi
– Penghalang senyawa tertentu
Jalur penembusan
melalui kulit
 Transepidermal
– Difusi obat melewati
stratum korneum

 Transfolikuler
– Difusi obat melewati
lubang folikel (kelenjar
polisebasea &
sudoripori)
 1. Transfolikuler
 Melalui folikel rambut, kelenjar sebasea,
kelenjar sudoripori
 Jalur yg kurang efektif dibanding
transepidermal
– Transport via polisebasea tgt kondisi
permukaan (40-70 folikel rambut/cm2 pd
manusia < 4000 helai/cm2 pd unggas)
 Jalur yg menentukan pd tahap awal
transport terutama utk senyawa yg sulit
berdifusi via epidermis
 2. Transepidermal
 Difusi melalui lapisan tanduk (stratum korneum)
 Stripping dpt menyebabkan peningkatan
absorpsi obat
 Jalur transport yg lebih efektif utk sediaan
perkutan karena luas permukaan yg lebih besar
 Difusi dapat terjadi melalui transcelluler (across
the cells) dan paracelluler (between the cells)
 “efek depo” obat akibat penahanan obat oleh
lapisan tanduk (betametason, hidrokortison)
transepidermal
Rational approach to drug delivery
to and via the skin
 Manipulasi “barrier function of the skin”
– Sunscreen agent , emollient
 Direct drugs to the viable skin tissues
 Systemic treatment
 DIFUSI DALAM TRANSPORT
PERKUTAN
 Sebagian besar obat diabsorpsi melalui
difusi pasif
 Laju penyerapan perkutan menunjukkan
adanya lag time (waktu laten)
– Penundaan penembusan melalui stratum
korneum & pencapaian gradien difusi
– Lag time etanol (menit), kortikosteroid (hari)
Profil penyerapan molekul melalui kulit

2
e
T1 
6D
T1= lag time
e = tebal membran
D = tetapan difusi
molekul melalui kulit
 Kinetika transport perkutan
dQ  K .S.(C  C )
dt p 1 2
dQ
 jml _ senyawa _ yg _ diabsorpsi _ setiapsatu anwaktu
dt
K p  tetapan _ permeabili tas
S  luas _ permukaan _ membran
C1  C2  perbedaan _ konsentrasi _ pada _ kedua _ sisi _ membran

km.D
Jika _ K p  _ maka :
e
dQ km.D.S .(C1  C2 )

dt e
km  koefisien _ partisi _ senyawa _ thd _ kulit _ dan _ pembawa
 Kp= tetapan permeabilitas
 Kemampuan senyawa menembus
membran
 Kp = kc + ke + kd
 Tahanan difusi melewati stratum korneum
sangat tinggi dibandingkan epidermis dan
dermis shg
kmc.Dc
K p  Kc 
ec
 Model difusi senyawa melalui kulit

Perbedaan konsentrasi senyawa pada ketiga jaringan

tergantung koefisien partisi antara media kontak dan
perbedaan konsentrasi pada setiap struktur
PROPERTIES THAT INFLUENCE
TRANSDERMAL DELIVERY
 1. Release of the medicament from the
vehicle;
 2. Penetration through the skin barriers;
 3. Activation of the pharmacological
response.
3 KOMPONEN UTAMA
 DRUG
 VEHICLE
 SKIN
 Faktor absorpsi perkutan
 Faktor fisiologis  Faktor fisika-kimia
– Kondisi & umur – Hidrasi kulit
kulit – Temperatur & pH
– Aliran darah – Koefisien difusi
– Tempat pengolesan – Konsentrasi obat
– Perbedaan spesies – Koefisien partisi
– Metabolisme kulit – Bentuk & ukuran
molekul obat
 Biological factors  Physicochemical
– Skin condition factors
– Skin age – Skin hydration
– Blood flow – Temperature and Ph
– Regional skin sites – Diffusion coefficient
– Skin metabolism – Drug concentration
– Species differences – Partition coefficient
 Keadaan & umur kulit
 Kulit utuh merupakan sawar difusi yg efektif
 Efektifitas sawar difusi berkurang jika terjadi
perubahan & kerusakan sel tanduk
 dermatosis, eksim → ↓ lapisan tanduk → ↑
permeabilitas kulit
 Striping  peniadaan lap seluler pada lap
stratum korneum  meningkatkan permeabilitas
obat thd kulit
 Difusi obat via kulit tergantung umur
– Kulit anak – anak lebih permeable dibandingkan
orang dewasa
 Aliran darah
 Perubahan debit darah ke kulit
mempengaruhi absorpsi
 Penyempitan pembuluh darah (efek
kortikosteroid) → ↓ kapasitas alir darah →
↓ absorpsi perkutan
 Misal penyerapan perkutan testosteron
berkurang jk digunakan setelah
pengolesan 6-metil prednisolon
 Tempat pengolesan
 Jumlah obat yg diserap tergantung
anatomi tempat dan luas area pengolesan
 Perbedaan tebal lapisan tanduk (9-600µm)
 Permeabilitas: telapak tangan atau telapak
kaki (600µm)< diatas kulit lengan < kulit
perut < kulit kantung zakar (9µm)
 Dampak perbedaan tempat pengolesan
– Perbedaan waktu laten (lag time) absorpsi
 Kelembaban & suhu
 Kandungan air lap tanduk 5 – 15 %
 Kandungan air lap tanduk dapat dinaikkan
hingga 50 %
– + Vaselin, minyak, pembalut impermeabel
 ↑Kelembaban (hidrasi kulit) →
mengembangkan lapisan tanduk →↓
tahanan difusi →↑absorpsi perkutan
 Suhu kulit tdk berpengaruh berarti pd
penyerapan perkutan (in vivo)
 Faktor fisika-kimia
 Tetapan difusi
 Konsentrasi zat aktif
 Koefisien partisi
 Pemilihan pembawa
 Tetapan difusi
 Tahanan terhadap perpindahan zat
 Hukum Stoke-Einstein:
– k’= tetapan Boltzman k '.T
– D
6. .r.
T = suhu mutlak
– r = Jari-jari molekul
– η = Kekentalan lingkungan
 ↑Tetapan difusi → ↑ absorpsi perkutan
– dipengaruhi: uk molekul, viskositas sediaan, suhu
 Absorpsi senyawa BM rendah > BM tinggi
– Absorpsi trimetilfosfat (BM 140) > triisopropilfosfat
(BM 224)
 Konsentrasi zat aktif
 Difusi perkutan = difusi pasif
 Difusi pasif → driving force ~ perbedaan
konsentrasi obat
 Jumlah obat yg diserap/luas
permukaan/waktu ~ konsentrasi senyawa
dalam sediaan
 Jml lar butanol dlm air
yg diserap meningkat
linier sbg fungsi
konsentrasi sampai
jml tertentu
 Terjadi pembengkakan
sel tanduk,
mengurangi tahanan
difusi, meningkatkan
absorpsi scr signifikan
 Koefisien partisi
 Cp= afinitas senyawa pd lap tanduk thd pembawa
– Cs = konsentrasi zat dlm pelarut organik
– Ce = konsentrasi zat dlm pelarut air
Cs
 Cp tinggi
– afinitas senyawa thd lap tanduk tinggi
Cp 
– Obat tertahan di lap stratum korneum
Ce
 Cp =1
– difusi molekul dlm lap tanduk = difusi molekul pembawa
– Obat cepat diserap
 Difusi tdk sepenuhnya ditentukan Cp
– Zat lipofil tertahan dilap tanduk→↓absorpsi
– Misal: asam linoleat memiliki afinitas besar thd lap tanduk
namun penyerapan perkutan kecil
 Pemilihan pembawa
 Mengubah struktur sawar kulit →↑ absorpsi
– Pembawa →↑ kelembaban kulit →↑permeabilitas
– Contoh: vaselin, spermaseti, trigliserida, perhidroskualen
 Meningkatkan difusi bahan aktif dalam struktur kulit
– Pembawa →↑afinitas molekul pd kulit
– Cara: zat aktif lebih tidak larut dalam pembawa
dibandingkan dalam lapisan tanduk
– Contoh : dimetil-sulfoksida (DMSO), dimetilasetamida
(DMA), dimetilformamida (DMF)
 Surfaktan →↑absorpsi perkutan
 Ionoforesis
– pengaliran listrik terus-menerus (0,5-1 mA/cm2) →
↑absorpsi perkutan senyawa kimia terdisosiasi
– Misal : ion kalsium, fosfat, natrium, flour
 TRANSDERMAL THERAPEUTIC
SYSTEMS
 a device that would release drug to the
skin at a controlled rate
 Manufacturers design patches: the
monolith (or matrix) or the rate-limiting
membrane configurations
 Sifat ideal obat
yg diberikan perkutan
 BM rendah (< 600 Da) →↑ koefisien difusi
 Adequat solubility dlm minyak & air
 Koefisien partisi yg seimbang
 Titik leleh rendah → good ideal solubility
Keuntungan transdermal
Keuntungan transdermal
 Clinical patches
 Transdermal scopolamine (hyoscine)
 Transdermal nitroglycerin (glyceryl
trinitrate,GTN)
 Transdermal oestradiol
 Transdermal clonidine
 Transdermal fentanyl
 Transdermal nicotine
 Transdermal testosterone
 PENILAIAN BIOAVAILABILITY
 Jumlah absorpsi perkutan kecil→↓sensitivitas
pengukuran
 Pemakaian molekul bertanda
 Studi difusi in vitro
– Uji pelepasan zat aktif
– Penentuan pembawa yg sesuai
– Uji difusi sederhana dlm air atau dlm gel
– Uji difusi melalui membran selopan
 Studi penyerapan
– Penyerapan sistemik
– Lokalisasi senyawa dlm struktur kulit
– Tujuan: penentuan permeabilitas, efektivitas bhn
pembawa
 Maximixing the bioavailability of
drugs applied to skin
 Pemilihan drug or  Photomechanical wave
prodrug  Needle array
 Chemical potential  Penetration enhancer
adjustment  Ion pair
 Hidrasi  Complex coacervates
 Ultrasound  Liposomes &
(phonophoresis) transfersomes
 Iontophoresis  High-velocity particles
 Electroporation
 Stratum corneum removal
 Pemilihan drug or prodrug
 Mendapatkan senyawa dg koefisien partisi yg
optimal
 Koefisien partisi merupakan parameter kritis
penetrasi obat pd stratum korneum
 Prodrug dirubah menjadi bentuk aktif oleh enzim
setelah diabsorpsi
 Very many steroid derivatives have topical anti-
inflammatory activity greater than that of their
parent steroids; with their optimized partition
coefficients they act as prodrugs
Ultrasound (phonophoresis)
Iontophoresis, non-invasive technique that uses a mild electric
current to deliver drugs through the skin

http://www.vyteris.com/technology.html
 Hydration
 Hydration of the stratum corneum is one
of the most important factors in increasing
the penetration rate of most substances:
water opens up the compact layer of the
horny layer
 Moisturizing factors, occlusive films,
hydrophobic ointments and transdermal
patches all enhance skin bioavailability
 TUGAS
Transdermal drug delivery (hal 499-533)
1. Gambarkan struktur anatomi kulit dan uraikan karakteristik tiap
lapisan penyusun kulit!
2. Uraikan fungsi kulit!
3. Uraikan dan tunjukkan dengan gambar mekanisme transport obat
melalui kulit!
4. Uraikan faktor-faktor yg mempengaruhi transport obat melalui
kulit! (faktor biologis dan faktor fisika kimia)
5. Uraikan peran stratum korneum dalam transport melalui kulit!
6. Uraikan teknik untuk meningkatkan bioavailabilitas transport obat
via kulit!
7. Uraikan tentang sediaan transdermal:
1. Keunggulan sediaan
2. Desain sediaan
3. Berikan contoh aplikasi patch trandermal dalam penggunaan
klinik
 Referensi
 Barry, B., 2002. Transdermal drug
delivery, dalam: Pharmaceutics: The
Science of Dosage Form Design. Churchill
Livingstone, Edinburg, hal. 499–533.
terimakasih