Aspirin untuk Pencegahan Preeklampsia

1. Pendahuluan
Aspirin saat ini adalah pengobatan yang paling banyak diresepkan dalam
pencegahan komplikasi kardiovaskular. Pada dosis rendah, aspirin juga banyak
digunakan untuk mencegah gangguan vaskular terkait kehamilan, seperti
preeklampsia dan pertumbuhan intrauterine terhambat, dan gangguan ibu seperti
sindrom antifosfolipid. Indikasi untuk penggunaan aspirin selama kehamilan,
bagaimanapun, menjadi subyek banyak kontroversi. Bukti kemanjurannya tidak
ditetapkan dalam jumlah yang baik dari indikasi ini, namun itu sedang diresepkan
dalam proporsi yang semakin meningkat dari wanita hamil.
Preeklampsia adalah kelainan multisistem kehamilan yang biasanya
didefinisikan sebagai hipertensi dan proteinuria yang didiagnosis setelah usia
kehamilan 20 minggu. Hipertensi pada kehamilan didefinisikan sebagai tekanan
darah sistolik 140 mmHg atau lebih dan tekanan darah diastolik 90 mmHg atau lebih
dalam dua pengukuran terpisah setidaknya 4-6 jam. Namun, pengukuran tekanan
darah yang benar sangat diperlukan dalam mendiagnosis hipertensi. Saat ini tidak
terdapat peran resmi pengukuran tekanan darah rawat jalan dalam diagnosis
gangguan hipertensi dalam kehamilan Preeklampsia mungkin sulit didiagnosis,
terutama pada pasien dengan penyakit kronis yang terkait dengan hipertensi atau
proteinuria. Preeklampsia dapat menyebabkan gagal hati dan ginjal, kejang
(eklampsia), dan kelainan pada sistem pembekuan darah. Sejak 2013, definisi
tradisional telah ditinjau, tanpa adanya proteinuria, ditetapkan bahwa preeklamsia
dapat didiagnosis sebagai hipertensi sehubungan dengan timbulnya trombositopenia
saat ini, gangguan fungsi hati, insufisiensi ginjal, edema paru, atau onset baru
gangguan otak atau gangguan visual. Definisi luas ini telah memperkenalkan lebih
banyak inkonsistensi dalam cara diagnosis preeklampsia dalam praktik klinis.
Preeklampsia terjadi pada 1–8% wanita hamil, suatu kisaran prevalensi terkait
dengan variabilitas dalam faktor risiko wanita hamil dari satu negara ke negara lain.
Di Eropa, preeklamsia mempengaruhi 1% dari populasi umum, termasuk 1,5% dari
 nulipara. Meskipun prevalensinya rendah, preeklampsia menyebabkan morbiditas ibu
dan perinatal yang substansial, merupakan penyebab kedua kematian ibu di seluruh
dunia, dan merupakan salah satu dari lima penyebab utama kematian ibu di negara
maju. Selain persalinan, tidak ada pengobatan yang efektif untuk preeklampsia,
menjadikan pencegahan primer dan sekunder preeklampsia sebagai masalah
kesehatan masyarakat yang utama.
Selama lebih dari 30 tahun, peran aspirin dalam pencegahan preeklampsia
primer atau sekunder telah menjadi subjek berbagai penelitian dan kontroversi besar.
Indikasi untuk aspirin, dosisnya, dan usia kehamilan pada awal pengobatan aspirin
masih diperdebatkan. Tujuan kami di sini adalah untuk memberikan pembaruan
tentang mode aksi aspirin dan indikasinya dalam pencegahan preeklampsia

2. Farmakologi Aspirin
2.1 Sejarah
Sekitar 460 SM, Hippocrates merekomendasikan teh herbal yang terbuat dari
daun willow putih (Salix alba) untuk mengurangi rasa sakit dan demam. Jauh
kemudian, pada tahun 1829, apoteker Prancis Pierre Joseph Leroux memperoleh
kristal salisin setelah merebus kulit serbuk putih willow. Pada tahun 1842, Raffaele
Piria melakukan sintesis pertama asam salisilat dari salisin, sedikit sebelum Hermann
Kolbe menyiapkan asam salisilat dari natrium fenat dan karbon dioksida. Pada tahun
1953, Charles Gerhardt adalah orang pertama yang mengisolasi asam asetilsalisilat,
dan, pada tahun 1971, John Vane menemukan mekanisme kerjanya, pekerjaannya
yang memenangi penghargaan Nobel 1982 dalam bidang Fisiologi Kedokteran.
Penelitian kemudian menunjukkan bahwa aspirin bekerja dengan menghambat
siklooksigenase, enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah asam arakidonat
menjadi prostaglandin
2.2 Sintesis dan Efek Utama di Prostaglandin
Prostaglandin adalah molekul yang larut dalam lemak yang disintesis dari asam
arakidonat, asam lemak rantai 20-karbon, oleh aksi siklooksigenase (COX). Langkah
pertama melibatkan pelepasan asam arakidonat dari stok seluler. Asam arakidonat
tidak bebas, tetapi diasetilasi ke membran fosfolipid. Jalur pelepasan yang paling
 terkenal adalah fosfolipase A2 dalam bentuk sitoplasma atau kalsium. Jalur
pensinyalan lain yang melibatkan fosfolipase C memotong inositol trifosfat, sehingga
melepaskan diasilgliserol, yang dihidrolisis menjadi monoasilgliserol sebelum
dilepaskan sebagai asam arakidonat dan gliserol
Setelah bebas di dalam sel, asam arakidonat dimetabolisme menjadi
eikosanoid. Pertama, COX mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin G2
melalui reaksi oksigenase, dan kemudian menjadi prostaglandin H2 (PGH2) melalui
reaksi peroksidase. PGH2 tunduk pada efek enzim (prostaglandin synthases) khusus
untuk sintesis berbagai prostaglandin. Dengan demikian, sintesa prostasiklin adalah
kunci untuk sintesis prostasiklin di hilir COX (Gambabr. 1)
Ekspresi dari sintesa prostasiklin ini menentukan pelepasan eikosanoid dalam
jenis sel tertentu. Meskipun mereka mengekspresikan isoform yang sama dari COX
sebagai sel endotel, fungsi trombosit berbeda. Sintase Prostacyclin diekspresikan
secara kuat dalam sel endotel, tetapi sintase tromboksan diekspresikan sedikit, atau
tidak sama sekali. Sebaliknya, tromboksan sintase sangat diekspresikan dalam
trombosit, di mana tingkat sintesa prostasiklin dapat diabaikan. Jadi, meskipun
terdapat ekspresi COX yang tinggi dalam 2 tipe sel ini, produksi prostaglandin
mendominasi, sehingga memungkinkan fungsi biologis yang bertentangan secara
diametral.
Interaksi trombosit-endotelium telah sering dipelajari dalam hal regulasi efek
efek prostaglandin yang baik. Dengan demikian, efek biologis ditentukan oleh
keseimbangan antara prostasiklin endotel dan tromboksan trombosit.
Thromboxane A2 (TXA2) diproduksi oleh trombosit, dan juga plasenta, dan
bertanggung jawab untuk vasokonstriksi, induksi remodeling vaskular, dan
peningkatan agregasi dan adhesi trombosit. Prostacyclins adalah mediator vasodilator
dan menghambat remodeling pembuluh darah, agregasi platelet, dan adhesi platelet.
2.3 Farmakokinetik Aspirin
Pada homeostasis, asam arakidonat diubah menjadi PGH2 oleh COX 1
konstitutif, dan oleh COX 2 yang diinduksi dalam kasus reaksi inflamasi, hipoksia,
atau stres oksidatif. Induksi ini dimediasi oleh banyak sitokin dan faktor
proinflamasi. Sintesis prostaglandin tergantung pada PGH2, prekursor umum yang
 memungkinkan produksi endotelial prostaglandin I2 (PGI2) dan produksi trombosit
TXA2
Aspirin cepat diserap di lambung dan saluran pencernaan bagian atas. Fraksi
yang diserap tergantung pada berbagai faktor, seperti peleburan tablet, bentuk
sediaan, dan pH gastrointestinal. Setelah pemberian oral, puncak plasma tercapai
dalam 30 menit. Aspirin yang merupakan asam lemah (pH 3,5), dihidrolisis dalam
sirkulasi usus menjadi asam salisilat, yang terkonjugasi dengan cepat (melalui
katalisis asil-CoA N-asiltransferase) untuk membentuk metabolit utama, asam
salisilurat, yang merupakan diekskresikan dalam urin (Gmbar. 2). Dosis oral tunggal
5-10 mg aspirin, dosis tergantung menghambat aktivitas COX platelet. Waktu paruh
aspirin berkisar dari 1 hingga 38 jam pada hewan, tetapi mendekati 20 menit (13-31
menit) pada manusia. Penghapusan salisilat yang lambat dikaitkan dengan tingginya
kadar transporter protein dalam plasma
2.4 Mode Aksi Aspirin
Asam asetilsalisilat (aspirin) diubah menjadi asam salisilat, yang menginduksi
asetilasi serin di jantung COX dan berikatan dengan situs katalitiknya, sehingga
mencegah pengikatan asam arakidonat (Gbr. 3). Pemblokiran situs katalitik COX ini
bergantung pada dosis, stabil, kovalen, dan ireversibel. Ini terutama bertanggung
jawab atas penghambatan COX-1, suatu enzim konstitutif, sementara penghambatan
COX-2 lebih sedikit, suatu enzim yang diinduksi. Durasi kerja aspirin tergantung
pada kapasitas sel untuk mensintesis ulang COX
Waktu paruh asam asetilsalisilat sangat pendek, neo-sintesis COX
memungkinkan dimulainya kembali produksi prostaglandin beberapa jam setelah
dosis aspirin. Dengan demikian, endotelium memulihkan keadaan fisiologisnya
dengan sintesis de novo dari COX, yang memastikan sekresi basal dari PGI2.
Trombosit, tempat TXA2 disintesis, bersifat nuklear dan tidak dapat mengimbangi
keadaan asetilasi ini. Karena itu penghambatan COX akan berlangsung selama
seluruh kehidupan trombosit, yaitu 7-10 hari
Tiap hari, aspirin dosis rendah tunggal dengan cepat (\ 30 menit) memberi tip
pada keseimbangan TXA2/PGI2 yang mendukung PGI2, tetapi tidak berdampak
 pada produksi PGI2. Ini menjelaskan paradoks aspirin, yang memiliki waktu paruh
pendek, tetapi memiliki efek jangka panjang pada agregasi platelet
Sibai dkk. melaporkan bahwa 60–80 mg aspirin sehari mengurangi produksi
TXA2 di lebih dari 90% wanita hamil setelah beberapa hari perawatan. Roberts dkk.
mencatat bahwa 50 mg aspirin sehari mengurangi produksi TXA2 di lebih dari 95%
kasus tanpa mengubah produksi prostasiklin, sedangkan 100-300 mg aspirin sehari
benar-benar menghambat produksi TXA2, dan juga menghambat prostasiklin
Aspirin juga memiliki efek lain yang tampaknya tidak tergantung pada COX.
dengan memodifikasi hemostasis melalui penurunan pembentukan trombin dan
meningkatkan fibrinolisis. Pada endotelium, aspirin memodifikasi hemostasis primer
melalui penurunan ekspresi faktor jaringan yang bertanggung jawab untuk adhesi
trombosit. Studi lain telah menekankan pencegahan biologis faktor tumor-nekrosis
(TNF) -disebabkan disfungsi sel endotel dengan mengatur jalur NFkB / eNOS, atau
dampak aspirin pada faktor transkripsi seperti STOX1 pada sindrom mirip
preeklampsia pada tikus, atau efeknya. aspirin pada hemeoxygenase-1, digunakan
sebagai penanda diagnostik stres oksidatif pada preeklampsia. Namun, tidak satu pun
dari jalur ini telah diselidiki pada wanita hamil
Aspirin juga memiliki efek lain yang tampaknya tidak tergantung pada COX.
Ini memodifikasi hemostasis melalui penurunan pembentukan trombin dan
meningkatkan fibrinolisis. Pada endotelium, aspirin memodifikasi hemostasis primer
melalui penurunan ekspresi faktor jaringan yang bertanggung jawab untuk adhesi
trombosit. Studi lain telah menekankan pencegahan biologis faktor tumor-nekrosis
(TNF) -disebabkan disfungsi sel endotel dengan mengatur jalur NFkB / eNOS, atau
dampak aspirin pada faktor transkripsi seperti STOX1 pada sindrom mirip
preeklampsia pada tikus, atau efeknya. aspirin pada hemeoxygenase-1, digunakan
sebagai penanda diagnostik stres oksidatif pada preeklampsia. Namun, tidak satu pun
dari jalur ini telah diselidiki pada wanita hamil
2.5 Kronobiologi Aspirin
Kemanjuran aspirin tampaknya tunduk pada efek kronobiologis, karena
percobaan acak di Spanyol menunjukkan efek menguntungkan pada pengaturan
tekanan darah diurnal dan pengurangan efek obstetrik ketika aspirin diambil pada
 malam hari atau sebelum tidur, dibandingkan dengan asupan pagi [ rasio bahaya
0,19, interval kepercayaan 95% (CI) 0,10-0,39]. Efek menguntungkan ini pada
dasarnya tergantung pada ritme sirkadian dikombinasikan dengan siklus aktivitas
istirahat pasien. Aspirin tampaknya memiliki efek kecil ketika diminum dalam satu
dosis pagi setelah bangun tidur
Dalam percobaan acak, Bonten dkk. menemukan bahwa aktivitas trombosit
dependen COX-1 berkurang secara signifikan pada saat bangun setelah aspirin dosis
rendah diminum pada malam sebelumnya atau saat pensiun. Aktivitas trombosit
bebas COX-1 tidak terpengaruh oleh asupan aspirin atau waktunya. Oleh karena itu
tes laboratorium mengkonfirmasi data klinis yang mendukung asupan aspirin dosis
rendah di malam hari atau sebelum tidur.

3. Prostaglandin dan Kehamilan

Selama kehamilan normal, trombosit TXA2 (aktivator trombosit dan
vasokonstriktor) dan prostasiklin endotel (inhibitor trombosit dan vasodilator)
menyeimbangkan prostacyclin. Keseimbangan ini mengatur agregasi trombosit dan
vasoreaktivitas perifer selama kehamilan dan mempertahankan aliran darah
uteroplasenta yang memuaskan
Preeklampsia adalah komplikasi kehamilan sekunder akibat disfungsi plasenta.
Awalnya, remodeling vaskular uterus diubah, menyebabkan penurunan suplai darah
ibu ke plasenta. Secara progresif, hipoksia plasenta dan stres oksidatif menyebabkan
disfungsi umum trofoblas vili. Disfungsi plasenta ini menginduksi pelepasan ke
dalam sirkulasi faktor ibu (radikal bebas, lipid teroksidasi, sitokin, sFlt-1) yang
menyebabkan disfungsi endotel general, yang mengarah ke tanda-tanda klinis
penyakit. Disfungsi endotel ini melibatkan peningkatan peroksidasi lipid endotel
yang terkait dengan penurunan perlindungan antioksidan. Peroksidasi lipid
mengaktifkan COX dan menghambat prostacyclin synthase, sehingga menginduksi
ketidakseimbangan yang cepat dalam rasio TXA2/prostacyclin (PGI2) yang
mendukung TXA2. TXA2 lebih menyukai vasokonstriksi sistemik, yang sedikit
dikompensasi dalam konteks ini oleh efek vasodilator prostacyclins, kadarnya
menurun Selain itu, modifikasi epigenetik dari daerah promotor gen tromboksan
 sintase (TBXAS1) selama preeklamsia telah dilaporkan. Analisis DNA pasien
dengan preeklampsia telah memberikan bukti penurunan metilasi dari promotor
TBXAS1, yang mengarah ke peningkatan ekspresi tromboksan sintase. Secara in
vitro, aspirin nampaknya memperbaiki sinkronisasi sinkronisasi trofoblas yang rusak
dengan mengubah produksi sitokin spesifik, mengurangi apoptosis, dan mengubah
agregasi dan fusi sel. Aspirin tidak berpengaruh pada invasi trofoblas.

4. Dasar Fisiologis untuk Menggunakan Aspirin pada Preeklampsia

Pada preeklampsia, trombosit TXA2 meningkat secara signifikan, sedangkan
prostasiklin menurun tajam. Ketidakseimbangan ini hadir dari 13 minggu kehamilan
pada pasien dengan risiko tinggi TXA2/PGI2 ketidakseimbangan dapat dibalik
dengan 2 minggu pengobatan dengan aspirin dosis rendah, yang menghambat sekresi
TXA2, dan dengan demikian agregasi trombosit, tanpa mengubah sekresi
prostasiklin endotelial (PGI2), dengan demikian mendukung vasodilatasi sistemik.
Pemahaman yang lebih baru tentang pengaruh faktor angiogenik pada
hemodinamik plasenta selama kehamilan telah menyebabkan penilaian efek aspirin
terhadap sekresi faktor-faktor ini dalam plasenta manusia. Dalam kondisi hipoksia,
aspirin menghambat ekspresi sFlt-1 dalam trofoblas manusia, dan dengan demikian
menunjukkan aktivitas proangiogenik. sFlt-1 adalah bentuk larut reseptor VEGF,
yang, dalam mengikat faktor pertumbuhan plasenta sirkulasi (PlGF) dan faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), berperilaku sebagai faktor anti-angiogenik
yang kuat. sFlt-1 hadir pada level tinggi dalam sirkulasi pasien dengan preeklamsia
dan bertanggung jawab atas ketidakseimbangan angiogenik yang terlihat dalam
patogenesis preeklampsia
4.1 Sejarah Penggunaan Aspirin
Awal 1950-an ditandai oleh banyak penelitian yang menunjukkan bahwa
aspirin secara efektif mencegah penyakit kardiovaskular. Bukti pertama dari
kemanjuran aspirin tercatat pada tahun 1985 oleh Beaufils et al, dalam sebuah studi
acak tentang pengobatan pencegahan dengan aspirin pada 102 pasien berisiko tinggi
preeklampsia dan/atau pertumbuhan intrauterine terhambat. Prevalensi preeklamsia
berkurang secara signifikan pada kelompok aspirin dibandingkan dengan kelompok
yang tidak diobati (0/48 vs 6/45 p<0,05). Temuan ini disambut oleh komunitas
ilmiah, sehingga memulai zaman keemasan pencegahan penyakit pembuluh darah
plasenta oleh aspirin. Sejumlah uji coba acak, tersamar ganda kemudian menilai
kemanjuran aspirin dalam indikasi ini, terutama pada tahun 1991, ketika uji coba
EPREDA menunjukkan efek menguntungkan dari aspirin dalam pencegahan
sekunder pertumbuhan intrauterine terhambat.
Antara 1992 dan 2001, resep aspirin melonjak dan indikasinya dalam praktik
kebidanan berlipat ganda. Sejumlah penelitian telah diterbitkan, menggunakan
aspirin pada pasien yang dianggap sebagai faktor risiko, dengan usia kehamilan saat
inklusi dan dosis sangat bervariasi di antara penelitian. Efek yang diukur jelas kurang
dari yang diharapkan. Pada tahun 1994, upaya dilakukan dalam uji coba CLASP
secara acak untuk menyelaraskan praktik klinis dan inklusi. Dalam uji coba acak
tersamar ganda berikutnya, Caritis dkk. tidak menemukan manfaat dari resep 60 mg
aspirin dari 13-26 minggu kehamilan. Namun, indikasi yang digunakan oleh Caritis
dkk. untuk resep aspirin sangat luas, dan mencakup pasien dengan diabetes sebelum
konsepsi, hipertensi kronis, kehamilan ganda, dan usia kehamilan 20 minggu pada
awal pengobatan aspirin pada lebih dari 50% pasien secara acak
Masa keemasan pengobatan aspirin untuk indikasi kebidanan dalam praktik
sehari-hari dengan demikian dipertanyakan. Baru pada tahun 2001 sebuah meta
analisis tentang kemanjuran aspirin dalam pencegahan preeklampsia pada pasien
berisiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosis rendah (60-160 mg) mengurangi
risiko preeklampsia sebesar 15% tanpa mengubah kejadian intrauterin. pembatasan
pertumbuhan. Manfaat signifikan dari resep aspirin dosis rendah jelas di bawah yang
disarankan oleh penelitian awal. Analisis data pasien secara individu diperlukan
untuk menentukan indikasi dan sekelompok pasien yang berisiko dalam konteks
indikasi medis yang relevan. Sebuah meta-analisis 2007 oleh Askie dkk., Yang
diterbitkan oleh Duley dkk. dalam database Cochrane, termasuk lebih dari 37.000
pasien dalam 59 percobaan menilai aspirin dalam pencegahan primer dan sekunder.
Analisis menunjukkan penurunan yang signifikan tetapi sederhana 10% [risiko relatif
(RR) 0,90; 95% CI 0,84-0,97] dalam risiko preeklampsia, penurunan 10% risiko
kelahiran sebelum usia kehamilan 34 minggu (RR 0,90; 95% CI 0,83-0,98), dan
pengurangan 10% dalam risiko hasil yang tidak menguntungkan (RR 0,90; 95% CI
0,85-0,96) (Tabel 1). Askie dkk. mencatat manfaat yang lebih nyata ketika
pengobatan aspirin dimulai sebelum 20 minggu kehamilan (RR 0,87; 95% CI 0,79-
0,96) dan ketika dosisnya adalah C 75 mg / hari (RR 0,77; 95% CI 0,61-0,97). Jadi,
manfaat yang diperlihatkan hilang ketika aspirin diperkenalkan pada kehamilan C 20
minggu (RR 0,95; 95% CI 0,85-1,06) atau pada dosis B 75 mg (RR 0,95; 95% CI
0,92-0,99) (Tabel 2)
Caron dkk. pada tahun 2009 melaporkan efek dosis tergantung dari aspirin
pada wanita hamil, sehingga mengkonfirmasikan hubungan dosis optimal untuk
pengukuran efek klinis nyata
Mengingat banyaknya pasien dan ketersediaan data pasien individu dalam
analisis meta ini, adalah mungkin untuk menganalisis kemanjuran aspirin dalam
subkelompok. Aspirin tidak mengurangi preeklampsia ketika diresepkan karena
faktor-faktor risiko tertentu, seperti nuliparitas, hipertensi kronis sebelum kehamilan,
diabetes sebelum konsepsi, usia 35 tahun, kehamilan kembar, dan riwayat bayi usia
kehamilan kecil untuk usia kehamilan (Tabel 3). Metaanalisis ini saat ini yang paling
penting karena ini adalah satu-satunya yang dilakukan dengan data pasien secara
individu
Antara 2007 dan 2010, banyak studi kontradiktif dan kesimpulan kontroversial
mendorong Bujold dkk. untuk mempublikasikan pada 2010 meta-analisis 34 uji coba
acak ganda-blind mengukur efek aspirin dosis rendah pada kejadian preeklampsia
dan pertumbuhan intrauterine terhambat. Temuan mereka sesuai dengan yang dari
Askie dkk., Tetapi menyarankan efek menguntungkan yang lebih besar, terutama
ketika aspirin dimulai sebelum 16 minggu kehamilan (RR 0,47; 95% CI 0,34 0,65)
pada pasien berisiko tinggi. Efek ini tidak lagi signifikan ketika pengobatan dimulai
setelah 16 minggu kehamilan (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,03). Dalam kohort Askie
dkk., Pasien yang mendapatkan pengobatan dini sebagian besar menerimanya antara
18 dan 20 minggu kehamilan, yang menjelaskan bias pengukuran yang dirujuk oleh
Bujold dkk.
Mempertimbangkan bahwa data terbatas karena ketidakmampuan untuk
menempatkan wanita dalam subkelompok usia kehamilan yang benar dari uji coba
yang relevan, Askie melakukan analisis data individu yang diterbitkan pada tahun
2017. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah efek pengobatan agen
anti platelet pada preeklampsia dan komplikasinya bervariasi berdasarkan pada
apakah pengobatan dimulai sebelum atau setelah 16 minggu kehamilan. Hasil
mereka menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek terapi
antiplatelet untuk wanita yang diacak sebelum 16 minggu kehamilan (0,90; 95% CI
0,79-1,03) dibandingkan dengan mereka yang diacak pada atau setelah 16 minggu
(0,90; 95% CI 0,83-0,98). Efek aspirin dosis rendah pada preeklampsia dan
komplikasinya konsisten, terlepas dari apakah pengobatan dimulai sebelum atau
setelah 16 minggu kehamilan
Adapun risiko pembatasan pertumbuhan intrauterin, Bujold dkk. menemukan
pengurangan risiko 56% pada pasien berisiko tinggi ketika pengobatan dimulai
sebelum 16 minggu kehamilan (RR 0,44; 95% CI 0,30-0,65). Setelah 16 minggu,
pengurangan risiko tidak signifikan dan hampir nol (RR 0,98; 95% CI 0,87-1,10).
Masalah dengan metaanalisis tanpa data pasien individu adalah bahwa analisis
subkelompok dapat dipengaruhi oleh beberapa bias. Oleh karena itu, meta-analisis
yang paling dapat diandalkan tetap yang diterbitkan oleh Askie dan rekannya
Perdebatan tentang indikasi aspirin dalam pencegahan preeklampsia dibuka
kembali pada tahun 2014 oleh tinjauan bukti Satuan Tugas Layanan Pencegahan AS
(USPSTF) yang dirancang untuk memperbarui pedoman Kongres Amerika Dokter
Kandungan dan Ginekologi (ACOG) 2002. Kemanjuran aspirin dosis rendah dalam
pencegahan preeklampsia pada pasien berisiko tinggi, dan dalam pengurangan efek
samping perinatal, ditinjau untuk memperbarui praktik klinis dan resep obstetri.
Semua uji coba yang termasuk dalam ulasan secara eksklusif mempertimbangkan
definisi tradisional preeklampsia. Rekomendasi tersebut terutama didasarkan pada
metaanalyses terbaru, yang tidak menggunakan data pasien secara individual atau
memungkinkan studi khusus tentang efek aspirin sebagai fungsi dari faktor risiko
yang disajikan oleh pasien (Tabel 4). Namun, rekomendasi diformulasikan sebagai
fungsi dari faktor-faktor risiko yang berbeda ini dan USPSTF merekomendasikan
resep aspirin yang luas pada pasien dengan faktor risiko tinggi untuk preeklampsia
dan pada pasien dengan setidaknya dua faktor risiko menengah.
 Dalam debat berikutnya, beberapa ahli ilmiah dan obstetri mencatat bahwa
rekomendasi USPSTF telah pindah dari pedoman ACOG. Sibai dkk. menyoroti
bahwa penghambat trombosit dianjurkan pada pasien dengan hipertensi kronis,
nefropati kronis, atau diabetes, rekomendasi yang tidak dibuat dalam publikasi
sebelumnya atau rekomendasi nasional. Secara paralel, sebuah studi sosial ekonomi
2015 mencatat bahwa pencegahan luas sesuai dengan rekomendasi USPSTF akan
lebih efektif dalam hal pengurangan induksi prematuritas dan morbiditas ibu. Studi
yang sama menunjukkan bahwa rekomendasi USPSTF akan mengarah pada
penggunaan aspirin dosis rendah pada 27,6% wanita hamil. Rekomendasi ini diikuti
oleh komentar yang menyoroti resep besar aspirin yang tidak masuk akal.
Pedoman nasional saat ini tentang pencegahan preeklampsia sangat bervariasi:
beberapa didasarkan pada indikasi yang ditargetkan dalam pencegahan sekunder
dalam kasus preeklampsia pada kehamilan sebelumnya (ACOG di AS, Socie'te
'Franc´aise de l'Hipertensi Arte´rielle di Prancis) , yang lain memperluas indikasi
sebagai fungsi dari faktor risiko pasien (NICE, USPSTF, RANZCOG, SOGC). Tabel
5 merangkum pedoman dari berbagai masyarakat terpelajar
4.2 Deteksi Dini Preeklampsia
Deteksi tepat waktu preeklampsia telah menjadi tantangan utama dalam
penelitian perinatal selama lebih dari 50 tahun. Pada tahun 1947, Kraver dkk.
mencoba untuk memprediksi timbulnya preeklampsia oleh tes dingin pressor atau tes
Hines Brown, dengan mempelajari perubahan kardiovaskular ibu setelah perendaman
tangan dalam air dingin. 20 tahun terakhir telah melihat penelitian ekstensif pada
parameter klinis, penanda biofisik (indeks Doppler), dan berbagai penanda biokimia
awal yang mencerminkan gangguan plasentasi. Sejumlah tes kemudian diusulkan
untuk mendeteksi preeklampsia pada trimester pertama, tetapi tidak cukup
sensitivitas dan / atau memberikan terlalu banyak hasil positif palsu untuk digunakan
dalam praktek klinis. Pada 2007, Plasencia dkk. mengkonfirmasi bahwa USG
Doppler sebelum usia kehamilan 16 minggu dalam prediksi preeklampsia adalah
utilitas yang sangat dipertanyakan. Untuk tingkat positif palsu 10%, USG Doppler
memiliki tingkat deteksi tidak cukup 41,1%. Selain itu, uji coba PREDO menguji
efek aspirin versus plasebo dalam prediksi preeklampsia pada wanita dengan aliran
arteri utopin abnormal Doppler velocimetry flow dan tidak ada perbedaan signifikan
yang ditemukan. Studi pertama yang benar-benar membuka jalan untuk deteksi dini
preeklamsia diterbitkan pada 2009 oleh Poon dkk. dari Fetal Medicine Foundation
(FMF), yang mengusulkan algoritme untuk memperkirakan risiko preeklamsia
berdasarkan demografi ibu, riwayat medis dan obstetri, indeks pulsasi arteri uterin,
tekanan darah rata-rata, dan kadar PlGF serum ibu kehamilan terkait protein plasma
A (PAPP-A) antara 11 dan 13 minggu kehamilan. Tes ini mengidentifikasi 91% kasus
preeklamsia awal dan berat, dengan tingkat positif palsu 10%. Sebaliknya, tes
tersebut merupakan prediksi yang buruk terhadap preeklampsia moderat dan
hipertensi gestasional. The Poon dkk. Studi ini tunduk pada bias potensial, terutama
dalam konstitusi kelompok kontrol dari analisis kasus-kontrol bersarang, yang bisa
menyebabkan terlalu tinggi dari efisiensi algoritma.
Beberapa penelitian lain dalam kohort prospektif besar kemudian berfokus
pada algoritma prediksi preeklampsia, tetapi hasilnya mengecewakan. Oliveira dkk.
pada tahun 2014 juga membahas validitas eksternal terbatas dari berbagai tes ini,
mempertanyakan penerapannya pada populasi umum. Kinerja algoritma dalam
populasi baru memang jauh lebih buruk daripada populasi asli. Sensitivitas tes yang
diusulkan oleh Poon dkk., Awalnya diberikan sebagai 95%, adalah 52% pada
populasi berisiko yang diuji oleh Oliveira dkk. Algoritme FMF, bagaimanapun,
paling banyak dipelajari dan kinerjanya dalam suatu populasi dari 35.948 pasien
sejalan dengan temuan Poon dkk. Estimasi area di bawah kurva tes adalah 0,907,
dengan sensitivitas 89%, dan tingkat positif palsu 10% dalam deteksi dini
preeklampsia
4.3 Uji Coba ASPRE (Aspirin untuk Pencegahan Peeeklampsia Berbasis Bukti)
Untuk mempelajari penggunaan algoritme FMF dalam praktik klinis, uji coba
ASPRE dirancang untuk mengusulkan aspirin sebagai pengobatan untuk pencegahan
preeklampsia primer pada semua pasien yang dianggap berisiko tinggi setelah
skrining gabungan trimester pertama. Multicenter, doubleblind, acak, terkontrol
plasebo mengevaluasi efek aspirin dosis rendah profilaksis yang diberikan pada
trimester pertama kehamilan pada kejadian pengiriman dengan preeklampsia
sebelum 37 minggu kehamilan pada pasien dengan risiko tinggi. Tujuan sekunder
adalah untuk mempelajari efek aspirin pada kejadian preeklampsia dini (kelahiran
sebelum usia kehamilan 34 minggu), insiden pertumbuhan intrauterine terhambat,
kematian janin, kematian perinatal, masuk ke perawatan intensif neonatal, ukuran
gabungan morbiditas neonatal dan mortalitas dan solusio plasenta
Cut-off risiko yang digunakan dalam penelitian ini adalah 1/100, yang sesuai
dengan sekitar 10% wanita hamil. Pasien yang dianggap berisiko tinggi secara acak
diberikan kelompok yang diberi aspirin (150 mg per hari, diminum pada waktu tidur)
atau kelompok yang diberi plasebo. Pengobatan dimulai pada trimester pertama
(antara 11 dan 14 minggu kehamilan) dan berlanjut hingga 36 minggu kehamilan.
Pengujian dilakukan kepada 26.941 wanita hamil, 2641 di antaranya berisiko
tinggi mengalami preeklamsia dan memenuhi syarat untuk dimasukkan. Di antara
pasien yang dimasukkan, 1776 diacak untuk aspirin atau plasebo. Terjadinya
preeklampsia preterm (<37 minggu) berkurang secara signifikan oleh aspirin (0,38;
95% CI 0,20-0,74; p = 0,004). Preeklamsia preterm terjadi pada 13 dari 798 peserta
(1,6%) pada kelompok aspirin, dibandingkan dengan 35 dari 822 (4,3%) pada
kelompok plasebo. Efek preeklampsia lebih jelas pada wanita nulipara (OR 0,27;
95% CI 0,11-0,65). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian preeklamsia
setelah 37 minggu (OR 0,95. 95% CI 0,57-1,57), kecil untuk usia kehamilan dengan
atau tanpa preeklampsia, solusio plasenta dan kelahiran spontan dengan atau tanpa
preeklampsia. Selain itu, tidak ada perbedaan dalam insiden preeklampsia preterm
pada wanita multipara dengan atau tanpa riwayat preeklampsia (OR 0,5; 95% CI
0,08-3,09 dan 0,79; 95% CI 0,22-2,88, masing-masing). Dalam penelitian ini, dosis
150 mg aspirin perhari dipilih berdasarkan bukti sebelumnya dari manfaat tergantung
dosis. Kriteria inklusi mengandung risiko tinggi (1 dalam 100) untuk preeklamsia
prematur menurut algoritma penyaringan. Menariknya, kejadian ini tampaknya
berkurang secara signifikan hanya pada wanita dengan perkiraan risiko preeklampsia
preterm berkisar antara 1 dalam 10,1 dan 1 dalam 50 (OR 0,33; 95% CI 0,13-0,84).
Penelitian lebih lanjut yang mempertimbangkan ambang ini (1 dalam 50) dapat
memperbaiki estimasi risiko preeklampsia preterm yang tinggi
Penelitian ini menimbulkan beberapa pertanyaan. Apakah penyaringan
preeklampsia berdasarkan pada algoritma FMF lebih efektif daripada pedoman
nasional saat ini (NICE, ACOG, dll.)? Pertanyaan ini adalah subjek dari studi yang
sedang berlangsung di Inggris (studi SPREE). Sementara itu, hasil dari studi ASPRE
menunjukkan bahwa sejumlah besar pasien perlu diskrining untuk menghindari satu
kasus preeklampsia. Dalam studi ASPRE, 25.797 pasien dilibatkan dan 630
mengalami preeklamsia. Aspirin dikaitkan dengan pengurangan 21 kasus
preeklampsia preterm. Oleh karena itu, untuk menghindari satu kasus preeklampsia
preterm, 1.228 pasien harus diskrining dan hampir 10% dari populasi harus diobati
dengan aspirin. Studi ekonomi medis juga diperlukan untuk mengevaluasi efektivitas
biaya pencegahan tersebut. Kami percaya bahwa lebih banyak data diperlukan
sebelum menerapkan skrining preeklampsia trimester pertama dalam praktik nyata
dan sebelum modifikasi pedoman nasional

5. Janin Iatrogenik dan Efek Ibu dari Pengobatan Aspirin

Manfaat aspirin tidak perlu dipertanyakan dalam pencegahan penyakit
kardiovaskular, dan efek samping serta iatrogenesisnya tampak kecil, sehingga
memungkinkan resep rutin diberikan dengan rasio risiko-manfaat yang
menguntungkan. Namun, ketidaknyamanan pencernaan tampaknya konstan. dan
beberapa penelitian melaporkan efek samping yang jarang tetapi serius, terutama
hemoragik
Penggunaannya secara luas telah menyebabkan pemberian aspirin lebih sering
selama kehamilan, dan risiko iatrogenik untuk ibu dan anak. Aspirin melintasi
penghalang plasenta dan mengubah keseimbangan TXA2/PGI2 dan agregasi platelet
pada janin. Setelah perfusi ke kotiledon plasenta, aspirin ditransfer ke sirkulasi janin-
plasenta selama 5 menit pertama. Tes laboratorium pada darah tali pusat pada wanita
hamil yang menggunakan aspirin dosis rendah (100mg/hari) tidak mengungkapkan
salisilat atau metabolit lainnya, tetapi ada penurunan tajam pada trombosit TXA2,
yang kembali normal 2–3 hari setelah penghentian pengobatan post-partum.
Aspirin dengan demikian memiliki efek hematologis pada janin melalui
sirkulasi uteroplasenta. Dengan penggunaan dosis aspirin awal dan berkepanjangan
<180 mg / hari, Hertz dkk. melaporkan kasus sporadis perdarahan intrakranial pada
bayi prematur, pada anak-anak dengan berat badan rendah, dan ketika ada penutupan
dini saluran arteri. Studi utama iatrogenesis janin dan ibu meyakinkan, dan aspirin
dosis rendah yang diberikan selama trimester pertama tampaknya bukan merupakan
risiko teratogenik. Namun, pengobatan aspirin menyebabkan penurunan agregasi
trombosit janin dan risiko teoretis pendarahan otak rahim. Risiko ini rendah, tetapi
kasus-kasus efek samping semacam itu dapat meningkat jumlahnya dengan resep
aspirin yang meluas pada wanita hamil. Karena pengobatan aspirin harus dihentikan
sekitar 36 minggu kehamilan, risikonya terutama pada wanita yang melahirkan
sebelum masa kehamilan ini. Karena itu, Aspirin dapat meningkatkan risiko
perdarahan terkait dengan prematuritas. Teratogenisitas yang terkait dengan aspirin
hanya menyangkut pasien yang terpapar dosis antara 650 dan 2600 mg / hari, dengan
variabel ekspresi klinis termasuk kardiopati dan anomali ekstremitas. Kejadian
seperti itu tidak terlihat pada dosis yang lebih rendah. Akhirnya, aspirin dosis rendah
tampaknya tidak mempengaruhi berat lahir atau durasi kehamilan.
Sangat meyakinkan bahwa penggunaan aspirin profilaksis tidak memiliki efek
negatif pada kematian perinatal. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa aspirin
dosis rendah selama kehamilan memiliki dampak positif pada temuan klinis atau
laboratorium, atau keduanya
Meskipun gejala gastrointestinal dilaporkan pada 10% pasien yang
menggunakan aspirin, tidak ada peningkatan risiko perdarahan atau solusio plasenta.
Demikian juga, literatur menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan antara
pengobatan aspirin dosis rendah dan penutupan dini saluran arteri atau perdarahan
neonatal. Namun, kekuatan penelitian ini tidak cukup untuk menunjukkan efek
samping potensial yang terkait dengan resep rutin dan luas. Selain kehamilan,
penelitian besar diperlukan untuk menunjukkan risiko, terutama hemoragik, terkait
dengan aspirin dosis rendah. Perluasan indikasi aspirin pada wanita hamil telah
menyebabkan paparan efek samping potensial ini semakin banyak wanita dan janin.
Sebagai contoh, tes yang melibatkan resep aspirin untuk 10% wanita hamil akan
mengarah setiap tahun untuk perawatan 400.000 wanita hamil di AS, 80.000 di
Perancis, dan 1.800.000 di Cina. Rekomendasi USPSTF berarti bahwa tiga kali lebih
banyak pasien akan dirawat setiap tahun. Karena itu penting untuk menempatkan alat
skrining yang membatasi paparan aspirin pada wanita hamil yang tidak perlu.