PARACETAMOL

 Menurut (BPOM,2004) BCS parasetamol tergolong dalam kelas

1, ini menunjukkan sejumlah obat berdaya serap yang tinggi dan
sejumlah pelarutan yang tinggi (kelarutan dalam air
tinggi,permeabilitas dalam usus tinggi). Bagi senyawa kelas 1
dirumuskan sebagai produk segera dibebaskan (lepas
cepat/segera), laju pelarutan umumnya melebihi pengosongan
lambung. Oleh karen itu, penyerapan 100% dapat diharapkan
setidaknya 85% dari produk larut dalam 30 menit dari dalam
pengujian disolusi in vitro diberbagai pH.
 Menurut WHO, parasetamol BCS kelas I (sangat larut dan
sangat permeabel) sehingga layak untuk dipertimbangkan dalam
biowaivers (HHS / FDA, 2003; WHO, 2006).
 Tablet Parasetamol (FI V,984)
Tablet Parasetamol mengandung parasetamol, C₈H₉NO₂, tidak
kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang
tertera pada etiket.
 Toleransi : dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang
dari 80% (Q), parasetamol C₈ H₉ NO₂ dari jumlah yang
tertera pada etiket (untuk uji disolusi).
 Menggunakan metode dayung (USP Apparatus 2) karena
umumnya lebih sering digunakan untuk sediaan tabet, sedangkan
metode keranjang (USP Apparatus 1) umumnya lebih sering
digunakan untuk kapsul dan sediaan yang cenderung mengapung
(float).
 Menurut (FI IV, 1995), panjang gelombang maksimum
parasetamol yang terlarut adalah 243 nm. Sedangkan menurut
(Clarke’s, 1986) Parasetamol memberikan panjang gelombang
serapan maksimum pada panjang gelombang 242-257 nm.

BIOEKIVALENSI
Bioekivalensi adalah tidak adanya perbedaan signifikan dalam
kecepatan dan jumlah zat aktif dari produk ekivalen farmasetik atau
alternatif farmasetik jika diberikan dalam dosis molar yang sama di
bawah kondisi yang sama dalam penelitian yang didesain dengan tepat
(FDA 2003). Atau, bioekivalensi merupakan perbandingan
bioavailabilitas dari dua atau lebih produk obat. Dua produk atau
formulasi yang mengandung zat aktif sama dikata bioekivalen jika
kecepatan dan jumlah yang diabsorbsi sama (Chereson,1996).
 Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai
ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada
pemberian dengan dosis moral yang sama akan menghasilkan
biovailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal
efikasi maupun keamanan.

Jika bioavailabilitasnya tidak memenuhi kriteria bioekivalen

maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen.

 Kriteria bioekivalen

Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan

bioekivalen jika :

a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) T/(AUC)R*=1.00 dengan

90% CI =80-125%' Untuk obat- obat dengan indeks terapi yang
sempit, interval ini mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval
yang lebih lebar mungkin dapat diterima jika didasari pertimbangan
klinik yang jelas.
b. Rasio nilai rata-rata geometrik (C max)T(Cmax)R juga = 1.00
dengan 90% CI = 80-125%. Oleh karena C max, lebih bervariasi
dibanding AUC, maka interval yang lebih lebar mungkin cocok.
Interval ini harus ditetapkan sebelumnya, misal 75-133% atau 70-
143%, dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan
efikasi dan keamanannya/ terutama bagi penderita yang berganti-
ganti produk.
c. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan
secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya
tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat, 90% CI
dari perbedaan t max harus terletak dalam interval yang relevan
secara klinik.
 Catatan : Nilai confidence interval(CI) tidak boleh dibulatkan; jadi
untuk CI 80-125, nilainya harus minimal 80.00 dan tidak lebih dari
125,00.
 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji
disolusi terbanding)
a. Produk obat” copy” yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi
terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah
berdasarkan perbandingan profil disolusi.
 Tabel lepas cepat
 - semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan
inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat
poten (sampai 10 mg persatuan dosis), zat inaktifnya
sama banyak untuk semua kekuatan;)
- studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah
satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali
untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih
rendah);
 Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)
 Disolusi cepat :

Profil disolusi (dari produk obat)

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan

metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.8 (larutan
HCI), pH 4,5 (bufer sitrat) dan PH 6.8 (bufer fosfat)

- Waktu – waktu pengambilan sampel untuk produk obat

lepas cepat: 10,15,30,45 dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor

kemiripan f 2 :

 Nilai f 2 50 atau lebih besar (50-100) menunjukkan kesamaan atau

ekivalensi ke 2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke 2
produk

 Jika produk “ Copy” dan produk pembanding memiliki disolusi

yang sangat cepat ( > 85 % melarut dalam waktu < 15 menit dalam
ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan
profil disolusi tidak diperlukan.

 Dilakukan uji disolusi terbanding tablet parasetamol generik dan

merk dengan pH 6,8. pH 6,8 merupakan pH yang disesuaikan pada
kondisi yang terdapat pada usus.

UJI DISOLUSI IN VITRO

Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih
dari 5 %, jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari
kandungan 100 % yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat
digunakan kemudian untuk koreksi dosis pada perhitungan parameter
bioavailabilitas pada studi BE.

 Kriteria penerimaan hasil uji disolusi (FI V, 1611)

Sediaan lepas segera :

Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi,

persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif terlarut dari unit sediaan yang
diuji sesuai dengan Tabel Penerimaan 1. Lanjutkan pengujian sampai
tiga tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti tertera pada
masing-masing monografi, dinyatakan dalam persentase kadar pada
etiket, angka 5%, 15%, dan 25% dalam tabel adalah persentase terhadap
kadar yang tertera pada etiket, dengan demikian mempunyai arti yang
sama dengan Q.

UJI DISOLUSI

Uji disolusi yang diterapkan pada sediaan obat bertujuan untuk

mengukur serta mengetahui jumlah zat aktif yang terlarut dalam media
pelarut yang diketahui volumenya pada waktu dan suhu tertentu (Sunoko
& Henna Rya, 2004).

UJI DISOLUSI TERBANDING

Uji Ekivalensi in vitro yang selanjutnya disebut Uji Disolusi

Terbanding adalah uji disolusi komparatif yang dilakukan untuk
menunjukkan similaritas profil disolusi antara obat uji dengan obat
inovator/komparator. (BPOM,2011).
Uji biowaiver adalah suatu justifikasi yang dilakukan sehingga obat
tersebut tidak perlu dilakukan uji bioekiuvalen (BE), hanya dilakukan uji
disolusi terbanding dan berdasarkan BCS (HHS/FDA,2003;
WHO,2006).

 Pendekatan model independent

Profil disolusi ditentukan dengan menggunakan perbandingan faktor
kemiripan atau similarity factor antara produk uji dengan produk
pembanding. Menurut (FDA,2017) dua profil disolusi dianggap sama
ketika nilai f2 adalah ≥ 50. Untuk memungkinkan penggunaan data rata-
rata, koefisien variasi tidak boleh lebih dari 20% pada titik waktu
sebelumnya (misalnya, 15 menit), dan tidak boleh lebih dari 10% di titik
waktu lainnya. Hanya satu pengukuran yang harus dipertimbangkan
setelah 85% disolusi kedua produk.

PERHITUNGAN

1. Mencari persamaan regresi kurva baku, yang selanjutnya akan

digunakan untuk menentukan kadar pct tablet uji dan tablet
pembanding
2. Kadar yang diperoleh dikali 900 ml untuk mencari pct dalam 900
ml (berat pct)
3. Selanjutnya mencari nilai faktor koreksi dengan rumus : 5 ml /
900 ml x jumlah kumulatif sebelum t ( 5 ml jumlah pengambilan
dan 900 ml jumlah media dapar )
4. Mencari kadar total dengan cara : Jumlah PCT dalam 900 ml +
FK
5. Menentukan nilai % PCT terlepas, % terlepas = kadar total/500
mg x 100%
6. Menghitung % PCT terlepas rata-rata

Dari seluruh data yang sudah didapatkan, dapat digunakan untuk

menentukan nilai F2 dan ED (efisiensi disolusi)
 F2 ditentukan dengan rumus (lihat dibuku), ketentuan lihat diatas
 Nilai DE paracetamol didapat dari perhitungan AUC terlebih
dahulu. AUC dihitung menggunakan metode trapesium (nilai
diharapkan mendekati satu sama lain)

Pengertian tiap parameter

1. Disoution efficiency menggambarkan kemampuan pelepasan obat
pada rentang waktu tertentu yang digambarkan dengan
perbandingan luas area dibawah kurva jumlah obat terdisolusi
 sebagai waktu terhadap 100% jumlah obat terdisolusi secara
teoritis (Edyaningrum 2013).
2. Difference factor (f1) akan mengukur persentase (%) perbedaan
antara dua kurva pada tiap waktu dan merupakan pengukuran
relative error antara dua kurva profil disolusi (FDA, 1997). Profil
disolusi diverifikasi serupa jika F1 bernilai antara 0 dan 15
(FDA,1997). Nilai F1 adalah nol ketika profil uji dan profil
referensi identik dan meningkat secara proporsional dengan
perbedaan antara kedua profil (BPOM,2004).
3. Similarity factor (f2) merupakan pengukuran tingkat kemiripan
dari persentase (%) disolusi antara dua profil disolusi (FDA,
1997).

GAMBAR KURVA (menurut jurnal penelitian)