1. 1.

KONSEP PRODRUG

2. 2. Pendahuluan • Hampir semua obat memiliki beberapa sifat fisikokimia dan biologi yang tidak
diinginkan. • Kandidat obat sering dihentikan karena masalah sifat farmakokinetik yang buruk atau
toksisitas tinggi • Kemanjuran terapeutiknya dapat ditingkatkan dengan menghilangkan sifat yang
tidak diinginkan sambil mempertahankan sifat yang diinginkan. • Ini dapat dicapai melalui cara
biologis, fisik atau kimiawi.

3. 3. • Pendekatan biologis adalah mengubah rute pemberian yang mungkin atau mungkin tidak
dapat diterima oleh pasien. • Pendekatan fisik adalah memodifikasi desain bentuk sediaan seperti
pemberian obat terkontrol. • Pendekatan terbaik dalam meningkatkan selektivitas obat sekaligus
meminimalkan toksisitas, adalah pendekatan kimiawi untuk desain prodrugs.

4. 4. Definisi • Istilah prodrug, yang diperkenalkan pada tahun 1958 oleh Adrien Albert, berkaitan
dengan "turunan biologis inert dari molekul obat yang mengalami konversi enzimatik dan / atau
kimia secara in vivo untuk melepaskan obat induk yang aktif secara farmakologis." • Prodrug adalah
prekursor obat inert yang dimodifikasi secara kimiawi, yang setelah biotransformasi membebaskan
senyawa induk yang aktif secara farmakologis.

5. 5. Sejarah Prodrug • Senyawa pertama yang memenuhi kriteria klasik prodrug adalah asetanilida,
diperkenalkan ke dalam praktik kedokteran oleh Cahn dan Hepp pada tahun 1867 sebagai agen
antipiretik. Acetanilide dihidroksilasi menjadi asetaminofen yang aktif secara biologis. • Prodrug
sejarah lainnya adalah Aspirin (asam asetilsalisilat), disintesis pada tahun 1897 oleh Felix Hoffman
(Bayer, Jerman), dan diperkenalkan ke dalam pengobatan oleh Dreser pada tahun 1899. • Konsep
prodrug sengaja digunakan untuk pertama kalinya oleh perusahaan Parke-Davis untuk modifikasi
struktur kloramfenikol untuk meningkatkan rasa pahit antibiotik dan kelarutan yang buruk dalam air.
Disintesis dua bentuk prodrug kloramfenikol: kloramfenikol natrium suksinat dengan kelarutan air
yang baik, dan kloramfenikol palmitat yang digunakan dalam bentuk suspensi pada anak-anak.

6. Tujuan Desain Produk • Ada tiga tujuan dasar yang saling tumpang tindih dalam penelitian
prodrug: 1. Tujuan Farmasi: o Meningkatkan kelarutan, stabilitas kimiawi, dan sifat organoleptik o
Untuk mengurangi iritasi dan / atau nyeri setelah pemberian lokal, o Untuk mengurangi masalah
yang terkait dengan teknologi farmasi zat aktif.

7. 7. 2. Farmakokinetik Tujuan: o Untuk meningkatkan penyerapan (oral dan non-oral rute). o Untuk
menurunkan metabolisme presistemik untuk meningkatkan profil waktu. oUntuk meningkatkan
pengiriman selektif organ / jaringan dari agen aktif. 3. Tujuan farmakodinamik: o Untuk menurunkan
toksisitas dan meningkatkan indeks terapeutik. o Untuk merancang entitas kimia tunggal yang
menggabungkan dua obat (strategi obat bersama.

8. 8. Konsep prodrug • Kesadaran bahwa onset, intensitas dan durasi kerja obat sangat dipengaruhi
oleh sifat fisikokimia obat telah mendorong munculnya berbagai prodrug. • Sebagian besar
keterbatasan dapat diatasi dengan pendekatan prodrug, tetapi setelah mengatasi berbagai
hambatan, prodrug akan segera berubah menjadi bagian aktif setelah mencapai lokasi target. •
Rancangan cara yang efisien, stabil, aman, dapat diterima dan estetis untuk menargetkan obat ke
tempat kerjanya sambil mengatasi berbagai hambatan fisik, kimia, dan sosial tentu saja penggunaan
pendekatan prodrug memiliki potensi besar.

9. 9. Pembatas

10. 10. Klasifikasi Produk

11. 11. Prodrug terkait pembawa Prodrug terkait pembawa terdiri dari penempelan kelompok
pembawa ke obat aktif untuk mengubah sifat fisikokimianya.  Mekanisme enzimatik atau non-
enzimatik selanjutnya melepaskan sebagian obat aktif. Pembawa Obat Aktif Inert Pembawa Inert
Obat Kimia Prodrug Formasi Kimia / Pembelahan enzimatis in vivo Ikatan kovalen

12. 12. Prodrug bipartit • Terdiri dari satu pembawa (kelompok) yang menempel pada obat. • Obat-
obatan semacam itu telah banyak mengubah lipofilisitas karena pembawa yang melekat. Obat aktif
dilepaskan melalui pembelahan hidrolitik baik secara kimiawi maupun enzimatis. • Mis. Produk obat
Tolmetin-glisin. TolmetinGlycine 12

13. 13. Prodrug tripartit Kelompok pembawa dipasang melalui linker / spacer ke obat.

14. 14. Produk Bersama • Produk obat bersama terdiri dari dua agen yang aktif secara farmakologis
yang digabungkan bersama sehingga masing-masing bertindak sebagai promo untuk agen lainnya
dan sebaliknya. • Saling prodrug adalah prodrug bipartit atau tripartit di mana pembawa adalah obat
sinergis dengan obat yang terkait dengannya. • Benorylate adalah prodrug aspirin dan parasetamol
bersama. • Sultamisilin, yang bila dihidrolisis oleh esterase menghasilkan ampisilin & sulbaktum.

15. 15. AspirinParacetamol Benorylate Sulbactum Ampicillin Sultamicillin

16. 16. Bioprecursor • Bioprecursor tidak mengandung hubungan sementara antara obat aktif dan
bagian pembawa, tetapi dirancang dari modifikasi molekul dari prinsip aktif itu sendiri. • Misalnya:
fenilbutazon. Fenilbutazon dimetabolisme menjadi oksifenbutazon yang bertanggung jawab atas
aktivitas anti inflamasi obat induk • Produk Polimer • Juga dikenal sebagai prodrug makromolekul,
obat tersebut didispersikan atau dimasukkan ke dalam sistem polimer (baik yang terjadi secara alami
maupun yang dibuat secara sintetis) tanpa pembentukan ikatan kovalen antara obat dan polimer. •
Misalnya: moster p-fenilen diamina secara kovalen menempel pada asam poliglutamat tulang
punggung polimer poliamino.

17. 17. Klasifikasi Baru  Prodrug Tipe I Prod Prodrugs Tipe II • Prodrugs tipe I di-bioaktivasi di dalam
sel (intraseluler). Contohnya adalah analog nukleosida anti-virus yang harus difosforilasi dan statin
penurun lipid. • Prodrugs tipe II adalah bioaktifasi di luar sel (ekstraseluler), terutama dalam cairan
pencernaan atau dalam sistem sirkulasi tubuh,

18. 18. Jenis Situs Bioaktivasi Subtipe Lokasi jaringan bioaktivasi Contoh Tipe I Intraseluler Tipe IA
Jaringan / sel target terapeutik Asiklovir, fluorourasil, siklofosfamid, dietilstilbestrol difosfat, L-DOPA,
merkaptopurin, mitomisin, zidov udine Jenis hati, jaringan Metabolik sel mukosa, paru-paru, dll.)
Karbamazepin, kaptopril, carisoprodol, heroin, molsidomine, leflunomide, palipe ridone, phenacetin,
primidone, psilocybin, sulindac, fursultiamine, codeine Tipe II Ekstraseluler Tipe IIA GI cairan
Loperamide oksida, oksifenisatin sirkulasi, sulfas dan kompartemen cairan ekstraseluler lainnya
Acetylsalicylate, bacampicillin, bambuter ol, chloramphenicol succinate, dipivefrin, fosphenytoin,
lisdex amfetamine, pralidoxime Type IIC Therapeutic target tissue / sel ADEPTs, GDEPs, VDEPs

19. 19. Aplikasi Prodrugs Aplikasi Farmasi  Masking Taste atau Bau  Rasa yang tidak diinginkan
timbul karena kelarutan yang memadai dan interaksi obat dengan reseptor rasa.  Dapat diatasi
dengan menurunkan kelarutan obat atau prodrug dalam saliva.  Misalnya: kloramfenikol palmitat
adalah prodrug kloramfenikol yang sedikit larut, yang praktis tidak berasa karena kelarutan airnya
yang rendah, serta dihidrolisis menjadi kloramfenikol aktif oleh aksi lipase pankreas.  Misal: Etil
merkaptan memiliki titik didih 25ºC dan berbau tidak sedap. Tetapi dietil dithio isophthalate,
prodrug dari etil merkaptan memiliki titik didih yang lebih tinggi dan relatif tidak berbau.
20. 20.  Pengurangan iritasi lambung Misal: Aspirin adalah prodrug asam salisilat yang dirancang
untuk mengurangi iritasi lambung Obat Prodrug Asam salisilat Aspirin Dietil stilbestrol Fosfestrol
Kanamycin Kanamycin pamoate Phenylbutazone N-methyl piperazine salt Nicotinic acid Nicotinic
acid hydrazleide Oleandrin acar

21. 21.  Pengurangan Nyeri di Tempat Injeksi  Nyeri yang disebabkan oleh injeksi intramuskular
terutama disebabkan oleh sifat asam lemah atau kelarutan obat dalam air yang buruk.  Misalnya:
injeksi IM antibiotik seperti klindamisin dan anti kejang seperti fenitoin ditemukan menyakitkan
karena kelarutan yang buruk. Jadi, prodrug diproduksi seperti ester 2'fosfat klindamisin dan ester
hidantois prodrug dari fenitoin (fosfenitoin), bentuk fenitoin yang larut dalam air masing-masing.
Fosfenitoin Fenitoin

22. 22. Klindamisin-2 dihidrogen fosfat

23. 23.  Peningkatan kelarutan obat dan laju disolusi • Pendekatan prodrug dapat digunakan untuk
meningkatkan atau menurunkan kelarutan obat, tergantung pada penggunaan akhirnya. • Misalnya:
kloramfenikol suksinat dan kloramfenikol palmitat, prodrug ester kloramfenikol, masing-masing
telah meningkatkan dan mengurangi kelarutan dalam air. Berdasarkan kelarutan yang berubah, obat
penghasil natrium suksinat kloramfenikol ditemukan cocok untuk pemberian parenteral. •
Pendekatan prodrug juga berguna untuk penyerapan gastrointestinal yang lebih baik. • Misalnya:
sulindac, prodrug sulindac sulfide yang lebih larut dalam air dengan lipofilisitas yang cukup,
membuat obat ini cocok untuk pemberian oral • Testosteron - testosteron fosfat ester • Tetrasiklin -
tetralisin • Diazepam - diazepam L-lisin ester

24. 24.  Peningkatan stabilitas kimia • Stabilitas kimia merupakan parameter yang paling diperlukan
untuk setiap agen terapeutik. • Pendekatan prodrug didasarkan pada modifikasi kelompok
fungsional yang bertanggung jawab atas ketidakstabilan atau dengan mengubah sifat fisik obat yang
mengakibatkan pengurangan kontak antara obat dan media yang tidak stabil. • Misalnya:
Menghambat auto aminolisis, yang terjadi karena kemampuan rantai samping gugus NH2 untuk
mengikat cincin β laktam molekul lain, dalam molekul ampisilin dalam larutan pekat menghasilkan
spesies polimerik ampisilin. Dengan membuat hetasilin, prodrug ampisilin yang dibentuk oleh reaksi
aseton dan ampisilin 'mengikat' gugus amina dan dengan demikian menghambat auto aminolisis.

25. 25. Ampisilin Hetasilin

26. 26. Aplikasi Farmakokinetik  Peningkatan Bioavailabilitas Peningkatan Bioavailabilitas Mulut 

Berbagai agen terapeutik seperti vitamin yang larut dalam air, analog struktural purin alami dan
nukleosida pirimidin, dopamin, antibiotik seperti ampisilin dan karbenisilin, fenitoin dan glikosida
jantung seperti gitoksin menderita dengan absorpsi gastrointestinal yang buruk.  Penyebab utama
dari penyerapan yang buruk dari agen-agen ini adalah sifatnya yang sangat polar, lipofilisitas yang
buruk dan / atau metabolisme selama proses absorpsi.  Sebaliknya gitoksin, glikosida jantung
memiliki ketersediaan hayati oral yang sangat buruk karena kelarutan air yang terbatas

27. 27. • Penyerapan vitamin yang larut dalam air ditingkatkan dengan derivatisasi ion tiolat untuk
membentuk prodrug yang larut dalam lemak. • Dopamin menjadi berguna dengan membuat
prekursornya L-Dopa. Meskipun L-Dopa sangat polar, ia secara aktif diangkut melalui mekanisme
transpor aktif asam L-amino spesifik dan meregenerasi dopamin melalui dekarboksilasi. • Prodrug
asetil penta dari gitoksin memiliki kelarutan air empat sampai lima kali lebih banyak. • Untuk
meningkatkan esterifikasi kelarutan dalam air dengan asam amino dilakukan. Contoh prodrug
tersebut adalah valasiklovir dan valgansiklovir, yang merupakan ester valin dari obat antivirus
asiklovir dan gansiklovir.
28. 28. Peningkatan bioavailabilitas oftalmik oEpinephrine - turunan dipivalil oLatanoprost dan
travoprost - ester isopropil dari asam latanoprost dan asam travoprost Peningkatan bioavailabilitas
perkutan oMefenide - pemberian mefenide hidroklorida topikal / asetat Enhancement Ketolacical
ketolacical

29. 29.  Pencegahan Metabolisme Presistemik  Setelah pemberian oral, obat harus melewati dua
organ pemetabolisme yaitu, mukosa hati dan gastrointestinal, sebelum mencapai sirkulasi umum. 
Bagian fenolik, oksidatif N- dan O- dealkilasi, pembelahan ester dan degradasi peptida bertanggung
jawab atas metabolisme pra-sistemik berbagai obat.  Dua jenis obat termasuk dalam kategori ini. 
Yang pertama adalah obat yang terdegradasi dengan cepat oleh kondisi asam lambung dan  Obat
kategori kedua terdegradasi karena enzim yang ada di mukosa gastrointestinal dan hati.

30. 30.  Prodrug dapat melindungi obat dari metabolisme presistemik.  Naltrexone (pengobatan
kecanduan opioid) dan mudah diserap dari GIT dan karenanya mengalami metabolisme Presistemik.
Obat-obatan ester seperti O-nitrobenzoate dan acetylsalicylate meningkatkan bioavilabilitas masing-
masing 45 dan 28 kali lipat. Obat Prodrug Propranolol Propranolol hemisuccinate Dopamine L-DOPA
Morphine Heroin

31. 31.  Perpanjangan durasi kerja • Obat dengan waktu paruh pendek memerlukan dosis yang
sering dengan bentuk sediaan konvensional untuk mempertahankan konsentrasi plasma yang
memadai dari obat tertentu. • Dalam profil waktu level plasma dan akibatnya kepatuhan pasien
seringkali buruk. • Perpanjangan durasi kerja obat dapat dicapai dengan prodrug. Prodrug dapat
dibentuk dengan dua pendekatan-  Kontrol pelepasan obat dari kompleks  Kontrol konversi
prodrug menjadi obat induk. Obat Prodrug Testosteron Testosteron propionat Estradiol Estradiol
propionate Fluphenazine Fluphenazine deaconate

32. 32.  Pengurangan Toksisitas Obat Lokal dan Sistemik • Tujuan penting dari desain obat adalah
untuk mengembangkan suatu bagian dengan aktivitas tinggi dan toksisitas rendah. • Iritasi lambung
dan ulserogenisitas yang berhubungan dengan penggunaan aspirin karena adanya gugus karboksilat
bebas. Esterifikasi aspirin (R = alkyl) dan agen antiinflamasi nonsteroid lainnya (NSAID) sangat
menekan aktivitas ulserogenik lambung. • Contoh lain adalah bioprecursor Sulindac, karena
merupakan sulfoksida, tidak menyebabkan iritasi lambung dan juga lebih baik diserap. • Prodrug
Ibuterol adalah ester iisobutirat dari Terbutaline (agonis β selektif yang berguna) pada glaukoma.
Prodrug ini, 100 kali lebih kuat, memiliki durasi kerja yang lebih lama dan bebas dari toksisitas lokal
dan sistemik.

33. 33.  Pemberian obat spesifik lokasi • Setelah absorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, obat
didistribusikan ke berbagai bagian tubuh termasuk lokasi target serta jaringan non target. • Masalah
ini dapat diatasi dengan menargetkan obat secara spesifik ke lokasi kerjanya dengan desain prodrug
• Prodrug diubah menjadi bentuk aktifnya hanya di organ / jaringan target dengan menggunakan
enzim spesifik atau nilai pH yang berbeda dari pH normal untuk aktivasi misalnya 5- asam amino
salisilat. • Sel tumor mengandung konsentrasi fosfat dan amidase yang lebih tinggi daripada sel
normal. Akibatnya prodrug agen sitotoksik dapat diarahkan ke sel tumor jika salah satu dari enzim ini
penting untuk proses aktivasi obat. Diethylstilbestrol diphosphate dirancang untuk pengiriman
dietylstilbestrol ke jaringan karsinoma prostat yang spesifik di tempat.

34. 34.  Pemberian Obat Spesifik Lokasi dalam Terapi Prodrug Enzim Terarah Kemoterapi (DEPT) 
Banyak obat kemoterapi untuk kanker tidak memiliki spesifisitas tumor dan dosis yang diperlukan
untuk mencapai tingkat terapeutik dalam tumor seringkali bersifat toksik bagi jaringan lain.  (DEPT)
menggunakan enzim yang secara artifisial dimasukkan ke dalam tubuh untuk mengubah Prodrugs,
yang tidak memiliki atau aktivitas biologis yang buruk, menjadi bentuk aktif di lokasi yang diinginkan
di dalam tubuh. Strategi DEPT adalah metode eksperimental untuk mengurangi toksisitas sistemik
suatu obat, dengan mencapai tingkat obat aktif yang tinggi hanya di tempat yang diinginkan.

35. 35.  Terapi Prodrug Enzim Terarah Antibodi (ADEPT) therapy Terapi Prodrug Enzim Terarah Gen
(GDEPT)  Terapi Prodrug Enzim Terarah Virus (VDEPT)  Terapi Prodrug Enzim Terarah Polimer
(PDEPT)  Enzim Prodrug Arahan Clostridia terapi (CDEPT)

36. 36.  Terapi Prodrug Enzim Terarah Antibodi (ADEPT)  ADEPT merupakan strategi untuk
mengatasi masalah kurangnya selektivitas tumor.  Antibodi yang dirancang / dikembangkan untuk
melawan antigen tumor dihubungkan ke enzim dan disuntikkan ke darah, menghasilkan pengikatan
selektif enzim di tumor.  Prodrug dimasukkan ke dalam sirkulasi darah, yang diubah menjadi obat
sitotoksik aktif oleh enzim, hanya di dalam tumor.  Selektivitas dicapai oleh spesifisitas tumor dari
antibodi dan dengan menunda pemberian prodrug sampai ada perbedaan yang besar antara tingkat
enzim tumor dan jaringan normal.

37. 37. Skema presentasi terapi prodrug enzim yang diarahkan oleh antibodi (ADEPT). Konjugat mAb-
enzim diberikan terlebih dahulu, yang mengikat antigen yang diekspresikan pada permukaan tumor.
Prodrug diberikan berikutnya, yang diubah menjadi obat aktif oleh enzim yang ditargetkan
sebelumnya.

38. 38. Antibodi Prodrug Obat Tumor target L6 Mitomisin C fosfat Mitomisin C Adenokarsinoma paru
BW413 Etoposida fosfat Etoposida Karsinoma usus besar L6 Doksorubisin fosfat Doksorubisin
Adenokarsinoma paru

39. 39.  Terapi prodrug enzim yang diarahkan pada gen - Enzim GDEPT Prodrug Drug Cytochrome
p450 Cyclophosphamide, ifosfamide Phosphamide mustard, acrolein Cytosine deaminase 5-
Fluorocytosine 5-Fluorouridine 5-Fluorouracyl Nitroreductase 5- (Aziridin-1-yl) - dinitrobenzamide 5-
(Aziridin-1-yl) -4- hydroxylamino-2- nitrobenzamide  GDEPT, adalah proses dua langkah.  Pada
langkah pertama, gen untuk enzim asing dikirim ke sel tumor.  Pada langkah kedua, agen non-toksik
diberikan secara sistematis dan diubah oleh enzim menjadi metabolit sitotoksiknya.

40. 40. Presentasi skema terapi prodrug enzim yang diarahkan pada gen (GDEPT). Gen untuk enzim
asing ditransfeksi ke sel tumor, yang mengekspresikan enzim untuk mengaktifkan prodrug yang
diberikan secara sistemik.

41. 41.  Terapi prodrug enzim yang diarahkan virus (VDEPT) VDEPT adalah istilah yang diberikan
untuk penggunaan virus untuk mengirimkan gen untuk GDEPT. VDEPT berpotensi dapat digunakan
untuk meningkatkan potensi terapeutik virus oncolytic.  Terapi prodrug enzim yang diarahkan oleh
polimer (PDEPT) PDEPT menggunakan konjugat obat-polimer, obat-obatan yang terkandung dalam
'cangkang' polimer seperti pHPMA dan dirancang untuk dilepaskan hanya oleh enzim tertentu.

42. 42.  Terapi Prodrug Enzim Terarah Clostridia (CDEPT)  CDEPT adalah penggunaan Clostridia
untuk mengubah prodrugs menjadi agen obat aktif. CDEPT mengeksploitasi lingkungan hipoksia
tumor padat untuk menargetkan obat ke tumor menggunakan bakteri anaerob yang menetap di
tumor untuk mengubah obat pro ke bentuk aktif.  Tumor padat, berbeda dengan jaringan normal,
tumbuh dengan cepat. Akibatnya, jaringan kanker mungkin menderita kekurangan darah dan suplai
oksigen. Oleh karena itu, clostridia dapat tumbuh pada tumor dan menghancurkannya secara
spesifik.  Dalam CDEPT, enzim pengubah prodrug yang diekspresikan oleh ekspresi klostridial
plasmid mengubah prodrug menjadi bentuk obat aktif di dalam tumor.  Sementara prodrug adalah
bentuk tidak aktif dan dapat diberikan ke dalam darah, produk dari prodrug cleavage sangat
sitotoksik dan hanya menunjukkan efeknya di sekitar sel tumor.

43. 43. Desain produk obat merupakan bagian dari proses penemuan obat secara umum, di mana
kombinasi unik dari zat aktif terapeutik diamati memiliki efek farmakologis yang diinginkan. Dalam
perancangan prodrug terapi manusia telah memberikan hasil yang berhasil dalam mengatasi sifat
yang tidak diinginkan seperti absorpsi, nonspesifikasi, dan ketersediaan hayati yang buruk dan
toksisitas GI. Dengan demikian, pendekatan prodrug menawarkan berbagai pilihan dalam desain dan
pengiriman obat untuk meningkatkan efektivitas klinis dan terapeutik obat.