Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

BAGIAN III
Obat.-Obat Ka rd iovasku la r-G i nja I
Obat Antihipertensi
Neal L. Benowitz, MD
Hip-rertensi merupakan perryakit karcliovaskuler yarlg sis diperlukan untuk mengetahui akibat hiperterrsi bagi
tersering. Dalam sebuah survei 1,ang clilakukan di tahun penclerita; jarang urrttrk nrerretapkan sebab hipertensi itu
2000, hipertensi dic'lapatkan pac'la 28% populasi clewasa sendiri.
di Amerika. Berciasarkan sfudi Frar-rringhaur rlengerrai Perrelitiar-r e1-ridemiologi menunjukkan bahwa risiko
tren tekarran darah di kalangan paruh ba1'a darr lanjut kelusakan girrjal, jarrtung, clan otak berkaitatr secara lang-
usia, sekitar 90% rndividu ras caucasia di Amerika akan sung dengan derajat peningkatan tekanan clarah. Bahkan
merrgalami hipertensi pada r-nasa hidupn1'a. I'revalerrsi hi- hips11s1r51 ringan (tekarran clarah 140/90 mmHg) akhir-
perteusi tersebut bervariasi clerrgan ulnur, ras, pendidikan, nya akan meningkatkan risiko kerusakarr organ sasaral"l
dan banyak variabel lairnya. Hipe11s115i arterial yang [rer- (uttl orgnt). Dimulai pada tekanan darah ll5/75 nmHg,
kepanjarrgan akan urerusak pembuluh-pembr.rluh da.rah risiko penyakit kardiovaskuier akarr meningkat dua kah
gir.rjal, jantung, darr otak serta nrenimbulkarr perringkatan lipat pacla setiap penambahan 20/10 mnrHg di sepanjang
insiden gagal ginjal, pen,vakit kororrer, gagal jantr-rng dan kisararr tekanarr ciarah.
stroke. Penurunau [ekanan clarah vang efektif rlengarr Risiko-risiko terselrut--karerlarl),a perlu segera r-rren-
obat-obatan telah tcrbukti nrencegah kerusakan Pembu- clapat terapi--secara proposional merritrgkat sesuai dengan
luh darah bahkau nrenuruukan angka kesakitarr clan ke- tresarnva keuaikatr tekarrau clarah. Risiko kerusakan organ
nratiau secara n)'ata. Savangnl'a, beberapa survei nrenurr- sasarau untuk setiap tirrgkat tekanan darah atau urnur
jukkan bahwa hanl'a sepertiga clari perrc-lerita hiperterrsi lebih tresar pada kulit hitam dan relatif lebih kecil pada
c-li Amerika yang rlrengontrol tekanan darahnya dengan wanita prernenopause diLranding pria. Faktor risiko positif
adekuat. Banyak obat-obat ),ang efektif tersedia. Penge- lairrnya aclalah merokok, hiperlipidenria, diabetes, aclarrya
talruan terltang mekanisme antihiperterrsi dan ter.npat kerja kerusakan organ sasararr pada saat diagnosis, dar-r adanva
obat antihipertensi memungkinkan perkiraan yang tepat riwayat keluarga penderita pen)'akit karc.liovaskular.
akan kemanjuran dan toksisitasrrya. Sebagai hasilny,a, Harus diingat bahwa diagnosis hiperterrsi berdasarkan
penggunaan obat-obat ini secara rasiorral baik tunggal pengukurarr tekauan darah clan trr-rkan clari gejala yang
lnaupurl kombinasi, akan dapat menuruukan tekarran dilaporkan penderita. Kenyataannya, hiperterrsi sering
clarah dengan risiko toksisitas berat yang tlinimal pada ticlak meuimbulkan gejala (asimtor.natik) sar:rpai kerusak-
kebanyakan penderita, art e ntl orgnt hampir atau telah terjacli.
HIPERTENSI & PENGATURAN TEKANAN Etiologi Hipertensi

Suatu perrvebab khusus hipertensi harrl,a 61ap61 ditemu-
DARAH
kan pada 10-15% l-renclerita. Walaupurr clen'rikiarr, perlu
Diagnosis clipertimbangkan adanya per.rvebab spesifik pada setiap
Diagnosis hipertensi didasarkan pacla pengukurarr ber- kasus, karena beberapa di antaranya c-lapat diperbaiki
ularrg-ulang dari tekanau darah yang meningkat. Diagno- clerrgnn tirrciakan bedah: konstriksi arteri ginjal, koarktasio
161
162 / BAB 11
KAPASITAN
Venula- 3, KELUARAN POMPA
venula Jantung
4, VOLUME
Ginjal
1. TAHANAN
Arteriol-arteriol
Gambar 11-1. Lokasi-lokasi anatomis kontrol tekanan

darah.
aorta, feokromositorna, penyakit Cushing, darr aldoste- jarang ditemukan. Sejumlalr variasi pada fungsi gen-gen
ronisme prilner. untuk enzir.n p.rengubah angiotensin (ACE), adrenoseptor.
Penderita yang penyebab hipertensinya ticlak cliketahui 0r, clau o adducin (suatu protein sitoskeletal) nampaknya
disebut panderita hipertensi esensial.* berkontribusi pada beberapa kasus hipertensi esensial.
Umumnya, peningkatan tekanan darah disebabkan
oleh peningkatan tahanan (resistance) pengaliran ciaral'r Pengaturan Tekanan Darah Secara Normal
melalui arteriol-arteriol secara menyeluruh, sedangkan Menurut persamaan hidrolik, tekanan clarah arterial (BP)
curah jantung biasanya normal. Penelitian yang seksama adalah berbanding langsung dengarr hasil perkalian antara
terhadap fungsi sistem saraf otonom, refleks-refleks baro- aliran darah (curah jantung, CO) dan tahanan lewatnya
reseptor, sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan ginjal darah melalui arteriol prekapiler (tahanan vaskular perifer,
belur.n rnampu mengidentifikasi suatu kelainan prinrer PVR):
penyebab r.neningkatnya resistensi pembuluh darah tepi
pada hipertensi esensial. BP = COxPVR
Penirrgkatan tekanan darah biasanya disebabkarr oleh
kornbinasi pelbagai kelainan (multifaktorial). Bukti-bukti Secara fisiologi, pada orang yang normal maupun l-ri-
epiderrniologik menunjukkan adanya faktor keturunan Pertensi, tekanan darah dipertahankan oleh pengaturan
(genetik), ketegangan jiwa, dan faktor lirrgkungan dan curah jantung dan tahanan pembuluh darah tepi dari
makanan (banyak asupan garam dan kurang asupran ka- waktu ke waktu (ntonrcnt-to-ntonrcnt regultttiott), yang dila-
liurn atau kalsiurn) mungkin sebagai kontributor berkem- kukan pada tiga lokasi anatomis (Gambar 11-1) yaitu:
bangnya hipertensi. Tekanan darah tidak meningkat pada arteriol, venula pascakapiler (pembuluh-pembuluh kapa-
orang-orang berumur dengan lnenu harian berkadar garaln sitarr), dan jantung. Lokasi kontrol anatomis yang ke-
rendah. Penderita dengan hipertensi yang labil tampak empat, ginjal, berfungsi untuk mempertahankan tekanan
lebih mungkin untuk mengalarni peningkatan tekanan darah derrgan l11engafur volume cairan intravaskular. Ba-
darah setelah makan banyak garam dibandingkan kontrol rorefleks, diperantarai oleh saraf sirnpatis, bekerja sama
norrnal (yang tidak labil). dengan mekanisme humoral, temrasuk sistem renin-
Faktor keturunan pada hipertensi esensial diperkirakan angiotensin-aldosteron, mengkoordinasikan fungsi ke-
berperan sebanyak 30%. Ivlutasi pada beberapa gen telal-r empat lokasi koutrol tekanan darah tersebut serta untuk
dihubungkan dengan penyebab-penyebab hipertensi yang n'rempertahankan tekanan darah norrnal. Terakhir, pele-
pasan substansi vasoaktif setempat dari lapisan endotel
vaskular mungkin juga berperan dalarn pengatuaran ta-
*Terminologi tersebut scmula dituiukan untuk menyampaikan ide yang
hanan vaskular. Misalnya, endotelir-r-1 (lil-rat Bab 17) me-
sekarang ditinggalkan, yaitu bahwa peningkatan tekanan tlarah c-li;:erlukan nimbulkan konstriksi dan rritrit oksida (lihat Bab 19) men-
untuk pcrfusi adekuat bagi jaringan-jaringan yang sakit. clilatasi pembulul-r darah.
OBAT ANTIHIPERTENSI / 163
Tekanan darah penderita hipertensi dikontrol oleh arteri, terrnasuk penurunan tahanan pembuluh darah tepi
mekanisme yang serupa dengan orang-orang yang nor- (misalnya, disebabkan oleh obat vasodilator) atau suatu
motensi. Yang membedakan pengaturan tekanan darah pengurangan volume intravaskular (misalnya, akibat per-
penderita hipertensi dari orang normal yaitu baroresep- darahan atau kehilangan air dan garam melalui ginjal).
tor dan sistem pengontrolan tekanan-volume darah ginjal
B. Rrsporus Grrurnr Tenxloap Peruunurunru Texnruenr
tampaknya telah diposisikan pada tingkat tekanan darah
Danax
yang lebih tinggi. Semua obat antihipertensi bekerja de-
ngan cara mengintervensi mekanisme-mekanisrne normal Dengan mengontrol volume darah, ginjal terutama ber-
ini, yang dibicarakan di bawah ini. tanggung jawab dalarn pengendalian tekanan darah
jangka panjang. Penurunan tekanan perfusi ginjal menye-
A. BrnonerlEKs PosruRAr- (Gnurenn 11-2) babkan redistribusi aliran darah intrarenal dan penitrg-
Barorefleks bertanggung jawab terhadap penyesuaian katan reabsorpsi garam dan air. Selain itu, tekanan yang
tekanan darah yang cepat dari waktu ke waktu, seperti berkurang pada arteriol-arteriol ginjal dan aktivitas saraf
perubahan dari posisi berbaring ke posisi tegak. Saraf- simpatis (melalui beta adrenoseptor) merangsang produk-
saraf simpatis sentrai yang berasal dari area vasomotor si renin, yang meningkatkan procluksi angiotensin II (lihat
medula bersifat tonik aktif. Baroreseptor karotis terang- Gambar 1'l-l dan Bab 77). Angiostensin II menyebabkan
sang oleh regangan dinding pembuluh darah yang dihasil- (1) konstriksi langsung tahanan pembuluh darall dan (2)
kan oleh tekanan internal (tekanan darah arteri). Aktivasi stirnulasi sintesis aldosteron di dalam korteks adrenalis,
baroreseptor akan menghambat dis charge sirnpatis sentral. yang meningkatkan absorpsi natrium ginjal dan volume
Sebaliknya, pengurangan regangan dinding pen'rbuluh darah intravaskular. Vasopresin yang disekresikan kelenjar
darah, akan mengurangi aktivitas baroreseptor. Jadi, saat hipofisis posterior juga berperanan dalam pengendalian
terjadi perubahan posisi ke posisi tegak, baroreseptor akan tekanan darah dengan kerrampualrlya nlengafur reab-
mendeteksi pengurangan tekanan arteri, akibat pengum- sorbsi air di gnrjal (lihat Bab 15 dan 17).
pulan darah dalam ver-ra-vena di bawah jantung, sebagai
suatu pengurangan regangan dinding pembuluh darah.
Dengan demikian, disclurge simpatis tidak akan diham-
bat. Refleks yang meningkat dalarn pengaruh simpatis
'.. I. FARMAKOLOGI DASAR
bekerja melalui ujung-ujung saraf untuk rneningkatkan ta- OBAT.OBAT ANTI H I PE RTEN SI
hanan pembuluh darah tepi (konstriksi arteriol) dan curah
jantung (stimulasi langsung pada jantung dan konstriksi Semua obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebih
pembuluh-pembuluh kapasitan, 1,ang meningkatkan alir- dari empat lokasi kontrol anatornis yarrg dilukiskan pada
an balik vena ke jantung), sehingga mengembalikau tekan- Gambar l-l-1 dan rllenghasilkan efeknya dengan meng-
an darah normal. Barorefleks yang sama bekerja sebagai ganggu mekanisme pengaturan tekanan darah yang
respons dari seliap kejadian yang menurunkan tekanan normal. Suatu klasifikasi yang berguna dari obat-obat ini
2. Nukleus traktus solitarius
Serabut sensorik
1. Baroreseptor
di sinus carotid
lnterneuron penghambat
)
t'
Tekanan darah arteri
3. Pusat
Vasomotor
Serabut motorik
Medula
spinalis 4. Ganglion 5. Ujung saraf
otonom simpatis reseptor
cr atau P
Gambar 11-2. Lengkung refleks baroreseptor
164 / BAB 11
membaginya dalam kategori berdasarkan tempat peng- menghambat fungsi jantung, darr meningkatkan pemben-
aturan utan'la atau mekanisme pada tempat bekerjanya dungan darah di vena di pembuluh-pembuluh vena kapa-
tersebut (Gambar 11-3). Oleh karena rnekanisme kerjanya sitan. (Kedua efek terakhir mengurangi curah jantung.)
sama, obat-obat dalarn setiap kategori cenderung untuk Obat ini dibagi lagi menurut ternpat kerjanya pacla leng-
menghasilkan suatu spektrunl toksisitas yang mirip. Ka- kung refleks sirnpatis (lihat di bawah).
tegori-kategori tersebut meliputi: (3). Vasodilator langsung, yang mengurangi tekanan
(1). Diuretik, yang rnenurunkan tekanan darah derrgan dengan cara merelaksasi otot polos vaskular, sehirrgga
mendeplesi natrium tubull dan mengurangi volume darah mendilatasi pembuluh resisten dan sampai derajat yarrg
serta barangkali juga dengan mekanisrne-mekanisme berbeda-beda meningkatkan juga kapasitan.
lainnya. (4). Obat-obat yang menghambat produksi dan kerja
(2). Obat simpatoplegik, yang menurunkan tekanan angiotensin, dengan denrikiarr mengurangi tahanan vas-
darah dengan cara mengurangi tahanan vaskular tepi, kular perifer dan (secara potensial) volume darah.
!t[a};
V-/---.'- I ,\ t
Pusat vasomotor
Metildopa
\:-:x{a Klonidin
Guanaben
Guanfasin
Ujung Saraf Simpatis

Guanetidin
Guanadrel
Reserpin
Ganglia Simpatis
Reseptor-F jantung Trimetafan
Propranolol dan
penyekat-p lain
Reseptor angiotensin Reseptor-cr di pembuluh Otot polos vaskular

di pembuluh
Prazosin dan Hidralazin Verapamil dan
Losartan dan penyekat cr1 lain Minoksidil penyekat kanal
penyekat reseptor Nitroprusid kalsium lain
angiotensin lain Diazoksid Fenoldopam
Reseptor-B pada sel jukstaglomerular
!!g!g:s!ie! yang melepas renin
Tiazid, dll Propranolol dan
penyekat-B lain
Enzim
pengubah
Angiotensin
Renin
Angiotensin ll ffl-Angiotensin I <- Angiotensinogen
A
I
Captopril dan
penghambat enzim-pengubah-
angiotensin (ACEI) lain
Gambar 11-3. Tempat kerja golongan-golongan utama obat antihipertensi
OBAT ANTIHIPERTENSI I 165
Kenl'a163,.t bahwa kelompok obat-obat ini bekerja vaskular 1'aitu, kemampuan unfuk korrstriksi atau dilatasi
dengan mekarrisrue bertreda memungkinkan kombinasi dikurangi oleh obat-obat simpatoplegik dan vasodilator,
obat antihipertensi dari dua kelontpok atau lebih dengan sehingga pembuluh darah berlaku seperti suatu tabung
peningkatan efek dan, pacla beberapa kasus, dengan pe- yang tidak fleksibel. Sebagai akibatnya, tekanarr darah
ngurangan toksisitas. (Lihat Kotak: Monoterapi Versus Po- menjadi sangat peka terhadap volur.ne darah. Jadi, pada
lifarmasi dalam Hipertensi, hal 174.) hipertensi berat, saat banyak obat digunakan, tekanan
darah bisa dikontrol dengan baik bila volume darah acia-
OBAT.OBAT YANG MENGUBAH lah 95% dari nornral tetapi sukar dikontrol bila volume
KESEIMBANGAN NATRIUM DAN AIR darah adalah 105% dari nornral.
Pernbatasan diet rratrium telah dikenal sejak lama untuk
ntenuruukan tekanan clarah pada penclerita hipertensi. Penggunaan Diuretik
Dengan adaltva diuretik, pembatasan natrium sempat di- Tenlpra[-fsnlpat kerja di dalam ginjal dan farmakokir"retik
saugka kurarrg pentirrg. Namuu, sekarang telal-r diterima berbagai nlacanl diuretik dibicarakan dalam Bab 15. Diu-
secara ur-llullr bal'rwa kontrol tekanan darah dengan ciiet retik tiazicl cocok bagi kebanyakan penderita hiper.tensi
adalah suatu cara pengobatan vang relatif nontoksik darr ritrgan atau sedang dengair fungsi ginjal dan jarrtung 1'ang
bahkan bisa untuk pencegahan. Beberapa perrelitiarr me- nonrral. Diuretik-diuretik yang lebih kuat (misalnya, yang
nunjukkan bahwa dengan sedikit pembatasan diet natrium trekerja pardtr Ierrgkung Henle) diperlukatr pada hipertensi
saja sudah dapat rnenulunkan tekanan c-larah (n'alaupun berat, saat rner.rggunakarr olrat lebih dari satu dengarr
tingkat pencapaiarrnya bervariasi) pada bar.ryak perrderita sifat-sifat nrenahan natriunr; pada insufiensi ginjal, ketika
lriperl.ensi. kecepatarr filtrasi glomerulus kurang dari 30 sampai 40
mL/r.rrenit; dan p6613 payah jarrtung atau sirosis hati,
Mekanisme Kerja dan Efek Hemodinamik ketika retensi natrium sangat mencolok.
Diuretik Diuretik hemat kalium berguna baik urrtuk r.rrenghin-
Diuretik meuuruukan tekarran darah terutama dengan dari cleplesi kalium yang berlebiharr, khususnya pada
mendeplesi simpanan natrium tubuh. Mula-mula, cliuretik penderita vang sedarrg merrclapat tera;ri digitalis, maupull
ntenurunkan tekanan darah dengalt mengurallgi volurne untuk memperbesar efek nah.iuretik dari obat diuretik
darah dan curah jat'rturrg; tahauan vaskular perifer lnur-lg- lairrnya. Antagorris reseptor aldoster.on secara khusus juga
kin meningkat. Setelah 6-8 minggu, curah jantung kernbali nremiliki efek 1'a11g nterlgur"rtungkal lragi furrgsi jarrfupg
ke normal sedarrgkan taharrarr vaskular perifer lllenllr.un. pada penderita gagal jatrtung.
Natrium cliduga berperan dalar-n tahanan vaskular dengan Beberapa sifat famrakokinetik dan penggunaan dosis
ureningkatkan kekakuan pemlruluh darah dan reaktir,,itas awal dan penreliharaan dari hidroklorotiazid terdaftar
saraf, ker-nuugkirran berhubuugan clengan petringkatan dalam Tabel 11-1. Walaupun i.liuretik tiazid lrersifat lebih
perfu karan natrium-kalsiu ut \ran g nreu ghrrsilkarr sua hl pe- natriuretik pacla closis-c{osis 1,ang lebih tinggi (hidroklo-
r-ringka tan kalsiuru intra selular. E fek-efek terselru t clilawarr rotiazid hirrgga 100-200 mg), bila cligunakan sebagai obat
oleh diuretik atau oleh pembatasan natrium. tunggal, dosis-dosis yarrg lebih rendah (25-50 mg) r.nenurl-
Beberapa diuretik memiliki efek vasodilatasi langsung jukkarr efek antihipertensi yang satna kuatnya dengan
di samping kerja diuretikrlya. lndapanlide adalah suatu dosis 1'ang lebih tinggi. Berbeda dengarr tiazid, respons te-
diuretik sulfonamic.la nontiazid )'arlg memiliki baik efek kanan darah terl'radap loop diuretic terus meningkat pada
ciiuretik lnaupull vasodilator. Sebagai akibat dari vasodi- closis-dosis yang jauh lebih tinggi claripada dosis terapeu-
latasi, curah jantung tetap ticlak berubah atau seclikit ure- tik biasa.
ningkat. Amiloride mengharnbat respor-rs otot polos terl"ra-
dap rangsangar-r kontraktil, mungkin melalui efeknva pada Toksisitas Diuretik
pergerakan kalsium transmernbran dan irrtraselular yang Dalam pengobatan hiperterrsi, efek simpalrg diuretik
tidak tergarrtung dari aksinya terhadap ekskresi natriurn. yang palirrg sering (kecuali diuretik hemat kaliurn) actalah
Diuretik efektif n'renurunkan tekanan darah sehesar de1-rlesi kalium. Walaupun hipokalernia rirrgan dapat di-
10-15 rnrnHg pada sebagian besar penderita, dar-r diuretik toleransi dengan baik oleh banyak penderita, hipokalernia
sendiri sering rnemberikan hasil perrgobatan )/altg nte- bisa berbahaya pada penderita yang sedang mendapat
madai bagi hipertensi esensial ringan dan sedarrg. Unfuk terapi digitalis, penderita aritrnia jarrturrg kronik, atau
hipertensi yarrg lebil'r lrerat, diuretik digr-urakan dalanr perrderita infark miokard akut atar-r disfurrgsi veutrikel
kombinasi dengan obat sirnpatoplegik darr vasodilator kiri. Kehilangan kalium bergandengan dengan reabsorp-
untuk rnengorrtrol kecenderungan terjadinya retensi nat- si natrium, karena itu penrbatasan asupan natriurn dalarn
rium yang disebabkan oleh obat-obat tersebut. Respons diet akan meminimalkan kehilangan kalium. Diuretik
166 / BAB11
Tabel 11-1. Sifat-sifat farmakokinetik dan dosis obat-obat antihipertensi oral terpilih
Perlunya Pengurangan
;l: ,^.., :. . Waktu-paruh Bioavaibilitas DosisAwal yang KisaranUmumDosis
.obat.0.')(persen)Disarankan''PemeliharaanGinjal5edang' Dosispadalnsufisiensi
Amlodipin 35 65 2,5 mg/hari 5,5-10 mg/hari Tidak Perlu

Atenolol 50 mg/hari 50-100 mg/hari Perl u
l:.1::-".LliL-- -..--...--.-..9,-6.1 l? .. . .. . L:19.r.9119.ti

20-40 mg/hari Perlu
Captopril 2,2 65 50-75 mg/hari 75-150 mg/hari
Klonidin 8-12 95 0,2 mg/hari 0,2-1,2 mglhari Perlu
Diltiazem 3,5 40 120-140 mg/hari 240-360 mg/hari Tidak Perlu
Guanetidin 5 hari 3-s0 10 mg/hari 25-50 mg/hari Mungkin Perlu
-li"9llllll. - .".. l:?.3 ?? !9..1.s11:li.

40-200 mg/hari Tidak Perlu
Hidroklorotiazid 12 10 25 mg/hari 25-50 mg/hari Tidak Perlu
ll:lt_"r_'! :? 2_? 19.lqtgl l0-80 mg/hari Perl u
Losartan 1-23 36 50 mg/hari 25-100 mg/hari Tidak Perlu

Metildopa 25 1 glhari 1-2 glhari Tidak Perlu
Metoprolol 3-7 40 50-100 mg/hari 200-400 mg/hari Tidak Perlu
Minoksidil 5- 10 mg/hari 40 mg/hari Tidak Perlu
Nifedipin 50 30 mg/hari 30-60 mg/hari Tidak Perlu
Prazosi n 3-4 70 3 mg/hari '10-30 mg/hari Tidak Perlu
Propranolol 3-5 25 80 mg/hari 80-480 mg/hari Tidak Perlu
Reserpi n 24-48 50 0,25 mg/hari 0,25 mg/hari Tidak Perlu
Verapamil 4-6 22 180 mg/hari 240-480 mg/hari Tidak Perlu
lBersihan Kreatinin )30 mUmnt. Kebanyakan obat-obat ini memerlukan penyesuaian dosis bila bersihan kreatinin menurun di bawah 30 mUmnt.
'1Metabolit aktif benazepril mempunyai waktu paruh 10 jam.
3Metabolit aktif losartan mempunyai waktu paruh 3-4 jam.
bisa juga menyebabkan deplesi magnesium, merusak to- Obat-obat dalam kelornpok ini diklasifkasikan menurut
leransi glukosa, dan meningkatkan kadar lipid serum. lokasi tempat diganggunya lengkung refleks simpatis
Selain itu, diuretik meningkatkan kadar asarn urat dan (Cambar 11-2). Klasifikasi neuroanatomik ini menerang-
mencetuskan terjadinya gout. Penggunaan diuretik dosis kan perbedaan yang nyata akan efek kardiovaskular obat
rendah akan meminimalkan efek samping metabolik yang dan memungkir-rkan dokter untuk memperkirakan inter-
telal-r disebutkan tanpa mengurangi efek antihipertensi- aksi obat-obat tersebut satu sama lain serta interaksinya
nya. Beberapa studi case-control rnelaporkan adanya risi- derrgarr obat-obat lain.
ko yang kecil, narnun sangat penbing, dari karsinoma sel Yang paling penbing, subkelas obat-obat antihipertensi
ginjal akibat penggunaan diuretik. DiureLik hemat-kaliun-t ini menunjukkan pola toksisitas potensial yang berlainan.
dapat menimbulkan hiperkalemia, khususnya pada pasien Obat-obat yang menurunkan tekanan darah dengan be-
insufisiensi ginjal dan pada mereka yang rnengonsunrsi kerja pada sistern saraf pusat cenderung rnenyebabkan
ACEI atau penyekat reseptor angiotensin; spironolakton sedasi dan depresi mental serta bisa menyebabkan gang-
(suatu steroid) dapat rnenimbulkan ginekornastia. guan tidur, ternrasuk rnimpi buruk. Obat-obat yang be-
kerja dengan cara menghambat tranmisi rnelalui ganglion
OBAT.OBAT YANG MENGUBAH SISTEM otonom nrenghasilkan toksisitas dari hambatan regulasi
SARAF SIMPATIS parasir.npahis, sebagai tambahan terhadap blokade simpa-
Kebanyakan regirnen obat yang efektif bagi penderita tis yang hebat. Obat-obat yang bekerja terutama dengan
hipertensi sedang hirrgga berat mengandung suatu agen pengurangan pelepasarr norepinefrir-r dari ujung-ujung
yang mampu mengharnbat fungsi sistern saraf sir-npatis. saraf simpaLis menyebabkan efek yang mirip dengan gejala
yang ditimbulkan oleh pembedahan sirnpatektomi, ter- pernberian secara intravena. (2) Antagonis reseptor-alfa,
masuk hambatan ejakulasi, dan hipotensi yang diperhebat terutama antagonis cr, selektif, yang diberikan secara
oleh posisi berdiri dan sehabis latihan. Obat-obat yang sentral, akan menghambat efek hipertensi metildopa, baik
memblok adrenoseptor pascasinaps menghasilkan suatu saat metildopa diberikan secara sentral maupun intravena.
spektrum efek yang lebih selektif tergantung pada jenis (3) Inhibitor yang poten terhadap dopa dekarboksilase,
reseptor yang diikatnya. yang diberikan secara sentral, akan memblokefek antihiper-
Akhirnya, perlu diingat bahwa sentua obat-obat yang tensi metildopa. Hal ini menunjukkan bahwa metabolisme
menurunkan tekanan darah dengan mengubah fungsi metildopa diperlukan untuk kerja obat tersebut.
sirnpatis dapat mendatangkan efek-efek kornpensasi me- Efek antihipertensi klonidin, suatu turunan 2-imida-
lalui mekanisme di luar saraf adrenergik. Sehingga, efek zolin, diten'rukan saat menguji obat tersebut untuk digu-
hipertensif setiap obat jenis ini yang cligunakan sebagai nakan sebagai dekongestan nasal topikal.
obat tunggal mungkin dihan-rbat dengan retensi natrium Setelah injeksi intravena, klonidin menyebabkan pe-
oleh ginjal dan pertambahan volume darah. Karena alas- ningkatan darah yang singkat yang diikuti oleh hipotensi
an ini, obat-obat antihiperter-rsi simpatoplegik akan paling yang lebih lama. Respons presor tersebut disebabkan oleh
efektif bila digunakan bersama dengan diuretik. perangsangan langsung pada adrenoseptor alfa di arte-
riol. Klonidir-r diklasifikasikan sebagai suatu agonis parsial
OBAT.OBAT SI MPATOLEG IK YANG pada reseptor alfa sebab obat ini juga rnenghambat efek
BEKERJA SENTRAL presor agonis alfa lainnya.
Terdapat cukup bukti yang menunjukkan bahwa efek
Mekanisme & Tempat Kerja
hipotensi klonidin dihasilkan pada adrenoseptor alfa pada
Obat-obat ini mengurangi aliran sirnpatis dari pusat-pusat medula otak. Pada hewan, efek hipotensi klonidin dapat
vasopresor di batang otak tetapi membiarkan pusat-pusat dicegah dengan pemberian antagonis a sentral. Klonidin
ini tetap atau bahkan meningkatkan kepekaannya terhadap mengurangi tonus simpatis dan meninggikan tonus para-
kontrol baroreseptor. Dengan begifu, efek antihipertensi simpatis, menghasilkan penurur-ran tekanan darah dan
dan efek toksik obat-obat ini ulnumnya tidak begitu ter- bradikardia. Penurunan tekanan darah disertai oleh suatu
gantung pada posisi tubuh dibandingkan efek obat-obat penurunar-r kadar katekolarnin dalan-r sirkulasi. Penemuan
yang bekerja secara langsung pada neuron simpatis tepi. ini memberi kesan bahwa klonidin meningkatkan kepe-
Metildopa (L-cr-metil-3,4-dihidroksifenilalanin) adalah kaan pusat-pusat presor batang otak terhadap hambatan
suatu analog dari L-dopa dan dikonversi menjadi a-metil- oleh barorefleks.
dopamin dan o.-metilnorepinefrin; jalur ini secara lang- Jadi, penelitian-penelitian terhadap klonidin dan metil-
sung analog dengan proses sintesis norepir-refrin dari dopa dopa rnenyatakan bahwa pengaturan tekanan darah yang
seperli yang dilukiskan pada Gambar 6-5. Alfa-metilnor- normal melibatkan neuron-neuron adrenergik senhal yang
epinefrin disimpan dalam vesikel saraf adrenergik, yang mengatur refleks baroreseptor. Klonidin dan cr-metilnor-
secara stoikiometrik mengganbikan norepinefrin, dan cli- epinefrin berikatan dengan adreuoseptor cr, lebih kuat
lepas pada perangsangan saraf untuk berinteraksi dengan daripada dengan adrenoseptor a,. Seperti tertulis dalam
adrenoseptor pascasinaps. Namun, penggantian norepine- Bab 6, reseptor a, terletak pada saraf adrenergik prasi-
frin oleh suatu transmiter palsu pada saraf tepi ini tidak naps dan beberapa tempat pada pascasinaps. Mungkin
bertanggung jawab terhadap efek antihipertensi rnetildopa, sekali bahwa klonidin dan o,-metilnorepinefrin bekerja di
sebab cr-metilnorepinefrin yang dilepas adalah suatu ago- otak untuk mengurangi pelepasan norepinefrin ke dalam
nis yang efektif pada adrerroseptor cr yang memperantarai reseptornya. Kemungkinan lain, obat-obat ini bekerja
konstriksi simpatis arteriol dan venul perifer. Perangsang- pada adrenoseptor d2 pascasinaplik menghambat aktifitas
an listrik langsung pada saraf simpatis hewan yang diberi- neuron-neuron yang cocok. Akhirnya, klonidin juga ber-
kan metildopa rnenghasilkan respons sirnpatis yang serupa ikatan pada sisi nonadrenoseptor, yaitu reseptor imida-
dengan respons yang dilihat pada hewan yang tidak diberi zolin, yang mungkin juga memperantarai efek antihiper-
metildopa. tensi.
Sesungguhnya, efek antihipertensi metildopa nampak- Metildopa dan klonidin menghasilkan efek hemodina-
nya dihasilkan oleh perangsangan adrenoseptor alfa sentral mik yang sedikit berbeda: klonidin menurunkan denyut
oleh a,-metilnorepinefrin atau cr-metildoparnin, berdasar- jantung dan curah jantung lebih banyak daripada oleh
kan bukti-bukti berikut: (1) Pemberian metildopa langsung rnetildopa. Perbedaan ini menunjukkan bahwa kedua obat
ke sentral, melalui injeksi intraventrikel otak, pada hewan tidak merniliki tempat kerja yang sama. Kemungkinan
percobaan memerlukan dosis obat yang jauh lebih rendah mereka bekerja terutarna pada populasi neuron yang ber-
untuk menurunkan tekanan darah dibandingkan dengan beda pada pusat vasomotor di batang otak.
158 / BAB 11
Guanabenz dan guanfasin aclalalr obat antihiperter-r- Efek samping lainnya yang penting yaitu berkem-
si yang bekerja secara sentral, yang juga memiliki efek barrgnya suatu tes Coombs positif (terjadi pada 70-20%
perangsang adrenoseptor alfa seperti klorridin. Obat-obat perrderita yang mendapat terapi lebih dari 12 bulan), yang
ini tampaknya tidak menunjukkan kelebihan-kelebihan di- kadang-kaclang nrenyulitkarr pencocokan silang (r:ross-
bandir.rgkan dengarr klonidin. rnatching) darah untuk tranfusi dan efek ),ang lebih iarang
berul-ra anemia her-nolitik, hepatitis, darr demaur obat. Per-rg-
METILDOPA hentian obat lriasanl,a segera menyernbuhkan kelainan-
N'letildopa bermanfaat dalarn trengobatan hiperterrsi kelainan ini.
ringan sampai seclang. Metilclopa merrurunkau tekarran
darah terutama dengan rnengurangi tahanan pembuluh da- KLONIDIN
rah tepi, dengan clerajat pengurangarl denyut jantung darr Penelitian-perrelitian heurodinan'rik menunjukkarr bahwa
curah jarrhrrrg )/ang bervariasi. efek perrurunan tekanarr darah klonidin dil-rasilkan oleh
Refleks-refleks kardiovaskular urnur.nnya tidak ter- pengurangarl curah jarrtung yarlg disebabkan oleh penu-
ganggu setelah pemberian metildopa, dan penurunan te- runarr frekuensi jautung dan lelaksasi vena-vena kapa-
kanan darah tidak sangat terganhrng pacla posisi tegak. sitan, derrgan suatu penururran resistensi vaskular perifer,
Hipotensi poshrral (ortostatik) kadang-kadang terjadi, ter- khususnya ketika penclelita dalarm posisi berdiri (ketika
utama pada penderita yang kekurarlgall cairan. Suahl ke- tonus sinrpatis biasanva rrreningkat).
untuugan metildopa )/aitu pellumnan tahanan vaskular Perrulunan tekarran darah arteri oleh klonidin disertai
ginjal yang disebabkannya. oleh penurunan tahanan vaskular ginjal darr terpelihara-
ny,a alirarr clarah ginjal. Seperti metildopa, klonidin merlgu-
OH
raugi tekanan darah pacla posisi terlentang dan jarang se-
I
C:O kali nrenyebabkan hipotensi poshrral. Efek presor klonidin

I
cH,-c-NH, tidak terlihat setelah pernberian dosis terapi, tetapi pada

'l overdosis dapat terjacli hipertensi berat.
,n,,o"lTffil'u,..*, / ir-
Farmakokinetik & Dosis (

Sifat-sifat fan.nakokinetik metildopa tercatrtuur c'lalan'r
Nr
cl
Tabel 11-1. lr4etildopa memasuki otak n'relalui trarrsporter
asaur-asam amino aromatik. Dosis oral yang umum dari Clonidine
metildopa menghasilkan efek antihipertensi nraksimal

dalam waktu 4-6 jam, dan efeknt,a bisa merretap hingga Farmakokinetik & Dosis
24 jam. Karerra efek terselrut tergantur.rg pada akumulasi Sifat-sifat farmakokirretik yang khas tercantum dalam
dan penyimpanarl sLratu metabolit (u-metilnorepinefrirr) di Tabel 11-1. Kloniclirr bersifat larut lernak c-lan memasuki
vesikel ujurrg saraf, kerja tersebut masih menetap setelal'r otak derrgan cepat nrelalui silkulasi. Karena waktu paluh-
obat asal hilang dari sirkulasi. n)/a yang relatif pendek clan dali kenyataan bahr,va efek
antihiperterrsirrya berhubungan langsung dengan kadar-
Toksisitas nya dalam darah, r'nal<a klorriclirr harus diberikan dua
Efek tak diinginkarr yang paling sering diterrukan dari kali selrari (atau dalam bentuk pntcl4 dijelaskan cli bar.r,ah)
rnetilclopa adalah sedasi berlebiharr, khususnva pada awal uuhrk urempertaharrkan kontrol tekanan clarah yang !3ift.
perrgobatarr. Pada perrgobatan jarrgka panjang, pendelita Naurun, ticlak seperti pada kasus metildopa, kurva dosis-
dapat mengalami keler-rrahan mental lllenetap dan keru- resporls klonidirr menunjukkan bahwa perringkatan dosis
sakarr korrsentrasi rlental. Mimpi buruk, depresi mental, pada klonidin akan meningkatkar-r efektivitasnya (tapi juga
vertigo, dan tancla-tanda ekstrapiramidal bisa muncul te- akan lebih toksik).
tapi jarang. Laktasi, oleh kalerra preningkatan sekresi pro- Tersedia pula sediaarr klonidin transciennal yang
laktin, dapat terjadi baik pada laki-laki maupun pada pe- merrgurangi tekanan clarair selarna 7 hari pada aplikasi
rernpuan )'ang diobati metildopa. Toksisitas irri mungkin funggal. Sediaan irri tarrrpaknya kurang memberikan se-
disebabkarr oleh suatu hanrbatan terhadap mekanisme do- dasi daripada tablet klorridirr tetapi serirrg meny'ebabkan
pamirrergik di hipotalamus. reaksi kulit setenlpat.
Toksisitas OBAT.OBAT PENYEKAT SARAF
Mulut kering dan sedasi sering timbul pada keracunan ADRENERGIK
obat ini dan mungkin cukup parah. Kedua efek tersebut Obat-obat ini menurunkan tekanan darah dengan men-
diperantarai secara sentral dan tergantung pada dosis dan cegah fisiologi normal pelepasan norepinefrin dari saraf
muncul bersamaan unfuk sesaat dengan efek antihipertensi simpatis pascaganglion.
klonidin.
Klonidin tidak boleh diberikan pada penderita yang Guanetidin
mempunyai risiko depresi mental dan obat harus dihenti- Dalam dosis yang cukup tinggi, guanetidin dapat meng-
kan bila depresi mental terjadi selama masa terapi. Terapi hasilkan simpatoplegi yang hebat. Keefektifan guaneti-
bersama antidepresan trisiklik dapat memblok efek anti- din yang maksimal telah rnenjadikan guanetidin sebagai
hipertensi klonidin. Interaksi tersebut diperkirakan dise- obat utama hipertensi berat bagi penderita berobat jalan
babkan oleh aksi trisiklik yang memblok adrenoseptor-cr. untuk waktu yang lama. Di sisi lain, guanetidin dapat
Penghentian klonidin setelah penggunaan yang lama, menghasilkan semua toksisitas yang diperkirakan berasal
khususnya dengan dosis tinggi (lebih besar dari "l gram/ dari " plurnmcolo gic sy ntp athe c tomy," melipu ti hipotensi pos-
hari), diperantarai oleh aktivitas saraf simpatis yang tural yang hebat, diare, dan gangguan ejakulasi. Karena
meningkat dapat menyebabkan krisis hipertensi yang efek yang tak diinginkan ini, sekarang guanetidin jarang
mengancam nyawa penderita. Penderita memperlihatkan digunakan.
tanda-tanda gugup, takikardia, sakit kepala, dan berke- Guanetidin bersifat terlalu polar untuk memasuki
ringat setelah menghentikan satu atau dua dosis klonidin. sistem saraf pusat. Oleh karena itu, obat ini tidak memiliki
Walaupun insiden krisis hipertensi yang berat belum di- efek sentral seperti yang terlihat pada banyak obat anti-
ketahui, tetapi cukup tinggi sehingga semua pasien yang hipertensi lain yang dibahas dalan'r bab ini.
menggunakan klonidin harus diperingatkan tentang ke- Guanadrel aclalah suabu obat mirip guanetidin yang
mungkinan iiri. Jika obat tersebut harus dihentikan, pengu- juga tersedia di Amerika Serikat. Betanidin dan debri-
rangan harus perlahanlahan sementara obat antihiperten- sokuin, adalah obat antihipertensi yang tidak tersedia
si lainnya mulai diberikan. Pengobatan krisis hipertensi untuk pemakaian klinis di Amerika Serikat, juga mempu-
terdiri dari pemberian kembali terapi klonidin atau dengan nyai mekanisme kerja yang sama dengan guanetidin.
pemberian obat-obat penyekat adrenoseptor-a dan p.
Mekanisme & Tempat Keria
OBAT.OBAT PENYEKAT GANG LION Guanetidin menghambat pelepasan norepinefrin dari
Menurut sejarahnya, obat-obat yang memblok perang- ujung-ujung saraf simpatis (Gambar 6-4). Efek ini mung-
sangan saraf otonom pascaganglion oleh asetilkolin me- kin menyebabkan simpatoplegi pada pasien. Guanetidin
rupakan salah satu di antara obat-obat pertama yang ditranspor melewati membran saraf simpatis oleh meka-
digunakan dalam pengobatan hipertensi. Kebanyakan nisme yang sama dengan mekanisme yang mentranspor
obat-obat demikian tidak didapat lagi dalam klinik sebab norepinefrin sendiri (NET, ambilan 1), dan ambilan sangat
toksisitasnya yang tak bisa diterima berkaitan dengan kerja diperlukan bagi kerja obat tersebut. Setelah guanetidin
utamanya (lihat bawah). masuk ke dalam saraf, akan dikumpulkan di dalam ve-
Obat penyekat ganglion secara kompetitif memblok sikel-vesikel transmiter, tempat guanetidin menggantikan
kolineseptor nikotinik pada saraf pascaganglion di ganglia norepinefrin. Karena menggantikan norepinefrin, guane-
simpatis dan parasimpatis. Selain itu, obat-obat ini bisa tidin perlahan-lahan mendeplesi simpanan norepinefrin di
secara langsung menghambat kanal asetilkolin nikotinik, ujung saraf.
dengan cara yang sama seperti penyekat neuromuskular Hambatan terhadap pelepasan norepinefrin mungkin
nikotinik (lihat Gambar 27- 6) disebabkan oleh sifat anestesi lokal guanetidin pada ujung
Efek samping penyekat ganglion merupakan perluas- saraf simpatis. Walaupun obat tersebut tidak mengganggu
an langsung dari efek farmakologisnya. Efek samping konduksi akson pada serat simpatis, penghambatan lokal
yang timbul mencakup baik simpatoplegi (hipotensi orto- terhadap aktifitas listrik membran bisa terjadi pada ujung-
statik berlebihan dan disfungsi seksual) maupun parasim- ujung saraf, sebab secara spesifik ujung saraf tersebut
patoplegi (konstipasi, retensi urin, pencetus glaukoma, mengambil dan mengumpulkan guanetidin.
pandangan kabur, mulut kering, dll). Toksisitas yang berat Karena ambilan neuronal dibutuhkan untuk aktivitas
ini merupakan alasan utama ditinggalkannya obat penye- hipotensi guanebidin, obat-obat yang menghambat proses
kat ganglion sebagai terapi hipertensi. ambilan katekolamin atau yang mengusir amin dari ujung-
170 / BAB 11
ujung saraf akan menghambat efek guanetidin (lihat Bab safu obat-obat efektif pertama yang digunakan secara
6). Obat-obat ini rneliputi kokain, amfetamin, antidepresan luas dalam pengobatan hipertensi. Sekarang, reserpin di-
trisiklik, fenotiazin, dan fenoksibenzarnin. pandang sebagai suatu obat yang efektif dan relatif arnan
Guanetidin meningkatkan kepekaan terhadap efek- untuk mengobati hipertensi ringan dan sedang.
efek hiperter-rsi dari obat simpatomirnetik amin (eksogen).
Ini disebabkan oleh hambatan terhadap arnbilan-arnbilan Mekanisme & Tempat Kerja
neuronal seperti amin dan, setelah terapi jangka panjang Reserpin mengl-rambat kemampuan vesikel-vesikel trans-
dengan guanetidin, akan terjadi supersensitivitas sel-sel miter aminergik untuk mengarnbil dan menyirnpan arnin-
otot polos efektor, analog dengan proses yang terjadi se- amin biogenik, kernungkinan dengan cara mengganggu
telah dilakukan sirnpatektomi secara bedah (lihat Bab 6). l.)esicular mentbrane-associated transporter (VMAT, Iihat
Aksi hipotensi guanetidin pada permulaan terapi be- Gambar 6-4). Efek ini terjadi di selurul-r tubuh, menyebab-
rupa penurunan curah jantung, disebabkan oleh bradi- kan deplesi norepinefrin, dopamin dan serotonin dalam
kardia dan relaksasi pernbuluh-pembuluh kapasitan. De- saraf-saraf sentral clan perifer. Granula khrornafrin rnedula
ngan terapi jangka panjang, tahanan vaskular tepi akan adrenal juga n'rengalami cleplesi katekolarnin, walaupun
menurun. Retensi natrium dan air irnbangan bisa terjadi dalam derajat yang lebih ringan dibandingkan dengan ve-
selama terapi guanetidin. sikel-vesikel saraf. Efek reserpin pada vesikel adrenergik
tampaknya ireversibel; sejumlah kecil obat tetap terikat
Farmakokinetik & Dosis pada rnembran vesikel selama beberapa hari. Walaupun
Akibat waktu parul-rnya yang panjang (5 hari), serangan dosis tinggi reserpin pada hewan cukup untuk rnengu-
simpatoplegi guanetidin berjalan secara perlahan (efek rangi sirnpanan katekolarnin hingga nol, dosis rendah
maksimal dalarn 1-2 rninggu), dan simpatoplegi nlenetap rnenyebabkan hambatan trar-smisi saraf yang secara kasar
untuk periode waktu tertentu setelah penghenLian terapi. sebanding dengan derajat deplesi amin.
Dosis guanetidin tidak boleh ditingkatkan dalarn interval Deplesi amin perifer mungkin menjelaskan barryaknya
waktu yang kurang dari 2 minggu. efek antihipertensi reserpin yang n"rengunturlgkan, tetapi
efek ser-rtralnya tidak dapat dihilangkan. Efek reserpin
Toksisitas dalam dosis rendah yang efektif-secara-klinik mirip
dengan efek obat-obat yang bekerja sentral (misalnya,
Penggunaan guanetidin sebagai terapi sering menyebab-
metildopa), yaitu pada refleks simpatis yang masih utuh,
kan hipotensi postural sirntornatik dan hipotensi setelah
tekanan darah berkurang baik saat penderita berbaring
latihan fisik, terutama bila obat diberikan dengarl dosis
r"r'laupun berdiri, dan hipotensi postural hanya ringan. Re-
tinggi, dan bisa rnenyebabkan penurunan aliran darah
serpin memasuki otak dengan mudah, dan deplesi amin
ke jar-rtung dan otak yang berbahaya atau bahkan terjadi
serebral menimbulkan sedasi, depresi mental, dan gejala-
syok berat. Simpatoplegi karena guanetidin pada laki-laki
gejala parkinsonisrne.
menimbulkan ejakulasi lambat atau retrogad (ke dalam
Pada perrggunaan dosis rendah untuk pengobatan hi-
kandung kemih). Guanetidin sering rnenyebabkan diare,
pertensi ringan, reserpin menurunkan tekanan darah me-
yang disebabkan oleh peningkatan motilitas gastrointes-
lalui suatu kombinasi antara pengurangan curah janfung
tinal karena dominansi parasimpatis dalam mengontrol
dan tahanan vaskular perifer.
aktivitas otot polos usus.
Interaksi dengan obat-obat lain bisa menyulitkan terapi
Farmakokinetik & Dosis
dengan guanetidin. Obat-obat sirnpatonirnatik, pada dosis
yang tersedia dalam obat flu yang dijual bebas, dapat me- Lihat Tabel 11-1
nyebabkan hipertensi pada pasien yang minum guaneti-
din. Secara sempa, guanetidin dapat menyebabkan krisis Toksisitas
hipertensi dengan melepaskan katekolamin pada pende- Pada dosis-dosis rendah yang biasanya diberikan, reserpin
rita feokromositoma. Bila antidepresan trisiklik diberikan menyebabkar-r hipotensi postural ringan. Kebanyakan efek
pada penderita yang minurn guanetidin, efek antihiper- reserpin yang tak diinginkan disebabkan oleh kerja pada
tensi guanetidin dilemahkan, dan bisa terjadi hipertensi otak atau saluran pencernaan.
berat. Reserpin dosis tinggi, secara khas, terutama menye-
babkan sedasi, kelelahan, mimpi buruk, dan depresi
mental berat; kadang-kadang, ini terjadi juga pada pen-
RESERPIN
derita yang mendapat dosis rendah (0,25 mg/hari). Yang
Reserpin, alkaloid yang diambil dari akar suatu tumbuh- lebih jarang lagi, dosis rendah reserpin menghasilkan
an Indian, Rautoolfa serpentina, pernah menjadi salah efek ekstrapiramidal mirip dengan penyakit Parkinson,
kemungkinan akibat deplesi doparnin di korpus striatum. mudah menembus sawar darah otak (misalnva, nadolol,
Walaupun efek sentral ini jarang, harus ditekankan dijelaskan di bawah) nanun merupakan obat antihiper-
bahwa efek ini bisa muncul setiap waktu, bahkan setelah tensi yang efektif.
pengobatan berbulan-bulan tanpa adanya suatu kejadian Propranolol menghambat stirnulasi produksi renin
yang berarti. Pasien-pasien dengan riwayat depresi mental oleh katekolamin (rnelalui reseptor 0,). Tampaknl,a efek
tidak boleh diberi reserpin, dan pemberian reserpin harus propranolol sebagiar-r disebabkan oleh penekanan terha-
dihentikan bila terdapat tanda-tanda depresi. dap sistem renin-angiotensin-aldosteron. Walaupun paling
Reserpin cukup sering menyebabkan diare ringan efektif pada pasien dengan aktivitas plasma renin vang
dan kram saluran cerna serta meningkatkan sekresi asam tinggi, propranolol juga menurunkan tekanan darah pada
lambung. Obat ini agaknya tidak boleh diberikan pada penderita hipertensi dengan aktivitas renin yang normal
penderita dengan riwayat ulkus peptikum. atau bahkan yang rendah. Penyekat p dapat juga bekerja
pada adrenoseptor B prasinaps perifer untuk rnengurangi
aktivitas saraf simpatis perryebab vasokonstriktor.
ANTAGONIS ADRENOSEPTOR Pada hipertensi ringan sarnpai sedang, propranolol
Farmakologi obat-obat penyekat irdrenoseptor-a dan rnenghasilkar-r penurunan tekanan darah bermakna tanpa
B
disajikan dalam Bab 10. Bab ini akan berkonsentrasi pada hipotensi postural yang nyata.
dua obat prototipe, propranolol dan prazosin, terutarna
mengenai penggunaannya dalam pengobatan hipertensi. Farmakokinetik & Dosis
Antagonis adrenoseptor lainnya hanya akan dibicarakan
Lihat Tabel 11-1. Bradikardia pada saat istirahat dan pe-
secara singkat.
nurunan frekuensi jantung saat latihan rnerupakan indi-
kator efek penghambatan beta dari propranolol. Pengukur-
PROPRANOTOL an terhadap respons-respons ini bisa digunakan sebagai
panduan dalam pengaturan dosis. Propranolol dapat dibe-
Propranolol adalah obat penyekat B pertama yang efektif rikan sekali atau dua kali sehari dan tersedia sediaan lepas
untuk pengobatan hipertensi dan penyakit jantung iske- lambat.
mik. Saat ini sudah jelas bahwa semua obat golongan pe-
nyekat adrenoseptor-B sangat berguna untuk menurunkan
tekanan daral-r pada hipertensi ringan hingga sedang. Pada Toksisitas
hipertensi berat, penyekat B terutama berguna untuk men- Toksisitas utama propranolol disebabkar-r oleh pengham-
cegah timbulnya refleks takikardia yang sering tirnbul batan terhadap reseptor beta jantung, vaskular, atau re-
pada pengobatan dengan vasodilator langsung. Penvekat septor beta bronkus dan dijelaskan secara lebih terpe-
p dinilai mampu mengurangi rnortalitas pada pasien de- rinci dalarn Bab 10. Kerja penghambatan beta yang paling
ngan gagal jantung dan secara khusus berguna untuk penting dan dapat diramalkan ini terjadi pada pasien de-
pengobatan hipertensi pada populasi tersebut (lihat Bab ngan bradikardia atau kelainan konduksi jantung, asma,
13), insufisiensi vaskular perifer, dan diabetes.
Ketika propranolol dihentikan setelah pemakaian re-
guler jangka panjang, beberapa pasien mengalarni suatu
sindronr putus obat (toithdrautal syndronrc) yang ditandai
Kemanjuran propranolol dalam pengobatan hipertensi dengan kegugupan, takikardia, peningkatan intensitas
maupun kebanyakan efek toksiknya ditimbulkan oleh angina, atau peningkatan tekanan darah. Infark rniokard
hambatan nonselektif pada reseptor beta. Propranolol me- pernah dilaporkan pada beberapa pasien. Walaupun in-
nurunkan tekanan darah terutama akibat pengurangan sidens komplikasi-komplikasi ini rendah, propranolol
curah jantung. Penyekat B lain mungkin mengurangi curah tidak boleh dihentikan secara mendadak. Sindrom putus
jantung atau menurunkan tahanan vaskuler perifer dalam obat tersebut bisa rnengakibatkan up-regulatiort atau super-
berbagai derajat, tergantung adanya selektivitas terhadap sensitivitas terhadap adrenoseptor beta.
jantung dan akFivitas agonis parsial.
Pengharnbatan reseptor beta di otak, ginjal, dan saraf-
ikut OBAT.OBAT PENYEKAT BETA LAINNYA
saraf adrenergik perifer telah diajukan memberi
kontribusi terhadap efek antihipertensi penyekat reseptor- Dari sejumlah besar penyekat beta yang diuji, kebanyakan
B. Terlepas dari bukti-bukti yang diperdebatkan, otak tam- telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah. Sifat-
paknya tidak mungkin menjadi ten-rpat utama kerja hipo- sifat farrnakologi dari beberapa obat berbeda dari sifat-
tensif obat ini, karena beberapa penyekat beta yang tidak sifat propranolol mengenai beberapa hal yang mungkin
172 / BAB 11
memberikan keuntungan terapeutik dalam keadaan klinis pada reseptor p,. Sifat ini secara khusus dapat mengun-
tertenfu. tungkan bagi pasien dengan bradiaritmia atau penyakit
vaskular perifer. Dosis harian pindolol dimulai pada
7. Metoprolol 10 mg; acebutolol 400 mg; dan penbutolol 20 mg.
Metoprolol Iebih kurang sama poten dengan proprano-
Iol dalam menghambat stimulasi adrenoseptor F, seperti 4. Lahetalol & Karvedilol
yang terdapat pada jantung tetapi 50-100 kali lipat lebil-r Labetalol diformulasikan sebagai campuran rasemik dari
lemah dibanding propranolol dalam menghambat resep- empat buah isomer (obat ini mempunyai dua inh yang
tor Br. Walaupun metoprolol di satu sisi sangat mirip asimetri). Dua dari isorner ini adalah tidak akfif (isomer
dengan propranolol, sifat kardioselektif relatifnya bisa SS dan RS), isorner ketiga (SR) adalah suatu penyekat a
menguntungkan dalam pengobatan pasien hipertensi yang yang poten, dan terakhir (RR) adalah penyekat 0 yang
juga menderita asma, diabetes, atau penyakit vaskular poten. Isourer penyekat beta diperkirakan merniliki sifat
perifer. Penelitian pada sejumlah kecil penderita asma agonis B, selektif dan kerja antagonis p yang nonselektif.
menunjukkan bahwa metoprolol kurang menyebabkan Labetalol memiliki kerja antagonisrne B lebih dominan
konstriksi bronkus dibanding propranolol pada dosis- dari antagonisme o. dengan rasio 3:1 setelah pemberian
dosis yang menghasilkan hambatan yang sama terhadap dosis oral. Tekanan darah diturunkan dengan pengu-
respons adrenoseptor 0'. Namun, sifat kardioselektif ter- rangan tahanan vaskular sistemik tanpa perubahan curah
sebut tidaklah lengkap, dan serangan asma pernah juga jantung nlaupun frekuensi jantung yang nyata. Karena
dicetuskan oleh metoprolol. Lihat Tabel 11-1. aktivitas kombinasi hambatan alfa dan beta yang dimi-
liki, labetalol berguna dalam pengobatan hipertensi pada
2. Nadolol, Karteolol, Atenolol, feokromositoma dan hipertensi emergensi. Dosis oral
Betaksolol, & Bisoprolol harian labetalol berkisar dari 200-2400 mg/hari. Labetalol
Nadolol dan karteolol, antagonis reseptor beta yang non- diberikan rnelalui suntikan bolus intravena 20-80 mg ber-
selektif, dan atenolol, suahr penyekat 0, yar,g selektif, ulang untuk rnengobati hipertensi emergensi.
sangat sedikit dimetabolisme dan diekskresikan dalam Karvedilol, seperti labetalol, diberikan dalam bentuk
jumlah cukup di urin. Betaksolol dan bisoprolol adalah campuran rasemik. Isomer S(-)nya merupakan suatu pe-
sualu penyekat-B, selektif, yang terutama dimetabolisrne nyekat adrenospetor-B nonselektif, namun baik isomer
di hati tetapi mempunyai waktu paruh yang panjang. S(-) maupun R(+) merniliki potensi harnbatan alfa yang
Obat-obat ini dapat diberikan sekali sehari sebab mereka kurang lebih sama. Isomer-isomer tersebut secara stereo-
mempunyai waktu paruh yang panjar-rg dalam plasma. selektif din'retabolisme di hati, maka waktu paruh eliminasi
Nadolol biasanya dimulai pada dosis 40 mg/hari, atenolol keduanya mungkin berbeda. Rata-rata waktu paruhnya
pada dosis 50 mg/hari, karteolol pada dosis 2,5 ng/hari, adalah 7-10 jam. Dosis awal karvedilol yang biasa digu-
betaksolol pada dosis 10 mg/hari, dan bisoprolol pada nakan untuk hipertensi biasa adalah 6,25 ng, dua kali
5 mg/hari. Peningkatan dosis untuk n'rendapat efek anti- sehari.
hipertensi yang memuaskan tidak boleh dilakukan lebih
sering dari setiap 4 atau 5 hari. Pasien dengan penurunan 5. Esmolol
fungsi ginjal harus mendapat pengurangan dosis yang Esmolol adalah penyekat-p,, selektif yang dimetabolisme
sesuai dari nadolol, karteolol, dan antenolol. Dinyatakan dengan cepat melalui proses hidrolisis dengan esterase-
juga bahwa atenolol kurang menyebabkan efek-efek yang
esterase sel darah merah. Obat ini memiliki waktu paruh
berhubungan dengan susunan saraf pusat dibandingkan yang pendek (9-10 menit) dan diberikan melalui infus in-
dengan antagonis p lainnya yang lebih larut dalam lemak. travena secara terus-menerus. Esmolol biasanya diberikan
dalarn bentuk loading dose (0,5-1 mg/kg), diikuti dengan
3. Pindolol, Asehutolol, Dan Penbutolol pemberian infus dengan'dosis yang tetap. Infus, umum-
Pindolol, asebutolol, dan penbutolol adalah agonis parsial. nya dimulai pada 50-150 rncg/kg/menit, dan dosisnya
yaitu penyekat p yang merniliki aktivitas simpatomimetik dinaikkan setiap 5 menit, Ilingga 300 mcg/kg/menit, se-
intrinsik. Obat-obat ini rnengurangi tekanan darah dengan bagaimana dibutuhkarr untuk mencapai efek terapeutik
menurunkan tahanan vaskular dan tampaknya kurang yang diinginkan. Esmolol digunakan untuk mengendali-
menekan curah jantung atau frekuensi jantung dibandingkan hipertensi intra- dan pascaoperasi, dan kadang-kadang
kan daripada penyekat beta lainnya, kemungkinan karena untuk hipertensi emergensi, khususnya pada hipertensi
adanya efek agonis yang lebih besar dari efek antagonis yang disebabkan oleh takikardia.
PRAZOSIN & PENGHAMBAT cx,-1 LAINNYA tidak dihubungkan dengan gejala-gejala reumatik. Obat
penyekat o,, ini tidak mengganggu profil lipid plasma
bahkan bisa memperbaiki profil lipid plasma, tetapi efek
Prazosiry terazosin, dan doksazosin rnenimbulkan hampir ini belum dapat mernberikan keuntungan secara klinis.
seluruh efek antihipertensinya melalui hambatan selektif
pada reseptor o, di arteriol dan venula. Obat-obat ini me- OBAT-OBAT PENYEKAT AD RENOSEPTOR
nyebabkan refleks takikardia yang lebih kecil dibanding ALFA LAINNYA
dengan antagonis o, yang nonselektif seperti fentolamin.
Obat-obat penyekat nonselektif, fentolamin dan fenok-
Selektivitas terhadap reseptor cr, memungkinkan norepi-
sibenzamin, berguna dalam diagnosa dan pengobatan
nefrin untuk memicu tirnbulnya efekfeedback negatif, yang
feokromositoma serta dalam keadaan klinis lainnya yang
sulit dilawan, (diperantarai oleh reseptor a" di prasinaps)
disertai dengan pelepasan katekolamin berlebihan (misal-
terhadap pelepasannya sendiri (lihat Bab 6). Sebaliknya,
nya, fentolamin bisa dikombinasikan dengan propranolol
fentolamin menghambat reseptor-reseptor cr di pra- dan
pascasinaps, hasilnya berupa refleks aktivasi saraf simpa-
untuk mengatasi sindrorn putus obat klonidin, seperti
dijelaskan di atas). Farrnakologi obat-obat ini dijelaskan
tis yang menyebabkan pelepasan transmiter yang lebih
dalarn Bab 10.
banyak pada reseptor beta dan percepatan laju jantung
yang lebih besar.
VASODILATOR
Penyekat alfa menurunkan tekanan arteri dengan
cara mendilatasi pembuluh darah baik resistan maupun Mekanisme & Tempat Kerja
kapasitan. Sebagairnana yang diharapkan, tekanan darah Di dalam golongan obat ini terdapat vasodilator oral,
diturunkan lebih banyak pada posisi tegak dibandingkan hidralazin dan rninoksidil, yang digunakan untuk peng-
pada posisi berbaring. Retensi garam dan cairan terjadi bila obatan jangka panjang bagi pasien hipertensi yang berobat
obat ini diberikan tanpa disertai suatu diuretik. Obat-obat jalan; vasodilator parenteral, nitroprusid, diazoksid, dan
tersebut lebih efektif saat dikombinasi dengan obat lain- fenoldopam, yang digunakan untuk mengobati hipertensi
nya, seperti suatu penyekat beta dan suatu diuretik, dari- emergensi; dan penyekat kanal kalsium, yang digunakan
pada sebagai obat tunggal. untuk pengobatan l-ripertensi berobat jalan rnaupun hiper-
tensi emergensi.
Farmakokinetik & Dosis Bab 12 berisi pembahasan umum mengenai vasodilator.
Sifat-sifat fannakokinetik prazosin tercantum dalam tabel Semua vasodilator yang bermanfaat unfuk pengobatan
11-1. Terazosin juga mengalami metabolisme yang hebat hipertensi merelaksasi otot polos arteriol sehingga mengu-
tetapi hanya sedikit mengalami metabolismef rst-pass dan rangi tahanan vaskular sistematik. Natrium nitroprusid
mempunyai waktu paruh 1,2 jam. Doksazosin memiliki juga merelaksasi vena-vena. Penurunan tahanan arteri dan
bioavaibilitas sedang dan waktu paruh selama 22 jant. perlurunan tekanan darah arteri rata-rata memicu respons
Terazosin seringkali dapat diberikan sekali sehari, dekompensasi, diperantarai oleh baroreseptor dan sistem
ngan dosis 5-20 mg/hari. Doksazosin biasanya diberikan saraf simpatis (Garnbar "17-4), juga oleh renin, angiotensin,
sekali sehari dimulai dengan 1 mg/hari dan ditingkatkan dan aldosteron. Karena refleks simpatis tidak terganggu,
sampai 4mg/hari atau lebih sesuai kebutuhan. Walaupun, terapi vasodilator tidak rnenyebabkan hipotensi ortostatik
pengobatan jangka panjang dengan obat-obat penyekat atau disfungsi seksual.
alfa ini relatif kurang menyebabkan hipotensi postural, Vasodilator paling baik kerjanya dalam kombinasi de-
sejumlah pasien mengalami penurunan tekanarl darah ngan obat antihipertensi lain yang melawan respons kom-
yang tajam di saat berdiri segera setelah dosis pertama di- pensasi kardiovaskular, (Lihat kotak: Monoterapi Versus
absorpsi. Karena alasan ini, dosis pertama haruslah kecil Polifarmasi dalarn Hipertensi, hal 174.)
dan diberikan menjelang tidur. Meskipun tnekanisme ter-
jadinya fenomena dosis pertama tersebut tidak jelas, keja- HIDRALAZIN
dian ini lebih sering terjadi pada pasien dengan deplesi Hidralazin, suatu derivat hidrazin, melebarkan arteriol
garam dan cairan. tetapi vena tidak. Hidralazin telah ada sejak lama, wa-
Selain fenomena dosis pertama tersebut, toksisitas pe- laupun pada rnulanya tidak dianggap efektif karena taki-
nyekat cr, relatif jarang dan ringan. Antara lain berupa rasa filaksis terhadap efek antihipertensinya timbul dengan
pusing, palpitasi, sakit kepala, dan kelesuan. Beberapa cepat. Sekarang keuntungan-keuntungan terapi kombinasi
pasien akan merniliki faktor antinuklir yang positif dalam telah diketahui, dan hidralazin bisa digunakan lebih efek-
darah selama menjalani terapi prazosin, narnun hal ini tif, terutama pada hipertensi berat.
174 / BAB 11
OBAT.OBAT
VASODILATOR
I
I
Y
Penurunan
tahanan
vaskular
sistemik
"f"\
Penurunan n (, penurunan Peningkatan
ekskresi ffi 1s1an6n aliran sistem
Natrium U arteri saraf simpatis
I
Peningkatan
pelepasan
renin
I *r::,::::::' Peningkatan Peningkatan Penurunan
\l /
Peningkatan , Penilgxatan frekuensi kontraktilitas kapasitansi
aldosteron <- angiotensin tt--'+ jantung jantung vena
:fi:*l;
t
RetensiNatrium, peningkatan Peningkatan
peningkatan tekanan <-- curah
volume plasma arteri jantung
Gambar 11-4. Respons kompensasi terhadap vasodilator; dasar untuk terapi kombinasi dengan penyekat B dan
diuretik. O Efek diblok oleh diuretik. @ Efek diblok oleh penyekat B.
:i'',.-'"-----.---.Y9T-9I.EII1.YEF-99:-P-9LTFARMASJ P-l$-Y--tll!-llll!lJ-":------.-,:l:i,
Monoterapi dalam hipertensi (pengobatan dengan obat suatu mekanisme regulasi (aliran simpatis ke jantung)
tunggal) banyak dipilih karena kepatuhan cenderung akan meningkatkan efek antihipertensi dari regulasi oleh
lebih baik, biayanya lebih murah, dan pada beberapa kasus mekanisme lain (tahanan vaskuler perifer). Akhirnya, pada
efek samping yang timbul lebih sedikit. Namun demikian, beberapa kasus, respon kompensasi yang normal akan
kebanyakan pasien hipertensi membutuhkan dua atau berperan dalam toksisitas suatu antihipertensi, dan efek
lebih obat, yang masing-masing bekerja dengan meka- toksik dapat dicegah dengan pemberian obat jenis lain.
nisme yang berbeda (polifarmasi). Dasar pemikiran poli- Pada pemberian hidralazin, takikardia kompesasi dan pe-
farmasi adalah tiap-tiap obat bekerja pada salah satu dari ningkatan curah jantung dapat mencetuskan terjadinya
serangkaian mekanisme regulasi yang saling mengom- angina pada pasien dengan aterosklerosis koroner. Penam-
pensasi untuk mengendalikan tekanan darah (lihat Gambar bahan penyekat p dan diuretik dapat mencegah toksisitas
6-7 dan 1 1-1). ini pada banyak pasien.
Sebagai contoh, karena hidralazin dalam dosis adekuat Pada prakteknya, ketika hipertensi tidak merespons
menyebabkan penurunan tahanan vaskular perifer yang suatu regimen obat secara adekuat, akan ditambahkan
nyata, maka akan timbul penurunan tekanan darah arteri obat kedua dari golongan lain dengan mekanisme kerja
rata-rata, yang memicu respons kuat berupa takikardia dan pola toksisitas yang berbeda. Bila respons yang timbul
dan retensi garam dan air untuk mengompensasi (Gambar masih belum adekuat dan kepatuhan tampaknya cukup
11-4). Hasilnya berupa peningkatan curah jantung yang baik, dapat ditambahkan obat ketiga. Obat-obat yang
mampu membalikkan hampir seluruh efek hidralazin ter- agaknya kurang berhasil sebagai monoterapi adalah go-
sebut. Penambahan penyekat beta mencegah timbulnya longan vasodilator hidralazin dan minoksidil. Masih belum
takikardia; sedangkan diuretik (misalnya, hidroklorotiazid) jelas sepenuhnya mengapa vasodilator-vasodilator lain se-
mencegah retensi garam dan air. Efeknya, ketiga obat akan perti penyekat kanal kalsium kurang nyata menimbulkan
menihgkatkan sensitivitas sistem kardiovaskuler terhadap respons kompensasi terhadap penurunan tekanan darah
setiap kerja mereka. Oleh karena itu, kerusakan parsial dalam jumlah yang sama.
vena tidak. Karena potensi efek antihipertensinya yang
N
lebih besar, minoksidil dapat menggantikan hidralazin bila
I
N dosis maksimal hidralazin tidak efektif atau pada pasien-

pasien dengan gagal ginjal dan hipertensi berat, yang tidak
N-NH2 merespons hidralazin dengan baik.
H
Hidralazine
o
+
Farmakokinetik & Dosis HzN
',2Nt't-
NH"
Hidralazin terabsorpsi baik dan dengan cepat mengalami

metabolisme frst-pass di hati sehingga bioavaibilitasnya l_ll
rendah (rata-rata 25%) dan bervariasi di tiap individu. )-
Obat ini dimetabolisme sebagian melalui proses asetilisasi
dengan kecepatan yang tampaknya terdistribusi secara
bimodal dalam populasi (lihat Bab 4). Akibatnya, populasi
a-)
'asetilator cepat' mempunyai metabolisme frst-pass yang
\-/
Minoksidil
lebih besar, bioavaibilitas yang lebih rendah, dan manfaat
antihipertensi yang lebih kecil dari dosis yang diberikan Farmakokinetik & Dosis
bila dibandingkan dengan populasi 'asetilator lambat'. Pararneter-parameter famakokinetik minoksidil tercantum
Waktu paruh hidralazin berkisar antara 1,5-3 jarn, tetapi dalarn tabel 11-1. Pernakaian minoksidil sering disertai
efek vaskular tampak bertahan lebih lama daripada kon- timbulnya reflek stirnulasi simpatis serta retensi natrium
sentrasinya dalam darah, rnungkin disebabkan oleh peng- dan cairan, yang bahkan lebih dari hidralazin. Minoksidil
ikatan yang erat pada jaringan vaskular. harus diberikan bersan'raan dengan suafu penyekat.p dan
Dosis biasanya berkisar antara 40-200 mg/hari. Dipilih suatu loop diuretik.
dosis yang lebih tinggi, yaitu dosis dengan kemungkinan
berkembangnya sindrom mirip lupus eritematosus kecil, Toksisitas
seperti yang dijelaskan dalam bab berikut. Namun, dosis Takikardia, palpitasi, angina, dan edema bisa ditemu-
yang lebih besar menimbulkan vasodilatasi yang lebih kuat kan bila dosis penyekat beta dan diuretik bidak cukup.
dan dapat digunakan bila perlu. Pemberian dosis 2 atau 3 Sakit kepala, berkeringat, dan hirsutisme, yang terutama
kali sehari rnenghasilkan kontrol tekanan darah yang baik. mengganggu bagi wanita, cukup sering ditemukan. Mi-
noksidil menunjukkan bagairnana suatu tolisisitas bagi
Toksisitas seseorang bisa menjadi terapi bagi orang lain. Sekarang
Efek samping hidralazin yang paling sering adalah sakit minoksidil tropikal (seperti Rogain) digunakan sebagai
kepala, mual, anoreksia, palpitasi, berkeringat, dan keme- suatu stimulan pertunlbuhan rambut untuk pengobatan
rahan pada wajah. Pada pasien dengan penyakit jantung kepala botak (b al dne ss),
iskemik, refleks takikardia dan stirnulasi sirnpatis dapat
mencetuskan angina dan aritmia iskemik. Pada dosis NATRIUM NITROPRUSID
400 mg/hari atau lebih, terdapat 10-20% insiden suatu Natrium r-ritroprusid adalah vasodilator kuat yang dibe-
sindrom yang ditandai oleh ratralgia, mialgia, ruam kulit, rikan secara parenteral yang digunakan pada pengobatan
dan demarn yang menyerupai lupus eritematosus, ter- hipertensi emergensi dan gagal jantung berat. Nitroprusid
utama pada individu'asefilator lambat'. Sir-rdrom tersebut melebarkan pembuluh darah arteri dan vena, menyebab-
tidak disertai dengan kerusakan ginjal dan sembuh dengan kan pengurangan tahanan vaskular perifer dan pengurang-
penghentian hidralazin. Neuropati perifer dan demam obat an l)enous retunt. Kerja tersebut rnerupakan hasil aktivasi
adalah efek samping lain yang serius tetapi jarang terjadi. guanilil siklase, baik melalui pelepasan nitrik oksida (NO)
atau dengan stirnulasi langsung enzirn tersebut. Hasilnya
MINOKSIDIL adalah peningkatan cGMP intraseluler, yang merelaksasi
Minoksidil adalah suatu vasodilator per oral yang sangat otot polos vaskular (lihat Gambar 12-2).
efektif. Efek vasodilator dihasilkan oleh pernbukaan kanal Tanpa adanya gagal jantung, tekanan darah menu-
kalium pada membran otot polos oleh minoksidil sulfat, run karena berkurangnya tahanan vaskular, sedangkan
suatu metabolit yang aktif. Peningkatan perrneabilitas ka- curah jantung tidak berubah atau sedikit berkurang. Pada
lium akan rnenstabilkan mernbran pada resting potential pasien-pasien dengan gagal jantung dan curah jantung
dan mengurangi kemungkinan terjadinya konhaksi otot. yang rendah, curah jantung biasanya meningkat karena
Seperti hidralazin, minoksidil melebarkan arteriol tetapi pengurangan aftcrlond.
176 / BAB 11
*No hari atau lebih, terutama pada penderita-penderita dengan

gangguan fungsi ginjal yang tidak mengeluarkan tiosianat
/ / i/ /
.*__l_rn_ dengan kecepatan normal. Keracunan tiosianat tampak
sebagai kelemahan, disorientasi, psikosis, spasme otot,
dan konvulsi; diagnosis dikonfirmasi dengan temuan
1.,. kadar tiosianat dalam serum yang lebih besar dari 10 mg/
dL. Hipotiroidisrne lambat jarang terjadi dan disebabkan
hambatan tiosianat terhadap ambilan iodida oleh tiroid.
Pernah juga dilaporkan terjadinya metemoglobinemia se-
cN- lama infus nitroprusid.
Nitoprussldo
DIAZOKSID
Diazoksid adalah suatu dilator arteri yang efektif dan me-
Nitroprusid adalah suatu kompleks yang terdiri dari besi,
miliki kerja relatif lama, yang diberikan secara parenteral
gugus-gugus sianida, dan suafu gugus nitroso. Nitroprusid
untuk mengobati hipertensi gawat. Penyuntikan diazoksin
dimetabolisme dengan cepat melalui ambilan ke dalam
menghasilkan suatu penurunan yang cepat dari tahanan
sel darah merah dengan pelepasan sianida. Selanjuhrya,
vaskular sistemik dan takanan darah arteri rata-rata disertai
sianida dimetabolisme oleh enzim mitokondria rodanase,
dengan takikardia dan peningkatan curah jantung. Pene-
dengan adanya donor sulfur, menjadi senyawa tiosianat
litian tentang mekanisrne kerjanya menunjukkan bahwa
yang kurang toksik. Tiosianat didisfribusikan di dalam
diazoksid mencegah kontraksi otot polos vaskular dengan
cairan ektraselular dan secara Iambat diekskresikan oleh
membuka kanal kalium dan menstabilkan membran po-
ginjal.
tensial pada tingkat istirahat.
Nitroprusid menurunkan tekanan darah dengan cepat,
(Y.\",
dan efeknya hilang dalam waktu 1-10 menit setelah pem-
berian dihentikan. Obat tersebut diberikan melalui infus
intravena. Natrium nitroprusid dalam larutan air bersifat
sensitif terhadap sinar sehingga larutan segar dibuat se- cr\,r\r,-NH
belum setiap pemberian dan ditutup foil opak. Larutan o2
infus harus diganti setelah beberapa jam. Dosis dimulai Diazoksid
dengan 0,5 mcg/kg/ menit dan bisa ditingkatkan sampai
10 mcg/kg/menit bila diperlukan untuk mengontrol te-
kanan darah. Kecepatan infus yang lebih tinggi, bila dite- Farmakokinetik & Dosis
ruskan lebih dari satu jam, bisa menyebabkan toksisitas. Secara kimiawi diazoksid mirip dengan diuretik tiazid
Karena efikasi dan cepatnya efek nitroprusid yang muncul, tetapi tidak rnemiliki aktivitas diuretik. Obat ini terikat
obat tersebut harus diberikan dengan pompa infus dan sangat luas pada serum albumin dan jaringan vaskular.
tekanan darah arterial dimonitor terus-menerus melalui Diazoksid dimetabolisme sebagian; jalur metaboliknya
rekaman intra-arterial. belum jelas diketahui. Sisa diazoksid diekskresikan tanpa
diubah. Waktu paruhnya kira-kira 24 jam, tetapi hubung-
Toksisitas an antara kadar dalam darah dengan kerja hipotensifnya
Selain terjadinya penurunan tekanan darah yang berle- belum diketahui dengan pasti. Efek penurunan tekanan
bihan, toksisitas natrium nitroprusid yang paling serius darah setelah penyuntikan cepatnya akan terlihat dalam
berkaitan dengan akumulasi sianida; asidosis metabolik, waktu 5 menit dan bertahan sampai 4-12jam.
aritmia, hipotensi berat dan kematian telah dilaporkan. Ketika diazoksin pertama kali dipasarkan, dianjurkan
Pada beberapa kasus, keracunan nitroprusid setelah dosis suatu dosis 300 mg dengan pemberian melalui suntikan
yang relatif kecil diberikan kemungkinan disebabkan ada- cepat. Namun, tampaknya hipotensi yang berlebihan dapat
nya gangguan metabolisme sianida. Pemberian natrium dihindarkan dengan memulai dari dosis yang lebih kecil
tiosulfat sebagai donor sulfat membantu metabolisme (50-150 rng). Jika perlu, dosis 150 mg bisa diulangi setiap
sianida. Hidroksokobalamin bergabung dengan sianida 5 menit sampai tekanan darah turun secara memuaskan.
membentuk sianokobalamin yang tidak toksik. Natrium Hampir semua penderita rnemberikan respons sampai
tiosulfat dan hidroksokobalamin telah dianjurkan untuk maksimum tiga atau empat kali dosis. Sebagai alternatif,
profilaksis atau pengobatan keracunan sianida selama diazoksid dapat diberikan melalui infus intravena dengan
infus nitroprusid. Tiosianat dapat mengakumulasi setelah kecepatan 15-30 mg/menit. Karena kurangnya pengikatan
periode pemberian yang lama, biasanya setelah beberapa protein, hipotensi terjadi setelah pemberian dosis yang
lebih kecil pada penderita gagal ginjal kronis, maka harus tahanan vaskular perifer dan tekanan darah. Mekanisme
diberikan dosis yang lebih kecil pada penderita demi- kerjanya dalam hipertensi (dan, sebagian, dalam angina)
kian. Efek hipotensif diakzosin juga lebih kuat jika pa- adalah hambatan terhadap influks kalsium ke dalam sel
sien telah diobati dengan penyekat beta untuk mencegah otot polos arteri.
refleks takikardia dan peningkatan curah jantung yang Verapamil, diltiazem, dan keluarga dihidropiridin
menyertainya. (amlodipin, felodipirl isradipin, nikardipin, nifedipin
dan nisoldipin) sama efektifnya dalam menurunkan te-
Toksisitas kanan darah, dan berbagai macam formulasi disetujui
Toksisitas diazoksid yang paling bermakna adalah hi- baru-baru ini untuk pemakaiannya di Amerika Serikat.
potensi berat yang disebabkan oleh rekornendasi untuk Perbedaan hemodinamik di antara obat-obat penyekat
menggunakan dosis tetap 300 mg pada setiap penderita. kanal kalsium akan mempengaruhi pemilihan suatu obat
Hipotensi semacam itu telal'r menyebabkan terjadinya tertentu. Nifedipin dan obat dihidropiridin lainnya ber-
stroke dan infark miokard. Respons refleks simpatis dapat sifat lebih selektif sebagai vasodilator dan memiliki efek
menimbulkan angina, gambaran iskemia pada elektro- depresi jantung yang lebil-r lernah dibandingkan dengan
kardiografi, dan gagal jantung pada pasien dengan pe- verapamil dan diltiazern. Aktivasi refleks sinrpatis disertai
nyakit jantung iskemik, dan diazoksid harus dihindari takikardia ringan akan mempertahankan atau meningkat-
pemberiannya dalam keadaan-keadaan ini. kan curah jantung pada sebagian besar pasien yang diberi
Diazoksid menghambat pelepasan insulin dari pan- dihidropiridin. Veraparnil memiliki efek depresi jantung
kreas (barangkali dengan pembukaan kanal kalium di yang paling kuat serta dapat menurunkan frekuensi dan
membran sel beta) dan digunakan untuk mengobati hi- curah jantung. Diltiazem rnemiliki kerja menengah (inter-
poglikemia sekunder akibat insulinoma. Kadang-kadang, mediet). Farmakologi dan toksisitas obat-obat ini dibicara-
hipoglikernia menyulitkan terapi dengan diazoksid, ter- kan secara terperinci dalam Bab 12. Dosis penyekat kanal
utama pada penderita insufisiensi ginjal. kalsiurn yang digunakan unluk mengobati hipertensi sama
Berlawanan dengan diuretik tiazid, diazoksid menye- dengan dosis yang digunakan dalarn pengobatan angina.
babkan retensi gatam dan air di ginjal. Namun, karena Beberapa studi epidemiologi melaporkan peningkatan
diazoksid digunakan hanya untuk waktu yang singkat, hal risiko infark miokard atau peningkatan mortalitas pada
ini jarang menjadi rnasalah. pasien-pasien yang diterapi hipertensi dengarr nifedipin
kerja cepat. Oleh karena itu, dihidropiridin kerja cepat
FENOLDOPI\M tidak direkornendasikan bagi pengobatan hipertensi. Obat
Fenoldopam adalah dilator arteriol perifer yang digunakan penyekat kalsium lepas lambat atau penyekat kalsium
pada hipertensi emergensi dan hipertensi pascaoperasi. dengan waktu paruh yang lama akan rnenghasilkan pe-
Obat ini terutama bekerja sebagai suatu agonis reseptor ngendalian tekanan darah yang lebih halus dan lebih
dopamin D,, rnenimbulkan dilatasi arteri-arteri perifer dan cocok untuk terapi hipertensi kronik. Nikardipin intrave-
natriuresis. Produk komersilnya merupakan suafu carn- na tersedia untuk terapi hipertensi bila terapi oral tidak
puran rasemik dengan isorner-(R) yang memperantarai mungkin diberikan, walaupun verapamil dan diltiazem
kerja farmakologiknya. parenteral dapat juga digunakan atas indikasi yang sama.
Fenoldopam dimetabolisme dengan cepat, terutama Nikardipin biasanya diberikan melalui infus dengan kece-
melalui proses konjugasi. Waktu paruhnya 10 menit dan patan 2-15 mg/ jam. Nifedipin oral kerja cepat telah digu-
obat ini diberikan melalui infus intravena. Fenoldopam nakan untuk pengobatan darurat pada hipertensi berat.
diberikan nrula-rnula dengan dosis rendah (0,1 mcg/kg/
menit), kemudian dosisnya dinaikkan secara titrasi setiap PEN G HAM BAT.PE NG HAM BAT
15-20 menit hingga'l,,6mcg/kg/rnenit atau sampai pengu- ANGIOTENSIN
rangan tekanan darah yang diinginkan tercapai. Renin, angiotensin, dan aldosteron rnemegang peranan
Sebagaimana halnya vasodilator langsung lain, toksi- penting setidaknya pada sebagian individu dengan hiper-
sitas yang sering diternukan yaitu refleks takikardia, sakit tensi esensial. Kira-kira 20% penderita hipertensi esen-
kepala, dan flushing. Fenoldopam juga meningkatkan te- sial mempunyai aktivitas plasma renin yang rendah dan
kanan intraokular dan harus dihindari pada pasien glau- 20% mempunyai aktivitas plasma renin yang tinggi. Te-
koma. kanan darah pasien hipertensi dengan plasma renin tinggi
memberikan respons yang baik terhadap penyekat adre-
PENYEKAT KANAL KALSIUM noseptor-beta t yang rnenurunkan aktivitas plasma renin,
Sebagai tarnbahan efek anLiangina (Bab 12) dan antiarit- dan terhadap per-rghambat angiotensin sehingga kelebihan
mia (Bab 14), penyekat kanal kalsium juga menurunkan renin dan angiotensin dalam populasi ini dapat diatasi.
178 / BAB 11
Mekanisme & Dosis Kerja Enalapril (lihat Gambar 17-3) adalah suatu prodrug
oral yang diubah, melalui proses hidrolisis, menjadi suatu
Pelepasan renin dari korteks ginjal dirangsang oleh ber-
penghambat conzterting enzynrc, enalaprilat, yang memiliki
kurangnya tekanan arteri renalis, rangsangan saraf sim-
efek-efek yang sama dengan Captopril. Enalaprilat sendiri
patis, dan berkurangnya pelepasan natrium atau pening-
hanya tersedia untuk penggunaan intravena, terutama
katan konsentrasi natrium pada tubulus-tubulus distal
untuk hipertensi emergensi. Lisinopril adalah suatu derivat
ginjal (lihat Bab 17). Renin bekerja pada angiotensinogen
lisin dari enalaprilat. Benazepril, fosinopril, moeksipril,
untuk memecah dekapeptida angiotensin I, suatu prekur-
perindopril, kuinapril, ramipril dan trandolapril adalah
sor inaktif. Kemudian angiotensin I dikonversikan, ter-
anggota golongan kerja panjang yang lain. Semuanya
utama oleh ACE di endotel, menjadi oktapeptida angio-
adalah prodrug, seperti enalapril, dan diubah menjadi obat
tensin II, suatu vasokonstriktor arteri (Gambar 11-5), yang
aktif melalui proses hidrolisis, terutama di hati.
selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin III di dalam
Penghambat angiotensin II menurunkan tekanan darah
kelenjar adrenalis. Angiotensin II memiliki aktivitas vaso-
terutama dengan mengurangi tahanan vaskular perifer.
konstriktor dan penahan natrium. Airgiotensin II dan III
Curah jantung dan frgkuensi jantung tidak diubah secara
keduanya merangsang pelepasan aldosteron. Angiotensin
nyata. Tidak seperti vasodilator langsung, obat-obat ini
kemungkinan berperan dalam mempertahankan tahanan
tidak mengaktifkan refleks simpatis dan dapat digunakan
vaskular yang tinggi pada keadaan hipertensif yang diser-
dengan aman pada penderita dengan penyakit jantung
tai dengan aktivitas plasma renin yang tinggi, seperti pada
iskemik. Tidak adanya refleks takikardia mungkin dise-
stenosis arteri renalis, beberapa jenis penyakit ginjal, dan
babkan oleh pengafuran ulang baroreseptor yang menu-
hipertensi maligna, demikian juga pada hipertensi esen-
run atau oleh bertambahnya aktivitas parasimpatis.
sial yang telah ditangani dengan restriksi natrium, diure-
Walaupun pengharnbat conaerting enzynrc paling efektif
tik, atau vasodilator. Walaupun demikian, pada kondisi pada keadaan yang disertai aktivitas renin plasma yang
hipertensi dengan plasma renin rendah, obat-obat ini akan
tinggi, tidak ada korelasi yang nyata antara aktivitas renin
menurunkan tekanan darah (lihat bawah).
plasma individu dengan respons antihipertensi. Dengan
Suatu sistem yang paralel untuk pembentukan angio-
demikiary pengukuran renin tidak diperlukan.
tensin terdapat di dalam beberapa jaringan lain (misalnya,
Penghambat ACE memiliki manfaat khusus dalam
jantung) dan mungkin berperan dalam perubahan-per-
pengobatan penyakit ginjal kronik karena obat ini mengu-
ubahan tropik seperti hipertropi jantung. Enzim pengubah
rangi proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal (bahkan
yang terlibat dalam sintesis jaringan angiotensin II juga pada kondisi tanpa adanya penurunan tekanan darah).
dihambat oleh penghambat ACE. Keuntungan ini mungkin disebabkan oleh membaiknya
Dua golongan obat yang bekerja secara spesifik pada hemodinamik intrarenal, dengan penurdnan resistensi ar-
sistem renin-angiotensin adalah penghambat ACE dan teriol eferen glomeruli dan penurunan tekanan kapiler in-
penghambat kompetitif reseptor angiotensin, termasuk traglorneruli sebagai hasilnya. Penghambat ACE juga telah
losartan dan antagonis nonpeptida lain, serta antagonis terbukti sangat berguna pada pengobatan gagal jantung,
peptida saralasin. (Saralasin tidak lagi untuk penggunaan setelah infark miokard, dan bukti terbaru menyatakan
klinis). Suatu antagonis renin yang aktif secara oral (alis- bahwa obat ini menurunkan insidens diabetes pada pasien
kiren, lihat Bab 17) saat ini sedang diteliti. dengan risiko kardiovaskuler yang tinggi (lihat Bab 13).
HAM B AT AN
PE NG G I OT E N S I N - CO NV E RTI N G Farmakokinet:k & Dosis
ENZYME (ACE) Parameter sifat-sifat dan rekomendasi dosis Captopril ter-
Captopril (Gambar 17-2) dan obat-obat golongan ini dapat dalam Tabel 11-1. Konsentrasi puncak enalaprilat,
menghambat conzter ting enzynle, peptidil dipeptidase, yang metabolit akLif enalapril, terjadi 3-4 jam setelah pemberian
menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II dan enalapril. Waktu paruh enalaprilat kira-kira 11 jam. Dosis
(dengan nama plasma kininase) menginaktifkan bradiki- enalapril adalah 10-20 mg satu atau dua kali sehari. Lisi-
nin, suatu vasodilator yang poten/ yang setidaknya bekerja nop{l memiliki waktu paruh 12 jam. Dosis 10-80 mg sekali
sebagian dengan merangsang pelepasan nitrat oksida sehari efektif pada kebanyakan penderita. Semua peng-
dan prostasiklin. Aktivitas hipotensif captopril dihasilkan hambat ACE kecuali fosinopril dan moeksipril terutama
dari kerja penghambat pada sistem-renin angiotensin dieliminasi oleh ginjal; dosis obat ini harus dikurangi
dan suatu kerja rangsangan pada sistem kinin-kalikrein pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
(Gambar 11-5). Mekanisme yang disebut belakangan me-
nunjukkan bahwa suatu antagonis reseptor bradikinin, Toksisitas
icatibant (lihat Bab 17), menumpulkan efek menurunkan Hipotensi berat dapat terjadi setelah pemberian dosis-
tekanan darah dari captopril. dosis awal beberapa penghambat ACE pada pasien yang
Angiotensinogen
_t
I
Kininogen
rarir'"in ll
I@
Angiotensin I
I
*' If.--+
Bradikinin
Peningkatan
sintesis
'+\q.
Angiotensin ll F!J" nak'if
r
Vasokonstriksi Sekresi
aldosteron
II
Vasodilatasi
I
I
I I t
Penurunan tahanan
vaskuler perifer
I
I
I
+
Penurunan
Peningkatan
tekanan darah
tekanan darah
Gambar 11-5. Lokasi kerja penghambat ACE dan penyekat reseptor angiotensin ll. O Tempat
blokade ACE. O Tempat blokade reseptor.
hipovolemik akibat diuretik, sedang restriksi garam, atau dapat menyebabkan netropenia atau proteinuria. Efek
kehilangan cairan gastroinestinal. Efek tak diinginkan toksik ringan yang sering terlihat meliputi perubahan rasa
lain yang sering ditemukan di semua penghambat ACE pengecapan, ruam kulit alergi, dan demam obat, yang
adalah gagal ginjal akut (khususnya pada pasien dengan terjadi paling banyak 10% dari pasien.
stenosis arteri ginjal yang bilateral ataupun yang soliter), Interaksi obat yang penting meliputi interaksi dengan
hiperkalemia, batuk kering yang terkadang disertai mengi, suplemen kalium atau dengan diuretik hemat kalium,
dan angioedema. Hiperkalemia akan lebih sering terjadi yang dapat menyebabkan hiperkalemia. Obat-obat anti-
pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau diabetes. inflamasi noruteroid bisa mengganggu efek hipotensif
Bradikinin dan substansi P tampaknya merupakan penye- penghambat ACE dengan menghambat vasodilasi-yang-
bab timbulnya batuk dan angioedema pada penggunaan diperantarai-bradikinin, yang paling tidak sebagiannya
penghambat ACE. lagi, diperantarai oleh prostagladin.
Penggunaan penghambat ACE dikontraindikasikan
pada kehamilan trimester kedua dan kefiga karena risiko
OBAT PENYEKAT RESEPTOR ANGIOTENSIN
hipotensi janiry anuria, dan kegagalan ginjal, kadang- Losartan dan valsartan merupakan obat-obat penyekat
kadang menyebabkan malformasi atau kematian janin. reseptor angiotensin II tipe 1 (ATr) yang pertama kali
Buktibukti terkini juga melibatkan paparan penghambat dipasarkan. Baru-baru ini telah dikeluarkan pula kan-
ACE selama trimester pertama kehamilan dengan pening- desartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan. Obat-obat
katan risiko teratogenik. Captopril, terutama jika diberi- golongan ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme
kan dalam dosis tinggi pada penderita insufisiensi ginjal, bradikinin sehingga merupakan penghambat yang lebih
180 / BABl1
selektif terhadap efek angiotensin dibandingkan clengan beratnya kerusakan end-organ, dan keberaclaan penyakit
obat pengharnbat ACE. Mereka juga nremiliki potensi lain. Hipertensi berat dengan komplikasi yang rnemba_
untuk mengharnbat kerja angiotensin secara lebih menye- hayakan jiwa mernerlukan pengobatan yang lebih cepat
luruh dibandingkan dengan pengharnbat ACE sebab ter- dengan obat yang lebih efektif. Namun, kebar-ryakan pen_
dapat enzim-enzim lain selain ACE yang dapat mengha- derita hipertensi esensial telah rnengalami per.ringkatan
silkan angiotensin IL Obat penyekat reseptor angiotensin tekanan darah selama berbulan-bulan bahkan bertahun_
menimbulkan keuntungan yang serupa dengan obat tahun lamanya, dan pengobatan paling baik clirnulai secara
penghambat ACE pada pasien dengan gagal jantung clan bertahap.
penyakit ginjal kronik. Parameter fannakokinetik losartan Edukasi mengenai sifat dasar hipertensi dan pen_
terdata dalam tabel 11-1. Efek sarnpingnya mirip dengan tingnya kepatuhan pengobatar-r serta efek samping yang
efek samping pengharnbat ACE yang telah clijabarkan, mungkitr terjadi pentirrg dilakukan. Kunjungan lanjutan
termasuk risiko pada penggunaan selarna kehatnilan. sebaiknya dijadwalkan cukup sering urrtuk meyakinkan
Batuk dan angioedema dapat terjadi namun lebil-r jarang pasien bahwa dokter menganggap penyakitnya serius.
pada penggunaan penyekat reseptor angiotensin cliban- Dalarn setiap kunjungarr lanjutan, pentingnya pengobat_
dingkan dengan pengharnbat ACE. an harus ditekankan kernbali darr pasien perlu clidorong
untuk nrengajukar-r pertallyaan-pertanyaan, khususnya
$J:lrt:.:;-ii:..:.-'''--{;1!;.?ii-:::i;i:.;.:.,::,.r....i:r::'.,.:.:i.j:. i,..,,:;,.,t:,: ..:r.,,: :
tentang dosis dan efek sar.nping obat. Faktor-faktor lain,
i,E* II. FARMAKOLOGI KLINIS yang bisa memperbaiki kepatuhan penderita aclalah pe-
OBAT.OBAT ANTI H I PE RTEN SI nyederhanaan dosis obat dan meminta penclerita [lelno_
nitor tekanan darah di runah.
Hipertensi mernberikan masalah yang unik di clalan"r
pengobatan. Biasanya merupakan penyakit seumur l-ridup TERAPI HIPERTENSI PASIEN RAWAT JALAN
yang hanya menimbulkan sedikit gejala sampai stadium Langkah pertama pengobatan hipertensi bisa nonfarma_
lanjut. Untuk pengobatan yang efektif, obat-obat yang kologik. Sebagaimana dibicarakan terclahulu, restriksi
rnahal dan sering menyebabkan efek-efek tak diinginkan natrium mungkin efektif untuk pengobatan hipertensi
harus dirninum setiap hari. Jadi, dokter harus memastikan ringan pada sejumlah pasien. Makanan orang Amerika
bahwa hipertensi yang ditemukan bersifat menetap dan rata-rata mengandung 200 mEq natrium per hari. Sasaran
perlu pengobatan serta harus menyingkirkan penyebab- pengaturan makan yaug layak untuk perrgobatar.r hiper_
penyebab sekunder hipertensi yang rnungkin bisa cliobati tensi adalah T0-100 mEq natrium per hari, yang clapat
dengan prosedur bedah yang pasti. Menetapnya hipertensi, dicapai dengan tidak ruenggarauri rnakanan selama dan
terutama pada orang-orang dengan sedikit peningkatan setelah uremasak dan der-rgan r-nerrghindari rnakanan_
tekanan darah, harus ditegakkan dengan ternuan aclanya terproses varrg banl,ak r-nengandung natrium. pola tnakan
peningkatan tekanan darah palirrg sedikit pada tiga kali yarrg kay'a buah-buahan, sayuran, dan procluk susu ren_
kunjungan. Pemantauan tekanan darah secara rawat dah-lemak dengan pengurarlgan kanclungan lemak ter_
jalan mungkin merupakan precliktor risiko yang terbaik saturasi dan lemak total, serta konsurnsi alkohol sedang
oleh karena itu juga merupakan prediktor diperlukannya (tidak lebih dari dua kali rninum sehari) juga menurunkan
terapi pada hipertensi ringan. Hipertensi sistolik terisolasi tekalran darah.
dan hipertensi pada lansia juga mendapat nranfaat clari Pengurangan berat badan bahkan tanpa restriksi na-
terapi. trium telah terbukti menornralkatr tekanan darah sarnpai
Sekali diagnosis hipertensi ditegakkan, l-rarus dipertirn- 75% pasien hipertensi ringan sampai sedang dengan kele_
bangkan apakah perlu diobati dan obat lnana yang bihan berat badan. Latihan fisik teratur clitunjukkan oleh
harus dipakai. Tingginya tekanan darah, umur clan jenis beberapa, tetapi tidak semua studi, dapat menurunkan
kelamin pasien, beratnya kerusakan organ (jika acla) tekanan darah pada pasien hipertensi.
akibat hipertensi, dan ada tidaknya risiko kardiovaskular Pada pengelolaan farmakologik hipertensi ringan, te_
semuanya harus dipertimbangkan. pada tahap ini, pa- kanan darah pada banyak pasien clapat clinormalkan
sien harus diedukasi tentar-rg sifat dasar l-ripertensi clan dengan obat tunggal. Narnun, sebagian besar pasien hi_
pentingnya pengobatan sehingga ia dapat membuat ke- pertensi rnemerlukan dua atau lebih obat antihipertensi.
putusan setelah mendapat penjelasan (infornrcd decission) Diuretik tiazid, penyekat beta, penghambat ACE, penye_
berkenaan dengan terapirrya. kat reseptor angiotensin, dan penyekat kanal kalsiurn se-
Sekali keputusan dibuat untuk memberi pengobatan, muanya telah terbukti r.rrengurangi komplikasi hipertensi
suatu regirnen terapi harus ditentukan. pernilihan obat di- dan dapat digunakan sebagai terapi obat inisial. Terda-
tentukan oleh tingginya tekanan darah, keberadaan dan pat keprihatinan bahwa diuretik, yang tanpa cliharap_
kau rnengganggu profil lipid serum atau toleransi gluko- di bawah batas tersebut tidak menghasilkan keuntungan
sa, bisa rner"rambahkan risiko penyakit koroner, sehingga lebih lanjut. Akan tetapi, pada pasien diabetes, terdapat
mengurangi keuntungan yang didapat dari penurunan te- pengurangan kejadian yang terus berkelanjutan seiring
kanan darah. dengan progresivitas penurunan tekanan darah. Hiper-
Namun, suatu uji klinis besar terbaru yang rnemban- tensi sistolik (>140 mmHg dengan tekanan diastolik yang
dingkan antihipertensi dari berbagai golongan untuk tera- normal) adalah faktor risiko kardiovaskulef yang kuat
pi inisial menemukan bahwa klortalidon (suatu diuretik pacla individu cli atas 50 tahun dan harus cliterapi. Sebagai
tiazid) seefektif obat lain dalarn mengurangi terjadinya tambahan ketidakpatuhan terhadap pengobatan, penye-
kematian akibat penyakit jantung koroner dan infark mio- bab kegagalan merespons terapi obat meliputi asupan na-
kardium yang tidak fatal. Selain itu, klortalidon lebih su- trium yang berlebihan dan terapi diuretik yang kurang
perior dari amlodipin dalam mencegah gagal jantung dan adekuat dengan volume darah yang berlebihan (hal ini
lebih superior dari Iisinopril dalam mencegah stroke. dapat diukur secara langsung), dan obat-obat seperti anti-
Keberadaan penyakit penyerta harus mempengaruhi depresan trisiklik, anti-inflamasi non steroid, obat simpa-
pernilihan obat antihipertensi karena obat tunggal bisa saja tornimetik yang dijual bebas, stimulan (amfetamin atau
berrnanfaat untuk dua penyakit. Misahrya pengl-rambat kokain) yang disalahgurrakan, atau kafein dan kontrasepsi
ACE terutarna berguna untuk pasien dengan tanda-tanda oral dalam dosis berlebihan yang dapat rnenggarrggu kerja
penyakit ginjal kronik. Penyekat beta atau penyekat kanal beberapa obat antihipertensi atau menaikkan tekanan
kalsium berguna untuk pasien yang juga menderita angina; darah secara langsung.
diuretik, pengharnbat ACE, penyekat reseptor angiotensin,
atau penyekat B untuk pasien dengan gagal jantung; dan TATALAKSANA H IPERTENSI EMERGENSI
penyekat cr, untuk pria yang juga menderita hiperplasia
Meskipun pasien hipertensi kronik terdapat dalarn jumlah
prostat jinak. Ras mungkin juga rnempengaruhi pemilil-ran
besar, hipertensi emergensi relatif jarang clitemukan. Wa-
obat; orang Amerika kulit hitarn memberikan respons yang
laupun dernikian, peningkatan tekanan darah yang tiba-
lebih baik terhadap diuretik dan penyekat kanal kalsium
tiba atau sangat nyata dapat menjadi ancaman serius bagi
dibandingkan dengan penyekat p dan penghambat ACE.
kehidupan, sehingga diindikasikan kontrol tekanan darah
Orang Cina lebih sensitif terhadap efek penyekat B dan
yang cepat. Hipertensi emergensi lebih umum terjadi pada
mungkin memerlukan dosis yang lebih kecil.
pasien dengan hipertensi yang berat dan kurang terkontrol
Jika obat tunggal belum cukup mampu rnengontrol
serta pada pasien yang tiba-tiba menghentikan obat anti-
tekanan darah, obat-obat dengan tempat kerja yang ber-
hipertensinya.
beda dapat dikombinasikau untuk rnenurunkan tekanan
darah secara efektif sementara toksisitas climinirnalkan
("perawatan bertahap"). Jika diuretik tidak digunakan Tampilan Klinis & Patofisiologi
pada rnulanya, seringkali obat tersebut dipilih sebagai obat Hiperterrsi emergensi termasuk hiperterui yang disertai
kedua. Jika dibutuhkan tiga obat, unfuk dikombinasikan oleh kerusakan vaskuler (disebut hipertensi rnaligna) dan
dengan diuretik, yang seringkali efektif adalah obat sirn- hipertensi dengan komplikasi hernodinarnik seperti gagal
patoplegia atau penghambat ACE, dan suatu vasodilator janfung, stroke, atau ruptur aneurisma. Proses patologik
langsung (misal, hidralazin atau penyekat kanal kalsium). yang mendasari hipertensi maligna yaitu adanya arterio-
Di Arnerika Serikat tersedia kornbinasi obat fixed-dose pati progresif dengan inflamasi dan nekrosis di arteriol-
yarlg mengandung penyekat beta, penghambat ACE, atau artreriol. Lesi-lesi vaskuler terjadi di ginjal, rnelepaskan
penyekat reseptor angiotensin ditambah tiazid, dan pe- renin, yang kernudian merangsang produksi angiotensin
nyekat kanal kalsiurn ditambah penghambat ACE. Konr- dan aldosteron, dan selanjutnya rneningkatkan tekanan
binasi obat/ued-dose mempunyai kekurangan yaitu tidak darah.
dapat dilakukannya titrasi dosis per individu tetapi me- Ensefalopati hipertensi merupakan garnbaran klasik
miliki keunfungan berupa lebih sedikitnya jumlah pil yang hipertensi maligna. Tampilan klinisnya terdiri dari sakit
dimakan, berpotensi merlingkatkan kepatuhan. kepala berat, bingung, dan ketakutan. Pandangan kabur,
Penilaian tekanan darah selama kunjungan klinik harus mual dan muntal, defisit r-reurologik fokal juga sering di-
meliputi pengukuran tekanan darah berbaring, duduk, dan temukan. Jika tidak diobati, sindrorn akan berkembang
berdiri. Harus diusahakan unfuk rnenormalkan tekanan merladi kejang-kejang, stupor, coma, dan bahkan kematian
darah pada posisi atau aktivitas yang biasa dilakukan dalan'r waktu'12- 48 jam.
pasien.
Penelitian besar terbaru tentang Pengobatarr Optimal Pengobatan Hipertensi Emergensi
Hipertensi menyarankan bahwa ujung akhir tekanan darah Tatalaksana ulrum hipertensi emergensi memerlukan
optirnal adalah "138/83 rnrnHg. Penurunan tekanan darah pernantauan pasien dalam suatu unit perawatan intensif
182 / BAB 11
dengan pencatatan tekanan darah arteri secara terus- darah dengan cepat dapat menimbulkan hipoperfusi dan
menerus. Asupan dan keluaran cairan harus dipantau kerusakan otak. Sebaliknya, tekanan darah harus ditu-
secara hati-hati dan berat badan diukur setiap hari sebagai runkan sekitar 25% saja, mempertahankan tekanan darah
suatu indikator volume cairan tubuh total selama masa diastolik tidak kurang dari 100-110 mmHg. Kemudian, te-
pengobatan. kanan darah dapat diturunkan mencapai tekanan normal
Pemberian obat antihipertensi parenteral digunakan dengan menggunakan obat oral setelah beberapa minggu.
unfuk penurunan tekanan darah secara cepat (dalam be- Obat-obat yang paling sering digunakan untuk meng-
berapa jam); segera setelah tekanan darah relatif terken- obati hipertensi emergensi adalah vasodilator natrium
dali, terapi sebaiknya diganti dengan antihipertensi per nitroprusid. Obat parenteral lain yang mungkin efektif
oral, karena cara ini akan membiarkan pengelolaan jangka rneliputi fenoldopar.n, nitrogliserin, labetalol, penyekat
panjang hipertensi yang lebih halus. Tujuan terapi pada kanal kalsium, diazoksid, dan hiclralazin. Esrnolol sering
beberapa jam atau beberapa hari pertama bukan mencapai digunakan urrtuk mengatasi hipertensi intra- dan pasca-
tekanan darah normal secara sempurna sebab hipertensi operasi. Diuretik seperti furosernid diberikan untuk men-
kronik menimbulkan perubahan otoregulasi pada aliran cegah ekspansi volume yang biasanya terjadi selama pem-
darah otak. Oleh karena itu, upaya menormalkan tekanan berian vasodilator kuat.
PREPARAT YANG :TERSED IA
PrNGHaMsnt Bern-AonsruosEPToR Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi

Acebutolol (generik, Sectral) Timolol (generik, Blocadren)
Oral: kapsul 200, 400 mg Oral: tablet 5, 10, 20 mg
Atenolol (generik, Tenormi n)
Oenr-Osnr SrupnroplrcrK KERJA Serurnnl
Oral:tablet 25, 50, 100 mg
Parenteral: 0,5 mg/mL untuk injeksi Klonidin (generik, Catapres)
Betaksolol (Kerlone) Oral: tablet 0,1; 0,2;0,3 mg
Oral: tablet 10, 20 mg Transdermal (Catapres-TT5): patch 0,1; 0,2; 0,3
Bisoprolol (Zebeta) mgl24 1am
Oral:tablet 5, 10 mg Guanabenz (generik, Wytensin)
Karteolol (Cartrol) Oral: tablet 4, 8 mg
Oral: tablet 2,5; 5 mg Guanfasin (Tenex)
Oral: tablet 1, 2 mg
Karvedilol (Coreg)
Oral: tablet 3,125; 6,25; 12,5;25 mg Methyldopa (generik)
Esmolol (BreviBloc) Oral: tablet 250, 500 mg
Parenteral: 10, 250 mg/ml untuk injeksi Parenteral (Methyldopate HCI): 50 mg/mL untuk
injeksi
Labetalol (generik, Normodyne, Trandate)
oral:tablet 100, 200, 300 mg
Peruvrrnr Uluruc Slnnr Strupnns Pnscnclrucuot't
Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi
Guanadrel (Hylorel)
Metoprolol (generi k, Lopressor)
oral:tablet 50, 100 mg Oral:tablet 10, 25 mg
Ora I extende d -re I e a se (Top ro l-XL) : ta b let 50, Guanetidin (lsmelin)
Oral: tablet 10, 25 mg
100, 200 mg
Reserpine (generik)
Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi
Nadolol (generik, Corgard)
Oral: tablet 0,'l ; 0,25 mg
Oral: tablet 20, 40,80, 120, 160 mg
Peruvrrnr Aonrruosepron Atmr-Srlexlr
Penbutolol (Levatol)
Doxazosin (generik, Cardura)
Oral: tablet 20 mg
Oral: tablet 1, 2, 4,8 mg
Pindolol (generik, Visken)
Prazosin (generik, Minipress)
Oral:tablet 5, 10 mg
Oral: kapsul 1,2, 5 mg
Propranolol (generik, lnderal)
Terazosin (generik, Hytri n)
Oral: tablet 10,20,40, 60. 80, 90 mg; solusio
Oral: tablet dan kapsul 1, 2, 5, 10 mg
oral4,8 mg/ml; lntensol, solusio 80 mg/ml
Oral susfained-release (generik, lnderal LA):
kapsul 60, 80, 120, 160 mg (belanjut)
OBAT ANTIHIPERTEN5I / 183
Osnr PrNvrKAr-GnrucuoH Verapamil (generik, Calan, lsoptin)

Mekamilamin (lnversine) Oral: tablet 40, 80, 120 mg
Oral: tablet 2,5 mg Oral sustained-release (generik, Calan SR,
Verelan): tablet 120, 180, 240 mg; kapsul
Vnsooruron vlnc DrcuunKAN pADA lltpsnrrtst 100, 120, 180,240,300,360 mg
Diazoksid (Hyperstat lV) Parenteral: 2,5 mg/mL untuk injeksi.
Parenteral: ampul 15 mg/mL
PeHcHnMsnr AHerorrrustH-Cor{vsnfl Nc Er'rzyue
Oral (Proglycem): kapsul 50 mg; suspensi oral 50
mg/mL (untuk insulinoma) Benazepril (generik, Lotensin)
Fenoldopam (Corlopam) Oral:tablet 5, 10, 20, 40 mg
Parenteral: 10 mg/mL untuk infus intravena Captopril (generik, Capoten)
Hydralazine (generik, Apresoline) Oral: tablet 12,5; 25; 50; 100 mg
Oral: tablet 10,25,50 100 mg Enalapril (generik, Vasotec)
Parenteral: 20 mg/mL untuk injeksi oral: tablet 2,5;5; 10;20 mg
Minoxidil (generik, Loniten) Parenteral (Enalaprilat): 1,25 mg/mL untuk
Oral: tablet 2,5; 10 mg injeksi
Topikal (generik, Rogaine): losio 2o/o Fosinopril (generik, Monopril)
Nitroprusside (generik, Nitropress) Oral: tablet 10, 20, 40 mg
Parenteral: 50 mg/vial Lisinopril (generik, Prinivil, Zestril)
Oral: tablet 2,5; 5; 10;20; 40 mg
Pruvrx.qt Knrm Knlsrulvr Moexipril (generik, Univac)
Amlodipin (Amvaz, Norvasc) Oral: tablet 7,5; 15 mg
Oral: tablet 2,5; 5; 10 mg Kuinapril (Accupril)
Diltiazem (generik, Cardizem) Oral: tablet 5, 10,20,40 mg
Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg (tidak dilabel Perindopril (Aceon)
untuk hipertensi) Oral: tablet 2, 4,8 mg
Oral sustained-release (Cardizem CD, Cardizem Ramipril (Altace)
5R, Dilacor XL): kapsul 60, 90, 12O, 180,240, Oral: kapsul 1,25;2,5;5; 10 mg
300, 360, 420 mg Trandolapril (Mavik)
Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi Oral: tablet 1, 2, 4 mg
Felodipin (Plendil)
Prruvsrnr Resrpron Aruerorrrusrru
Oral extended-release: tablet 2,5; 5; 10 mg
lsradipin (DynaCirc) Kandesartan (Atacand)
Oral: kapsul 2,5; 5 mg; controlled-release tablet Oral: tablet 4,8, 16,32 mg
5,10 mg Eprosartan (Teveten)
Nicardipine (generik, Cardene) Oral: tablet 400, 600 mg
Oral: kapsul 20, 30 mg lrbesartan (Avapro)
Oral sustained-release (Cardene SR): kapsul 30, Oral: tablet 75, 150, 300 mg
45, 50 mg Losartan (Cozaar)
Nisoldipin (Sular) Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Oral extended-release: tablet 10,20,30,40 mg Olmesartan (Benicar)
Nifedipin (generik, Adalat, Procardia) Oral:tablet 5, 20, 40 mg
oral: kapsul 10, 20 mg (tidak dilabel untuk Telmisartan (Micardis)
hipertensi) Oral; tablet 20,40, 80 mg
Oral extended-release (Adalat CC, Procardia- Valsartan (Diovan)
XL): tablet 30, 60, 90 mg Oral:tablet 40, 80, 160, 320 mg
REFERENSI patients randomized to angiotensin-converting enzyme in-

hibitor or calcim channel blcrckers vs diuretic: The anhhyper-
ACE Inhibitors in Diabetic Neuropathy Trialist Group: Should tensive and lipidJowering treatment to prevent heart atack
all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbu- hial. JAMA 2002;288 :2981.
minuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? Appel LJ et al: Effects of comprehensive lifeslyle modification on
A meta-analysis of individual pahent data. Ann Intern Med blood pressure control: Main results of the PREMIER clinical
2001;1.34:370. trial. J AMA 2003 ;289 :2083.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative August P: Initial treatment of hypertension. N Engl J Med 2003;
Research Group: Major outcomes of high-risk hypertensive 384:610.
184 / BAB 11
Boehm M, Nabel EG: Angiotensin-converting enzyme 2-a new Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N: Chronic renal diseases:
cardiac regulator. N Engl J Med2002;347:1795. Renoprotective benefits of renin-angiotensin-sys tem inhibi tion.
Bumier M: Cardiovascular Drugs: Angiotensin II type 1. receptor Arnr Intern Med 2002136:604.
blockers. Circulation 20O1,;1,03:904. Stevens VJ et al: Long-term weight loss and changes in blood
Chobanian AV et al: The Seventh report of the Joint National pressure: Results of the hials of hypertension prevention,
Committee on Prevention, Detection, EvaluatiorL and Treat- phase II. Ann Intern Med 2001;134:1.
ment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560. Verdecchia P et al: Angiotensin-converting enzye inhibitors and
G*g J, Messerli AW Bakris GL: Evaluation and treatment of calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke
patients with systemic hypertension. Circulation 2002;L05: prevention. Hypertension 2005;46:386.
2458. Vermes E et al: Enalapril reduces the incidence of diabetes in
Garovic VD, Textor SC: Renovascular hypertension and ischemic patiens with chronic heart .failure: insight from the Studies
nephropathy. Circulation 2005 ;L1,2:1362. Of Left Venticular Dysfunction (SOLVD). Circulation 2003;
Kaplan NM: Management of hypertension in patients with type 2 107:1297.
diabetes mellitus: Guidelines based on current evidence. Arur Vollmer WM et al: Effects of diet and sodium intake on blood
Intem Med 2001 ;1,35:L079. pressure:Subgroup analysis of the DASH-Sodium hial. Arur
Ko DT et al: p-blocker therpay and syrnptoms of depression, Intem Med 2001;135:1019.
fatigue, and sexual dysfuncrion. JAMA 2002; 288:351. Wang TJ, Ramachandran SV: Epidemiology of uncontrolled hy-
Murphy MB, Murray C, Shorten GD: Fenoldopam-A selective pertension in the United States. Circulation 2005;11.2:7651..
peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of Wing LMH et al: A comparison of outcomes with angiotensin-
severe hypertension. N Brgl J Med 2007;345:1.548. converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension
Patner BM et al: renal dysfunction complicating the treatment of in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583.
hypertension. N Engl J Med 2002;347 :1256. Wright JT Jr et al: effect of blood pressure lowering and antihy-
Psaty BM et al: Health outcomes associated with various anti- pertensive drug class on progression of hypertensive kidney
hypertensive therapies used as first-line agents: A network disease. Results from AASK Trial. JAMA2002;288.242i1.
meta-analysis. JAMA 2003;289:2534.
i,&'Tel.api Angiha
:]lrti:".1,,,]}.:iii;;:l*,.r:1,,l;r,-i",;ti.:::: :r :,''r::',f i - ;.: . l : :,

Bertram G. Katzung, MD, PhD, & Kanu Chatterjee, MB, FRCP
Ar-rgina pektoris merupakan kondisi akibat iskernia ja- darah koroner). Pada angina akibat kerja, kebutuhan
ringan yang paling sering terjadi. Keadaan ini cliobati oksigen dapat dikurangi dengan menurunkan kerja
menggunakan vasodilator. Angina pektoris, berarti nyeri jantung atau, r"llenurut penelitian terbaru, derrgan meng-
dada, disebabkan oleh tin'rbunan metabolit yang terjadi ubah metabolisme rniokard sehingga menggunakan sub-
akibat iskernia r.niokard. Nitrat organik, seperti nitro- strat yang lebih sedikit mengonsumsi oksigen untuk meng-
gliserin, menjadi terapi utama untuk meredakan angiua hasilkan satu unit ATP. Di lairr pihak, pada angina varian,
dengan cepat. Kelornpok vasodilator lairrrrya, yakni pe- spasme pembulul'r kororrer dapat dipulihkan oleh golong-
nyekat kanal kalsium, juga berperan penting, terutama arr rritrat atau perryekat kanal kalsium. Obat-obat penurun
sebagai profilaksis. Penyekat 0, ya.g tr'dak termasuk kadar lipid, terutama golor.rgan "statin", sangat penting
golongar-r vasodilator, juga berguna sebagai profilaksis. dalam terapi penyakit aterosklerotik jangka-panjang (lihat
Kelompok obat baru untuk angina yang saat ini masih Bab 35).
diteliti meliputi penghambat oksidasi asaur lemak dan Angina tak stabil, suatu sindrom koroner akut, tirnbul
pengharnbat laju denyut jantung selektif. jika terdapat beberapa episode angina saat istirahat dan
Penyakit jantung iskemik rnerupakan penyakit berat jika terdapat perubahan sifat, frekuensi, dan durasi nyeri
yang paling sering ditemukan di banyak rnasyarakat Ne- dada, seperti halnya faktor presipitasi pada pasierr yang
gara Barat. Sampai sejauh ini, angina paling sering dise- sebelumrrya menderita angina stabil. Angina tak stabil
babkan oleh obshuksi aterotnatosa pembuluh-pembuiuh disebabkan oleh beberapa episode peningkatan tonus
koroner besar (angina aterosklerotik, angina klasik). Akan arteri koronaria epikard atau bekuan tror.nbotik kecil di
tetapi, spasme selnelltara pada bagian tertentu dalarn pem- sekitar piak aterosklerotik. Pada ketranyakan kasus, pem-
buluh koroner ini, yang biasanl'a disebabkan oleh ateroma, bentukan trombus non-oklusif )'ang labil 1-rada retakan
dapat juga menvebabkan iskemia rniokard berat 1'ang di- atau robekan plak menjacli mekanisme penyebab menu-
sertai nyeri (angina vasospastik atau varian). runrlya aliran darah. Perjalanarr penyakit angina tak stabil
Penyebab utama angina pektoris adalah ketidakseim- cian prognosisnya bermacanl-ll1acam, tetapi angina jenis
bangan antara kebutuhan oksigen jantung dan pasokan ini rnenyebabkan tingginya risiko infark rniokard dan
oksigen melalui pen-rbuluh darah koroner. Pada angina ker-natian.
klasik, ketidakseimbangan tersebut terjadi ketika kebutuh-
an oksigen miokard rneningkat, seperti pada waktu ber- PATOFISIOLOGI ANGINA
olahraga, sementara aliran darah koroner tidak n'reningkat Faktor Penentu Kebutuhan Oksigen Miokard
secara proporsional. Iskemia yang tin.rbul biasanya me- Faktor penentu kebutuhan oksigen miokard yang utama
nyebabkar-r nyeri. Oleh karena itu, angina klasik disebut disajikar-r dalam Tabel 12-1. Akibat aktivitasnya yang
"angina akibat kerja" (Pada beberapa orang, iskemia tidak terus-rnenerus, kebutuhan oksigen jantung relatif tinggi.
selalu disertai nyeri sehingga menimbulkan suatu "silent Jantung menggunakan sekitar 75% dari oksigen yang ter-
isclrcnria" atau "anrbulcttory isclrcnitt".) Pada angina varian, sedia bahkan dalam keadaan tidak bekerja berat. Kebu-
pasokan oksigen berkurang akibat vasospasme koroner tuhan oksigen rniokard meningkat bila terjadi penirgkat-
reversibel. Angina varian disebut juga angina Prinzmetal. an denyut jantur-lg, kontraktilitas, tekanan arteri, atau
Menurut teori, ketidakseimbangan antara pasokan ok- peningkatan volume ventrikel. Berbagai perubahan he-
sigen dan kebutuhan oksigen miokard dapat diperbaiki modinamik ini sering kali te4adi selama latihan fisik dan
dengan menurunkan kebutuhan oksigen atau mening- perangsangan simpatis, yang sering mencetuskan angina
katkan pasokan oksigen (dengan rneningkatkan aliran pada penderita penyakit arteri koroner obstruktif.
185
185 I BAB 12
Tabel 12-1. Faktor penentu konsumsi oksigen Gambar 12-1, dan 12-2, obat-obat dapat merelaksasi otot
miokard. polos pembuluh dalam beberapa cara:
Tekanan pada dinding (1) Meningkatkan cGMP: Seperti terlihat pacla

Tekanan intraventrikel Gambar 12-2, cGMP memfasilitasi defosforilasi miosin
Jari-jari ventrikel (volume) rantai ringan sehingga mencegah interaksi miosin dengan
Ketebalan dinding
aktin. Nitrogen oksida merupakan aktivator guanilil sikla-
Frekuensi jantung
Kontraktilitas se mudah-larut yang efektif dan bekerja terutama rnelalui
mekanisme ini. Donor nitrogen oksida molekular yang
penting meliputi nitroprusida (lihat Bab 11) dan nitrat
organik yang digunakan dalam terapi angina.
]antung lebih cenderung menggunakan asam lemak (2) Menurunkan Ca2* intrasel: Penyekat kanal kalsium
sebagai substrat untuk menghasilkan energi. Narnun, ok- kemungkinan rnenyebabkan vasodilatasi der-rgan cara me-
sidasi asam lemak membutuhkan lebih banyak oksigen nurunkan Ca2* intrasel, yang merupakan modulator utama
dibandingkan dengan oksidasi karbohidrat untuk meng- dalam aktivasi kinase miosin rantai ringan. (penyekat beta
hasilkan satu unit ATP. Oleh karena itu, obat-obat yang dan penyekat kanal kalsium menurunkan influks Ca2.
berfungsi mengubah metabolisme miokard agar lebih dalarn otot jantung sehingga menurunkan laju, kontrak-
banyak menggunakan glukosa (penghambat oksidasi asam bilitas, dan kebutuhan oksigen, kecuali dipulihkar-r oleh
lemak) berpotensi menurunkan kebutuhan oksigen tanpa respons kompensatorik.)
mengubah hemodinamika. (3) Menstabilkan atau mencegah depolarisasi membran
sel otot polos vaskular: Potensial membran sel yang
Faktor Penentu Aliran Darah Koroner & mampu tereksitasi distabilkan di dekat nilai potensial isti-
Pasokan Oksigen Miokard rahatnya dengan cara meningkatkan permeabilitas kalium.
Peningkatan kebutuhan oksigen miokard dipenuhi dengan Pembuka kanal kalium, seperti minoksidil sulfat, (lihat
memperbesar aliran darah koroner. Aliran darah koroner
secara langsung berkaitan dengan tekanan perfusi (tekanan
diastolik aorta) dan durasi diastol. Oleh karena aliran ko-
Kanal Ca2+
roner sangat menurun selama sistol, durasi diastol rnenjadi
Penyekat I
faktor yang membatasi perfusi miokard selarna takikarc{ia.
Aliran darah koroner berbandir-rg terbalik dengan tahanan
dasar pembuluh koroner. Tahanan tersebut ditentukan
:p€*l ATP
ca2+ (intrasel)
terutama oleh berbagai faktor intrinsik, seperti produk
z- :,
:92@
I Kalmodulin agonis
metabolik dan aktivitas otonom, dan oleh berbagai zat far-
makologik. Kerusakan endotel pembuluh koroner telah v
terbukti mengubah kemampuannya untuk berdilatasi dan Kompleks Ca2+- kalmodulin cAMp
untuk meningkatkan tahanan pembuluh koroner. ro
I
*,
Faktor Penentu Tonus Vaskular MLCK* +-Miosin-LC kinase .. MLCK.
(MLCK) (Poq)z
Tonus arteriol dan vena (tegangan otot polos) berperan Miosin rantai
Q
nngan ----_> __> Miosin-LC
menentukan tekanan dinding miokard (Tabel 12-1). Tonus Miosin_LC_POa
(miosin-LC)
arteriol secara langsung mengendalikan tahanan pem- nr<tinJ
buluh darah tepi sehingga turut mengendalikan tekanan
darah arteri. Pada saat sistol, tekanan intraventrikular
Kontraksi Relaksasi
Gambar 12-1. Kendali kontraksi otot polos dan tempat
harus mampu melampaui tekanan aorta agar dapat rne- kerja obat-obat penyekat kanal kalsium. Kontraksi dipicu
mompa darah; dengan demikian, tekanan darah arteri oleh influks kalsium (yang dapat disekat oleh penyekat
sangat menentukan tekanan sistolik dinding miokard. kanal kalsium) melalui kanal kalsium transmembran. Kalsium
Tonus vena menenfukan kapasitas sirkulasi vena dan me- bergabung dengan kalmodulin, membentuk suatu kompleks
yang mengubah enzim kinase miosin rantai ringan menjadi
ngendalikan jumlah darah yang tetap berada dalam sistem
bentuk aktifnya (MLCK*). MLCK ini kemudian memfosforilasi
vena versus jumlah darah yang kembali ke jantung. Oleh miosin rantai ringan sehingga memulai interaksi miosin
karena itu, tonus vena menentukan tekanan dinding mio- dengan aktin. Agonis beta, (dan substansi lainnya yang
kard diastolik. meningkatkan cAMP) mungkin menyebabkan relaksasi otot
polos dengan cara mempercepat inaktivasi MLCK (panah
Regulasi kontraksi dan relaksasi otot polos disajikan tebal) dan memfasilitasi pengeluaran kalsium dari dalam sel
secara skematik dalam Gambar L2-1. Seperti terlihat pada (tidak diperlihatkan di sini.)
VASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS I 187
Nitrat Sel endotel
NO .i::
Guanilil siklase. Guanilil siklase

: PDE .-O- Sildenafil
GTP .-.--.....r, cGMP---+ GMP

i
Gambar 12-2. Mekanisme kerja golongan nitrat, '-.j
nitrit. dan substansi lainnya dalam meningkatkan ?

konsentrasi nitrogen oksida (NO) sel otot polos. MLCK*
(MLCK*, kinase miosin rantai ringan teraktivasi Miosin-LC Miosin-LC-POa .:i,:, Miosin-LC
llihat Gambar 12-11; guanilil siklase*, guanilil siklase nrtinf
teraktivasi; ?; tahap perantara yang belum diketahui.
?
Tahap-tahap yang menyebabkan terjadinya relaksasi
diperlihatkan oleh panah tebal.) Kontraksi Relaksasi
Bab 11) meningkatkan permeabilitas kanal K., kemungkin- GOLONGAN NITRAT & NITRIT
an kanal K* yang bergantung-ATP. Beberapa agen terbaru Kimia
untuk terapi angina yang saat ini masih diteliti (contohnya,
Agen dalam golongan ini merupakan ester asam nitrat
nikorandil) mungkin sebagian bekerja melalui mekanisme
dan nitrit polialkohol. Nitrogliserin dianggap sebagai obat
ini.
(4) Meningkatkan cAMP dalam sel otot polos vasku-
pumarupa dalam golongan ini. Walaupun nitrogliserin
digunakan dalam pembuatan dinamit, formulasi nitrogli-
lar: Seperti terlihat pada Gambar L2-1, peningkatan cAMP
akan meningkatkan laju inaktivasi kinase miosin rantai serin yang digunakan dalam kedokteran tidaklah bersifat
ringan, suatu enzim yang bertanggung jawab memicu in- eksplosif. Tablet nitrogliserin sublingual yang lama dapat
teraksi aktin dan miosin dalam sel-sel ini. Mekanisrne ini
kehilangan potensinya jika disimpan akibat terjadinya
penguapan dan adsorpsi pada permukaan plastik. Oleh
tampaknya merupakan mekanisme vasodilatasi yang dise-
karena itu, nitrogliserin harus disimpan di dalam wadah
babkan oleh agonis 0., obat yang tidak digunakan dalam
kaca yang tertutup rapat. Nilrogliserin tidaklah peka ter-
terapi angina.
hadap cahaya.
iii:**,*&:j'r;i:i.fljl.llr*';;'$i.;l:-{''i"l;:';:-:;'-1:;:., ji:':;;i:l:::i;j:' 'i:;--+ij::t:i;ia-i't!,i Semua agen nitrat yang aktif secara terapeutik mem-
punyai mekanisme kerja dan toksisitas yang sama. Oleh
ffi I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT karena itu, faktor farmakokinetik menjadi faktor penentu
YANG DIGUNAKAN UNTUK dalam memilih obat dan jenis terapi ketika menggunakan
MENGOBATI ANGINA golongan nitrat.
Kerja Obat pada Angina H2C- 0

- NO2
Tiga dari empat kelompok obat yang telah disetujui peng- HC- 0 - No2
gunaannya pada terapi angina (nitrat organik, penyekat H2C- O NO2

kanal kalsium, dan penyekat $) ntengurangi kebutuhan ok-
-
sigen miokard dengan menurunkan faktor-faktor Penentu o'lJIi?''Iil??.r
kebutuhan oksigen (frekuensi jantung, volume ventrikular,
tekanan darah, dan kontraktilitas). Pada beberapa pasien,
Farmakokinetik
redistribusi aliran koroner dapat meningkatkan pasokan
oksigen ke jaringan iskemik. Pada angina varian, golongan Hati mengandung nitrat organik reduktase berkapasitas
nitrat dan penyekat kanal kalsium dapat juga nteningkatkan tinggi yang mampu memindahkan gugus nitrat dari rno-
pasokan oksigen miokard dengan menghilangkan spasme ar- lekul induknya secara bertahap sehingga menginakti-
teri koroner. Kelompok obat keempat, yang diwakili oleh vasi obat. Oleh karena itu, bioavailabilitas nitrat organik
ranolazin, akan dibahas kemudian. oral yang biasa digunakan (misalnya, nitrogliserin dan
188 / BAB 12
isosorbid dinitrat) sangatlah rendah (biasanya <10-20%). S-nitrosotiol) rnenyebabkan aktivasi guanilil siklase dan
Karena alasan ini, jalur sublingual, yang tidak rnelalui peningkatan cGMP, yang merupakan langkah pertama
metabolisme lintas-pertama, lebih dianjurkan unfuk mendalam proses relaksasi otot polos. produksi prostaglanclin
capai konsentrasi terapeutik dalarn darah dengan cepat. E atau prostasiklin (PGI,) dan hiperpolarisasi membrau
Nitrogliserin dar-r isosorbid dinitrat diabsorpsi clengan mungkin juga berperan dalam tal-rap tersebut. Tidak acla
efisien melalui jalur ini, dan keduanya mencapai konsen- bukti yang rnenurrjukkatr bahwa reseptor otorlorr terlibat
trasi terapeutik dalarn darah dalam waktu beberapa rnenit. clalam respons prirner terhadap nitrat (walaupun respons
Akan tetapi, dosis total yang diberikan melalui jalur sub- reJlcks otonom tercetuskan jika diberikan dosis hipoter-rsiQ.
lingual ini harus dibatasi agar tidak terjadi efek yang ber- Seperti dijelaskan di bawah, toleransi penting diper-
Iebihan; karena itu, total durasi efeknya sangat singkat timbangkan dalam penggunaan rritrat. Walaupun toleransi
(15-30 menit). Jika dibutuhkan durasi kerja obar yang sebagian dapat disebabkan oleh berkurangnya gugus sul_
lebih larna, dapat diberikan sediaan oral yang rnengall- fl-ridril jaringan, toleransi harrya dapat dicegah sebagian
dung kadar obat yang cukup untuk mempertahankan atau dihilangkan rnenggunakan agen regenerasi-sulfhidril.
konsentrasi sistemik obat induk beserta metabolit aktif Meningkah"rya pembenLukan radikal bebas oksigen se-
dalam darah. Jalur pernberian nitrogliserin lainnya rneli- lama penggunaan nitrat mungkin merupakan mekanisme
puti absorpsi transdermal dan bukal unfuk sediaan lepas- toleransi penting lainnya.
lambat; kedua sediaan ini dijelaskan di bawah. Nikorandil dan beberapa agen antiangina Iairurya yang
Amil nitrit dan rritrit lairrnya adalah cairan yar-rg sangat masih diteliti tampaknya menggabungkan antara aktivi_
mudah menguap. Arnil nitrit tersedia dalam bentuk ampul tas pelepasan nitrogen oksida dan kerja pembukaan kar"ral
gelas yang mudah dipecahkan dan dikemas clalam suatu kalium sehingga mernberikan mekanisme tanrbahan yang
kain pelindung. Ampul dapat dipecahkan dengan jari, me- rnerryebabkan vasodilatasi.
lepaskan uap yang dapat dihirup dengan cepat melalui
kain pelindung tadi. Jalur inl-ralasi membuat absorpsi ber- B. Errx pADA SrsrEM Onanlr
jalan dengan sangat cepat dan, seperti jalur sublingual, Nitrogliserin rnerelaksasi sernua jenis otot polos tanpa
menghindari rnetabolisme lintas-pertama di hati. Oleh mempertimbangkan tonus otot yang sudah ada sebelum_
karena baunya yang tidak enak dan durasi kerjanya yang r-rya (Gambar 12-3). Nitrogliserin praktis tidak n.remiliki
pendek, amil nilrat tidak digunakan lagi dalam terapi efek langsung terl-radap otot jantung atau otot rangka.
angina. 1. Otot polos vaskular-Seluruh seglren sistem vaskular,
Setelah diabsorpsi, senyawa nitrat yang tidak meng- rnulai dari arteri besar sampai vena besar, akan berelak-
alami perubahan hanya rnernpunyai wakfu paruh sekitar sasi sebagai respons terhadap nitrogliserin. Vena sudah
2-8 menit. Metabolit yang terdenitrasi parsial mempunyai
berespons bahkar-r terhadap konsentrasi nitrogliserin yang
waktu parul'r yang lebih lama (sampai 3 jarn). Di antara rne- paling rendah, sedangkan arteri berespons terhadap kon-
tabolit-metabolit nitrogliserin (dua bentuk dinitrogliserirr sentrasi yang sedikit lebih tinggi. Arteriola dan sfingter
dan dua bentuk mononitro), turunan dir-ritronva mempu- prakapiler kurang berdilatasi dibandingkan clengan arteri
nyai efek vasodilator yang signifikan; turunan dinitro ir"ri- dan vena besar, sebagian karena resporls refleks clan se-
Iah yang kemungkinan besar memberikan efek terapeutik bagian karena pembuluh yang berbeda rnemiliki kemam-
nitrogliserin oral. Metabolit S-mononitrat isosorbid dini- puan yang berbeda-treda untuk melepaskan nitrogen ok-
trat merupakan suatu metabolit aktif dan digunakar-r se- sida. Efek langsung nitrogliserin dalam dosis efektif vang
cara klinis sebagai isosorbid mononitrat. Bioavailabilitas utama adalah relaksasi vena yang nyata disertai clengan
isosorbid mononitrat bemilai 100%.
peningkatan kapasitans vena dan penurunall preload ven-
Ekskresinya, terutarna dalam bentuk turunan gluku- trikel. Tekanan vaskular par.u dan ukuran jantung sangat
ronida dari metabolit terdenitrasi, sebagian besar melalui
menurun. Pada keadaan tidak terjadinya gagal jantung,
ginjal. curah jantur"rg berkurang. Akibat meningkahrya kapasitans
vena, dapat terjadi hipotensi ortostalik sehingga menye-
Farmakodinamik
babkan sinkop. Dilatasi beberapa arteri besar (ternrasuk
A. MexnursrvrE KERJA pADA Oror PoLos aorta) dapat bermakna karena keteregangannya mening-
kat. Pulsasi arteri temporal dan nyeri kepala berclenyut
nitrit bebas kernudian dilepaskan clan diubah menjadi akibat pulsasi arteri meningeal merupakan efek 1,apg
nitrogen oksida (lihat Bab 19). Suatu reaksi enzimatik paling sering bimbul pada penggunaau nitrogliserin dan
lain yang tidak diketahui membebaskan nitrogen oksida anril nitrit. Pada gagal jantung, volurne preload biasanya
secara langsung dari molekul obat induknya. Seperti ter- r.neningkat melebihi nilai normal; golongan nitrat dan va-
lihat dalam Gambar 12-2, nitrogen oksida (atau turunan sodilator lainnya, rnelalui efeknya rnenurunkan volume
VASODILATOR & TERAPIANGINA PEKTORIS I 1A9
-,-, f f
tt tt
B
to'* l I
n*-.__
tt
K+ NE
10 min
NE K+
10mN ] F
K+
tr
NE
NTG
NTG
10 min
'tO.*
|
tt
K+ Verapamil
Gambar 12-3. Efek vasodilator terhadap kontraksi segmen vena tertentu pada manusia
yang diteliti in vitro. Panel A memperlihatkan kontraksi yang ditimbulkan oleh dua
vasokonstriktor, norepinefrin (NE) dan kalium (K'). panel B memperlihatkan relaksasi
yang ditimbulkan oleh nitrogliserin (NTG), 4 pmolil. Relaksasi ini berlangsung singkat.
Panel c memperlihatkan relaksasi yang ditimbulkan oleh verapamil, 2,2 pmol/L. Relaksasi
initerjadi perlahan tetapi lebih bertahan lama. (Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin,
dari Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson B: Effects of verapamil and nitroglycerin on
contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins.
Acta Pharmacol Toxicol 197 8;42:1 4.)
preload, mungkin memiliki efek rnenguntungkan terhadap gastrointestinal (tennasuk sistim bilier), dan saluran ge-
curahjantung dalam keadaan ini (lihat Bab 13). nitourinaria. Karena durasi efeknya yang singkat, kerja
Efek-efek nitrogliserin yang tidak langsung meliputi nibrat ini jarang bemilai klirris. Beberapa tahun terakhir
respons kompensatorik yang dicetuskan oleh baroresep- irri, penggunaan irrhalasi arnil nitrit dan isobutil nitrit se-
tor dan mekanisme horrnonal yaug berespons terhadap bagai obat rekreasiorral utama (mer-ringkatkan kualitas
penurunan tekanan arteri (lihat Gambar 6-f; kesemuanl'a seks) populer dalam beberapa kelompok masyarakat.
ini menimbulkan takikardia dan peningkatan kontraktili- Nitrit ntelepaskan nitrogen oksida di jaringan erektil serta
tas jantung. Retensi garam dan air juga dapat bern-rakr-ra, otot polos vaskular dan mengaktifkan guanilil siklase.
terutama pada penggunaan nitrat kerja-sedang dar"r kerja- Hasilnya, peningkatan cGMP menyebabkan defosforilasi
larna. Respons-respons kompensatorik ini berperan dalam miosin rantai ringan dan relaksasi (Garnbar "12-2), yang
timbulnya toleransi. meningkatkan ereksi. Obat-obat yang digunakan dalanr
Pada orang sehat yang tidak menderita penyakit ko- terapi disfungsi ereksi dibahas dalam Kotak, Obat-obat
roner, nitrogliserin dapat memicu peningkatan singkat yang Digunakan dalam Terapi Disfungsi Ereksi.
total aliran darah koroner yang bermakna. Sebaliknya, 3. Kerja pada trombosit-Nitrogen oksida yang dibebas-
tidak ada bukti bahwa aliran koroner total meningkat kan dari r.ritrogliserin merangsang guanilil siklase dalarn
pada penderita angina yang disebabkan oleh penyakit trombosit, seperti dalam otot polos. Peningkatan cGMp
aterosklerotik obstruktif pada arteri k6roner. Akan tetapi, yang dihasilkan berperan mengurangi agregasi trombosit.
beberapa penelitian menyatakan bahwa rcdistribusi aliran Sayangnya, berbagai uji prospektif baru-baru ini menya-
darah koroner dari daerah yang normal ke daerah y,ang takan bahwa nitrogliserin tidak bemranfaat dalam terapi
iskemik mungkir-r merupakan efek terapeutik yang ditirn- infark miokard akut.
bulkan oleh nitrogliserin. Nitrogliserin juga tnernpunyai
4. Efek-efek lain-lon nifrit bereaksi dengan hemoglobin
efek inotropik r.regaLif lernal, yang ditimbulkan oleh nitro-
(yang mengandung besi fero) rnenghasilkan methemoglo-
gerr oksida.
bin (yang rnengandung besi feri). Karena methemoglobin
2. Organ-organ otot polos lainnya-Dari berbagai perco- merniliki afinitas yang sangat rendah terhadap oksigen,
baan, terbukti teryadi relaksasi otot polos bronkus, saluran nilrit dosis tinggi dapat menimbulkan pseudosianosis,
190 I BAB 12
Disfungsi ereksi pada pria sudah dipelajari sejak dahulu semua obat yang bekerja meningkatkan cGMP mungkin
kala (baik oleh ilmuwan amatir maupun profesional). Ber- berguna dalam kasus disfungsi ereksi asalkan masih ter-
bagai zat yang dulu digunakan dan umumnya tidak dapat dapat persarafan normal. Sildenafil (Viagra) bekerja me-
diandalkan meliputi "spanish FIy" (iritan kandung kemih ningkatkan cGMP dengan menghambat pemecahan cGMP
dan uretra), yohimbin (antagonis crr; lihat Bab 10), pala, oleh fosfodiesterase isoform 5. Obat ini sangat sukses di
dan campuran timbal, arsenik, atau striknin. Zat yang saat pasaran karena dapat digunakan per oral. Akan tetapi,
ini disarankan penggunaannya oleh para praktisi kedok- sildenafil sedikit atau tidak bermanfaat sama sekali pada
teran herbal meliputi ginseng dan kava. pria yang impoten akibat cedera medula spinalis atau
Penelitian ilmiah terhadap proses ereksi menunjukkan kerusakan saraf lainnya dan pada pria yang kurang mem-
bahwa ereksi memerlukan terjadinya relaksasi otot polos punyai libido. Lebih lanjut, sildenafil memperkuat kerja
nonvaskular pada corpus cavernosum penis. Relaksasi ini nitrat yang digunakan dalam terapi angina, dan telah
menyebabkan masuknya aliran darah ke dalam sinus-sinus dilaporkan bahwa terdapat kejadian hipotensi berat dan
kavernosum dalam tekanan yang hampir sebesar tekanan sedikit kejadian infark miokard pada pria yang meminum
arteri, dan tekanan sebesar inilah yang menyebabkan ter- kedua obat tersebut secara bersamaan. iarak waktu yang
jadinya ereksi. Ereksi fisiologis terjadi sebagai respons dianjurkan antara penggunaan nitrat dan sildenafil seti-
terhadap pelepasan nitrogen oksida dari saraf nonadre- daknya 6 jam. Sildenafil juga mempunyai efek terhadap
nergik-nonkolinergik (lihat Bab 6) akibat rangsangan penglihatan warna, menyebabkan kesulitan dalam mem-
parasimpatik. Oleh karena itu, persarafan parasimpatik bedakan warna biru dan hijau. Tersedia dua obat penyekat
harus utuh dan sintesis nitrogen oksida harus berjalan PDE' yakni tadalafil dan vardenafil.
aktif . (Tampaknya, proses yang sama terjadi pada jaringan Obat yang paling banyak digunakan pada pasien yang
erektil wanita.) Jika beberapa relaksan otot polos lainnya, tidak berespons terhadap sildenafil adalah alprostadil,
seperti analog PGE, atau antagonis a, terdapat dalam suatu analog PGEr (lihat Bab 18) yang dapat langsung
konsentrasi yang cukup tinggi, obat-obat tersebut secara disuntikkan ke dalam kavernosa atau ditempatkan dalam
independen akan menyebabkan terjadinya relaksasi kaver- uretra sebagai minisupositoria, yang akan berdifusi ke
nosal yang mencukupi untuk menimbulkan ereksi. Seperti dalam jaringan kavernosa. Fentolamin dapat disuntikkan ke
tertulis dalam teks, nitrogen oksida mengaktifkan guanilil dalam kavernosa. Obat-obat ini akan menimbulkan ereksi
siklase, yang meningkatkan konsentrasi cGMP, dan cGMP pada kebanyakan pria yang tidak berespons terhadap sil-
merangsang defosforilasi miosin rantai ringan (lihat denafi l.
Gambar 12-2) dan relaksasi otot polos. Dengan demikian,
hipoksia jaringan, dan kernatian. Untungnya, kadar nitrit Toksisitas & Toleransi
plasma, yang dihasilkan dari nitrLtt organik dan inorganik A. Erex Srupnnrc Arur
dosis tinggi, terlalu rendah untuk tren)/ebabkan methe-
moglobinemia yang bermakna pada orang dewasa. Akan Toksisitas akut nitrat organik yang utarna terjadi akibat
tetapi, natrium nitrit digurrakan sebagai bahan pengawet perluasan langsung dari efek vasodilatasi terapeutik: hipo-
daging. Pada bayi, flora usus mamPu mengubah nitrat in- tensi ortostatik, takikardia, dan nyeri kepala berclenyut.
organik, misalnya, dari air sumur, menjadi ion nitrit' Jadi, Glaukoma, yang dulu dianggap sebagai kontraindikasi
dapat terjadi pajanan terhadap ion nitrit dalam jurnlah nitrat organik, ternyata tidak bertarnbah parah sehingga
besar yang tak disadari dan menirnbulkan toksisitas berat. nitrat organik an'ran digunakan pada keadaan meningkat-
Efek toksik nitrit ini ternyata memiliki satu manfaat nya tekanan intraokular. Namun, nitrat dikontraindikasi-
terapeutik pada keracunan sianida. Keracunan sianida ter- kan jika terdapat peningkatan tekanan inhrakranial.
jadi akibat adanya pengikatan besi sitokrom oleh ion CN-. B. Tolrnnrusr
Besi methemoglobin memiliki afinitas yang sangat hnggi
terhadap CN-; sehingga pemberian natrium nitrit (NaNOr) Akibat pajanan nitrat secara terus-nenerus, dapat terjadi
dengan segera pascapaparan sianida akan meregenerasi toleransi lengkap (takifilaksis) pada otot polos yang di-
sitokrom aktif. Sianmethemoglobin yang dihasilkan selan- isolasi, sehingga manusia lama-kelamaan menjadi lebih to-
jutnya dapat didetoksifikasi melalui pemberian natrium leran bila sediaan nitrat kerja-larna (oral, transdermal) atau
tiosulfat (NaS,Or) intravena; detoksifikasi ini akau rneng- infus intravena kontinu digunakan lebih dari beberapa jam
hasilkan pembentukan iot't tiosianat (SCN), suatu ion secara terus-menerus.
yang bersifat kurang toksik dan mudah diekskresi. Ivlethe- Pajanan nitrat konsentrasi tinggi secara terus-menerus
moglobinernia berat dapat diatasi dengan petnberian tne- dapat terjadi dalarn industri kin-ria, khususnya pada in-
tilen biru intravena. dustri pernbuatan bahan peledak. Ketika terjadi kontami-
nasi berat serryawa nitrat organik volatil di tempat kerja, Tabel 12-2. Efek-efek nitrat yang menguntungkan
para pekerja merasa nyeri kepala dan pusirrg sesaat di awal dan merugikan dalam terapi angina.
minggu (hari Senin). Setelah satu hari atau lebih, gejala-
gejala tersebut akan mereda karena timbul toleransi. Di
akhir minggu, ketika pajanan senyawa kirnia berkurang,
toleransi turut menghilang, dan gejala-gejala tadi timbul
lagi setiap hari Senin. Dilaporkan pula adanya bahaya lain
dari pajanan industri, termasuk ketergantungan. Tidak ada
Penurunan waktu ejeksi
bukti yang menyatakan bahwa terjadi ketergantungan fisik
akibat penggunaan nitrat kerja-cepat dalam terapi angina, Vasodilatasi arteri koroner Peredaan spasme arteri
epikardium koroner
bahkan dalam dosis besar.
N{ekanisme timbulnya toleransi belurn sepenuhnya Peningkatanalirankolateral Perbaikanperfusi ke
miokardium yang iskemik
dipahami. Seperti dituliskan di atas, hilangnya pelepasan
nitrogen oksida akibat deplesi senyawa thiol di jaringan Penurunan tekanan diastolik Perbaikan perfusi
ventrikel kiri subendokard ial
rnungkin sebagian berperan penting dalam tin'rbulnya to-
leransi terhadap nitrogliserin. Kompensasi sistemik juga Efek-efek yang berpotensi merugikan
berperan dalam terjadinya toleransi pada rnanusia. Awal- Refleks takikardia Peningkatan kebutuhan
- "-.-'.
nya, terjadi perangsangan simpatik yang signifikan, dan il;'fi;;i6k;,;; oksisen miokardium
setelah satu hari atau lebih pascaterapi nitrat kerja-lama, kontrakti I itas
retensi garam dan air yang terjadi dapat menghilangkan Penurunan waktu perfusi Penurunan perfusi
perubahan hemodinamik yang rnenguntungkan yang bia- diastolikakibattakikardia miokardium
sanya ditimbulkan oleh nitrogliserin.
C. KnnsrruocENrsrrAs Golorucnru Nrrnnr DAN TURUNAN

Nrrnnr
doks yang terjadi akibat refleks takikardia yang berlebihan
Nitrosamin merupakan molekul-molekul kecil berstruktur
dan peningkatan kontraktilitas.
R"-N-NO yang dibentuk dari kornbinasi nitrat dan nitrit
Pemberian nitrat secara intrakoroner, intravena, dan
dengan an'rin. Beberapa nitrosamin merupakan karsinogen
sublingual secara konsisten rneningkatkan diameter arteri
yang kuat pada binatang, tampaknya melalui pengubah-
koroner besar di epikardium. Tahanan arteriola korona-
an nitrosarnin menjadi turunan yang reaktif. Walaupun
ria cenderung menurun walaupun sedikit. Namun, nitrat
tidak ada bukti langsurlg yang menyatakan bahwa zat-
yang diberikan melalui jalur sisternik biasanya juga secara
zat ini n'renyebabkan kanker pada manusia, terdapat ko-
korrsisten tnerutrtnrktut keseluruhan aliran darah koroner
relasi epidemiologik yang kuat antara arrgka kejadian
dan konsurnsi oksigen miokardiurn. Penurunan konsumsi
karsinoma esofagus serta lambung dan kandungan nrtrat
oksigen rnerupakan rnekanisme utar-na untuk meredakan
dalam makanan pada berbagai kebudavaan yang berbeda.
angina akibat kerja.
Nitrosamin juga ditemukan di dalam tembakau dan asap
rokok. Tidak ada bukti yang menyatakan bahwa nitrat B. Errr Nrrner PADA ANGTNA Vnnrnru
dosis kecil yang digunakan dalam terapi angina mengl'ra- Nitrat berrnanfaat bagi penderita angina varian melalui
silkan kadar nitrosamin dalam bubuh yang signifikan. efek relaksasi otot polos arteri koroner epikardial dan pe-
redaan spasme arteri kororraria.
Mekanisme Efek Klinis
C. Erex NrrRnr pADA ANGTNA TAK STABTL
Efek-efek vasodilatasi akibat penggunaan nitratyang
menguntungkar-r dan merugikan diringkas dalarn Tabel Nitrat juga berguna dalam terapi sindrom koroner akut
't2-2. ini, tetapi mekanisme pasti timbulnya efek terapi nitrat
rnasih tidak jelas. Karena peningkatan tonus vaskular
A- Errr Nrrnnr pADA ANGTNA Axtenr KeRJn koroner dan peningkatan kebutuhan oksigen miokardium
Penurunan aliran balik vena dan penumnan volume in- dapat mencefuskan serangan angina sewaktu istirahat
trakardia merupakan efek nitrat yang utama terhadap pada pasien-pasien ini, nitrat dapat bermanfaat dengan
hemodinarnik. Tekanan arteri juga menurun. Penurunan cara mendilatasi arteri koroner epikardial dan secara seren-
tekanan intraventrikel dan volurne ventrikel kiri terjadi tak mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Seperti
akibat menurunnya tegangan dinding (hukum Laplace) tertulis di atas, nitroglisdrin juga mengurangi terjadinya
dan menurunnya kebutuhan oksigen miokardium. Jarang agregasi trombosit, dan efek ini mungkin penting dalam
terjadi peningkatan kebutuhan oksigen miokardium para- angina tak stabil.
192 I BAB 12
Penggunaan Klinis Nitrat NITRO.VASODILATOR LAINNYA

Beberapa benfuk nitrogliserin clan tururrarrrrya clisusun Nikorandil adalah suatu ester nitrat nikotinamida yang
dalam Tabel 12-3. Karena awitan kerjanya cepat (1-3 menit), merupakan vasodilator arteri koronaria norrnal tetapi
nitrogliserin sublingual r.nenjadi obat yang paling sering merniliki efek yang lebih kompleks pada pasien angina.
digunakan pada terapi segera angina. Oleh karena durasi Penelitiau klinis n'renurlukkan bahwa nikorandil rnenu-
kerjanya singkat (tidak melebihi 20-30 menit), nitrogliserin runkan volume preload naupun afterload. Nikorandil juga
ticlak cocok untuk cligunakar-r sebagai terapi rumatan. Mula melindungi rniokardiurn melalui preconditioning dengan
kerja nitrogliserin intravena juga cepat (beberapa rnenit), aktivasi kanal-kanal Knr,, jantung. Satu uji skala besar
tetapi efek hemodinarniknya cepat n'renghilang jika infus r.nenunjukkan adanya penurunan signifikan risiko relatif
dihentikarr. Oleh karena itu, penggunaan nitrogliserin penyakit koroner fatal dan nonfatal pada pasierr yang
intravena hanya dibatasi pada terapi arlgina sewaktu is- diterapi menggunakan obat ini. Nikorar-rdil saat ini dise-
tirahat yang berat darr berulang. Sediaan nitrogliserin ab- tujui penggunaaru-rya pada terapi angina di Eropa dan
sorpsi-lambat nreliputi bentuk bukal, sediaan oral, dan Jepang, dan c1i Amerika, obat ini telah didaftar dan sedang
beberapa sedaiaan transdermal. Forrnulasi-fon'nulasi ini menullggu persetujuan penggunaan.
terbukti mernberikan konserrtrasi nitrogliserin dalam
darah untuk waktu larna, tetapi, seperti disebutkan di atas, OBAT.OBAT PENYEKAT KANAL KALSIUM
keadaan ini dapat menyebabkan terjadirrya toleransi. Sejak akhir tahun 1800, telah diketahui bahwa irrfluks kal-
Efek-efek isosorbid dinitrat bentuk sublingual atau sium penting dalam terjadinya kontraksi otot polos dan
tablet kunyah serta nitrat organik lairurya terhadap hemo- otot jantung. Penemuan akan adanya kanal kalsium di
dinamik serupa dengan efek nitrogliserin. Jadwal pembe- otot jantung kernudian diikuti oleh penemuan beberapa
rian sediaan nitrat kerja-larna yang sering digunakan, be- tipe kanal kalsium yang berlainan di berbagai jaringan
serta lama kerjanya, disusun dalam Tabel 12-3. Walaupun tubuh yang berbeda (Tabel 12-4). Penernuan kanal-kanal
pemberian transdermal dapat memberikan konsentrasi ini memungkinkan dikembangkannya obat-obat penyekat
nitrogliserin dalam darah selarna 24 jarn atau lebih, efek yang berguna secara klinis. Walaupun obat penyekat yang
hemodinarnik yang penuh biasanya berlangsung tidak berhasil hingga saat ini masih terbatas pada penyekat
lebih dari 6-8 jam. Dengan demikian, efektivitas klinis kanal tipe-r", penyekat selektif untuk kanal kalsium tipe
obat nitrogliserin lepas-larnbat dalarn terapi perneliharaan Iainnya sedang diteliti secara intensif.
angina dibatasi oleh adanya toleransi yar-rg bennakna. Oleh
karena itu, harus ada periode bebas nitrat sehdaknya se- Kimia dan Farmakokinetik
lama 8 jam antardosis unfuk mengurangi atau mencegah Verapamil, penyekat kanal kalsium pertama yang berman-
terjadinya toleransi. faat secara klinis, rnerupakan hasil upaya untuk mensin-
Tabel 12-3. Obat-obat golongan nitrat dan nitrit yang digunakan dalam terapi angina.
I Obat Dosis
"Kerja cepat"
l0-30 menit
lsosorbide dinitrate, subl ingual 2,5-5 mg l0-50 menil
..lrylrilll-":.ill3l3.l.._. . g:1.9.9:l_.T_! 3-5 menit
"Kerja lambat"
Nitroglycerin, oral kerja-lama 6,5-'13 mg per 6-8 jam 6-8 jam
N itrog lycerin, salep 2o/0, transderma I 1-1,5 inci per 4 jam 3-6 jam
1-2 mg per 4 jam 3-6 jam
transderma 10-25 mg per 24 jam (satu patch per
I qlll ......9:l 9.i.?1...
I
2,5- 10 mg per 2 jam 1,5-2 jam

10-60 mg per 4-6 jam 4-6 jam
lsosorbide dinitrate, oral kunyah 2-3 jam
l:l.9.lg r.l.?.1 r.11........ .
lsosorbide mononitrate, oral 20 mg per 12 jam 6-10 jam
Tabel 1 2-4. Sifat beberapa kanal kalsium teraktivasi-tegangan (voltage-activated)
L CaV1.1-CaV1.3 Otot, neuron (CaV1.4 ditemukan di retina) Ambang panjang, besa4 Verapamil, DHP, Cd"
...... .. .Ir.qei
CaV3.1-CaV3.3 Jantung,neuron Ambang pendek, kecil, sFTX, flunarizin, Ni'?-
rendah
CaV2.2 Neuron-neuron Ambang pendek, tinggi trr-CTX-GVlA, Cd'?.
P/Q CaV2.1 Neuron Purkinje serebelar Ambang panjang, tinggi r,r-CTX-MVl lC, or-Aga-lVA
CaV2.3 Neuron-neuron Pemacu (pacemaking) SNX-482
DHB dihidropiridin (contoh, nifedipin); 5FTX, synthetic funnel web spider toxin; o-CTX, konotoxin yang diekstrak dari beberapa siput laut genus
Conus; o-Aga-lVA, toksin laba-laba funnel web, Agenelosis aperta; SNX-482, toksin tarantula Afrika, Hysterocrates gigas.
tesis analog papaverin yang lebih aktif. Papaverin adalah Penl,gl(61 kanal kalsium merupakan obat yang aktif
suatu alkaloid vasodilator yang diternukan dalarn opium secara oral dar-r rnemiliki beberapa ciri, seperti sangat di-
poppy (daun Papatter). Sejak itu, berlusin-lusin obat dengan metabolisasi dalarn proses metabolisn-re lintas pertarna,
struktur yang berlainan telah ditemukan yang memiliki sangat terikat kepada protein plasrna, dan sangat dirrreta-
kerja farmakologik utama yang serupa (Tabel 12-5). Tiga bolisasi. Veraparnil dan diltiazem juga dapat diberikan me-
penyekat kanal kalsiun yang saling berbeda struktur lalui jalur intravena.
kimia disajikan dalam Gambar 12-4. Nifedipin merupakan
penyekat kanal kalsiurn purnarupa yang termasuk dalam Farmakodinamik
farnili dihidropiridin; berlusinlusin rnolekuI clalam famili A. MrrnrutsrrnE KERJA
ini telah diselidiki, dan tujuh di antaranya telah disetujui Kanal kalsium tipe-l merupakan tipe yang banyak dijum-
di AS untuk terapi angina dan indikasi lainnya. Dari famili pai di otot jantung dan otot polos. Kanal ini juga diketahui
ini, nifedipinlah yang paling banyak diteliti, tetapi sifat- rnengandung beberapa reseptor obat. Nifedipin dan dihi-
sifat dihidropiridin lainnya dapat dianggap sama dengan dropiridin terbukti cliikat pada satu tempat, sedangkan
nifedipin, kecuali disebutkan sebaliknya. verapamil dan diltiazern tarnpaknya diikat pada reseptor-
Tabel 12-5. Farmakologi klinis beberapa obat penyekat kanal kalsium.
,O!a1 ,
:Bioavailabilitas..WaktuParuh.lndikasi..,.Dosis'.l,.'.
Dihydropiridine
Amlodipine 6s-90 30-50 Angina, hipertensi 5-10 mg oral sekali sehari
Felodipine 1 5-20 11-15 Hipertensi, fenomena 5-10 mg oral sekali sehari
Raynaud
lsradipine r 5-25 H ipertensi 2,5-10 mg oral dua kali sehari
Nicardipine 35 2-4 Angina, hipertensi 20-40 mg oral tiap 8 jam
Nifedipine 45-10 Angina, hipertensi, 3-10 mcg/kg lV; 20-40 mg oral tiap 8 jam
fenomena Raynaud
Nimodipine 13 1-2 Hemoragia subarachnoid 40 mg oral tiap 4 jam
Nisoldipine <10 5-12 Hipertensi 20-40 mg oral sekali sehari

Nitrendipine 1 0-30 5-12 Masih dalam investigasi. 20 mg oral sekali atau dua kali sehari
Lain-lain
Diltiazem 40-55 3-4 Angina, hipertensi, 75-150 mcg/kg lV; 30-80 mg oral tiap
fenomena Raynaud 6 jam
Verapamil 20-35 Angina, hipertensi, 75-150 mcg/kg lV; 80-160 mg oral tiap
aritmia, migren 8 jam
194 I BAB12
t"t
CH
,tt'
?',
H3C- O c
-cH, -cHr- cHr- N -cH2-cH2 0-cH3
l'
c:N
Verapamil
CHr
Noz
N-CH2-CH2-N
o o
il il cHs
H3C-O-C c-o-cH3
o-c-cH3
Hrc cHs o
o
I
Nifedipine CHs Diltiazem
Gambar 12-4. Struktur kimia beberapa obat penyekat kanal kalsium
reseptor yang serupa tapi tidak sama di daerah lain. ningkatkan konsentrasi kalsium, walaupun kadar kalsium
Ikatan obat dengan reseptor verapamil atau diltiazem yang diperlukan tidak mudah dicapai. Blokade juga dapat
juga mernengaruhi ikatan dihidropiridin. Daerah-daerah dihilangkan sebagian dengan penggunaan obat-obat yang
reseptor ini bersifat stereoselektif, karena terdapat per- rneningkatkan aliran kalsium transmembran, seperti obat
bedaan yang mencolok dalam afinitas pengikatan stereo- sinrpatomimetik.
isomer dan dalarn potensi farrnakologik enansiomer-enan- Kanal kalsium tipe lainnya kurang sensitif terhadap
siomer verapamil, diltiazem, dan turunan nifedipin yang blokade penyekat kanal kalsiurn (Tabel 12-4). Oleh karena
aktif secara optik. itu, jarirrgan tempat tipe kanal kaisium ini berperan utama,
Blokade terhadap obat-obat ini mirip dengan blokade seperti di saraf dan sebagian besar kelenjar sekretoris,
kanal natrium oleh anestesik lokal (lihat Bab 74 dan 26). kurang dipengaruhi oleh penyekat kanal kalsium diban-
Penyekat kanal kalsium bekerja dari sisi dalam mernbran dingkan otot polos dan otot jantung.
dan terikat dengan lebih efektif kepada kanal di membran
B. Erer PADA SrsrEM Oncnru
yang terdepolarisasi. Ikatan obat menurunkan frekuensi
pembukaan kanal, yang biasarlya ditimbulkan oleh depo- 1. Otot polos-Kebar-ryakan jenis otot polos bergantung
Iarisasi. Hasilnya, terjadi per-rurunan aliran kalsiuur trans- pada influks kalsium transmembran untuk menghasilkan
rnembran yang nyata, rnenghasilkan relaksasi otot polos tonus istirahat dan respons-respons kontraksi yang nor-
yang bertahan lama (Garnbar 12-3), penurunan kontrakti- mal. Sel-sel ini direlaksasi oleh penyekat kanal kalsium
litas otot jantung di seluruh jantung serta penurunan ke- (Garnbar 12-3). Otot polos vaskular tarnpakr-rya merupa-
cepatan pacu jantung nodus sinus dan kecepatan konduksi kan otot polos yang paling sensitif, tetapi relaksasi yang
nodus atrioventrikular.* serupa juga terlihat pada otot polos bror-rkioli, gastrointesti-
Respons otot polos terhadap influks kalsiun'r melalui nal, dan uterus. Pada sistem vaskular, arteriol tampaknya
kanal kalsium yang dijalankan reseptor (reseptor-opcrtttcd) lebih sensitif daripada vena; hipotensi ortostatik bukar-rlah
juga dikurangi oleh obat-obat ini walaupun tidak terlalu rnerupakan efek samping yang sering terjadi. Tekanan
nyata. Blokade ini sebagian dapat dihilangkan dengan me- darah diturunkan oleh semua jenis penyekat kanal kal-
sium. Perempuan mungkin lebih sensitif terhadap efek
hipotensi diltiazern daripada pria. Penurunan tahanan vas-
kular perifer merupakan mekanisrne yang menyebabkan
*Pada dosis yang sangat rendah dan dalam beberapa keadaan, beberapa penyekat kanal kalsiunl bermanfaat pada pasien angina
dihidropiridin nteningkatkan influks kalsium. Beberapa dihiclropiridin
khusus, seperti Bay K 8544, benar-benar meningkatkan influks kalsiunr akibat kerja. Terbukti terjadi penurunan tonus arteri koro-
dalam kebanyakan rentang dosisnya. naria pada penderita angina varian.
Obat-obat penyekat kanal kalsium memiliki perbedaan laupun beberapa bukti memperlihatkan bahwa penyekat
yang besar dalam hal selektivitas vaskular. Secara umurn, kanal kalsium dapat menurunkan kerusakan serebral pas-
golongan dihidropiridin relatif lebih berefek terhadap castroke tromboembolik pada hewan percobaan, belum
otot polos vaskular ketimbang jantun& efeknya terhadap ada bukti bahwa hal ini dapat terjadi pada manusia.
otot polos vaskular lebih besar daripada diltiazem, dan 5. Efek lainnya-Penyekat kanal kalsium sedikit sekali
verapamil. Lebih lanjut, potensi dihidropiridin dapat ber- mengganggu penggabungan stirnulus-sekresi di kelenjar-
beda-beda pada lapisan vaskular yang berlainan. Misal- kelenjar dan ujung-ujung saraf karena adanya perbedaan
nya, nimodipin dikatakan selektif terutama unluk pernbu- antarkanal kalsium di jaringan yang berlainan, seperti
luh darah otak. diterangkan di atas. Verapamil mengharnbat pelepasan
2. Otot jantung-Otot jantung sangat bergantung pada insulin pada rnanusia, tetapi dosis yang diperlukan
influks kalsium agar dapat berfungsi normal. Cetusan untuk mencapai hal ini lebih besar daripada dosis terapi
impuls di nodus sinoatrial dan konduksi dalan'r nodus angina.
atrioventrikular-disebut poter-rsial aksi responslambat Berbagai bukti rnenyatakan bal'rwa penyekat kanal
atau bergantung kalsiurn-dapat diturunkan atau diblo- kalsium dapat mengganggu agregasi trombosit in vitro
kade oleh semua jenis penyekat kanal kalsium. Pengga- dan mencegah atau melemahkan pembentukan lesilesi
bungan eksitasi-kontraksi di dalam semua sel jantung ateromatosa pada hewan. Penelitian klinis belum rnernas-
memerlukan influks kalsium sehingga penvekat kanal tikan peranan penyekat kanal kalsium pada pernbekuan
kalsium, bergantung dosisnya, mengurangi kontraktilitas daerah manusia dan aterosklerosis.
janfung. Penurunan fungsi mekanis jantung ini tnerupa- Verapan-ril terbukti dapat menghambat P-glikoprotein
kan mekanisme lain dari penyekat kanal kalsium dalam yang bertanggung jawab dalarn transport banyak obat
mengurangi kebutuhan oksigen pada penderita angina. asing keluar dari sel-sel kanker (dan sel-sel lainnya); pe-
Perbedaan penting yang dimiliki oleh tiap penyekat nyekat kanal kalsium lainnya tarnpaknya juga memiliki
kanal kalsium timbul akibat interaksi masing-masing efek yang sarna. Kerja obat ini tidaklah stereospesifik. Ve-
obat dengan kanal ion jantung dan, seperti disebutkan di raparnil terbukti secara parsial menghilar-rgkan resistensi
atas, akibat perbedaan-perbedaan efek relatif pada otot sel-sel kanker terhadap banyak obat-obat kemoterapeutik
polos dan jantung. Kanal natrium cukup disekat oleh ve- in vitro. Beberapa hasil klinis menyatakan efek yang serupa
rapamil, dan kurang disekat oleh diltiazem. Nifedipin pada pasien (lihat Bab 55)
dan dihidropiridin lainnya tidak merryekat kanal natrium
jantung. Cara verapamil dan diltiazem berinteraksi se- Toksisitas
cara kinetis dengan reseptor penyekat kanal kalsium ber- Efek toksik penyekat kanal kalsium yang paling penting
beda dengan dihidropiridin; obat-obat ini lebih selektif rnerupakan perluasan langsung kerja terapeutiknya. Ham-
menyekat takikardia di sel-sel yang bergantung-kalsiurn, batan influks kalsium yang berlebihan dapat rnenyebabkan
contohurya nodus atrioventrikular, dibandingkan dengan terjadinya depresi jantung berat, meliputi henti jantung,
dihidropiridin. (Lihat Bab 14 untuk penjelasan lebih ter- bradikardia, blokade atrioventrikular, dan gagal jantung.
perinci.) Di lain pihak, dihidropiridin tampaknya menye- Efek-efek toksik jarang ditemui dalam pemakaian klinis.
kat kanal kalsiurn otot polos pada konsentrasi yang lebih Penelitian kasus-kontrol retrospektif rnelaporkan bahwa
rendah dari yang dibutuhkan untuk menyekat kanal kal- nifedipin kerja-segera meningkatkan risiko infark miokard
sium jantung; dengan demikian, dihidropiridin kurang pada pasien hipertensi. Penyekat kanal kalsiurn vasose-
menekan jantung dibandingkan dengan verapamil dan lektif lepas-larnbat dan kerja-lama biasanya ditoleransi
diltiazem. dengan baik. Akan tetapi, dihidropiridin, dibandingkan
3. Otot rangka-Otot rangka ticlak clitekan oleh penyekat' dengan penghambat enzirn pengkonversi angiotensin, di-
kanal kalsiurn karena otot rangka menggunakan simpan- laporkan dapat meningkatkan risiko terjadinya efek sim-
an kalsium intrasel untuk rnenyokong terjadinya peng- pang jantung pada pasien hipertensi dengan atau tanpa
gabungan eksitasi-kontraksi serta tidak memerlukan in- diabetes. Temuan ir-ri memperlihatkan bahwa penyekat
fluks kalsiurn transmembran yang banyak. kanal kalsium kerja-cepat relatif berpotensi meningkatkan
4. Vasospasme dan infark serebral pascaperdarahan risiko terjadinya efek sirnpang jantung sehingga harus di-
subarachnoid-Nimodipin, penyekat kanal kalsium yang hindari penggunaannya. Pasien yang mendapat penyekat
termasuk dalam kelompok dihidropiridin, memiliki afi- adrenoseptor B lebih sensitif terhadap efek kardiodepre-
nitas yang tinggi terhadap pembuluh darah serebral dan san penyekat kanal kalsiurn. Toksisitas rninor (yang
tampaknya menurunkan morbiditas pascaperdarahan su- mengganggu tetapi biasanya tidak sampai memerlukan
barachnoid. Oleh karena itu, nimodipin digunakan pada penglrentian penggunaan obat) meliputi flushmg, pusing,
penderita yang rnemiliki riwayat stroke hemoragik. Wa- mual, konstipasi, dan edema perifer.
196 I BAB 12
Mekanisme Timbulnya Efek Klinis farmakologiknya. Nifedipin tidak metrurunkan koncluksi

Penyekat kanal kalsium rnengurangi kekuatan kontraksi atrioventrikular dan, oleh karenarrya, dapat lebih arnan
rniokardium sehingga menurunkan kebutuhan oksigen digunakan dibandingkan verapamil atau diltiazem pada
rniokardium. Harnbatan masuknya kalsiurn ke dalar.n otot keadaan terdapahrya gangguarl konduksi atrioventrikular.
polos arteri rnengakibatkall menurunnya tonus arteriol Kombinasi veraparnil atau diltiazem dengan penyekat p
dan tahanan vaskular sistemik, mengllasilkatl penurunall dapat menyebabkan blokade atrioventrikular clan depresi
tekanan arteri dan tekanan intraventrikular. Beberapa fungsi ventrikular. Pada keadaan gagal jarrtung yang nyata,
obat-obat ini (misalnya verapamil, diltiazern) juga mern- semua jenis obat penyekat kanal kalsium dapat menyebab_
punyai efek antiadrenergik rronspesifik, yang mungkin kan perburukarr lanjut gagal jantung akibat efek inotropik
berperan menimbulkan vasodilatasi perifer. Akibat sernua negatifnya. Akan tetapi, amlodipin ticlak meningkatkan
efek ini, tegar-rgan dincling ventrikel kiri nlenurun sehingga rnortalitas pasien gagal jantung akibat disfungsi sistolik
menurunkan kebutuhan oksigen miokardiurn. penurunan ventrikel kiri sehingga aman digr.rrrakan. pacla keaclaan
kecepatan frekuensi jantung pada penggunaan verapanril tekanan darah yang relatif rendah, dihidropiriclin dapat
atau diltiazem lebih lanjut menurunkan kebutuhan oksigerr rnenyebabkatl penurunan tekanan darah lebih lanjut, yang
miokardium. Penyekat kanal kalsium juga meredakan dan bersifat merugikan. Verapamil dan diltiazem tampaknya
nrencegah per-ryebab utama angina varian, yakrri spasme tidak terlalu berefek hipotensi dar-r dapat lebih clitoleransi
arteri koronaria fokal. Dengan demikian, perlggunaan pe- dalarn keadaan-keadaan ini. pada pasieu yang rnemiliki
nyekat kanal kalsium merupakan terapi profilaksis yalg riwayat takikardia, fluttu, clarr fibrilasi atrial, verapan"ril
paling efektif untuk angina varian. dan diltiazen'r merniliki keuntungan yang nyata akibat efek
Jaringan nodus sinoatrial dan atriovenbrikular, yang antiaritrnikrrya. Pada pasien yang nrenerin.ra obat cligita_
terutama tersusun oleh sel-sel respons-lambat darr bergan- lis, verapanril harus digunakan dengan hati-hati, karena
tung-kalsiurn, sangat dipengaruhi oleh verapamil, cukup mungkin dapat meningkatkan kadar digoksin darah mela_
dipengaruhi oleh diltiazem, dan hanya sedikit ciipeng- lui interaksi farmakokinetik. Walaupun peningkatan kadar
aruhi oleh dihidropiridin. Dengan demikian, verapamil digoksin darah terjadi pacla penggurraan cliltiazem dan
dan diltiazem rnenurunkan konduksi nodus atrioventri- nifedipin, interaksi seperti demikiau lebih jararrg terjadi
kular sehingga efektif sebagai terapi suprttttentriutlar dibandingkan pada perrggu rraan verapamil.
reentry tachycardia. Verapamil dan diltiazem juga efektif Pada pasieu angina tak stabil, penyekat kanal kalsiurn
menurunkan respons ventrikel dalarn keadaan fibr.ilasi lepas-segera, kerja-cepat dapat mer.ringkatkan risiko terja-
atau flutter atrial. Nifedipin tidak memengaruhi konduksi dinya efek simparrg jantung sehingga obat tersebut dikon_
atrioventrikular. Antagonisnle norlspesifik terhadap saraf trairrdikasikan pada keadaan-keadaan irri (lihat Toksisitas,
simpatik paling nyata cliperlihatkan oleh diltiazem dau di atas). Akan tetapi, pada pasien infark mioka rrt non_
kurang diperlihatkan oleh verapan'ril. Nifed ipirr tanrpakrrya Q-tuntte, diltiazern dapat rnenuruukan frekuensi angina
tidak men"riliki efek seperti ini. Dengan demikian, refleks pascainfark dan dapat cligunakan.
takikardia yang signifikan sebagai resporls terhadap hi-
potensi terjadi paling sering pada penggunaan nifedipin OBAT.OBAT PENGHAMBAT
dan agak kurang pada penggunaan diltiazer.n dan vera- ADRENOSEPTOR BETA
pamil. Perbedaan-perbedaan efek farrnakologik ini harus Walaupun penyekat adrenoseptor beta (lihat Bab 10) bu-
dipertirnbangkan dalam memilih penyekat kanal kalsium kanlah vasodilator, obat-obat ini sangat berguna clalam
pada terapi angina.
terapi angina pektoris akibat kerja. Efek-efek obat penyekat
beta yang mengurltungkarr terutama terkait clengan efek
Penggunaan Klinis Obat-Obat penyekat henrodinamiknya, seperti penurunan denyut janfung, te-
Kanal Kalsium kanan darah, dan kontraktilitas jantung, yang rnenurun-
Selain angina, penyekat kanal kalsium juga efektif seba- kan kebutuhan oksigen miokarcl saat istirahat rnorprr,., ,"-
gai terapi hipertensi (lihat Bab 11) clan takiaritmia supra- lama latihan fisik. Frekuensi denyut jantung yang renclah
ventrikular (lihat Bab 14). Obat-obat ini juga rnenjanjikar.r juga terkait dengan peningkatan waktu perfusi diastolik
untuk kondisi lainnya, seperti kardiorniopati l-ripertropik, yang dapat meningkatkarr perfusi koroner. Akan tetapi,
migren, dan fenomena Raynaud. penurunalt frekuensi denyutjantung, tekanan darah, dan,
Sifat-sifat farmakokinetik obat irri clisajikan clalam oleh karenanya, penurunan kebutuhan oksigen miokard
Tabel 12-5. Pemilihan suatu obat penyekat kanal kalsium tampaknya merupakan urekanisme yzang terpentirrg dalam
tertenfu harus didasarkar-r pada pemaharnan akan potensi meredakan angina dan meningkatkan tolerarrsi terhadap
efek sin.rpang spesifik obat tersebut, seperti halnya sifat latihan. Penyekat beta rnungkin juga dapat berrnanfaat
VASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS / 197
dalanr terapi silent ischcnia atau authulatory isclrcnin. Oleh lemak pada rniokard yarrg iskemik, kebutuhan oksigen
karena tidak menyebabkan rryeri, silutt dan anfuulatory urrtuk menghasilkan tiap unit ATP meningkat. Inhibisi
ischcnia biasanya dideteksi dari adanya tanda khas iskernia parsial enzirn yang dibutuhkan urrfuk oksidasi asam
pada pemeriksaan elektrokardiografi. Junrlah total "waktu lernak (/ong cluin 3-kctoacyl tliolnse, LC-3KAT) tampaknya
iskemik" tiap harinya diturunkan nrelalui terapi penyekat meningkatkan rnetabolisme di jar.ingar"r yarlg iskemik.
B jangka panjang. Obat-obat penyekat beta menurunkan Akan tetapi, blokade aliran rratrium yang memfasilitasi
rnortalitas pasien yang baru saja mengalami infark miokard pemasukan kalsium murrgkin berperan lebih besar akibat
dan nreningkatkan kesirrtasan (stu'aiottl) serta mencegah kerja ranolazin.
stroke pada pasien hipertensi. Uji secara acak pada pasien Obat bradikardik, yakni penyekat kanal natrium l,
angina stabil rnemperlihatkan hasil akhir/keluararr yang yang selektif relatif (corrtohnya, ivabradin), menurunkan
lebih baik dan perbaikan gejala pada penggunaan penyekat frekuensi jantur-rg melalui inhibisi kanal natrium terakti-
B dibandingkan penyekat kanal kalsiurn. vasi lriperpolarisasi (ltypcrpolnriztrtion-ttctittated) di nodus
Efek-efek obat penghambat beta yang tak diinginkan sinoatrial. Tidak ada efek her.nodiuar.uik signifikarr lainnya
terhadap angina meliputi peningkatan volume end-dinstolic yaug clilaporkan. Ivabraclin taurpraknya mengurarrgi se-
dan perringkatan waktu ejeksi, Peningkatarl kebutuharr rarlgan angina seefektif penyekat kanal kalsium dan pe-
oksigen miokard akibat peningkatan volume diastolik, nyekat B.
r.nenghilangkan sebagian efek-efek obat penghambat
beta yang n"renguntur-rgkan. Efek-efek I'ang berl.roterrsi
merugikan ini dapat diseinrbarrgkan dengan penlberian II. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
bersama dengan r"ritrat, seperti dijelaskan di bawah.
YANG DIGUNAKAN DALAM
Kontraindikasi penggunaan penvekat F meliputi asma
dan kondisi bronkospastik lairrnya, braclikarclia berat, TERAPI ANGINA
blokade atrioventrikular, sindrom bradikardia-takikardia,
dan kegagalan ventrikel kiri tak stabil berat. Kornplikasi Oleh karena penyebab arrgina ,u,., ,"rr"rr,lg aclalah penya-
yang dapat te{adi meliputi kelelahan (fatigue), toleransi kit aterosklerotik koronaria (coronLtry rtrtenl discase , CAD),
latihan terganggu, insomnia, mimpi buruk, perburukan terapi harus difujukan pada penyebab dasar CAD, seperti
klaudikasio, dan disfungsi ereksi. halnl'a pracla gejala angirra yang segera. Selain r.nenurun-
kan kebufuhan akan obat antiangina, tatalaksarra prirner
telbukti menurunkan kejadian janturrg yang utanla seperti
OBAT ANTIANGINA TERBARU infark miokarcl.
Karena tingginl'a kejadian arrgina, obat-obat Lraru aktif Terapi CAD lirri-pertanra bergantung pada moclifikasi
berbagai faktor risiko, seperti merokok, hiper.tensi (Bab 1l),
dicari untuk nrerrgobati keadaarr tersebut. Beberapa otrat
hiperlipidenria (Bab 35), obesitas, dan depresi klinis. Selain
atau kelompok otrat vang saat ini sc.clang diteliti disaiikan
dalam Tabel 12-6.
itu, perrting juga digurrakarr olrat antitrornbotik (Bab 3a).
Terapi farrnakologik spesifik untuk mencegah infark
N'lodulator metabolik (contohnl'a ranolazin, trinteta-
ruriokard dan kematian terdiri dari obat-obat antitrornbo-
zidin) dikenal sebagai penghambat pFOX karena obat irri
tik (aspirin, klopidogrel) c-larr obat perlururl kadar lipid,
secara parsial menghambat jalur oksiclasi asam lernak di
terutama golongan statin. Terapi agresif menggunakarr
miokard. Kareua metabolisme bcralih ke oksidasi asam
golollgalt statin terlrukti merrurunkan insidens dan Clera-
jat keparahan iskemia pada pasien selalrla uji latihan/olah-
raga serta ir-rsidens gangguan terkait jantung (termasuk
Tabel 12-6. Obat atau kelompok obat yang kegunaan-
nya untuk angina sedang diteliti. infark dan kematian) pada uji-uji klirris. Penghambat enzirrr
pengubalr angiotensin (an gio tensin-co nae r ting cnzynrc, ACE)
Modulator metabolik, mis., ranolazine juga menurunkan risiko gallgguall sinrpang terhadap
Agen bradikadik direk, mis., ivabradine jantung pada pasierr berisiko tinggi CAD walaupun obat
Aktivator kanal kalium, mis., nicorandil ini belum terbukti urenunjukkan efek antiangina secara
lnhibitor Rho-kinase, mis., fasudil
korrsisten. Pada pasien angina tak stabil dan infark miokard
Sulfonilurea, mis., glibenclamide
Thiazolid ined ione tanpa elevasi-segmen-ST, diarrjurkan terapi secara agresif,
lnhibitor vasopeptidase y,ang terdiri atas pemasangarr sten koroner, obat antilipid,
Donor nitrogen oksida, mis., L-arginin heparirr, dan obat antitrombotik.
Capsa icin Terapi arrgirra dan rnanifestasi iskeuria rniokard lain-
Amiloride
nya meliputi langkah-langkah perbaikan, seperti telah di-
198 I BAB12
jelaskan di atas, dan juga terapi untuk mencegah atau me- suatu penghambat beta dengan per-ryekat kanal kalsiurn
redakan gejala. Terapi gejala didasarkan pada penurunan (rnisalnya, propranolol dengan nifedipin) atau dua penye-
kebutuhan oksigen rniokard dan peningkatan aliran darah kat kanal kalsiurn yang berbeda (rnisalnya, nifedipin dan
koroner rnenuju daerah miokard yang berpotensi iskemik veraparnil) telah terbukti lebih efektif dibandingkan mo-
untuk mengernbalikan keseirnbangan antara pasokan dan noterapi. Jika respons terhadap suatu obat tunggal tidak
kebutuhan oksigen miokard. memuaskan, obat dari golongan yang berbeda harus di-
tarnbahkan untuk memaksimalkan efek pengurangan
Angina akibat Kerja kerja jantur-rg yang menguntungkan, sambil mengurangi
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa golongan nitrat, efek-efek yang tidak diinginkan (Tabel'12-7). Beberapa
penyekat kanal kalsium, dan penghambat p memper- penderita mungkin memerlukan terapi kombinasi meng-
panjang waktu menuju awitan angina dan depresi ST se- gunakar, ketiga golongan obat tadi.
lama uji treadntill pada pasien angina akibat kerja (Gambar Revaskularisasi secara bedah (contohnya coronary
12-5).Walaupun toleransi latihan rneningkat, biasanya ttrtery bypass graftntg [CABG]) dan revaskularisasi meng-
tidak ada perubahan dalarn arnbang serangan angina, gunakan kateter (contohnya percutaneous coronary intera-
yaitu rate pressure product pada saat timbul angina. ention IPCII) merupakan metode-metode utama untuk
Untuk terapi perneliharaan angina stabil kronik, dapat menger.nbalikarr aliran darah koroner dan meningkatkan
dipilih nitrat kerjalarna, obat penyekat kanal kalsium, pasokan oksigen miokard secara cepat.
atau penghambat beta; pilihar-r obat terbaik akan bergan-
tung pada respons penderita secara individu. Pada pasien Angina Vasospastik
hipertensi, monoterapi menggunakan obat penyekat kanal Golongan nitrat dan penyekat kanal kalsium efektif rnere-
kalsium lepas-lambat atau kerja-lama atau pengharnbat dakan dan mencegah episode iskemik pada pasien angina
beta mungkin sudah cukup adekuat. Pada pasien nor- varian. Pada sekitar 70% pasien yang diterapi mengguna-
motensi, nitrat kerja lama mungkin sesuai. Kombinasi kan golongan nitrat ditambah dengan penyekat kanal
kalsiurn, serangan angina hilang sepenuhnya; pada 20%
lainnya, terlihat adanya penurunan frekuensi serangan
angina yang nyata. Pencegahan spasme arteri koronaria
(dengan/tar-rpa adanya lesi aterosklerotik koroner) rneru-
pakan mekanisrne utarna respons mengunfungkan ini.
Semua penyekat kanal kalsiurn yang ada sekarang tam-
paknya merniliki efektivitas yang sama sehingga pemilih-
rzs
F+
an obat bergantung pada tiap penderita, seperti diindikasi-
(L kan di atas. Revaskularisasi secara bedah dan angioplasti
dl
x o Kontrol tidak diindikasikarr pada pasien angina varian.
+ 12s o
r
120 mg/hari
240 mg/hari
A 360 mg/hari Angina Tidak Stabil dan Sindrom Koroner
Akut
'-
75
0 100 200 300 400
Pada pasien angina tidak stabil yang mengalami episode
iskemik waktu istirahat, pernbentukan trombus non-
\Naklu treadmill
oklusif kaya-brombosit yang rekuren rnenjadi rnekanisme
Gambar 12-5. Efek diltiazem pada produk ganda (frekuensi utama. Diindikasikan terapi antitron-rbotik yang agresif
jantung kali tekanan darah sistolik) pada kelompok
beranggotakan 20 pasien angina akibat kerja. Pada uji menggunakan kombinasi aspirin dan klopidogrel. Heparin
buta-ganda menggunakan protokol standar, pasien diuji intravena atau heparin berberat molekul ringan (lozo-
menggunakan treadmill selama terapi menggunakan plasebo molea,Llar-ueiglzf) subkutan juga diindikasikan pada keba-
dan tiga dosis diltiazem. Frekuensi jantung (heart rate, nyakan pasien. Jika diperlukan PCI melalui pemasangan
HR) dan tekanan darah sistolik (systolic blood pressure, BP)
direkam selama 180 menit berolahraga (titik tengah garis)
sten, pengharnbat glikoprotein IIb/IIIa, seperti abciximab,
dan pada waktu awitan angina (titik terkanan). Perhatikan llarus ditambahkan. Selair-r itu, terapi rnenggunakan nitro-
bahwa terapi obat menurunkan produk ganda setiap saat gliserin dan penyekat p harus dipertimbangkan; penye-
selama berolahraga dan memperpanjang waktu timbul kat kanal kalsium harus ditambahkan pada kasus-kasus
angina. (Data dari Lindenberg 85 et al: Efficacy and safety of
incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. refrakter untuk meredakan iskemia rniokard. Penggu-
JAm Coll Cardiol 1983;2:1'129. Digunakan atas izin American naan obat penurun lipid utarna dan penghambat ACE juga
College of Cardiology.) harus dimulai.
VASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORI5 I 199
Tabel 12-7. Efek nitrat sendiri dan bersama penghambat beta atau penyekat kanal kalsium pada angina pektoris.
(Efek-efek yang tak diinginkan dicetak miring.)
.; . Kombinasi Nitrat denqan , .
Penyekat Beta atau Penyekat Penyekat Beta atau penyekat

Nitrat Sendiri Kanal Kalsium ' , I Kanal Kalsium .'::
.Lt:.!y.:l:r_9:.tJyl
Tekanan arterial
i_q11.yt9.. .. .l:rig9!9_!."i:r_!9f:_'..____.".. Y:ly.tyl..... Menurun
Menurun Menurun Menurun
Volume akhir-diastolik Menurun Meningkat Tidak berubah atau menurun
Kontra ktilitas Peningkatan refleksl Menurun Tidak berubah
Waktu ejeksi Menurun Meningkat Tidak berubah
rRefleks baroreseptor
PREPARAT YANG TERSEDIA
Golorucnt Nrrnnr DAN NrrRlr Felodipin (Plendil)

Amil nitrit (generik) Oral exfended-release'. tablet 2,5; 5; 10 mg
lnhalan: kapsul 0,3 mL lsradipin (DynaCirc)
lsosorbid dinitrat (generik, lsordil) Oral: kapsul 2,5; 5 mg
Oral: tablet 5, 10, 20, 30, 40 mg; tablet kunyah Oral'. controlled-release'. tablet 5, 10mg
5,10 mg Nikardipin (Cardene, lainnya)
Oral sustained release (lsochron, Dilatrate SR): Oral: kapsul 20,30 mg
tablet dan kapsul 40 mg Oral sustained-release (Cardene SR): kapsul 30,
Sublingual: tablet sublingual 2,5; 5 mg 45, 60 mg
lsosorbid mononitrat (lsmo, lainnya) Parenteral (Cardene l.V.): 2,5 mg/mL
Oral: tablet 10, 20 mg; extended release tablet Nifedipin (Adalat, Procardia, lainnya)
30, 60, 120 mg Oral: kapsul 10, 20 mg
Nitrogliserin Oral extended-release (Procardia XL, Adalat CC):
Sublingual atau bukal: tablet 0,3; 0,4; 0,6 mg; tablet 30, 60,90 mg
0,4 mglmetered dbse aerosol spray Nimodipin (Nimotop)
Oral sustained release (generik, Nltro-Time): Oral: kapsul 30 mg. (Digunakan untuk
kapsul 2,5; 6,5;9 mg perdarahan subarakhnoid, bukan angina.)
Parenteral (generik): 5 mg/mL untuk pemberian Nisoldipin (5ular)
lV; 100, 200, 400 mca/mL dalam dekstrosa Oral extended-release'. tablet 10, 20, 30, 40 mg
untuk infus lV Verapamil (generik, Calan, lsoptin)
Patch transdermal (generik, Nitrek, Nitro-Dur, Oral: tablet 40, 80, 120 mg
Transderm-Nitro): untuk dilepaskan dalam Oral sustained-release'. tablet atau kapsul 100.
kecepatan 0,1; 0,2;0,3; 0,4; 0,6; atau 0,8 120, 180, 24Q mg
mg/jam Parenteral:2,5m9/mL untuk suntikan
Salep topikal (generik, Nitro-Bid): salep 20
mg/mL (1 inci, atau 25 mm, salep yang PenYrxnr Bera
mengandung sekitarl 5 mg nitrogliserin) Lihat Bab 10
Golorucnn Peruvrrnr Knrunl Knlsrulvr Prmoornxlsl M ernsoLtsMr

Amlodipin (Norvasc, Amvaz) Ranolazin (Ranexa)
Oral: tablet 2,5; 5;10 mg Oral: tablet extended-release 500 mg
Diltiazem (Cardizem, generik)
Oral: tablet 30, 60, 90,1 20 mg
Oral sustalned-re/ease (Cardizem SR, Dilacor XL,
lainnya): kapsul, tablet 60, 90,120,180,240,
300, 360, 420 mg
Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan
200 I BAB 12
REFERENSI Gibbons RJ et al: ACC/AHA 2002 guideline update for the ma-
Borer JS et al: Antianginal and antiischenric effects of ivabracline, nagement of patients with chronic stable angina-summary
an I(f) inhibitor, in stable angina: A randomized, double- article: A report of the American College of Cardiology/
blind, multi-centered, placebo<onholled trial. Circulation American Heart Association Task Force on practice guidelines
2003;107:817. (Committee on the Management of Patients With Chronic
Braunwalc.l E et al: ACC/AHA Guideline update for the ma- Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2003;42:1.59.
nagernent of patients with unstable angina and non-ST seg- Ignarro LJ et al: Mechanism of vascular smooth muscle relaxation
ment elevation myocardial infarction-2002. Circulation by orgarric nitrates, nitrites, nitroprusside, and nitric oxide:
2002;1,06:1,893. Evidence for the involvement of $nitrosothiols as active
intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;A8:739.
Carmichael P, Lieben J: Sudden death in explosives workers. Arch
Environ Health 1963;7:50. Lacinova L: Voltage-dependent calcium charmels. Gen Physiol
Chaitman BR: Efficacy and safety of a rnetabolic modulator drug Biophys 2005;24(Suppl 1):1.
in c}tronic stable angina: Review of evidence from clinical LaPorte R, Hui A, Laher I: Pharmacological modulation of sarco-
trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 20O1;9(Suppl\:5a7. plasmic reticulurn function in smooth muscle. Pharmacol Rev
Clratterjee K: Ischbmic heart disease. hr: Stein JH (editor). Internnl 2004;56-439.
Medicine,5'r' ed. Little, Brown, 1998. Pepine CJ, Wolff AA: A controlled trial with a novel anti-isdremic
DeWitt CR, Waksrnan JC: Pharmacology, patophysiology and agent, ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is
management of calcium chanel blocker and beta blocker responsible to conventional antianginal agents. Am j Cardiol
toxicity. Toxicol Rev 20A4;23:22i. 1999;84:46.
it'y.a n$',D i g u na ka n' pada
Gagal Jantung
G. Katzung, MD, PhD, & William W. Parmtey, MD
Gagal jantung teryadi apabila curah jantung ticlak cukup Kontrol terhadap Kontraktilitas Jantung
untuk rnemberikan oksigen yang diperlukan tubuh. Ke-
Kekuatarr kontraksi otot jarrtung ditentukar.r oleh berbagai
aciaan ini rnerupakan konclisi yang sangat mematikan,
proses yarlg menyebabkan pergerakan serat aktin dan
dengan angka kematian dalar.n 5 tahun dapat dikatakan
nriosirr dalam sarkorner jantung (Gambar 13-1). Akhirrrya,
sekitar 50%. Penyebab paling sering gagal jantung di AS
kontraksi dihasilkan dari interaksi sktiuator kalsiunr (sela-
adalah penyakit arteri koroner. Gagal jantung clapat cli-
rna sistolik) dengan sistenr aktin-troponirr-tropomisin, dan
bedakan rnenjadi dua tipe utanla. Pada kegagalan sisto-
dengan demikiarr rnenyebabkarr interaksi aktin-miosin.
lik, te4adi penurunan kerja rnekanik pemompaan (korr- Kalsiurn ini dilepaskan dari retikulum sarkoplasma (RS).
trakhlitas) dan fraksi ejeksi jantung. Pada kegagalan
Jumlah yang dilepaskan tergantung pada jur.nlah sirnpan-
diastolik, kekakuan dan hilangnya relaksasi yang ade- an dalam RS dan juga jumlah "pemicu" (trigger) kalsium
kuat tnerupakan faktor utarna dalam berkurangnya curah
yang masuk ke dalam sel selama pltttettu potensial aksi.
jantung, sedangkan fraksi ejeksi dapat norrnal. Karena ke-
adaan kardiovaskular lain saat ini diterapi clengan lebih A. Srrusrrrvtres PRorEtN Korurnnrrn TERHADAp Knlsluru
efektif (terutama infark miokarcl), lebih barryak pasien yang Penenfu sensivitas kalsium, yaifu kurwa yang menghu-
dapat bertahan lebih lama sehingga berkembarrg merrjadi burrgkan pemendekan serat otot jantung dengan konsen-
gagal janfung, dan sebenarnya rnenyebabkan prevalensi trasi sitoplasma kalsium, belum dimengerti sepenuhnya,
kondisi kardiovaskular ini rneningkat. tetapi beberapa macam obat dapat mernperrgaruhirrya
Walaupun diketahui bahwa kerusakan yarlg pertama secara in vitro. Levosimendan adalah contoh obat paling
terjadi pada gagal jantung terletak pada hubungan eksi- baru yang r.neuingkatkarr sensitivitas kalsium (obat ini
tasi-kontraksi mesin jantung, nanlun keadaan klinis juga juga dapat menghambat fosfodiesterase) dan mengurangi
mempengamhi banyak proses dan organ, termasuk refleks gejala pacla contoh Quotlel) gagal jantung.
baroreseptor, sistem saraf simpatis, ginjal, angiotensin II
B. Junnux Knlstult vANG DtLEpAsKAN DARI Rerrxululvl
dan peptida lain, aldosteron, serta apoptosis sel jantung.
Snnxoplasun
Pengenalan faktor-faktor tersebut dapat menghasilkan
Kalsiurn bebas di sitoplasrna yang sedikit meningkat, di-
evolusi berbagai strategi pengobatan (Iabel 13-1).
sebabkan oleh influks kalsiurn selama potensial aksi, rne-
Penelitian klinis rnenunjukkan bahwa terapi yang lang-
sung ditujukan pada target nonjantung lebih berharga jika
micu terbukanya kanal kalsium yang sensitif-ryanodine
(RyR2) pada mernbrarr RS jantung dan pelepasan secara
cliberikan dalarn pengobatan gagal jantung jangka parrjang
cepat sejumlah besar ion ke dalar.r-r sitoplasrna di sekitar
daripada agen inotropik positif tradisional (glikosida jan-
kompleks aktin-troporrin-tropomiosir.r. Jur.nlah yang dile-
tung [digitalis]). Percobaan klinis yang dilakukan dengan
paskan sebanding dengan jumlah yang disimpan clalarn
baik telah menunjukkan bahwa inhibitor angiotensin-
RS dan jumlah per.nicu kalsium yang nrasuk ke sel rnelalui
conuerting enzynrc (ACE), penyekat reseptor angiotensin.
membran sel. (Ryanodine adalah obat inotropik negatif
penyekat B, antagonis reseptor aldoftenon, dan terapi
kuat penghasil alkaloid yang berperan dalarn pelepasan
kombinasi hidralazin-nitrat merupakan satu-satunya agen
kalsiurn urelalui kanal RS jantung).
yang saat ini digunakan, dan pada kenyataannya dapat
memperpanjang harapan hidup pasien yang mengalami C. Juruux Seolnnru Kllsrurvl DALAM Rerlrululvr
gagal jantung kronik. Di lain pihak, obat inotropik positif Snnropusnnn
dapat sangat membantu pada gagal jantung akut. Obat l\4embran RS mengandung transporter uptake kalsiun
tersebut juga mengurangi gejala gagal jantung krorrik.
1,ang sangat efisien, yang dikerral sebagai snrcoplnntic
201
202 / BAB 13
Tabel 13-1. Kelompok obat yang digunakan pada endoplasntic reticulunt Ca2'-ATPase (SERCA). Pompa ini
gagal jantung. mempertahankan kalsium bebas sitoplasma pada kadar
yang sangat rendah selama diastolik dengan memompa
Diuretik
kalsiurn ke dalam RS. Dengan demikian, jumlah kalsium
Antagonis reseptor aldosteron
Penghambat enzim pengubah angiotensin (angiotensin- yang disimpan dalam RS dapat ditentukan, sebagian oleh
converting enzyme) jumlah yang dapat diangkut trasporter ini. Selanjutnya
Penyekat reseptor ang iotensin tergantung pada keseimbangan kalsium masuk (terutama
Penyekat beta melalui kanal kalsium bergerbang-tegangan [aoltage-gated]
Glikosida jantung
pada membran) dan kalsium keluar, jumlah kalsium yang
Vasodilator
Agonis beta, dopamin dipilrdahkan dari sel (terutama melalui perLukaran na-
Bipiridin trium-kalsium, suafu transpor dalam membran).
Peptida natriuretik
D. Juuux Peutcu Knrsrunn
Jumlah pemicu kalsium yang masuk ke sel tergantung
pada availabilitas kanal kalsium di membran (terutama
Digitalis
Ruang
ekstrasel
fn
Membran sel \r
I
l".'l .r; ;. r-
\./ --e-- Penghambat

- ...
Sitoplasma \ tqt- kanal Ca

Agonis p
"pemicu" kalsium
*--O- Ryanodine
"Ca sensff2ers"
Aktin
Gambar 13-1. Diagram skematik sarkomer otot jantung dengan tempat kerja beberapa obat
yang mengubah kontraktilitas (strukur yang diberi angka). Tempat no. 1 adalah Na-/Kt ATPase,
pompa natrium. Tempat no. 2 (NaxC) adalah penukar natriunikalsium. Tempat no. 3 adalah
kanal kalsium bergerbang-tegangan. Tempat no.4 (5ERCA) adalah transporter kalsium yang
memompa kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma (RS). Tempat no. 5 (RyR) adalah kanal
kalsium pada membran RS yang dipicu oleh aktivator kalsium untuk melepaskan kalsium yang
disimpan. Tempat no. 6 adalah kompleks aktin-troponin-tropomiosin, tempat aktivator kalsium
menyebabkan interaksi kontraktil dari aktin dan miosin.
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG I 2O3
tipe L) dan durasi terbukar-rya kanal tersebut. Seperti yar-rg cepat tirnbulnya kelemahan otot nlerupakan akibat lang-
dijelaskan pada Bab 6 dan 9, simpatomirnetik menyebab- sung terbesar dari penurunan curah jar-rtung. Manifestasi
kan meningkatnya influks kalsium melalui aksi pada kanal lain dihasilkan dari usaha tubuh untuk mengkornpensasi
ini. Sebaliknya, penghambat kanal kalsiurn (lihat Bab 12) kelainan jantung intrinsik.
mengurangi influks dan menekan kontraktilitas. Kompensasi neurohumoral (ekstrinsik) rnelibatkan dua
mekanisme utama seperti yang dijelaskan pada Gambar
E. Arnvnns Penruxnnnru Kllsrurvl-NnrRluru
6-7: sistem saraf simpatis dan respon hormonal renin-
Pengangkut yang berlawanan ini menggunakan gradien angiotensin-aldosteron. Beberapa keadaan patologik serta
natrium untuk memindahkan kalsium melawan gradien ciri respon kornpensasi yang bermanfaat tersebut diurai-
konsentrasinya dari sitoplasrna ke ruang ekstrasel. Kon- kan pada Gambar 13-2. Pada penderita gagal jantung,
sentrasi ion tersebut di ekstrasel sangat stabil dibanding refleks baroreseptor tampaknya harus disesuaikan ken'r-
konsentrasi di inhasel pada keadaan fisiologis. Kemam- bali dengan sensitivitas terhadap tekanan arteri yang lebih
puan pertukaran kalsium-natrium unfuk rnernbawa trans- rendah. Akibatnya, input sensor baroreseptor pada pusat
por ini sangat bergantung pada konsentrasi intrasel kedua vasomator dikurangi, bahkan pada tekanan normal; alir-
jenis ion, terutama natrium. an keluar (outfloto) simpatis meningkat, dan aliran keluar
F. Korusenrnnsr NATRTuM lrurnnsel DAN AKrlvtrAs NA*/K* parasinrpatetik berkurang. Peningkatan outfloto simpatis
ATPnse rnenyebabkan takikardia, peningkatan kontraktilitas otot
jantung, dan tonus vaskular.
Na'/K' ATPase, dengan pemindahan natrium intrasel,
Saat preload meningkat, kekuatan, dan frekuensi
merupakan penenfu utama konsentrasi natrium dalarn sel.
jantung pada awalnya meningkatkan curah jantung, se-
Influks natrium rnelalui kanal bergerbang-tegangan, yang
mentara peningkatan tonus arteri menghasilkarr pening-
terjadi pada harnpir sertua potensial aksi jantung sebagai
katan afterlond dan penurunan fraksi ejeksi, curah jantung,
bagian yang norrnal, merupakan faktor penenfu lain, wa-
dan perfusi ginjal. Setelah waktu yarrg relatif singkat,
laupun jumlah natriutn yang rnasuk pada setiap potensial
terjadi penurunan (doton-regulatory) yang kornpleks pada
aksi jauh di bawah 1% dari natrium total di intrasel. Seperti
sistem efektor-protein G-adrenoseptor-B,, yang menyebab-
yang diterangkan di bawah, Na'/K- ATPase tampaknya
kan penurunan efek stimulasi. Reseptor beta, lidnk meng-
menjadi target utama glikosida jantung.
alami penurunan dan dapat menghasilkan peningkatan
penggabungan dengan kaskade IP3-DAG. Diperkirakan
Patof isiologi Gagal Jantung
Gagal jantung adalah suatu sindrom dengan banyak pe-
nyebab yang dapat melibatkan ventrikel kanan, kiri atau
keduanya. Curah janhrng pada gagal jantung biasanya Curah jantung*
di bawah batas norrnal. Pada disfungsi sistolik, dengan
curah jantung yang berkurang dan fraksi ejeksi yang nre-
nurun secara nyata (<45%) adalah ciri khas untuk gagal
Cetusan (tiring) Aliran darah ginjal*
jantung akut, terutama yang disebabkan infark miokard. sinus karotisY
,
Disfungsi diastolik sering terjadi akibat hipertrofi dan I

I
kekakuan rniokardium, dan walaupum curah jantung Y Y
menurun, fraksi ejeksi dapat normal. Gagal jantung yang Peleoasan . Peleoasan
'renint
sifiPatist
disebabkan disfungsi diastolik biasanya.tidak memberikan
respon optimal terhadap obat inotropik positif.
Dapat terjadi gagal jantung "curah-tinggi", walaupun
jarang. Pada kondisi ini, permintaan dari tubuh sangat
besar dan bahkan curah jantung yang meningkat tidak
dapat mencukupinya. Gagal jantung curah-tinggi dapat di-
sebabkan oleh hipertiroid, beriberi, anemia, dan pirau arte-
rivena. Jenis gagal jantung ini berespon buruk terhadap Preloadl Afterloadl Remodeling
obat-obat yang dibicarakan pada bab ini dan seharusnya
diterapi dengan memperbaiki penyakit penyebabr-rya. Curah jantung 4
(melalui kompensasi)
Tanda dan gejala utarna semua bentuk gagal jantung
meliputi takikardia, penurunan toleransi saat latihan Gambar 13-2. Beberapa respons kompensasi yang terjadi
selama gagal jantung kongestif. Sebagai efek tambahan,
(exercise), napas yang pendek, edetna perifer dan paru,
angiotensin ll meningkatkan efek simpatis dengan
serta kardiomegali. Penurunan toleransi saat latihan, yaitu mempermudah pelepasan norepinefrin.
204 / BAB 13
juga bahwa reseptor F, jantung (yang tidak mangalami Setelah sekitar 15 mm Hg, terjadi kinerja yang datar.
penurunan pada gagal jantung) dapat memerantarai efek Preload yang lebih besar dari 20-25 mm Hg terjadi pada
inotropik negatif. Aktivasi beta yang berlebihan dapat kongesti paru. Seperti tercantum di atas, biasanya preloatl
menyebabkan kebocoran kalsium dari RS rnelalui kanal meningkat pada gagal jantung karena pertambahan vo-
RyR2 dan berperan dalam terjadinya kekakuan ventrikel lurne darah dan tonus vena. Karena kurva pada gagal
dan aritmia. Produksi angiotensin II yang meningkat me- jantung itu rendah, kurva datar (plateau) terjadi pada
nyebabkan yang meningkat sekresi aldosteron (dengan nilai kerja sekuncup atau curah jantung yang jauh lebih
retensi natrium dan air), aftcrload yang meningkat, dan rendah. Peningkatan panjang serat atau tekanan pengisian
rentodeling jantung dan pembuluh (dibahas selanjuhrya). rneningkatkan pemrintaan oksigen miokardium pengu-
Hormon lain juga dapat dilepaskan, termasuk peptida rangan tekanan pengisian yang tinggi rnerupakan tujuan
natriuretik dan endotelin (lihat Bab 17). pengobatan dengan diuretik dan resistensi garam pada
Mekanisme kompensasi yang paling pentir"rg adalah gagal jantung kongestif. Obat-obat venodilator (seperti
hipertrofi otot jantung. Penarnbahan nassa otot mernban- nitrogliserin) juga menurunk an preload denean mengalirkan
tu mempertahankan kinerja jantung. Walaupun demikian, darah kembali dari dada ke dalam vena perifer.
setelah efek awal yang menguntungkan, hipertrofi dapat (2) Afterload: Afterlond adalah tahanan yarlg dilawan
menyebabkan perubahan iskemia, gangguan pengisian jantung pada saat lnemompa darah dan dilakukan oleh
diastolik dan perubahan geometri ventrikel. Remodeling impedans aorta dan resistensi vaskular sisternik. Terjadi
adalah istilah yang digunakan untuk dilatasi (selain yang perlurunan curah jantung pada gagal jantung kronik, maka
menyebabkan peregangan pasiQ dan perubahan lambat terjadi pula refleks peningkatan sistem tahanan vaskular,
struktural lain yang terjadi pada otot jantung yang men- yang sebagiau rnelalui peningkatan rangsangan simpatis
dapat tekanan. Keadaan ini dapat meliputi proliferasi sel dan peredaran katekolamin dan sebagian lagi clengan
jaringan ikat serta sel miokardial abnormal yang rnerniliki
mengaktifkan sistem renin-angiotensin. Dapat juga meli-
beberapa karakteristik biokirnia seperti miosit janin. pada
batkan endotelin yang merupakan suatu pepticla vaso-
akhimya, miosit pada kegagalan jantung akan rnati pada konstriktor poten. Pada keadaan ini digunakan obat yang
kecepatan akselerasi rnelalui apoptosis, dan rnenyebabkan
mengurangi tonus arteri pada gagal jantung.
miosit yang tersisa mengalami tekanan yang lebih besar. (3) Kontraktilitas:'Otot jantung yang diambil secara
Tingkat keparahan gagal jantung biasanya digambar- biopsi dari pasien gagal jantung curah-renclah kronik
kan berdasarkan skala yang dibuat oleh New York Heart
menunjukkan penurunan kontraktilitas intrinsik. Karena
Association. Gagal jantung kelas I ditandai dengan tidak
pada pasien tersebut terjadi penurunan kontraktilitas, ter-
adanya gangguan pada aktivitas vang biasa dilakukan, jadi pula penurunan kecepatan pemendekan otot, kecepat-
dan gejalanya hanya timbul jika melakukan aktivitas yang
an pengembangan tekanan intraventrikel (dp/d$, dan
lebih berat dari aktivitas biasa. Kelas II ditandai dengan
curah jantung sekuncup yang dicapai (Gambar 13-3).
sedikit keterbatasan pada aktivitas yang biasa dilakukan,
Walaupun clemikian, jantung rnasih sanggup meningkat-
menyebabkan lelah dan palpitasi pada aktivitas fisik yang
kan kontraktilitas sebagai respon terhadap obat inotropik.
biasa. Gagal jantung kelas III tidak menimbulkan gejala
(4) Denyut fantung: Denyut jantung merupakan faktor
saat isLirahat, tetapi terjadi kelelahan, dll, saat rnelakukan
penentu utama curah jantung. Pada gagal jantung terjadi
aktivitas yang lebih ringan dari akbivitas fisik biasa. Kelas
penurunan fungsi inhinsik dan berkurangnya isi sekuncup,
IV dikaitkan dengan gejala yang bahkan tirnbul saat pen-
rnaka peningkatan denyut jantung- melalui aktivitas simpa-
derita istirahat.
tis beta adrenoseptor-adalah mekanisme kompensasi per-
tama yang berperan unfuk mempertahankan curah jantung.
Patof isiologi Kerja Jantung
Kinerja jantung meliputi empat faktor utama kerja
jantung.
.,., I. FARMAKOLOGI DASAR
(l) Preload: Jika beberapa ukuran kinerja ver-rtrikel
kiri seperti volume sekuncup (stroke oolume) dan kerja se-
OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN
kuncup uork) digambarkar-r sebagai fungsi tekanan
(stroke
pengisian ventrikel kiri dan panjang serat diastolik-akl"rir,
kurva yang dihasilkan merupakan kurva fungsi ventrikel Walaupun digitalis bukanlah obat pertama dan tidak akan
kiri (gambar 13-3). Bagian kurva yang naik (tekanan peng- pernah rnenjadi satu-satunya obat yang digunakan pada
isian <15 mrn Hg) menunjukkarr hubungan klasik Frank- gagal jantung, pembahasan akan dimulai dengan kelom-
Starling. pok obat ini karena obat lain akar-r dibahas lebil-r terperinci
100 Digoksin diperoleh dari Digittrlis lanata, foxglooe putifu
tetapi banyak turnbuhan lain yang mengandung glikosida
jantung.
80
(C
E 23c:0
E Tingkat normal 221l Lactone
9oo
Y
o-
o
=
C Menurun
_?
o)
40
at
o
o
Y
20
Farmakokinetik
10 20 30 40
A. Aesonpsr DAN DtsrRtBusr
Tekanan pengisian (mm Hg)
Gambar 13-3. Hubungan kinerja ventrikel kiri (VK) terhadap Digoksin, satu-sahlya glikosida jantung yang digunakan
tekanan pengisian pada pasien infark miokard akut, suatu di AS, 65-80% diabsorbsi setelah pernberian oral. Absorpsi
penyebab penting gagal jantung. Garis yang paling atas glikosida lain bervariasi dari nol sampai mendekati 100%.
menunjukkan kurva untuk individu yang normal dan sehat. Saat berada dalam darah, seluruh glikosida janhrng secara
Jika terjadi gagal jantung, fungsinya bergeser ke bawah
dan ke kanan. Penurunan serupa diteliti pada pasien gagal luas didistribusikan ke jaringan, termasuk sistem saraf
jantung kronik. (Diubah dan dicetak ulang dengan izin, dari pusat.
Swan HJC, Parmley WW: Congestive heart failure. Dalam:
Sodeman WA Jr, Sodeman TM [editors] . Pathologic Phsiology. B. MernaousMs DAN Ersrnesl
Saunders, 1979.) Digoksin tidak din'retabolisasi secara luas pada manusia;
hampir dua pertiga diekskresikan tanpa perubahan oleh
ginjal. Klirens ginjalnya hampir sebanding dengan klirens
pacla bab yang lain. Untuk pernbahasan rnengenai gliko-
kreatinin. Persamaan dan normograrn telah dibuat untuk
sida jantung yang lebih terperinci, pembaca dianjurkan menyesuaikan closis cligoksin pacla pasien yang menclerita
untuk membaca edisi buku i,ni yang terdahulu. kerusakan ginjal.
DIGITALIS Farmakodinamik
Digitalis adalah nama genus untuk fanrili taltaman yang Digoksin memiliki beberapa efek kardiovaskular langsung
menyediakan paling banyak glikosida jantung yang ber- dan tidak langsung, baik konsekuensi terapeutik rnaupun
manfaat di bidang medis, r.nisalnya digoksin. Tanaman toksiknya. Selain itu, digoksin merniliki efek yang tidak di-
tersebut telah dikenal selama ribuan tahun tetapi diguna- inginkan pada susunan saraf pusat dan usus.
kan secara tidak merrentu dan dengan hasil bervariasi Pada tingkat rnolekular, seluruh manfaat terapi gliko-
sampai tahun 1785, saat Williarn Withering, seorang dokter sida jantuug adalah menghambat Na*/K* ATPase, trans-
dan ahli botani Inggris, menerbitkan risalah yang r.nenje- porter terikat membran yang serir-rg disebut "pontpa na-
laskan efek klinis suatu ekstrak tumbuhan foxglooe ungu triwn". Dari seluruh jaringan yag diteliti, sebagian besar
(Digitalis purpurea, sumber utama obat ini). rentang dosis digoksin terbukti menginhibisi transporter
ini. Hal ini rnemungkinkan bahwa efek inhibisi tersebut
Kimia berperan besar pada efek terapeutik (inotropik positif)
Semua glikosida jatrtung yang digunakan atau kardeno- serta merupakan bagian utama toksisitas digitalis. Efek
lid-dengan digoksin sebagai prototipenya-gabungar-r digitalis pada tir-rgkat molukuler yang lain telah dipelajari
inti sterbid yang berikatan dengan lima cincin lakton pada pada jantung dan akan dibahas selanjutnya. Kenyataan
posisi 17 dengan serangkaian gula pada karbon nornor 3 bahwa reseptor glikosida jantung terdapat pada pompa
inti steroid tersebut. Karena tidak mempunyai gugus yang natrium telah mendorong beberapa peneliti untuk rnemi-
rnudah terionisasi, kelarutannya tidak terganfung pada kirkar"r bahwa pasti ada steroid endogen "mirip-digitalis",
pH. kernungkirran ouabain.
206 / BAB 13
A. Erer Jllrrune mengikuti progresivitas yang jelas; awalnya, pemanjang-

1. Efek Mekanik-Glikosida jantung meningkatkan kon- an potensial aksi yang singkat, diikuti oleh potensial aksi
traksi sarkomer jantung (Gambar 13-1) dengan mening- yang memendek (terutama fase plateau). Penurunan durasi
katkan konsentrasi kalsium bebas di sekitar protein kon- potensial aksi mungkin akibat meningkatnya konduksi
traktil selama sistol. Peningkatan konsentrasi kalsium ini kalium yang disebabkan oleh meningkatnya kalsium in-
merupakan hasil dari proses yang tediri dari dua tahap: hasel (Lihat Bab 14 ). Seluruh efek ini dapat diamati pada
pertama, peningkatan konsentrasi. natrium akibat inhi- konsentrasi terapeutik tanpa efek toksisitas yang jelas.
bisi Na./K- ATPase (1 pada gambar 13-1); dan kedua, ku- (Tabel 13-2).
rangnya pengeluaran kalsium secara relatif dari sel pada Pada konsentrasi yang lebih tinggi, potensial membran
pertukaran natrium-kalsium (NaxC pada gambar 13-1) istirahat berkurang (dibuat kurang negatif) sebagai akibat
akibat meningkakrya natrium intrasel. Kalsium sitoplas- penghambatan pompa natrium dan pengurangan kalium
ma yang meningkat akan dipisahkan oleh SERCA dalam intrasel. Jika toksisitas berlanjut, maka timbul depolarisasi
RS untuk kemudian dilepaskan. Mekanisme lain telah di- afterpotentials yang berosilasi diikuti oleh bangkitan poten-
ajukan tetapi tidak didukung dengan baik. sial aksi normal (Gambar 13-4, panel B). Afterpotentials (di-
Hasil keseluruhan dari efek kerja. konsentrasi tera- kenal juga sebagai "delayed afterdepolatizatiotr" DADs), dihu-
peutik glikosida jantung adalah meningkatnya kontrak- bungkan dengan timbunan kalsium intrasel yang berlebih
tilitas jantung yang berbeda dengan efek dari obat lain dan osilasi pada konsentrasi ion kalsium bebas intrasel. Jika
(Gambar 13-4, gambar yang paling bawah). Pada sediaan afterpotentials mencapai ambang bawah, maka diperoleh
miokardium yang diisolasi, kecepatan terjadinya kete- potensial aksi (depolarisasi prematur atau "denyut" ekto-
gangan dan relaksasi akan meningkat, dengan sedikit pik) yang berpasangan dengan potensial aksi sebelumnya.
atau tanpa perubahan waktu untuk mencapai puncak ke- Jika afterpotentials dalarn sistem hantaran Purkinye men-
tegangan. Efek ini terjadi baik pada miokardium normal capai ambang rangsang secara teratur dengan cara ini,
ataupun yang mengalami kegagalan, tetapi pada binatang maka pada EKG akan terekam pulsus bigeminus (Gambar
.atau pasien yang utuh, responsnya diubah oleh refleks 13-5). Dengan intoksisitas yang berkelanjutary maka tiap
kardiovaskular dan patofisiologi gagal jantung kongestif. potensial aksi yang dibangkitkan afterpotential, dengan
2, Efek Listrik-Efek digitalis terhadap sifat listrik sendirinya akan menimbulkan supr atltre shold afterpo tential,
jantung merupakan campuran kompleks kerja langsung dan terdapat takikardia yang terus-menerus. Jika berlan-
dan autonom. Aksi langsung pada membran sel jantung jut, takikardia tersebut dapat memburuk menjadi firbrilasi;
Kontrol A Ouabain 10-7 mol/L

25 menit 47 menit
Mombran I f
potenslal
]| L
Cahaya 104
pendeteksl Ulmax I
L
Kalsium O
Kontraksl 3 tS
I LLU
100 ms
Gambar 13-4. Efek glikosida jantung, oubain, pada jaringan jantung yang diisolasi. Gambar paling atas
menunjukkan potensial aksi yang dibangkitkan selama periode kontrol, awal fase "terapeutik". dan efek
selanjutnya saat terjadi toksisistas. Gambar di tengah menunjukkan cahaya (L) yang dipancarkan oleh protein
pendeteksi kalsium pada aequorin (relatif terhadap kemungkinan maksimum, L-,r,) dan berbanding secara kasar
terhadap konsentrasi kalsium bebas intrasel. Gambar paling bawah mencatat ketegangan yang diperoleh dari
potensial aksi. Fase awal kerja ouabain (A) menunjukkan potensial aksi yang sedikit memendek dan peningkatan
konsentrasi kalsium bebas intrasel dan tegangan kontraktil yang nyata. Fase toksik (B) dihubungkan dengan
depolarisasi potensial istirahat, potensial aksi yang memendek secara nyata, dan timbulnya depolarisasi osilatori,
kenaikan kalsium, dan kontraksi (panah). (Data yang tidak dipublikasikan diberikan atas kebaikan P Hess dan H Gil
Wier).
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG / 2O7
Tabel 13-2. Efek digitalis pada fungsi elektrik jaringan jantung.
Nodus sinus Denyut J Denyut J
Otot atrium Periode refraktori J Periode refraktori J, aritmia

"'
Nodus atrioventrikular
5.:::r-ql:1.[:.r.9.y-!:11:.p9!j:9:..1:.lll[1g!-1 P"r.i"J;;;];;ki;;il;;il;;
Sistem purkinye, otot ventrikel Periode refraktori sedikit 0 Ekstrasistol, takikardia, fibrilasi
;i;k.;;k;;il;;' lnterval PR 1, interval QT .1.
Takikardia, fibrilasi, henti jantung pada
dosis yang sangat tinggi
pada kasus firbrilasi ventrikel, aritrnia tersebut akan cepat Ginekomastia merupakan efek yang jarang dilaporkan
menjadi fatal bila tidak dikoreksi. pada laki-laki yang mendapat digitalis.
Kerja autonorn glikosida jantung pada jantung rnelibat-
C. lrurennxsr DENGAN Ketrull, Katsturu, onlv
kan sistem parasimpatis dan simpahis. Pada rentang dosis
Mncuesturra
yang lebih rendah, efek parasimpatornimetik kardioselek-
tif lebih menonjol. Pada kenyataannya, efek yang dapat Kalium dan digitalis berinteraksi dalam dua cara. Perta-
dihambat atropin ini diperhitungkan untuk sebagian efek ma, keduanya saling mer-rghambat pengikatan ke Na./K-
listrik dini digitalis yang bermakna (Tabel 13-2). Kerja ini ATPase, dengan demikian, hiperkalemia akan mengu-
melibatkan sensitisasi baroreseptor, perangsangan sentral rangi kerja glikosida jantung dalam rnenghambat enzim,
vagus, dan fasilitas hantaran rnuskarinik pada sel otot sedangkan hipokalemia mempermudah kerja ini. Kedua,
jantung. Karena persarafan kolinergik jauh lebih banyak automatisasi jantung abnormal dihambat oleh hiperka-
dalarn atrium, rnaka efek ini akan lebih mempengaruhi lemia (lihat Bab 14). Dengan demikian, peningkatan K*
fungsi atriurn dan nodus antrioventrikuler daripada fungsi ekstraselular yang sedang akan mengurangi efek digita-
Purkinye atau ventrikel. Beberapa efek kolinomir.netik ber- lis, terutama efek toksik. Ion kalsium rneningkatkan efek
guna pada pengobatan aritmia tertentu. Pada kadar toksik,
toksik glikosida jantung dengan rnempercepat kelebihan
aliran simpatis ditingkatkan oleh cligitalis. Efek ini tidak beban sirnpanan kalsiurn intrasel yang bertanggung
jawab terhadap automatisitas abnormal akibat digitalis.
penting pada toksisitas digitalis yang khas, tetapi mensen-
Dengan der.r'rikian, hiperkalsemia n'reningkatkan risiko ter-
sitisasi miokardium clan r-nernperbesar semua efek toksik
jadinya aritmia akibat cligitalis. Efek ion magnesium tam-
obat.
paknya berlawanan dengan efek kalsiurn. Interaksi ini
Manisfestasi toksisitas digitalis 1.rada jarrtung )'ang
mengharuskan dilakukannya evaluasi elektrolit serum se-
paling sering rneliputi irama parla salubungan atrioven-
cara cernlat pada pasien aritmia yang diinduksi digitalis.
trikular, depolarisasi ventrikel prematur, irar.na bigenrinus,
dan blok antrioventrikular derajat dua. Nar.nun demikian,
dikatakan bahwa digitalis dapat menyebabkan senrua jenis NSR PVB NSR PVB
aritrnia.
B. Erex Trenxnonp Oncnru-OncnN LAIN
Glikosida jantung mempengarul-ri seluruh jaringan yaug

dapat dirangsang, termasuk otot polos dan sistem saraf
pusat. Traktus gastrointestinal merupakan bagian yang
paling sering terkena toksisitas digitalis diluar jantung. Gambar 13-5. Rekaman elektrokardiografi yang
Efeknya meliputi anoreksia, mual, muntah, dan diare. Tok- menunjukkan pulsus bigeminus yang diinduksi digitalis.
Kompleks yang ditandai NSR adalah irama denyut sinus
sisitas ini sebagian dapat disebabkan dari efek langsung
normal (norma I sinus rhythm); terdapat gelombang T
pada traktus gastrointestinal tetapi dapat juga akibat kerja yang terbalik dan segmen ST yang terdepresi. Kompleks
sistem saraf pusat. yang ditandai PVB adalah denyut ventrikel prematur
Efek susunan saraf pusat meliputi perangsangan (premature ventricular beats) dan merupakan manifestasi
elektrokardiografi dari depolarisasi yang dibangkitkan oleh
daerah vagal dan kernoreseptor. Yarrg lebih jarang terlihat
osil asi afterpotential ya n g tertu nda seperti yan g d itu njukkan
adalal-r disorientasi dan halusinasi-terutama pada orang pada Gambar 13-4. (Diubah dan dicetak kembali, dengan izin
tua-dan gangguan penglihatan. Efek yarrg terakhir dari Goldman Ml: Principles of Clinical Electrocardiography,
murrgkin mencakup perryinrpangan persepsi warna. 12th ed. Lange,1986.)
208 / BAB 13
OBAT.OBAT I NOTROPIK POSITIF menghasilkan peningkatan curah jantung bersama dengan

penurunan tekanan pengisian ventrikel. Telah dilaporkan
LAIN YANG DIGUNAKAN PADA timbulnya takikardia dan peningkatan konsumsi oksi-
GAGAL JANTUNG gen di miokardiurn. Jadi, harus dipertirnbangkan potensi
Obat-obat yang menghambat fosfodiesterase, famili
unfuk menimbulkan angina atau aritmia pada pasien
yang menderita penyakit arteri koronaria, serta takifilaksis
enzim yang mengaktifkan cAMP dan cGMP, telah lama
yang menyertai penggunaan seLiap perangsang p. Infus
digunakan untuk pengobatan gagal jantung. Walaupun
dobutan.rin interr.niten dapat rnemberikan manfaat bagi
mernpunyai efek inotropik positif, kebanyakan rnanfaat
pasien dengan gagal jantung kronik.
obat ini berasal dari vasodilatasi, yang akan dibicarakan
Doparnin juga telah digunakan pada gagal jantung akut
berikut. Bipiridin inamrinon, dan milrinon adalah obat
dan secara khusus dapat rnen'rbantu meningkatkan tekan-
paling berhasil yang terdapat saat ini. tetapi kegunaannya
an darah, jika diperlukan.
terbatas. Levosimendan, obat dalam penelitian yang men-
sensitisasi sistern troponin rnenjadi kalsium, tampaknya
juga manghambat fosfodiesterase dan menyebabkan bebe-
OBAT-OBAT TANPA EFEK
rapa vasodilatasi disamping efek inotropiknya. Beberapa
percobaan klinis terdahulu menyarankan obat ini digu- INOTROPIK POSITIF YANG
nakan pada pasien gagal jantung. Kelornpok stirnulan DIGUNAKAN PADA GAGAL
adrenoseptor-p telah digunakan sebagai pengganti digi- JANTUNG
talis, tetapi dapat meningkatkan angka mortalitas (lihat
bawah). Obat-obat ini-bukan obat inotropik positif -secara para-
doks, rnerupakan terapi pertama untuk gagal jantung
BIPIRIDIN kronik. Obat-obat yang paling sering digunakan adalah
diuretik, penghambat ACE, antagonis reseptor angiotensin,
Inamrinon (dallulu disebut amrinon) dan rnilrinon meru-
dan perryekat B (lihat Tabel 13-1). Pada gagal jantung akut,
pakan senyawa bipiridin yang menginhlbisi Phospltodies-
diuretik dan vasodilator memiliki peranan yang penting.
terase isozynrc 3 (PDE-3). Obat-obat tersebut aktif secara
oral dan parenteral tetapi hanya tersedia dalarn bentuk
parenteral. Waktu paruhnya 3-6 jan, dengan 10-40% obat DIURETIKA
dieksresi dalam urin. Diuretika telah dibicarakan secara rnendetail dalar-n Bab
15. Mekanisnre utama kerja obat ini pada gagal jantung
Farmakodinamik adalalr unfuk mengurangi tekanan vena dan preload ven-
Bipiridin rneningkatkan kontraktilitas miokardium trikel. Efek obat ini mengl-rasilkan berkurangnya edema
de-
dan gejala-gejalanya, pengurangan ukuran jantung, yang
ngan rneningkatkan rnasuknya kalsium ke jantung selanra
potensial aksi; bipiridin juga mengubah gerakan kalsium
akarr meningkatkan efisiensi pompa jantung. Spirono-
lakton dan eplerenon, diuretik antagonis aldosteron (lihat
intrasel dengan mepengaruhi retikulun-r sarkoplasma. Obat
Bab 15), memiliki rnanfaat tambahan yaitu menurunkan
ini juga memiliki efek vasodilatasi yang penting. Inhibisi
morbiditas dan mortalitas pada pasien gagal jantung berat
fosfodiesterase menyebabkan peningkatan cAMP dan me-
yang juga rnendapat penghambat ACE dan standar terapi
ningkatkan kontraktilitas dan vasodilatasi.
lain. Safu mekanisme yang mur-rgkin unfuk keuntungan
. Toksisitas inamrinon rnencakup rnual dan muntah;
aritmia, trombositopenia, dan perubahana enzirn hati yang
ini berdasarkan bukti yang dikumpulkan, yaitu bahwa
aldosteron dapat juga rnenyebabkan fibrosis miokardial
telah dilaporkan terjadi pada banyak pasien. Obat ini telah
ditarik kernbali di beberapa negara. Milrinon tampaknya dan vaskular serta disfungsi baroreseptor selain efeknya
pada ginjal.
lebih sedikit menyebabkan toksisisitas pada sumsum
tulang dan hati dibandingkan inamrinon, tetapi obat ini
menyebabkan aritmia. Saat ini inamrinon dar-r milrinon PENGHAMBAT ENZIM PENGKONVERSI
hanya digunakan secara intravena untuk gagal jantung ANGTOTENSTN (ANGIOTENStN
akut atau untuk eksaserbasi hebat gagal jantung kronik. coNVERTtNG ENZYME), PENYEKAT
RESEPTOR ANGIOTENSIN, DAN AGEN
PERANGSANG ADRENOSEPTOR. BETA LAIN YANG TERKAIT
Farmakologi umum obat ini dibahas dalarn Bab 9. Agonis Penghambat ACE seperti kaptopril telah diperkenalkan
selektif 0, yarrg paling banyak digunakan pacla pasien dalam Bab 11 dan dibicarakan clalarn Bab 17. Obat serba
gagal jantung adalal-r dobutamin. Obat parenteral ini guna ini mengurangi tahanan perifer dar-r dengan demi-
kian rnengurangi afterload;obat ini juga mengurangi retensi tentu disarnping fakta bahwa obat ini dapat mernpresi-
garam dan air (dengan mereduksi sekresi aldosteron) dan pitasi dekompensasi akut fungsi jantung (lihat Bab 10).
dengan jalan tersebut mengurangt preload. Pengurangan Penelitian dengan bisoprolol, karvedilol, dan rnetoprolol
kadar angiotensin dalam jaringan juga mengurangi akti- menunjukkan penurunan rnortalitas pada pasien gagal
vitas sirnpafis, kernungkinan nlelalui pengurangan efek jarrturrg berat yang stabil, tetapi efek ini tidak diamati pada
presinaptik angiotensin pada pelepasan noreprinefrin. Ak- penyekat B lairr, busindolol. Pengertian rnengenai manfaat
hirnya, obat-obat ini rnengurangi remodelhtg jantung dan aksi pemblokade B masih kurar-rg, tetapi mekanisme yang
pembuluh darah dalam jangka panjang, sebuah efek yang disarankan adalah pelemahan efek samping konsentrasi
n'rungkin berperan atas berkurangnya mortalitas dan rnor- katekolamin yang tinggi (terrnasuk apoptosis), up-regula-
biditas yang diteliti (lihat Bagian II, Farmakologi Klinik). llorr reseptor p, penurunan derryut jarrtung, dan pengurang-
Penghambat reseptor angiotensin AT' seperti losartan an rentodeling rnelalui penghambatan aktivitas mitogenik
(lihat Bab 11 dan 17) tampaknya rnemiliki efek yang seru- katekolamin.
pa nalnun keuntungannya terbatas. Penghambat reseptor
angiotensin harus dipertimbarrgkarr pada pasien 1,ar"rg
intoleran terhadap penghambat ACE. Pada beberapa per-
cobaan, kandesartan rnemberikan keunfungan btla ditttnt- II. FARMAKOLOGIK KLINIK
bahkan dengan per-rghambat ACE. OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN
PADA GAGAL JANTUNG
VASODILATOR
Vasodilator bermanfaat untuk gagal jantung sebab obat Dahulu, peresepan diuretik alr"^t,^n cligitalis lrampir se-
ini menyebabkan pengurangan preload (rnelalui verlodila- lalu autonratis diberikan pada setiap kasus gagal jantung
si), atau mengurangi afterlottd (melalui dilatasi arteri), atau krorrik, darr obat laiu jarang dipertimbangkan. Saat ini,
keduanya. Beberapa bukti menyarankan bahwa peng- diuretik tetap dipertimbangkan sebagai terapi utama, te-
gunaan hidralazin dan isosorbit dinitrat jangka panjang tapi digitalis diberikan untuk pasien yang tidak memberi-
dapat juga mengurangi kerusakan rcmodelittgjantung. kan respons adekuat terhadap diuretik, penghambat ACE,
Bentuk sir-rtetik peptida endogen peptida natriuretik dan penyekat B (lihat Tabel 13-1).
otaly',brain natriuretic peptide (BNP) telah diakui keguna-
arurya pada gagal jantung akut sebagai nesiritide. Produk
rekombinan ini meningkatkan cGMP pada sel otot polos PENATALAKSANAAN GAGAL
dan mengurangi tonus vena dan arteri dalarn preparat JANTUNG KRONIK
percobaan. Produk ini juga menyebabkan diuresis. Peptida
ini mer.niliki u'aktu paruh yang pendek, yaitu sekitar 18 Langkah utanta dalam penatalaksanaan pasien gagal
menit dan diberikan sebagai dosis bolus intravena vang jarrtung krorrik diperlihatkan dalam Tabel 13-3. Pengu-
diikuti infus yang berkelanjutan. Efek samping 1'arrg rarlgan kerja jantung sangat bermanfaat pada kebanyakan
paling sering adalah hipotensi hebat. Laporan mengenai kasus. Hal ini dapat dicapai dengan mengurangi aktivitas
kerusakan ginjal yang berarti dan kematian menyebabkan dan berat badan dar-r-yang sangat penting-mengontrol
diberlakukannya peringatan tambahan atas obat ini dan hipertensi.
harus digunakan dengan perhatian yang besar.
Pengukuran BNP endogen telah dikernukakan sebagai PEMBUANGAN NATRIUM
tes diagnostik karena konsentrasi plasma rneningkat pada
Pembuangan natrium rnerupakan langkah penhng selan-
sebagian besar pasien gagal jantung.
jutnya-dengan diet pernbatasan garam atau diuretik-
Bosentan, inhibitor endotelin kornpetatif aktif yang
terutana jika terjadi edema. Pada gagal jantung ringan,
diberikan per oral (lihat Bab '17), telah menunjukkan rnarr-
seharusnya terapi dimulai dengan diuretik tiazid, meng-
faat pada model hewan percobaan gagal jantung, tetapi
gantinya ke agen seperti furosemid jika dibutuhkan.
hasil pada percobaan manusia mengecewakan. Obat ini di-
Hilangnya natrium rnengakibatkan hilangnya kalium
akui penggunaannya untuk hipertensi pulmoner (lihat Bab
sebagai akibat sekunder, yang sangat berbahaya jika pasien
11). Obat ini memiliki efek teratogenik dan hepatotoksik
diberikan digitalis. Hipokalernia dapat diterapi dengan
yang bermakna.
suplemen kalium atau melalui penan'rbahan penghambat
ACE atau diuretik hemat-kalium seperti spironolakton.
PENYEKAT AD RENOSEPTOR.BETA Seperti telah dijelaskan sebelumnya, spironolakton atau
Kebanyakan pasien gagal jantung kronik rnemberikan eplerenon mungkin seharusnya dipertimbangkan pada
respor-r yang menguntungkan terhadap penyekat B ter- semua pasien dengan gagal jantung sedang sampai berat
210 / BAB 13
Tabel 13-3. Langkah-langkah pada pengobatan gagal VASODILATOR

jantung kronik.
Obat-obat vasodilator dapat dibagi ke dalam dilator arteri
1. Mengurangi beban kerja jantung selektif, dilator vena, dan obat dengan efek vasoclilator
a. Membatasi aktivitas, perbanyak bed rest. nonselektif. Untuk tujuan ini, penghambat ACE dapat
b. Kurangi berat badan dianggap sebagai dilator arteri dan vena nonselektif. pe-
c. Kontrol hipertensi milihan obat harus berdasarkan tanda dan gejala serta
2. Membatasi asupan natrium
pengukuran hemodinarnik pada pasien. Jadi, pada pasien
3. Membatasi air (jarang diperlukan)
4. Berikan diuretik dengan tekanan pengisian tinggi yang gejala utamanya
5. Berikan penghambat ACE atau penyekat reseptor adalah dispnea, dilator vena seperti nihrat kerja-panjang
a ng iotens in merupakan agell yang paling rnembanfu menurunkan
Berikan digitalis jika terdapat disfungsi sistolik dengan tekanan pengisian dan gejala kongesti paru. Pada pasien
suara jantung ketiga atau fibrilasi atrium
yang gejala utamanya adalah lelal-r akibat curah jantung
7. Berikan penyekat B pada pasien gagal jatung stabil
kelas ll-lV ventrikel kiri yang rendah, dibutuhkan dilator arteri
8. Berikan vasodilator seperti hidralazir-r unfuk membanfu meningkatkan curah
9. Resinkronisasi jantung jika terdapat interval QRS yang jantung. Pada sebagian besar pasien gagal jantung kronik
lebar pada irama sinus normal. berat yang rnernberikan respon buruk terhadap terapi lain,
masalall yang ultlum terjadi rnelibatkan tekanan pengisian
yang meninggi dan curah janturrg yang berkurang. pada
mengingat keduanya tampak mengurangi morbiditas dan keadaan ini, dibutuhkan dilatasi vena dan arteri. pada
mortalitas. Kalium serum harus dimonitor pada pasien penelitian terhadap pasien Afrika-Amerika yang telah
yang mendapat salah satu agen ini. mendapat pengharnbat ACE, tarnbahan hidralazin dan
isosorbit dinitrat akan mengurangi rnortalitas.
PENGHAMBAT ACE & PENYEKAT
RESEPTOR ANGIOTENSIN PENYEKAT BETA & PENYEKAT KANAL
Pada pasien yang mengalami disfungsi ventrikel kiri te- KALSIUM
tapi tidak edema, untuk pertarna kali seharusnya digu- Percobaan terapi penyekat B pada pasien gagal jantung
nakan penghambat ACE. Beberapa penelitian besar telah didasarkan pada hipotesis bal-rwa takikardia hebat clan
membandingkan penghambat ACE dengan digoksin atau efek samping dari kadar katekolamirr yang tinggi pada
dengan terapi tradisional gagal jantung kronik yang lain. janfung berperan terhadap kecerrderurrgan penuruuan ke-
Hasilnya jelas menunjukkan bahwa perrghambat ACE jadian pasien gagal jantung. Hasilnl,a mengindikasikan
lebih superior dari plasebo dan vasodilator dan harus di- dengan jelas bahwa beberapa terapi bermanfaat jika dibe-
pertimbangkan pemberiannya bersama diuretik, sebagai rikan dengan sangat haLi-hati pada dosis rendah, wa-
terapi utarna untuk gagal jantung kronik. Walapun demi- laupun penghambatan efek suportif katekolamin secara
kian, penghambat ACE tidak dapat rnengantikan digoksin mendadak dapat memperburuk gagal jantung. Mur-rgkin
pada pasien yang telal-r mendapat obat tersebut karena dibutuhkan beberapa bulan terapi sebelurn terlihat per-
keadaan pasien yang putus obat glikosida jantung akan kembangan; perkembangan ini biasanya meliputi fraksi
tnemburuk saat diberikan terapi penghambat ACE. ejeksi yang sedikit meningkat, denyut jantung yarrg lebih
Dengan berkurangny a preload dan afterload pada pasien larnbat, dan berkurangnya gejala. Seperti yang dijelaskan
yang asirntomatik, penghambat ACE tampak memperlam- di atas, bisoprolol, karvedilol, dan rnetoprolol telah ter-
bat perkembangan dilatasi ventrikel dan karena itu me- bukti rnenurunkan rnortalitas.
nunda onset klinis gagal jantung. Jadi, penghambat ACE Sebaliknya, obat-obat yang menghambat kalsium tam-
memberikan manfaat pada semua pasien, mulai dari pasien paknya tidak merniliki peran dalam pengobatan pasien
yang asimtomatik sampai pasien gagal jantung kronik gagal jantung. Efek depresan obat ini terhadap jantung
yang berat. Manfaat ini tampaknya efektif untuk semua dapat mernperburuk gagal jantung.
obat yang termasuk dalam kelompok penghambat ACE.
Penghambat reseptor AT, angiotensin II (ARB rnis. DIGITALIS
losartan, candesartan, dll) menghasilkan efek l-remodinamik Digoksin diindikasikan pada pasien gagal jantung dan
yang menguntungkan mirip dengan penghambat ACE. fibrilasi atrium. Obat ini juga paling mernbantu pada
Namun, penelitian klinis yang besar menunjukkan bahwa pasien dengan jantung yang terdilatasi dan terdapat suara
penghambat reseptor angiotensin hanya digunakan pada jantung ketiga. Digoksin biasanya diberikan hanya jika
pasien yang tidak bisa mentoleransi penghambat ACE diuretik dan pengharnbat ACE tidak berl-rasil mengontrol
(biasanya karena batuk). gejala. Pada penggunaan digoksin, hanya 50% pasien
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG I 211
yang memiliki irama sinus normal (biasanya pada pasien trikular yang berlangsung cepat. Obat ini sama sekali di-
yang diketahui memiliki disfungsi sistolik) akan sembuh kontraindikasikan pada pasien sindrom Wolf-Parkinson-
secara nyata dari gagal jantung. Hasil yang lebih baik White dan fibrilasi atrium (lihat Bab 14).
didapat pada pasien yang mengalami fibrilarsi atrium.
Jika dibuat keputusan untuk menggunakan glikosida Toksisitas
jantung, digoksin adalah salah satu obat yang dipilih pada Walaupun manfaabrya terbatas dan bahayanya telah di-
sebagian besar kasus (dan di AS hanya tersedia obat ini). ketahui, namun digitalis masih banyak digunakan dan tok-
|ika gejalanya ringary pemberian digoksin dengan dosis sisitasnya sering terjadi. Pengobatan keracunan digitalis
perlahan (digitalisasi) yaitu 0,125-0,25 mg per hari lebih yang dimanifestasikan sebagai perubahan penglihatan
aman dan sama efektifnya dengan pemberian metode atau gangguan saluran pencemaan secara umum hanya
cepat (0,5-0,75 mg setiap 8 jam untuk 3 dosis, dilanjutkan memerlukan pengurangan dosis obat. Jika terjadi aritmia
dengan 0,725-0,25 mg per hari). jantung dan dapat dianggap akibat dari digitalis, mungkin
Menentukan kadar optimal efek digitalis mungkin diperlukan terapi yang lebih hebat. Serum digitalis dan
sulit. Pada pasien yang mengalami fibrilasi atriurn, penu- kadar kalium serta EKG harus selalu dimonitor selama
runan kecepatan ventrikel merupakan pengukuran efek pengobatan keracunan digitalis yang nyata. Keadaan elek-
glikosida yang paling baik. Pada pasien dengan irama trolit harus diperbaiki bila tidak normal (lihat atas).
sinus normal, perbaikan gejala dan berkurangnya ukuran Pada keracunan digitalis yang sangat berat, serum
janfung, denyut jantung saat latihan, tekanan vena, atau kalium sudah meningkat pada saat diagnosis (karena ke-
edema dapat menendakan kadar optimum obat di mio- hilangan kalium dari kompartemen intrasel otot rangka
kardium. Sayangnya, efek toksik dapat terjadi sebelum dan jaringan lain). Selanjutnya, automatisasi biasanya me-
batas akhir batas pengobatan diketahui. Jika dilakukan nuiun, dan obat antiaritmia yang diberikan pada keada-
digitalisasi lambat, kealpaan satu dosis dan pemberian an tersebut dapat mengakibatkan henti jantung. Pasien
setengah dosis penunjang akan sering membawa pasien seperti itu paling baik diterapi dengan insersi cepat kate-
pada rentang dosis yang sempit antara konsentrasi sub- ter pacentaker janfung sementara dan pemberian anbibodi
optimal dan toksik. Pengukuran kadar digoksin dalam digitalis (iligoxin immune fabl. Antibodi ini mengenali di-
plasma berguna pada pasien yang tampaknya resisten atau gitoksin dan glikosida jantung dari berbagai tanaman se-
sensitif secara tidak biasa; kadar yang sesuai adalah 1 ng/ lain digoksin, dan sangat berguna untuk menanggulangi
mL atau kurang. intoksikasi berat akibat sebagian besar glikosida.
Karena obat ini memiliki efek inotropik positif yang Aritmia yang disebabkan digitalis sering diperburuk
sedang namun menetap, digitalis dapat, secara teori, oleh kardioversi; jika aritmia disebabkan oleh glikosida,
mernbalikkan semua tanda dan gejala gagal jantung. Wa- kardioversi terapi ini harus digunakan untuk fibrilasi ven-
laupun obat ini tidak memiliki efek terhadap rnortalitas, trikular.
digitalis mengurangi angka kejadian rawat inap dan ke-
matian akibat gagal jantung progresif namun meningkat- Terapi Resinkronisasi Jantung
kan kejadian kematian mendadak. Hal yang penting untuk
Pasien yang memiliki irama sinus normal dan interval QRS
diingat adalah angka mortalitas berkurang pada pasien
yang lebar memiliki beberapa dissinkronisasi kontraksi
yang memiliki konsentrasi digoksin kurang dari 0,9 ng/
ventrikel. Sinkronisasi kontraksi ventrikel kiri yang buruk
mL tetapi meningkat pada pasien yang kadar digoksinnya
menyebabkan berkurangnya curah jantung. Resinkronisa-
lebih besar dari 1,5 ng/mL.
si, dengan pacing ventrikel kiri atau biventrikel, telah me-
nunjukkan berkurangnya mortalitas pasien gagal jantung
Kegunaan Lain Digitalis Dalam Klinis
kronik yang telah mendapat terapi medis optimal.
Digitalis berguna dalam penatalaksanaan aritmia atrium
karena efek parasimpatomimetik kardioselektifnya. Pada
fibrilasi dan flutter atrium, efek depresan obat terhadap
konduksi atrioventrikular akan membantu mengontrol
ffi PENATALAKSANAAN GAGAL
denyut ventrikel yang sangat cepat. Digitalis juga diguna- JANTUNG AKUT
kan untuk mengontrol takikardia atrium paroksismal dan
takikardia nodus atrioventrikular. Saat ini, lebih disukai Gagal jantung akut sering timbul pada pasien gagal
penggunaan penyekat kanal kalsium dan adenosin. jantung kronik. Serangan seperti itu biasanya dikaitkan
Digitalis harus dihindari pada terapi aritrnia yang ber- dengan peningkatan gerak badan, emosi, adanya garam
hubungan dengan sindrom Wolff-Parkinson-White kare- dalam makanan, ketidakpatuhan terhadap terapi medis,
na digitalis meningkatkan kemungkinan hantaran impuls atau peningkatan kebutuhan rnetabolisme yang disebab-
aritmik atrium melalui jalur hantaran alternatif atrioven- kan oleh demam, anemia.dan sebagainya. Penyebab yang
212 / BAB 13
penting dan sangat umum pada gagal jantung akut- lompokkan berdasarkan tiga pengukuran hemodina-
dengan atau tanpa gagal jantung kronik-adalah infark mik: tekanan arteri, tekanan pengisisan ventrikel kiri, dan
miokard akut. indeks jantung. Salah satu kelompok dan terapi ),ang telah
Pasien yang mengalami infark miokard akut paling terbukti paling efektif ditunjukkan pada Tabel 13-4. Jika
baik di terapi dengan revaskularisasi secepatnya (enrer- tekanan pengisian lebih besar dari 15 rntn Hg dan indeks
gency) menggunakan angioplasti koroner dan sten atau kerja sekuncup kurang dari 20 gnf n2, maka angka kerna-
obat-obat trombolotik. Walaupun dilakukan revaskulari- tiannya tinggi. Angka pertengahar-r dari kedua variabel ini
sasi, gagal jantung akut masih dapat berkembang pada rnenyatakan prognosis yang lebil-r baik.
pasien tersebut. Banyak tanda dan gejala gagal jar,tung Diantara pasein yang mengalami dekornper-rsasi akut,
akut dan kronik yang identik, tetapi terapinya berbeda diternukan sekolompok kecil yang mengalarni hipona-
karena pada gagal jar-rtung akut dibutuhkan respon yang hemia, kemungkinan akibat meningkahrya aktivitas vaso-
lebih cepat dan frekuensi serta keparahan terjadinya presin. Antagonis reseptor V,o dan V, yarrg baru, conivap-
kongestif vaskular relatif lebih besar. tan, baru-baru ini diakui untuk pengobatan parer"rteral
Pengukuran tekanan arteri, curah jantung, indeks kerja hiponatremia euvolemik. Beberapa percobaan klinis telah
sekuncup dan tekanan baji kapiler paru sangat berguna mengindikasikarr bahwa obat irri dan antagorris V, yarrg ter-
pada pasien yang mengalarni infark miokard akut dan kait dapat memiliki efek menguntungkan pada beberapa
gagal jantung akut. Pasein-pasien tersebut dapat dike- pasien yang menderita gagal janturrg dan hiporratrernia.
Tabel 13-4. Klasifikasi terapi pada keadaan infark miokardium akut.
<10 < 2,5 Penempatan volume

2. Kongesti paru 1 00-1 s0 >20 > 2,5 Diuretik
3. Vasodilasi perifer < 100 1 0-20 > 2,5 Tidak ada, atau obat-obat vasoaktif
4. Gagal kekuatan < 100 >20 < 2,5 Vasodi lator, obat-obat inotropik
5. Syok berat <90 >20 < 2,0 Obat-obat vasoaktif, obat-obat inotropik,
alat bantuan sirkulasi
6. lnfark ventrikel kanan < 100 RVFP > 1O < 2,5 Memberi penempatan volume untuk
LVFP < 15 LVFB obat-obat inotropik
Menghindari diuretik
7. Regurgitasi mitral, cacat < 100 >20 < 2,5 Vasodilator, obat-obat inotropik, bantuan
septum ventrikel sirkulasi, pembedahan
Angka di atas dimaksudkan sebagai petunjuk umum dan bukan merupakan angka absolut. Tekanan arteri berlaku bagi pasien yang sebelumnya
normotensif dan harus disesuaikan ke atas untuk pasien yang sebelumnya hipertensi. (RVFP dan LYFP = right and left ventricular filling pressure.\
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG I 213
(Drunrnx: Lrnnr Beo 15.) Quinapril (Accupril)

Oral: tablet 5, 10, 20,40 mg
Drcrrnlls Ramipril (Altace)
Digoksin (generik. Lanoxicaps, Lanoxin) Oral: kapsul 1,25: 2,5: 10 mg
Oral: tablet 1,125; 0,25; kapsul* 0,05, 0,1; 0.2 Trandolapril (Mavik)
mg; eliksir 0,05 mg/ml Oral: tablel 1, 2, 4 mg
Parenteral: 0,1;0,25 mg/ml untuk suntikan
Prruvrrnr Resrpron Arucloruusrr,r
AHileoor Drcrrnus Kandesartan (Atacand)
Fab imun digoksin (ovine) (digibind, digifab) Oral: tablet 4,8, 16,32 mg
Parenteral: 38 atau 40 mg per vial dengan Eprosartan (Teveten)
75 mg bubuk sorbitol liofilisasi untuk oral: tablet 400, 800 m9
pemberian kembali suntikan lV. Setiap vial lrbesartan (Avapro)
akan mengikat lebih kurang 0,5 m9 di- Oral:tablet 75, 150,300 mg
goksin atau digitoksin. Losartan (Cozaar)
Oral:tablet 25, 50, 100 mg
SrrupnromruerlK vANG Pauruc Suntruc DrcurunxnH pnon Olmesartan (Benicar)
Glcnl Jnrurut'tc KoHersnr Oral: tablet 5, 20, 40 mg
Dobutamin (generik, Dobutrex) Telmisartan (M icardis)
Parenteral: 12,5 mg/ml untuk infus lV Oral: tablet 20, 40,80 mg
Dopamin (generik, lntropin) Valsartan (Diovan)
Parenteral: 40, 80, 160 mg/ml untuk suntikan Oral:tablet 40, 80, 160, 320 mg
lV; 80, 160, 320 mg/dL dalam dekstrosa 5%
untuk infus lV Peruyexnr Bern ynruc MrruuRuruxnru Monrnlrns Glcnl
JnHruHc
PeNcHlMelr Enzlu PsHcuBAH ANGrorENstN Bisoprolol (Zebeta, penggunaan tidak berlabel)
Benazepril (generik, Lotensin) Oral: tablet 5, 10 mg
Oral: tablet 5, 10,20,40 mg. Karvediol (Coreg)
Kaptopril (generik, Capoten) Oral: tablet 3,125; 6,25; 12,5;25 mg
Oral: tablet 12,5; 25; 50; 100 mg Metoprolol (Lopressol Toprol XL)
Enalapril (Vasotec, Vasotec lV) Oral:tablet 50, 100 mg; tablet lepas lambat 25,
Oral:tablet 2,5; 5; 10; 20 mg s0, 100, 200 mg
Parenteral: 1,25 mg enalaprilaVmL Parenteral: I mg/mL untuk suntikan lV
Fosinopril (generik, Monopri l)
Oral: tablet 10, 20, 40 mg Oanr-osnr LnlN
Lisinopril (generik, Privinil, Zestril) lnamrinon
Oral: tablet 2,5; 5; 10;20; 30; 40 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lV
Meoxipril (generik, Univasc) Milrinon (generik, Primacor)
Oral: tablet 7,5; 15 mg Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan lV; 200
Perindopril (Aceon) mcg/ml premixed untuk infus lV
Oral: tablet 2,4,8 mg. Nesiritide (Natrecor)
Parenteral: bubuk 1,58 mg untuk suntikan lV
*Kapsul digoksin (Lanoxicaps) memiliki bioavailabilitas yang lebih Bosentan (Tracleer)
besar daripada tablet digoksin. Oral: tablet 62,5;125 mg
214 / BAB 13
REFERENSI Marur DL et al: New therapeutics for chronic heart failure. Annu
Rev Med 2002;53:59.
Cleland JCF et al: The effect of cardiac resynchronization on McMurray JJ et al: Effects of candesartan in patients wiyh chronic
morbidity and mortalit in heart failure. N Engl J Med 2005; heart failure and reduced left ventricular systolic function
352:1539. taking ACE inhibitors: The CHARM-Added Trial. Lancet
Cohn J et al: A randomized hial of angiotensin receptor blocker 2003;362:767.
valsartan in heart failure. N Engl J Med 2002; 345:1667. Pitt B et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients
CONSENSUS Trial Study Group: Effect of enalapril on morta- with left venhicular dysfunction after myocardial infarction. N
lity in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; Engl J Med 2003;348:1309.
316:1,429. Post SR, Hammond HK Insel PA: B-Adrenergic receptors and
Dee GW: Digoxin remains useful in the management of chronic receptor signaling in heart failure. Annu Rev Pharmacol
heart failure. Med Clin North Am 2003;87:317. Toxicol 1.999:39:343.
Foody JM, Farrell MH, IGumholtz H: Beta blocker therapy in heart Rathbone SS et al: Association of serum digoxin concentration and
f ailure. J AMA 2002;287 :883. outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;'289:871,.
Hunt SA et al: ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis Ryan Tjet al: '1,999 Update ACC/AHA Guidelines for the
and management of chronic heart failure in the adult: Sum- management of acute myocardial infarction. Circulation
mary article: A report of the American College of Cardiology/ 1999;700:"IO16.
American Heart association Task Force on Practice Guidelines. Schrier RW, Abraharn WT: Hormones and hemodynamics in heart
J Am Coll Cardiol 2005;46:7116. failure. N Engl J Med1999;341.:577.
Klein L et al: Pharmacologic therapy for patients with chronic Taur Y, Frishman \AIH: The cardiac ryanodine receptor (RyR2) and
heart failure and reduced systolic function: Review of hials its role in heart disease. Cardiol Rev 2005;13:142.
and parctical considerations. Am J Cardiol 2003;91 (Suppl Taylor AL etal: Combinationof isosorbide dinitrateandhydralazine
9A):18F. in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;35'1,:2049.
Obat yang Digunakan pada
Aritmia Jantung
Aritmia jantung sering rnerupakau masalah dalarn mendorong darah ke dalam ventrikel.) Impuls tersel-rut
praktek klinis yang tin.rbul hingga 25% pada pasien yang kemudian menyebar pada sister-r'r His-Purkinye dan me-
diobati dengan digitalis, 50% pada pasien yang dianes- nl,ebar ke seluruh bagian ventrikel, diurulai pacla per-
tesi, dan lebih dari 80% pada pasierr infark miokard akut. urukaan endokardial dekat apeks dan berakhir pada per-
Arihlia rnungkin ruerrerlukan pengobatan, karena irama mukaan epikardial di basis jarrtung. Aktivitas verrtr.ikel
yang terlalu cepat, terlalu lambat atau tidak sinkron dapat sernpurna dalarn waktu kurang dari 0,1 detik; sehingga
tnengurangi curah jantung. Beberapa arihnia dapat rnen- kontraksi semua otot ventrikel sererrtak clan efektif secara
cefuskan gangguan irarna yang lebih serius atau bahkan hemodinamik.
urematikan-misalnya depolarisasi ventrikel prematur Aritntin terdiri tittri depolnristtsi jntttmg ynng tnctryitttpttrrg
dini dapat mempresipitasi fibrilasi ventrikel. Pada pasien dnri uraittn di atns dalnnt sntu aspek ttttt.t lcbilt-ynittL tcrtlttpttt
tersebut, obat antiaritmia rnungkin dapat rnenyelamatkan kelahun padt tentpnt rtsal inryuls, keceptttttrt ttttru regtrlttritLtsrtytt,
hidupnya. Dengan kata lain, bahaya obat antiaritmia - dan ntntL htuilnrtuutytt.
klrususnya fakta bahwa obat tersebut dapat nrenrpresipitnsi
aritmia letal pada beberapa pasien-telah menyebabkan Dasar lonik Aktivitas Listrik Membran
evaluasi kembali risiko relatif dan keuntungan obat ter-
Poterrsial transmembran sel-sel jarrhlng clitentukarr oleh
sebut. Pada umumnya, sebaiknya pengobatan aritmia
konsentrasi beberapa ion terutama natriunr (Na'), kalium
tanpa gejala atau gejala yar"rg minimal harus dihindari, -
(K.), kalsium (Car-), dan klorida (Cl)-pada kedua sisi
karena alasan di atas-
membran dar-r permeabilitas mernbran terhada;r nrasing-
Aritmia dapat diobati dengan obat yang akan dibahas
masing ion. Ion-ion larut air ini tidak dapat berdifusi
dalan'r bab ini dan dengan terapi nonfarmakologi seperti
dengan bebas melewati r.nembran sel lipid akibat respron
pacu jantung, kardioversi, kateter ablasi, dan pembedahan.
terhadap gradien konsentrasi dan elektrikrrl'a; ion-iorr irri
Bab ini menguraikan farmakologi obat yang nrensupresi
nrenrbutuhkarr kanal LlqucotLs (protein pemberrtuk-pori
arihnia rnelalui kerja langsung pada membran sel jantung.
spesifik) unhrk clifusi tersebut. Jadi, ion hanya berpinclah
Cara terapi lain dibahas secara singkat (lihat Kotak, Terapi
melewati rnembran sel sebagai respoll terl-radap gradien-
Nonfarr.nakologi Aritrnia jar-rtung).
nya pada waktu tertentu selarua siklus jantung, saat karral
::rr..:.,t...,..r:,1 ion ini terbuka. Perl-rindal'ran ion menghasilkarr arus yal1g
metnbentuk dasar potensial aksi jarrtung. Masirrg-nrasing
: ELEKTROFISIOLOGI IRAMA kanal ini bersifat relatif ion-spesifik c-lan arus ion yang
JANTUNG NORMAL melaluinya dianggap dikontrol oleh "gerbarrg-gerbang"
(mungkin suatu rantai peptida fleksibel atau sawar ener-
Impuls listrik yang mencetuskan kontraksi janfung yang gi). Tiap tipe kanal memiliki jenis gerbangnva sendiri (na-
normal dimulai dengan interval terafur di nodus sinoabrial trium, kalsium dan beberapa kanal kalium dianggap mern-
(Gambar 14-1), umumnya pada frekuensi 60-100 denyut punyai dua tipe gerbang pada setiap kanalrrya), darr setiap
per menit. Impuls ini n'renyebar cepat melalui atriurn dau tipe gerbang dibuka clan ditutup oleh kondisi tegangan
memasuki nodus atrioventrikel, yang biasanya merupa- transmembran spesifik, ionik, atau keadaan nretabolik.
kan safu-safurrya jalur hantaran antara atrium dan ven- Sisanya, kebanyakan sel ticlak terlalu pen.rreabel ter-
trikel. Hantararr melalui nodus atrioventrikel bersifat hadap natrium, tetapr pada awal masing-nrasing poten-
lambat, memerlukan waktu sekitar 0,15 detik. (Penundaan sial aksi, sel tersebut cukup pernreabel (lihat bawair).
ini nremberikan waktu untuk atriunr berkorrtraksi gurra Dalam istilah elektrofisiologi, hantaran karral natriurl
215
216 I BAB 14
TERAPI NONFARMAKOTOGI ARITMIA JANTUNG _

-----------
Telah diketahui sejak 100 tahun lalu bahwa reentry pada Bentuk terapi nonfarmakologi lain adalah implantable
model in vitro sederhana (misalnya, cincin jaringan peng- cardioverter-defihrillator (/CD), sebuah alat yang secara
hantar) akan terputus secara permanen dengan memotong automatis dapat mendeteksi dan mengobati aritriia yang
sirkuit reentry. Saat ini, konsep tersebut diterapkan pada potensial mengakibatkan kematian seperti fibrilasi ven_
aritmia jantung yang jalur anatomiknya telah ditetapkan- trikel. Saat ini ICD digunakan secara luas pada pasien yang
misalnya, reentry atrioventrikel menggunakan jalur ase- telah mengalami resusitasi dari aritmia tersebut, dan bebe-
sori, reentry nodus atrioventrikel, f/utter atrium, dan berapa percobaan telah menunjukkan bahwa pengobatan
berapa bentuk takikardi ventrikel-melalui pengobatan ICD mengurangi angka kematian pada pasien penyakit
dengan ablasi kateter radiofrekuensi. penelitian terbaru arteri koroner yang memiliki fraksi ejeksi s 30% dan pada
telah menunjukkan bahwa fibrilasi atrium paroksismal dan pasien gagal jantung kelas 2 atau 3 serta yang tidak me-
persisten dapat berasal dari salah satu vena pulmoner, Ke- miliki riwayat aritmia sebelumnya. Meningkatnya penggu-
dua bentuk fibrilasi atrium tersebut dapat disembuhkan naan terapi antiaritmia nonfarmakologi menggambarkan
dengan mengisolasi vena pulmoner secara elektrik meng- keuntungan dalam teknologi relevan dan meningkatnya
gunakan ablasi kateter radiofrekuensi atau saat dilaku- pemahaman mengenai bahaya terapi jangka panjang
kannya pembedahan jantung. obat-obat yang tersedia saat ini.
cepat mendadak meningkat akibat respon terhadap sti- sangat besar berperan dalam clepolarisasi fase 0. Keaclaan
mulus yang rnenyebabkarr depolarisasi. Dengan cara yang untuk ion K- pada sel jantung yang istirahat cukup berbe-
sama, kalsium masuk dan kalium meninggalkan sel pada da. Pada keadaan irri, gradien konsentrasi (140 rnmol/L cli
setiap potensial aksi. Oleh karerra itu, selairr kanal ion, dalarn; 4 mrnol/L di luar) akan mengantarkan ion keluar
sel juga harus memiliki mekanisme unfuk r-ltenlperta- dari sel, tetapi gradien elektrik akan r.nengantarkannya
hankan kondisi transr-nembran ionik stabil dengarl melr- nrasuk; jadi, gradien ke dalarn seimbang dengan gradien
bentuk dan mempertahankan gradien ion. Hal terpen- ke luar. Pada kenyataannya, beberapa kanal kalium (kanal
ting dari mekanisme aktif ini adalah ponlpa natrium, "penyearah ke-dalam") terbuka saat sel beristirahat, tetapi
Na-/K. ATPase, keduanya telah dijelaskan di Bab 13. terdapat sedikit arus yang mengalir. melalui kanal irri aki-
Pompa ini dan pembawa ion aktif lain mer-nperbesar po- bat keseimbangan tersebut. Keseinrbangan atau potensial
tensial lransmembran secara tidak langsung derrgan mem- pembalikan, untuk iorr dihifung clerrgan persamaan Nernst:
pertahankan gradien yang dibutuhkatr untuk clifusi me-
lewali kanal. Selain itu, beberapa poltlpa dan penukar E- r,"n-lc'
ion rnenghasilkan aliran arus bersih (misalnva, dengan
-io, - 61 19)
,/
perfukaran tiga ion Na- dengan c-lua ion K-) dan karenanl'a
Dengan C" dan C adalah konsentrasi ekstrasel dan
disebut "elektrogenik".
intrasel, dikali dengan koefisien aktivitasnya. perhatikan
Jika membran sel jantung menjadi pemreabel terhadap bahwa preningkatan kaliurn ekstrasel membuat E. kurang
ion tertentu (yaitu, saat kanal selektif untuk ion tersebut
negatif. Jika hal ini terjadi, membran akan terdepolarisasi
tebuka), perpindahan iou r.nelewati membran sel ditenfu-
sampai tercapai E,. yang baru. Jadi, konsentrasi kalium
kan olel-r hukum Ohm: arus = tegangan + tahanan, atau
ekstrasel dan fungsi kanal penyearah ke-dalam rnerupa-
arus = tegangan x hantaran. Hantaran ditenfukan oleh sifat
kan faktor utama yang rnenentukan potensial rnembran
masing-masing protein kanal ion. Istilal-r tegangan berbe-
sel jantung saat istirahat. Kondisi yang diperlukan untuk
da antara potensial rnernbran sebenarnya dan potensial
urenerapkan persarnaan Nerst diperkirakan saat puncak
pembalikkan untuk ion tersebut (potensial membran saat
ottcrslnot (menggunakan konsentrasi natriur-n) dan selarna
tidak ada arus yang mengalir walaupun kanal terbuka). istirahat (menggunakan konsentrasi kalium) pada seba-
Sebagai contoh, saat natrium berada pada sel jantung
gian besar sel jantung yarrg bukan sel pemacu jantung.
yang istirahat, terdapat gradien konsentrasi yang besar
Apabila pemreabilitas r.nerupakan hal penting unhrk ka-
(140 rnmol/L Na- di luar; dan 10-15 mmol/L Na' di
lium dan rratriur-n, persanlaan Nernst bukanlah prediktor
dalam) dan gradien elektr.ik vang besar (0 mV di luar;
l.roterrsial menbran yarrg baik, tetapi dapat digunakan
-90 mV di dalam) yang akan mendorong Na. masuk ke
persamaan Goldman-Hodgkin-Katz:
dalam sel. Natriun'r tidak dapat masuk ke dalam sel yang
istirahat karena kanal natrium tertutup; ketika kanal
natrium terbuka, masuknva iorr Na* dalaur jumlah l'ang
E-"-=61 .rosi+*+ft;tr)
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG / 217
Nodus SA
Atrium
Nodus AV
Purkinye
Katup
trikuspid
Katup
mitral
Fase-fase potensial aksi

0: Upstroke Ventrikel
1: Repolarisasi awal yang cepat
2: Plateau
3: Repolarisasi
4: Diastol
EKG
1 iQs i
.PRQTi
200md
Gambar 14-1. Gambaran skema jantung dan aktivitas elektrik jantung yang normal (rekaman intrasel dari area
yang ditunjukkan dan EKG). Nodus sinoatrial, nodus atrioventrikular, dan sel purkinye menggambarkan aktivitas
sel pemacu (depolarisasi fase 4). EKG merupakan manifestasi gelombang repolarisai dan depolarisasi jantung
pada permukaan tubuh. Gelombang P dihasilkan oleh depolarisasi atrium, QRS oleh depolarisasi otot ventriiel,
dan gelombang T oleh repolarisasi ventrikel. Jadi, interval PR merupakan ukuran waktu hantaran dari atrium
ke ventrikel, dan durasi QR5 menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk semua sel ventrikel untuk teraktivasi
(yaitu, waktu hantaran intraventrikel). lnterval QT mencerminkan durasi potensial aksi ventrikel.
Pada sel pemacu jantung (baik normal ataupun ektopik), Sebaliknya, l-ripokalemia sering kali akan mempermudah
depolarisasi spontan (potensial penacu lpe ace n mkerf) ter- pemacu ektopik.
jadi selama diastol (fase 4, gambar 14-1). Depolarisasi ini
dihasilkan dari peningkatan bertahap arus )/ang men-
depolarisasi melalui kanal ion hiperpolarisasi teraktivasi
Membran Sel Aktif
yang khusus dalam sel pel"nacu. Efek pertukaran kalium Pada sel atriurn, Purkinye, dan ventrikel yang normal,
ekstrasel lebih kompleks pada sel pemacu dibandingkan potensial aksi upstroke (fiise 0) tergantung pada aliran
pada sel yang bukan peuracu karena efek pemreabilitas natrium. Dari segi fungsional, tepat sekali untuk menjelas-
terhadap kalium jauh lebih penting pada pemacu (lihat kan jalur arus natrium dalarn tiga tahapan kanal (Gambar
Kotak, Efek Kalium). Pacla sel pemacu - terutarna pemacu 14-2). Protein kanal natriurn di jantung telah di-klon, dan
ektopik-hasil akhir dari peningkatan kalium ekstrasel saat ini diketahui bahwa keadaan kanal ini sebenarnya
biasanya akan rner-nperlanrbat atau ruenghentikan Pemacu. menggambarkan konforrnasi protein yang berbeda. Selain
218 / BAB 14
Efek perubahan kalium serum pada durasi potensial aksi nurunkan aritmogenesis pemacu. Sebaliknya, efek hipoka-
jantung, kecepatan sel pemacu, dan aritmia dapat tampak /emra sebenarnya yang telah teliti mencakup pemanjangan
seperti paradoksikal jika perubahan yang diperkirakaan durasi potensial aksi, peningkatan kecepatan sel pemacu,
semata-mata berdasarkan pertimbangan perubahan gra- dan peningkatan aritmogenesis pemacu. Selanjutnya, ke-
dien elektrokimia kalium. Akan tetapi, perubahan kon- cepatan sel pemacu dan aritmia melibatkan sel pemacu
sentrasi kalium serum pada jantung memiliki efek tam- ektopik yang tampaknya lebih sensitif terhadap perubah-
bahan yaitu perubahan hantaran kalium (peningkatan an konsentrasi kalium serum, jika dibandingkan dengan
kalium ekstraseluler meningkatkan hantaran kalium) dan sel sinus sinoatrial. Efek kalium serum pada jantung ini
tidak bergantung pada perubahan elektrokimia sederhana mungkin berperan dalam peningkatan terhadap sensitivi-
yang memberikan kekuatan, dan efek ini sering menonjol. tas agen antiaritmia (kuinidin atau sotalol) yang memblo-
Hasilnya, efek hiperkalemla sebenarnya yang telah teliti kade kanal kalium yang diamati selama terjadi hipokale-
mencakup pemendekan durasi potensial aksi, memperlam- mia, misalnya peningkatan pemanjangan potensialaksi dan
bat hantaran, menurunkan kecepatan sel pemacu, dan me- kecenderungan untuk menyebabkan torsade de pointes.
itu, saat ir-ri telah diketahui regio protein yang memberi lain. Oleh karena itu, rratrium ekstrasel berdifusi rnenu-
jalan khusus, seperti penginderaan (sensing) tegangan, runkan gradien elektrokimianya ke dalam sel, dan poten-
pembentukan pori, dan inaktivasi. Gerbang yang akan di- sial mentbran derrgan segera rnendekati potensial kese-
bahas di bawah dan dalam gambar 14-2 menggambarkan ir.nbangan natrium, E.,, (sekitar +70 mV jika Na" = 140
regio tersebut. mn'rol/L dan Na =10 mmol/L). Aliran natrium )rang hebat
Depolarisasi terhadap tegangan anrbang menghasil- berlangsung sangat singkat karena pembnkaan gerbarrg rlr
kan pembukaar gerbang (nr) aktivasi kanal natrium saat depolarisasi segera diikuti oleh penutupan gerbang ft
(Garnbar 1,4-2, gambar tengah). Jika gerbang (ft) inaktivasi atau inaktivasi kanal natriur"n (Gambar 14-2, kanan).
kanal tersebut belum tertutup, kanal ini sekarang ter- Keban)'akan karral kalsium rnerrjadi aktif atau tidak
buka atau diaktifkan, dan pen.neabilitas natrium sangat aktif dengan cara yang tampak sama seperti kanal na-
meningkat tajam melampaui permeabilitas selurul-r ior-r trium, tetapi pada kasus tipe karral kalsium jarrtung yang
lstirahat __+ Teraktivasi--+ lnaktivas i
Ekstrasel
(,
^ Na+
40 40
0
6 E
E -40 Ambang batas
3 -40
E -oo s ,
-60
Pemulihan
Gambar 14-2. Sebuah skema yang menggambarkan putaran kanal Na- melalui keadaan konformasi
yang berbeda selama potensial aksi jantung. Transisi antara keadaan istirahat, teraktivitasi, dan inaktivasi
bergantung pada potensial membran dan waktu. Gerbang aktivasi ditunjukkan sebagai m dan gerbang
inaktivasi sebagai h. Ciri potensial tiap keadaan ditunjukkan di bawah masing-masing skematik kanal sebagai
fungsi waktu. Garis putus-putus menunjukkan bagian potensial aksi saat sebagian besar kanal Na- terinaktivasi
sempurna atau sebagian dan tidak memungkinkan untuk reaktivasi.
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 219
I Na+ Ca2+
Na+ Na+ Na+Ca2+

Luar
Membran
Dalam
K+ Ca2+
\______________Y "'; Arus
kanal
K+ Pompa Penukar diastolik
Gambar 14-3. Diagram skematik perubahan permeabilitas ion dan proses transpor yang
terjadi selama suatu potensial aksi dan periode diastolik setelahnya. Ukuran dan ketebalan
tanda panah menunjukkan perkiraan besarnya arus kanal ion; tanda panah ke bawah
menunjukkan arus yang masuk ke membran (depolarisasi), tanda panah ke atas menunjukkan
arus ke luar membran (repolarisasi). Telah diketahui subtipe arus kalium dan kalsium yang
multipel serta perbedaan sensitivitas terhadap obat yang memblokadenya. Arus klorida (tanda
panah terputus-putus) menghasilkan baik arus ke dalam membran maupun ke luar selama
potensial aksi jantung.
paling umum (tipe "L"), transisi terjadi lebih lambat dan Efek Potensial lstirahat Terhadap Potensial
pada potensial yang lebih positif. Potensial aksi plateau Aksi
(fase 1 dan 2) menggambarkan penutupan sebagian besar Faktor kunci dalam patofisiologi aritmia dan kerja obat
arus natrium, peningkatan dan penurunan arus kalsium, aritmia adalah hubungan antara potensial istirahat suafu
dan pembentukan perlahan-lahan arus kalium yang me- sel dengan potensial aksi yang dapat dibangkitkan se-
repolarisasi. lama proses tersebut (Gambar '14-4, kurva kiri). Karena
Repolarisasi akhir (fase 3) potensial aksi terjadi akibat inaktivasi gerbang kanal natrium pada membran istirahat
berakhimya inaktivasi kanal kalsium dan natrium serta menutup pada rentang potensial -75 sampai -55 mV, kanal
perkembangan permeabilitas kalium sehingga potensial natrium yang "tersedia" untuk difusi ion natrium menjadi
membran sekali lagi mendekati potensial keseimbangan lebih sedikit bila suatu potensial aksi dibangkitkan dari
kalium. Arus kalium utama yang terlibat dalam repolari- poteruial istirahat -60 mV daripada jika dibangkitkan dari
sasi fase 3 termasuk arus kalium yang teraktivasi dengan potensial istirahat -80 mV. Akibat penting penurunan
cepat (I",) dan arus kalium yang teraktivasi lambat (I*). puncak permeabilitas natrium meliputi pengurangan ke-
Kedua arus kalium tersebut terkadang dibahas bersama cepatan gerakan ke atas (disebut V."*,, unfuk kecepatan
sebagai "I"". Proses ini dijelaskan pada Gambar 143 dalam maksimum perubahan tegangan membran), penurunan
bentuk diagram. Arus kalium yang berbeda, dibedakan amplitudo potensial aksi, penurunan rangsangan, dan pe-
dari I*, dan I*n penting untuk diperhatikan karena dapat nurunan kecepatan hantaran.
mengontrol repolarisasi dalam sel sinoatrial. Hal ini men- Selama plateau potensial aksi, sebagian besar kanal
jelaskan mengapa beberapa obat yang menghambat baik natrium diinaktifkan. Selama repolarisasi, terjadi pemu-
Io atau Io dapat memperpanjang repolarisasi dalam sel lihan dari inaktivasi (dalam istilah pada Gambar 14-2,
Purkinye dan sel ventrikel, tetapi memiliki efek yang kecil gerbang h terbuka kembali) yang menyebabkan kanal
pada repolarisasi nodus sinoatrial (lihat Kotak, Dasar Mo- tersedia kembali untuk perangsangan. Waktu antara fase
lukel dan Genetik Aritmia Jantung). 0 dan pemulihan yang cukup kanal natrium pada fase 3
220 / BAB14
E
.E
q
(!
E 1 00,000
o E
3
c
100
c
E
o G 10,000
c
o
Kontrol c 1 000
.d o
E s
o
o
L )
E 100
o o
c o
o
10
6c G
ts
6n
0
-120 -100 -80 _60
-120 -100 _80 _60
Potensial membran istirahat (mV)
Potensial membran istirahat (mV)
Gambar 14-4' Ketergantungan fungsi kanal natrium pada membran potensial
sebelum adanya stimulus.
Kiri: fraksi kanbl natrium tersedia uniuk pembukaan seb-agai r"rpon
potensial membran sesaat sebelum timbulnya stimulus.
turhrlap stimulus yang ditentukan oleh
Be-rkurangnya tr"r.ii tersedia saat potensial
istirahat terdepolarisasi karena tidak adanyi obat (kurva tontrotioiseouitunvung
ol"r, penutupan yang
bergantung tegangan gerbang h dalam kanal. Kurva yang diberi label
obat menggambarkan efek obat
antiaritmia anestesi lokal yang khas' Sebagian besar kinalnatrium
oiinaltiitan serama p/ateau potensial aksi.
Kanan: waktu konstan untuk pemulihan dari inaktivasi setelah
r"p.r.iiirii lrga bergantung pada potensial
istirahat' Jika tidak ada ohat, pemulihan terjadi dalam waktu kurang
dari 16 milidetik pada potensial istirahat
yang normal (-85 sampai -95 mV). sel yang terdepolarisasi akan
meribait o"ng.n lebih Iambat (perhatikan
skala logaritma). Jika terdapat obatying memblokade kanal natri;;,;a[tu
konstan untuk pemulihan
akan bertambah, tetapi penambahan ini jauh lebih besar pua" pot"nri.ila,ig
teraepolarisasi dibandingkan
dengan potensial yang lebih negatif.
untuk memungkirlkan terjadinya penyebaran respon baru pada nodus sinoatrial dan atrioventrikel, karena jaringan
terhadap stimulus eksternal disebut periode refrakter. tersebut mempunyai potensial istirahat normal dalam
Perubahan pada periode refrakter (ditentukarr oleh per_ batas -50 san.rpai -20 mV. Respons yang lambat mungkin
ubahan pen.rulihan inaktivasi atau perubahan clurasi po_ juga penting untuk aritmia terterltu. Teknik biologi
mole_
tensial aksi) dapat berperan perrtir-rg pacla asal mula atau kular yang canggih dan elektrofisiologi dapat mengicien_
penekanan aritmia tertentu. Efek penting lain dari kurang tifikasi berbagai subtipe kanal kalsiur.n clan kalium. Di
negahfnya potensial istirahat adalah waktu pernulihan masa yang akan datang, mungkin dikernbangkan safu
yang memanjang seperti ditunjukkan pada Gambar 14_4 cara yang dapat men.rbedakan sensitivitas subtipe tersebut
(kurva sebelah kanan). Perpanjarrgarr waktu pemulihan terhadap efek obat sel-ringga obat clapat clitargetkan pada
digambarkan dengan peningkatan masa refrakter efektif. subtipe kanal spesifik.
Stirnulus pendepolarisasi yang singkat, mendadak,
baik itu akibat dari penyebaran potensial aksi ataupun -, " :: -:,r - .: .
:,: :: ... . ..: . -..
penyusunan elektroda eksternal, akan menyebabkan ter_ .MEKANISME :,:r.,i:.;
bukanya sejumlah besar gerbang aktivasi sebelum sejurn_ ARITMIA

lah gerbang inaktivasi yang bermakna clapat menutup.
Sebaliknya, reduksi (depolarisasi) potensial istirahat yang Banyak faktor yar-rg dapat mencetuskan atau memperbu_
Iambat, baik disebabkan oleh hiperkalemia, blokacle ruk arihnia: iskernia, hipoksia, asidosis atau alkalosis, ab_
pompa natrium, ataupul-l kerusakan sel karena iskemik, normalitas elektrolit, penlaparan katekolamin berlebihan,
akan menyebabkan penekanan arus natrium selama up- pengaruh autonorn, keracunan obat (rnisal, digitalis atau
sfroke potensial aksi. Depolarisasi potensial istirahat ke obat-obat antiaritmia), regangan serabut jantung berlebih_
tingkat positif sampai -55 rnV akar-r menghilangkan arus an, dan adanya jaringan parut atau jaringan yang sakit.
natrium, selama sernua kanal natrium tidak diaktifkan. Te- Tetapi, semua aritmia disebabkan oleh (1) gangguan pern_
tapi, sel yang terdepolarisasi hebat telah diketahui clapat bentukan irnpuls, (2) gangguan hantaran impuls, atau (3)
menyokong potensial aksi khusus pada keadaan yang keduanya.
meningkatkan pemreabiliats kalsium atau menurunkan
perrneabilitas kaliurn. "Respons larnbat" ini kecepatan up_ GangEuan pembentukan lmpuls
-
stroke lanbat dan hantaran larnbat-tergantung pada alir- Interval antara depolarisasi sel pemacu jantung lnerupa_
an masuk kalsium dan ruembentuk aktivitas listrik normal kan jumlah durasi potensial aksi clan interval diastolik.
Pemendekan durasi apapun akan menyebabkan pening- diperburuk pada denyut jantung yang lambat dan diang-
katan kecepatan pacu jantung. Yang terpenting di antara gap bertanggung jawab untuk QT panjang yang berhu-
keduanya adalah interval diastolik, terutama ditentukan bungan dengan aritmia (lihat Kotak, Dasar Molekul dan
oleh kemiringan depolarisasi fase 4 (potensial pemacu). Genetik Aritmia Jantung). Di samping itu, DADs yang te-
Pelepasan vagal dan obat penyekat reseptor-B akan mem- lah dibahas pada Bab 13, sering terjadi jika kalsium intrasel
perlambat kecepatan pemacu normal dengan mengurangi meningkat. Keadaan ini diperburuk oleh denyut jantung
kemiringan fase 4 (asetilkolin juga membuat potensial yang cepat dan dianggap bertanggung jawab untuk be-
diastolik maksimum menjadi lebih negatif). Percepatan berapa aritrnia yang dikaitkan dengar-r digitalis yang ber-
pelepasan pemacu sering disebabkan oleh peningkatan lebihan, katekolamin, dan iskemia otot jantung.
kemiringan depolarisasi fase 4, yang dapat terjadi akibat
hipokalemia, rangsangan adrenoseptor beta, obat-obat kro- Gangguan Hantaran lmpuls
notopik positif, regangan serabut, asidosis, dan depolari- Hantaran yang tertekan hebat dapat rnenghasilkan bloka-
sasi sebagian oleh trauma aliran listrik. de sederhana, misalnya blokade nodus atriovenbrikel atau
Sel pernacu jantung laten (sel yang menunjukkan blokade berkas cabang. Pengendalian parasimpatis pada
depolarisasi fase 4 yang lambat bahkan pada keadaan konduksi atrioventrikel merupakan hal yang penting,
normal, misal, beberapa serabut Purkinye) sangat cende- oleh sebab itu blokade atrioventrikel sebagian terkadang
ung dipercepat oleh mekanisme di atas. Tetapi, semua sel sembuh dengan atropin. Kelainar-r hantaran lain yang
jantung, termasuk sel atrium dar-r ventrikel yang diam se- sering terjadi adalah reentry (juga dikenal sebagai " gerak-
cara normal, dapat memperlihatkan aktivitas pacu jantung an rnelingkar"), yaito jika satu irnpuls masuk kembali
berulang jika didepolarisasi pada keadaan yang sesuai, dan membangkitkan daerah jantung lebih dari satu kali
terutama pada keadaan hipokalemia. (Gambar 14-6).
Afte r dep oI ariz ati ons (Gamb ar'1, 4-5) a da lah dep olarisasi Jalur impuls yang rnasuk kembali rnungkin dibatasi
yang rnenghalangi fase 3 (afterdepolarizatiotts dini, EADs pada daerah yang sangat kecil, misaln)'a di dalam atau
learly ttfterdepolarizationsl) atau fase 4 (afterclepolarizatiorts dekat nodus atrioventrikel, atau mungkin rneliputi sebagi-
I amb at, D AD s ldelay e d af te r dep ol ari z a tio ns)). E ADs b iasanya an besar dinding atrium atau ventrikel. Beberapa bentuk
reentry ditentukan dengan ketat secara anatomi; contoh-
nya, pada sindrom Wolff-Parkinson-White, sirkuit reentry
terdiri dari jaringan atriurn, nodus AV, jaringan ver-rtrikel,
dan hubungan tambahan atrioventrikel ("saluran bypass").
Pada kasus lain, (misalnya fibrilasi atrium atau venlrikel),
sirkuit reentry rnultipel yang ditentukan oleh sifat jaringan
janfung, dapat berliku-liku rnelalui jantung dalam jalur
yang acak. Selanjuhrya, impuls yang bersirkulasi sering
men glrasilka n " ran gsangan anak " ( dau gl tt er intpul s e s) y ang
dapat rirerryebar ke bagian jantung sisanya. Tergantung
pada berapa banyak putaran yang dibuat irnpuls pada
jalur sebelum berhenti, aritmia dapat bermanifestasi seba-
gai satu atau beberapa denyut ekstra atau sebagai takikar-
dia yang terus-menerus.
Untuk terjadinya reentry harus terdapat tiga keadaan
Afterdepolaisasl lambat yang terjadi bersamaan, seperti tarlrpak pada Gambar
(berasal dari potensial
istirahat) L4-6: (1) Harus ada rintangan (anatomis atau fisiologis)
terhadap hantaran homogen sehingga membentuk suatu
sirkuit yang ujung gelombang reentry dapat menyebar di
sekelilingnya, (2)harus ada blokade satu arah pada bebe-
rapa titik di dalam sirkuit, yaitu hantaran harus lenyap
perlahanJahan pada satu arah tetapi berlanjut dalam arah
Gambar 14-5. Dua bentuk aktivitas abnorma[, berlawanan (seperti tampak pada Garnbar 14-6, rangsang-
afterdepolarizatlon dini (atas) dan lambat (bawah). Pada an dapat menurun secara bertahap sebagairnana rangsang
kedua kasus tersebut, depolarisasi abnormal berasal selama itu menyerang jaringan yang lebih terdepolarisasi secara
atau setelah potensial aksi dibangkitkan secara normal. Oleh
karena itu, keduanya sering dirujuk sebagai automatisitas progresif sampai akhirnya menghambat-proses ini dike-
"terpicu"; jadi, keduanya memerlukan potensial aksi normal nal sebagai hantaran dekremental); dan (3) waktu hantaran
untuk permulaannya. di sekeliling sirkuit harus cukup panjang sehingga impuls
222 I BAB 14
Cabang purkinye
B. Blokade satu arah
Qambar 14-6. Diagram skematik sirkuit reentry yang dapat terjadi dalam percabangan kecil sistem
purkinye tempat masuknya ke dinding ventrikel. A: Normalnya, cabang yang membangkitkan listrik
di sekitarsirkuit, ditransmisikan ke cabang ventrikular, dan menjadi berhenti pada unjJng lain sirkuit
akibat impuls yang bertabrakan. B: Sebuah daerah dengan blokade satu arah berkembang pada salah
satu cabang, mencegah transmisi impuls anterograde pada tempat terjadi blok, tetapi impuls retrograde
dapat menyebar melewati sisi yang terhambat jika impuls tersebut menemukan jaringan yang dapit
dibangkitkan; jadi. periode refrakter lebih pendek dari waktu hantaran. lmpuls ini kemudianlkan
membangkitkan kembalijaringan yang telah dilewati sebelumnya, dan akan terjadi aritmia reentry.
retrogarile tidak memasuki jaringan refrakter sewaktu ber- dikit. Semakin panjang masa refrakter dalam jaringan di
jalan mengelilingi rintangan tersebu! yaitu waktu han- dekat blokade, makin besar kemungkinan jaringan untuk
taran harus melampaui periode refrakter efektif. Jadi, tetap berada dalam keadaan refrakter saat terladi.reentry.
reentry tergantung pada hantaran yang tertekan dengan (Kemungkinan lain, semakin pendek masa refrakter di
jumlah yang kritis, biasanya sebagai akibat trauma atau daerah blokade, makin kecil kemungkinan terjadi bloka-
iskemia. Jika kecepatan hantaran sangat lambat, akan ter- de satu arah.) Jadi, penyebaran refraktori merupakan pe-
jadi blokade hantaran dua arah daripada satu arah; jika nyumbang untuk reentry, dan obat-obatan dapat menekan
rangsangan /eentry sangatlemah, hantaran mungkin gagal, terjadinya aritmia dengan mengurangi penyebaran ter-
atau sampainya rangsangan dapat menjadi sangat lambat sebut.
sehingga bertabrakan dengan impuls beraturan yang ber-
ikubrya. Di samping itu, jika hantaran terlalu cepaf akan
terjadi hantaran dua arah daripada blokade satu arah. Wa- ffi I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT
laupun ada blokade satu arah, jika impuls yang berjalan
mengelilingi blokade terlalu cepa! impuls tersebut akan ANTIARITMIA
sampai ke jaringan yang masih refrakter.
Perlambatan hantaran mungkin disebabkan oleh de- Mekanisme Keria
presi arus natrium, depresi arus kalsium (terutama pada Aritmia disebabkan karena aktivitas sel pacu jantung
nodus atrioventrikular), atau keduanya. Obat yang dapat yang abnormal atau penyebaran impuls abnormal. Jadi,
menghalangi reentry biasanya bekerja dengan memper- tujuan terapi aritmia adalah mengurangi aktivitas pacu
lambat penekanan hantaran selanjutnya (dengan jalan jantung ektopik dan mengubah hantaran atau refraktori
menghambat arus natrium atau kalsium) dan menyebab- sirkuit reentry untuk menghentikan pergerakan melingkar.
kan blokade dua arah. Secara teori, mempercepat hantaran Mekanisme utama yang tersedia saat ini unfuk mencapai
(dengan meningkatkan arus natrium dan kalsium) mung- tujuan tersebut adalah (1) blokade kanal natrium, (2) bloka-
kin juga efektif, tetapi mekanisme ini menjelaskan aksi de efek autonom simpatis pada jantung, (3) pemanjangan
setiap obat yang tersedia hanya pada keadaan yang tidak periode refrakter yang efektif, dan (4) blokade pada kanal
biasa. kalsium.
Pemanjangan (atau pemendekan) masa refrakter dapat Obat antiaritmia menurunkan automatisitas pacu
juga membuat kemungkinan terjadinya reentry lebih se- jantung ektopik lebih dari nodus sinoatrial. Obat ini juga
. DASAR MOLEKUL DAN GENETIK ARITMIA JANTUNG
Saat ini merupakan hal yang memungkinkan untuk menen- tepat yang mendasari berbagai bentuk sindrom LQT se-
tukan dasar molekular beberapa aritmia jantung konge- karang meningkatkan kemungkinan terapi spesifik dapat
nital dan didapat. Contoh yang paling baik adalah takikar- dikembangkan untuk setiap individu yang memiliki kelain-
dia ventrikel polimorfik yang dikenal sebagai torsade de an molekular yang jelas. Sesungguhnya, laporan terdahulu
pointes (ditunjukkan pada Gambar 14-7), yang dihubung- menyarankan bahwa penyekat kanal natrium Mexiletine
kan dengan pemanjangan interval QT (terutama pada dapat memperbaiki manifestasi klinis sindrom LQT kongeni-
onset takikardia), sinkop, dan kematian mendadak. Hal tal subtipe 3. Hal ini sepertinya menunjukkan bahwa torsade
ini harus menunjukkan pemanjangan potensial aksi yang de pointes berasal dari upstroke terpicu yang dihasikan dari
terjadi setidaknya pada beberapa sel ventrikel (gambar afterdepolarization dini (Gambar 14-5). Jadi, terapi dituju-
14-1). Secara teori, efek tersebut dapat menyebabkan pe- kan pada perbaikan hipokalemia, menghilangkan upstroke
ningkatan arus masuk (penambahan fungsi) atau penu- terpicu (misalnya, dengan menggunakan penyekat Il atau
runan arus ke luar (kehilangan fungsi) selama plateau magnesium), atau memperpendek potensial aksi (misalnya,
potensial aksi. Pada kenyataannya, penelitian molekular dengan meningkatkan denyut jantung dengan pemberian
genetik terbaru telah mengidentifikasi sampai 300 mutasi isoproterenol atau pacing)-atau semua hal tersebut.
berbeda pada setidaknya 8 gen kanal ion yang menye- Dasar molekular beberapa aritmia jantung kongenital
babkan sindrom long QT (LQT) kongenital (Tabel 14-1), lain ya.ng berkaitan kematian mendadak, akhir-akhir ini
dan masing-masing mutasi dapat memiliki implikasi klinis juga telah ditemukan. Telah diidentifikasi tiga bentuk sin-
berbeda. Hilangnya mutasi fungsi pada gen kanal kalium drom short QT yang berkaitan dengan penambahan mutasi
menyebabkan penurunan arus keluar yang merepolarisasi fungsi dalam tiga gen kanal kalium yang berbeda (KCNH2,
dan bertanggung jawab terjadinya LQT subtipe 1,2,5, 6, KCNQ| , dan KCNI2). Takikardia ventrikel polimorfik kate-
dan 7. Gen HERG dan KCNE2 (MiRpl) mengkode subunit kolaminergik, suatu penyakit yang ditandai oleh sinkop
penyearah arus kalium yang cepat di tunda (l*,), sedangkan akibat tekanan atau emosi, dapat disebabkan oleh mutasi
KCNQT dan KCNEl (minlO mengkode subunit penyearah genetik pada dua protein berbeda dalam retikulum sar-
arus kalium yang lambat di tunda (lK,). KNl2 mengkode koplasma yang mengontrol homeostasis kalsium intrasel.
arus kalium yang diarahkan ke dalam. Sebaliknya, penam- Mutasi dua gen kanal ion yang berbeda (HCN4dan 5CN5A)
bahan mutasi fungsi pada gen kanal natrium (5CN5A) atau telah dikatkan dengan bentuk sindrom sick sinus konge-
gen kanal kalsium (CACNAIc) menyebabkan peningkatan nital. Sindrom Brugada, yang ditandai dengan fibrilasi
arus p/ateau ke-dalam dan bertanggung jawab untuk ter- ventrikel akibat peningkatan segmen-ST yang menetap,
jadinya LQT subtipe 3 dan 8, secara berturut-turut. dan kelainan hantaran jantung progresif (progressive car-
Penelitian genetik molekular telah mengidentifikasi diac conduction disorder IPCCDI) yang ditandai rusaknya
alasan mengapa kasus torsade de pointes. kongenital dan hantaran sistem His-Purkinye dan left bundle block yang
didapat sangat mirip. Kanal kalium 1., (dikode oleh HERG) menyebabkan blokade atrioventrikel total, keduanya telah
diblokade atau diubah oleh berbagai obat (misalnya, kui- dihubungkan dengan beberapa mutasi hilangnya-fungsi
nidin, sotalol) atau kelainan elektrolit (hipokalemia, hipo- dalam gen kanal natrium , SCN5A. Setidaknya terdapat satu
magnesia, hipokalsemia) yang juga menyebabkan torsade bentuk fibrilasi atrium familial yang disebabkan oleh mu-
de pointes. Jadi, identifikasi mekanisme molekular yang tasi penarnbahan-fungsi dalam gen kanal kalium, KCNQ|.
rnengurangi hantaran dan eksitabilitas serta menambah selarna istirahat). Kerja obat tersebut sering digan'rbarkan
periode refrakter ke tingkat yang lebih hinggi dalam ja- sebagai "use-dependeilt" ata:u "state-dependerft"; yaiht
ringan yang didepolarisasi daripada dalarn jaringan yang kanal yang sering digunakan atau yang lebih rnudah di-
didepolarisasi norrnal. Hal ini terutama dicapai dengan blokade dalam keadaan terinaktivasi. Kanal dalam sel
rnenghambat secara selektif kanal natrium atau kanal kal- normal yang diblokade oleh obat selarna siklus aktivasi-
sium pada sel yang didepolarisasi (Gambar 14-8). Obat inaktivasi normal akan segera r-nelepaskan obat dari re-
penghambat-kanal yang berguna untuk pengobatan de- septor selama istirahat pada siklus (Gambar 14-8). Kanal
ngan mudah berikatan dengan kanal yang telah diaktif- dalarn otot jar-rtung yang didepolarisasi secara kronis (yaitu
kan (yaitu selama fase 0) atau kanal yang diinaktifkan mernpunyai potensial istirahat lebih positif daripada -75
(yaitu selama fase 2) tetapi ikatarurya lemah atau hidak mV) akan pulih seluruhnya dari blokade secara sangat
berikatan sama sekali dengan kanal laimya. Karena itu, larnbat (lihat juga jalur kanan, Gan'rbar 14-4).
obat ini r.nemblokade aktivitas listrik apabila terdapat ta- Pada sel dengan autornatisitas yang abnormal, keba-
kikardi yang cepat (banyak kanal aktivasi dan inaktivasi nyakan obat ini memperkecil kemiringan fase 4 dengan
per satuan waktu) atau bila terjadi kehilangan potensial mengharnbat, baik kanal natriuur lnaupur-I kanal kalsium,
istirahat secara bermakna (banyak kanal yang diinaktivasi dengan demikian mengurangi rasio penneabilitas natrium
224 I BAB14
Tabel 14-1. Dasar molekul dan genetik beberapa aritmia jantung.
LQT-1'
LQT-2 KCNH2 (HERC) lk
LQT-3
tf
SCN5A GF
l"u--
LQT-4 Ankyrin-B 3
LF
LQT-5 21 KCNEl (mtnK) l*, LF
LF
LQ I
LQT-85 -6' 12
12 CACNAI c I. GF
sQT-15
-19I.1.1. . 7 KCNH2 GF
GF
sQT-3 17 KCN]2 1",, GF
CPVT-2 1 CASQ2 Ca lsequestri n LF

sinus
Sindrom sick 1 5 atau 3 HCIV4 atau SCru5A LF
Sindrom Brugada 3 5CN5/
!..-"-
PCCDe 3 SCN5A LF
!0,
Fibrilasi atrium familial 1 l KCNQl
1LF,
Loss of function; GF, gain of function.
'zLQL /ong QT syndrome.
sAnkyrin adalah protein intrasel yang
dihubungkan dengan berbagai proteintransportermasuk kanal Nar, Nar/K-ATpase, pertukaran Na-/car., kanal
yang melepaskan Ca2..
4Diketahui juga sebagai sindrom
Andersen.
5Diketahui juga sebagai sindrom
Timothy; disfungsi organ multipel, termasuk autisme.
5SQT,
short QT syndrome.
7CPW, catecho/aminergic polymorp.hic
ventricular tachycardia; mutasi dalam kanal intrasel yang melepaska n ryanodine Car- atau
Ca", calsequestrin, dapat mengakibatkan peningkatan kebocoran Ca'z. atau meningkatkan p"l"prr.n Car- selama worein buffer
adanya rangsang adrenergi(
menyebabkan dipicunya aritmogenesis.
8HCN4 mengkodesebuah
arus pemacu dalam sel nodus sinoatrial; mutasi dalam gen kanal natrium (sc/vsA) menyebabkan defek hantaran.
ePCCD, progressive
cardiac conduction disorder.
lnterval QT yang diperpanjang

Gambar 14-7. Elektrokardiogram dari pasien yang memiliki sindrom QT panjang selama dua episode
torsade de pointes. Takikardia ventrikel polimorfik terlihat pada awal grafik ini dan berhenti secara
spontan pada pertengahan panel. Normal sinus beat (NSB) tunggal yang diikuti interval eT yang sangat
diperpanjang, secara cepat digantikan oleh episode takikardia ventiit<eitipe torsade. Gejala-yan-g um-um
dapat berupa limbung atau kehilangan kesadaran sementara.
Melalui mekanisrne ini, obat antiaritrnia dapat me-
I I nekan automatisitas ektopik dan hantaran abnormal yang
Tidak
dihambat @-@-
lt il
o ,{l
terjadi pada sel yang mengalarni depolarisasi-membuat-
nya tidak terpengaruh oleh listrik-sementara sedikit
mempengarul-ri aktivitas listrik pada bagian jantung yang
Dihambat
@-@* @ n'rengalami polarisasi normal. Walaupun demikian, apa-
t t bila dosis ditingkatkan, obat i-ni juga rnenekan hantaran
pada jaringan normal, dan pada akhirnya menirnbulkan
Gambar 14-8. Diagram mekanisme yang menggambarkan
kerja depresan selektif obat-obat antiaritmia pada kanal
aritmia karena obat. Selanjuhrya, konsentrasi obat yang
natrium. Bagian gambar yang atas menunjukkan populasi pada awal pengobatan digur-rakan untuk terapi (antiarit-
kanal yang bergerak melalui siklus aktivitas selama potensial mik) dapat rnenjadi "proaritrnik" (aritmogenik) selama de-
aksi saat tidak ada obat: R (restedlistirahat) + 4 (teraktivasi) nyut jantung cepat (blokade menjadi lebih berkembang),
+ I (terinaktivasi). Pemulihan terjadi melalui jalur I + R.
asidosis (pemulihan dari blokade yang lebih lambat pada
Obat-obat antiaritmia (D) yang bekerja dengan menghambat
kanal natrium dapat berikatan dengan reseptornya dalam kebanyakan obat), hiperkalemia, atau iskemia.
kanal, seperti yang ditunjukkan oleh garis vertikal, untuk
membentuk kompleks obat-kanal, ditunjukkan sebagai
R-D, A-D, dan l-D. lkatan obat dengan reseptor bervariasi
bergantung keadaan kanal. Data yang tersedia untuk
: ]II. OBAI.OBAT ANTIARITMIA
berbagai penyekat kanal natrium menunjukkan bahwa
ikatan obat dengan reseptor kanal aktif dan reseptor yang
SPESIFIK
terinaktivasi jauh lebih besar daripada ikatan dengan kanal
dalam keadaan istirahat. Seianjutnya, pemulihan dari keadaan Pengelornpokkan kerja obat antiaritmia yang paling banyak
l-D menjadi keadaan R-D jauh lebih lambat daripada dari
digunakan secara luas dibagi rnenjadi empat golongan:
I menjadi R. Hasilnya, aktivitas yang cepat (lebih banyak
aktivasi dan inaktivasi) dan depolarisasi potensial istirahat 1. Golongan I adalah penghambat kanal natrium. Sub-
(lebih banyak kanal dalam keadaan l) akan mempermudah
blokade kanal dan secara selektif menekan sel aritmik.
golongan kerja obat ini menggarnbarkan efek pada durasi
potensial aksi (action potential duration [APD]) dan kinetik
blokade kanal natrium. Obat yang r.nemiliki kerja golong-
an 1A memperpanjang APD dan berpisah dengan kanal
r"nelalui kinetik intermediat; obat yang n-remiliki kerja go-
(atau kalsiurn) terhadap permeabilitas kalium. Akibatnya,
longan 18 men'rperpendek APD pada beberapa jaringan
potensial mernbran selama fase 4 n-renjadi stabil rnendekati
jantung dan berpisah derrgan kanal melalui kinetik cepa!
potensial keseimbangan kaliurn. Selain itu, beberapa
dan obat yang memiliki kerja golongan 1C mernpunyai
obat dapat meningkatkan nilai ambang (mernbuatnya
efek minimal pada APD dan berpisah dengan kanal rnelalui
lebih positif). Obat penyekat adrenoseptor-beta secara
kinetik lambat.
tidak langsung menurunkan kerniringan fase 4 dengan
menghambat kerja kronotropik posifif norepinefrin pada
2. Kerja golongan 2 adalah simpatolitik. Obat yang
jantung.
memiliki efek ini mengurangi aktivitas adrenergik-p pada
jantung.
Pada aritmia reentry, yang tergantung pada hantaran
3. Kerja golongan 3 dalam bermanifestasi sebagai pe-
yang tertekan secara kritis, kebanyakan obat antiaritmia
rnanjangan APD. Kebanyakan obat yang memiliki kerja
memperlambat hantaran lebih lanjut melalui satu atau
ini, menghambat komponen cepat penyearah arus kalium
kedua mekanisme: (1) pengurangan keadaan-seimbang
yang di tunda, I*,.
pada sejumlah kanal tidak dihambat yang tersedia, yang
4. Kerja golongan 4 adalah memblokade arus kalsiurn
mengurar"rgi arus eksitatori sampai tingkat bawah yang
jantung. Kerja obat ir-ri adalah memperlambat hantaran
diperlukan untuk penyebaran (Gambar -14-4, kiri); dan
pada tempat yang upstroka potensial aksinya berganbung
(2) perpanjangan waktu pernulihan kanal masih mampu
kalsiurn, rnisalnya, nodus sinoatrial dan atrioventrikular.
untuk mencapai keadaan istirahat dan keadaan yang terse-
dia, yang meningkatkan periode refrakter efektif (Gambar Obat yang diberikan dapat memiliki golongan kerja
14-4, kanan). Akibatnya, ekstrasistol dini tidak marnpu me- yang multipel sepertiyang dirunjukkan pada efek membran-
nyebar san'ra sekali; impuls yang terakhir merryebar lebih nya dan elektrokardiografi (EKG) (Tabel 14-2 dan 14-3).
lambat dan merupakan sasaran untuk blokade hantaran Sebagai contoh, amiodaron memiliki semua dari keempat
dua arah. golongan kerja tersebut. Obat,obat biasanya dibahas ber-
226 I BAB14
Tabel 14-2. Efek obat-obat antiaritmia pada membran.
Amiodarone +++ t1 ft JJ
Bretylium 111 rtl 1Jr
Diltiazem +++ J.l,
Disopyramide +++ 1t
Dofetilide
Esmolol N42 JJ +++
Fleca in ide +++ OJ
lbutilide
Lidocaine +++ tf .1. J
Mexiletine +++ 1t JJ
Moricizine ++ .t.,
Procainamide +++ tt1

Propafenone tt J,t
_Lt9Pt.1l-".191
tt JJ +++
Quinidine ++ tt .t,
Sotalol 1',t i1t JJ ++
Verapamil JJ
lBretylium dapat meningkatkan sementara kecepatan pemacu dengan menyebabkan pelepasan katekolamin
'?Data tidak tersedia.
dasarkan kelas kerja yang predominan. Obat antiaritmia o

tertentu, misalnya adenosin dan rnagnesium, Lidak secara ll tt
c-N-cH2-CH2-N .rQzHs
mudah dimasukkan ke dalam pengelompokkan ini dan
-artu
akan dijelaskan secara terpisah.
Procainamide
OBAT YANG MEMBLOKADE
KANAL NATRTUM (GOLONGAN t) Efek di Luar Jantung
PROKATNAMTD (SUBGOLONGAN 1A) Prokainamid memiliki sifat memblokade-ganglion. Kerja
Efek pada Jantung ini rnengurangi ketahanan vaskuler perifer dan dapat me-
Dengan memblokade kanal natrium, prokainanlid rnem- nyebabkan hipotensi, terutarna pada pemberian intravena.
perlambat upslroke potensial aksi, memperlambat hantaran, Walaupun demikian, pada konsentrasi terapeutik, efek
dan memperpanjang durasi QRS pada EKG. Obat terse- pada vaskular perifernya kurang rnenonjol daripada kui-
but juga memperpanjang durasi potensial aksi dengan nidin. Hipotensi biasanya disebabkan oleh infus prokai-
rnenghambat kanal kaliurn nonspesifik. Obat ini mungkin namid yang sangat cepat atau adanya disfungsi ventrikel
kurang efekfif bila dibandingkan dengan kuinidin dalarn kiri, yang rnendasarinya
aktivitas menekan sel pemacu ektopik abnorrnal, tetapi
lebih efektif dalam menghambat kanal natrium pada sel Toksisitas
yang terdepolarisasi. A. Jnrururuc
Prokainamid memiliki efek depresan secara langsung Efek kardiotoksik prokainamid meliputi potensial aksi
pada nodus sinoatrial dan atrioventrikel yang hanya se- yang sangat panjang, pemanjangan interval QT, dan in-
dikit dimbangi oleh blokade vagal akibat-obat. duksi arihlia torsttde de pointes serta sinkop. Dapat juga
Tabel 14-2. Sifat farmakologi klinik obat antiaritmia.
Waktu Paruh
< 10 detik
Amiodarone JJt Bervariasi t ttlt +++ +++ (mingguan)
Bretylium tJ2 4 t2
Diltiazem 1J t1 +++ 4-8 jam

Disopyramide ii9 rl
1J1,3 103 t1 11 +++ 7-8 jam
Dofetilide J(?) 11 Tidak 7 jam
ada
Esmolol JJ t1 il 10 menit
.119.:9.,.1'.q.9
Tidak ada, I f11 +4 20 jam
lbutilide J(?) tt ++ 6 jam
Lidocaine Tidak adal Tidak ada 0 Tidak ada6 +++ 1-2 jam
Mexiletine Tidak adal Tidak ada 0 Tidak ada +++ 12 jam
Moricizine Tidak ada Tidak ada 1 11 Tidak ada +++ 2-6 jam6
Procainamide Jl r rl t.t3 It 11 +++ 3-4 jam
Propafenone 0, J
1
f 111
9 I +++ 5-7 jam
Propranolol IJ 11 11 0 0 + + 5 jam
Quinidine ^
r13 1J3 tJ3 t1 It + +++ 6 jam
Sota lo I .,7 tt tt 0 t1t +++ +++ 7 jam
Verapamil 00 1t 11 +++ 7 jam
lDapat menekan nodus sinus yang sakit.
2Rangsangan permulaan dengan pelepasan norepinefrin endogen diikuti penurunan.
3Efek antikolinergik dan kerja depresan langsung.
4Terutama si ndrom Wolff -Parkinson-White.
5Mungkin efektif pada aritmia atrium yang disebabkan oleh digitalis.
6Waktu paruh metabolit aktif lebih lama.
terjadi har-rtaran yang sangat lambat. Dapat timbul aritmia Efek simpang lainnya termasuk rnual, diare (kira-kira
baru. 10% kasus), ruam kulit, demam, hepatitis (< 5%) dan agra-
B. Dr unn Jnrururuc
nulositosis (kira-kira 0,2%).
Efek simpang yang paling menyulitkan dari terapi pro-

kainamid jangka panjang adalah sindrom mirip lupus
eriternatosa dan biasanya terdiri atas nyeri sendi dan Prokainamid aman diberikan melalui intravena dan
radang sendi. Pada beberapa pasien, dapat juga terjadi intramuskular serta diabsorpsi dengan baik melalui oral.
pleuritis, perikarditis, atau penyakit parenkin'r paru. Lupus Sebuah metabolit (N-acetylprocninamide, NAPA) merniliki
ginjal jarang diinduksi oleh prokainamid. Pada pengobat- aktivitas golongan 3. Akumulasi NAPA yang berlebihan
an jangka panjang, kelainan serologik (misalnya, pening- telah dilibatkan pada torsade de pointes selama pengobatan
katan titer antibodi antinuklear) terjadi hampir pada semua prokainamid, terutama pada pasien dengan gagal ginjal.
pasien, dan tidak adanya gejala ini bukanlah merupakan Beberapa individu mengasetilasi prokainamid dengan
indikasi untuk rnenghentikan pengobatan. Sekitar seper- cepat dan menghasilkan kadar NAPA yang tinggi. Sindrom
tiga pasien yang mendapat pengobatan prokainamid lupus jarang timbul pada pasien ini.
jangka panjang rnengalami gejala reversibel yang berhu- Prokainamid dieliminasi melalui metabolisme di hati
bungan-dengan-lu pus ini. menjadi NAPA dan rnelalui eliminasi ginjal. Waktu paruh
228 I BAB14
prokainamid hanya 3-4 jam sehingga dosis perlu sering di-
berikan atau menggunakan formulasi lepas larlbat (yang
biasa digunakan). Jadi, dosis prokainamid harus dikurangi
pada pasien yang menderita gagal ginjal. Pengurangan
volume disfribusi dan klirens ginjal yang berkaitan dengan
gagal jantung juga memerlukan pengurangan dosis. Waktu
paruh NAPA diperkirakan jauh lebih lama daripada pro-
kainamid, karena itu akumulasi lebih lambat. Jadi, penting Kuinidin
untuk mengukur kadar prokainamid dan NAPA dalam
plasma, terutama pada pasien dengan kelainan sirkulasi
atau ginjal. Efek di Luar Jantung
Apabila dibutuhkan efek cepat prokainamid, pemberi- Efek simpang pada seluran cerna berupa diare, mual, dan
an intravena dengan dosis awal sarnpai 12 mg/kg dapat muntah terlihat pada sepertiga sampai setengah pasien.
diberikan dengan kecepatan 0,3 mg/kg/ menit atau kurang. Sindrom berupa sakit kepala, limbung, dan tinitus (cirr-
Dosis ini diikuti dengan dosis pemeliharaan2-5 mg/rnenit, chonisnt) terlihat pada konsenlrasi toksik obat. Jarang ter-
dengan memonitor kadar dalam plasma secara cermat. Ri- jadi reaksi idiosinkratik atau irnunologik, terrnasuk trom-
siko timbulnya keracunan saluran cerna atau jantung rne- bositopenia, hepatitis, edema angionekrotik, dan demam.
ningkat pada konsentrasi plasma lebih besar dari 8 mcg/
mL atau konsenlrasi NAPA lebih besar dari 20 mcg/mL. Farmakokinetik
Untuk mengontrol aritmia ventrikel, biasanya dibufuh-
kan dosis prokainamid total 2-5 g/hari. Terkadang pada Kuinidin segera diserap setelah pemberian per oral, ber-
pasien yang mengakumulasi NAPA dalam kadar tinggi ikatan dengan albumin dan cr,-asam glikoprotein, dan
dan di mana senyawa tersebut bersifat aktif, pengurangan terutama di eliminasi melalui rnetabolisme hati. Waktu
dosis lebih mungkin dilakukan. Hal ini juga mungkin ter- paruh eliminasi adalah 6-8 jam. Kuinidin biasanya diberi-
jadi pada penyakit ginjal, yang eliminasi prokainamidnya kan dalam bentuk forrnulasi lepas lamba! misalnya garam
diperlambat, glukonat.
Penggunaan Terapi Penggunaan Terapi

Prokainamid efektif terhadap kebanyakan aritn"ria atrium Kuinidin kaclang hanya digunakan untuk mempertahan-
dan ventrikel. Walaupun demikian, kebanyakan klinisi ber- kan irama sinus normal pada pasien yang menderita
JIut-
usaha menghindari pengobatan jangka panjang karena di- ter/ flbrilasi. Karena efek simpangnya pada jantung dan di
butuhkan pemberian obat yang sering dan sering tin.rbul luar jantung, obat ini sekarang sangat dibatasi ntuk pasien
efek yang berhubungan dengan lupus. Prokainamid ada- yang memiliki jantung yang norrnal (tetapi aritmik). pada
lah obat pilihan kedua (setelah lidokain) pada kebanyakan percobaan klinis secara acak dan terkontorol, pasien yang
unit perawatan jantung untuk pengobatan aritmia ventrikel mendapat pengobatan kuidinin akan memiliki irama sinus
yang terus-menerus akibat infark miokardium akut. yang tetap normal dua kali lipat jika dibandingkan dengan
kontrol, tetapi risiko kematian meningkat dua- sampai tiga
KUtNtDtN (SUBGOLONGAN tA) kali lipat. Kuinidin jarang digunakan pada pasien yang
Efek pada Jantung menderita takikardia ventrikel. Kuinidin adalah isomer
kuinin dan terkadang digunakan secara intravena untuk
Kuinidin memiliki kerja yang mirip dengan prokainamid: pengobatan malaria akut yang berat (lihat Bab 53).
obat ini rnemperlambat upstroke potensial aksi dan hantaran,
serta memperpanjang durasi QRS pada EKG, dengan mem-
DISOPIRAMID (SUBGOLONGAN IA)
blokade kanal natrium. Obat ini juga memperpanjang du-
rasi poteruial aksi dengan memblokade kanal kalium non- Efek pada Jantung
spesifik. Kuinidin memiliki efek antimuskarinik yang lebih Efek disopiramid sangat mirip dengan prokainamid dan
banyak daripada prokainamid. Efek toksiknya pada jantung kuinidin. Efek antimuskariniknya terhadap jantung bahkan
meliputi interval QT yang sangat memanjang dan mengin- lebih jelas daripada kuinidin. Oleh karena itu, obat yang
duksi aritmia torsade de pointes. Konsentrasi toksik kuinidin memperlambat hantaran atriovenlrikular harus diberikan
juga menghasilkan blokade berlebihan pada kanal natrium bersama-sama dengan disopiramid pada pengobatan
sehingga memperlambat hantaran di seluruh jantung.
flutter atau fibrilasi atrium.
il I ,QH(C\\2
HzN
- c- c-cH" - cH"
- N'
\cu1cn3)2
I cHs
<-\ Lidokain
</ Disopiramid
Efek pada Jantung
Lidokain rnengharnbat kanal natrium baik dalam keadaan
aktif rnaupun tidak aktif dengan kinetik cepat (Garnbar
Toksisitas 14-9); blokade pada keadaan tidak aktif memastikan efek
A. Jnrurunc yang lebih besar pada sel yang memiliki potensial aksi
yang panjang seperti purkinye dan sel ventrikel, diban-
Konsentrasi toksik disopirarnid dapat mengakibatkan
dingkan dengan sel atrium. Kinetik cepat pada potensial
semua gangguan elektrofisiologik yang diterangkan pada
istirahat rnenyebabkan pernulihan dari blokade antara po-
pen'rakaian kuinidin. Akibat efek inotropik negatifnya, di-
tensial aksi dan tidak memberikan efek pada hantaran. Pe-
sopiramid dapat mencetuskan gagal jantung de nozto atau
ningkatan inaklivasi dan gerakan melepaskan ikatan yang
pada pasien yang sebelumnya rnenderita kelainan fungsi
lebih lambat merryebabkan depresi selektif hantaran dalam
ventrikel kiri. Karena efek ini, disopiramid tidak dipakai
sel yang terdepolarisasi.
sebagai pilihan pertama obat antiaritmia di Amerika
Serikat. Obat ir-ri seharusnya tidak diberikan pada pasien
Toksisitas
yang memiliki gagal jantung.
A. Jnrurunc
B. Dr Lum Jnrururuc
Lidokain merupakan salah satu penyekat kanal natrium
Aktivitas disopiramid yang mirip-ahopin dipertimbang-
yang digunakan saat ini, yang paling sedikit menyebab-
kan karena efek simpangnya yang paling sering pada saraf
kan kardiotoksisk. Efek proaritmik, termasuk berhentinya
simpatis: retensi urin (paling sering, tetapi tidak semata-
nodus sinoatrial, memburuknya hantaran yang rusak, dan
mata, pada pasien laki-laki dengan hiperplasia prostat),
aritmia vetrikel, jarang terjadi pada penggunaan lidokain.
mulut kering, penglihatan kabur, sembelit, dan bertarnbah
Pada dosis yang besar, terutama pada pasien yang memi-
beratnya glaukorna yang telah ada. Efek-efek ini mungkin
liki gagal jantung sebelumnya, lidokain dapat rnenyebab-
rnengharuskan penghentian obat.
kan hipotensi-sebagian karena penekanan kontraktilitas
otot janlung.
Di Amerika Serikat, clisopiramid hanya terclapat dalam B. Dr Lunn Jnnrunc
bentuk oral. Dosis disopiramid oral yang biasa diberikan Efek simpang lidokain paling sering-seperti pada aneste-
adalah 150 mg tiga kali sehari, tetapi pernah diberikan sia lokallainnya-terhadap saraf: parestesia, tremor, mual
sebanyak 1 g/hari. Pada pasien yang memiliki kelainan karena pengaruh sentral, kepala terasa ringan, kelainan
ginjal, dosis ini harus dikurangi. Karena bahaya yang pendengaran, berbicara seperti menelan, dan kejang. Ke-
timbul dapat mencetuskan gagal jantung, penggunaan adaan-keadaan tersebut terjadi terutama pada orang fua
dosis beban tidak dianjurkan. atau pada pasien yang rentan dan jika bolus obat diberi-
kan terlalu cepat. Efeknya bergantung-dosis dan biasanya
Penggunaan Terapi berlangsung singkat; respon kejang terhadap pemberi-
Walaupun disopiramid telah dibuktikan efektif pada ber- an diazepam intravena. Pada umumnya lidokain ditole-
bagai aritmia supravenlrikel, di Amerika Serikat obat ini ransi dengan baik, asalkan kadar plasrna tidak melebihi
hanya diakui pada pengobatan arihnia ventrikel. 9 mcg/ml.
LTDOKATN (SUBGOLONGAN rB) Farmakokinetik & Dosis

Lidokain rnemiliki insidensi toksisitas yang rendah dan Obat ini mengalami metabolisn're lintas pertama yang
keefektifan yang tir-rggi pada aritmia yang disebabkan sangat besar pada hati, oleh karena itu hanya 3% Iidokain
infark miokard akut. Obat ini hanya digunakan secara yang terdapat dalam plasrna jika diberikan per oral. Jadi,
intravena. lidokain harus diberikan parenteral. Lidokain rnemiliki
230 I BAB 14
lidokain, membuat ketersediaan obat bebas berkurang

e untuk menekan efek farmakologinya.
Pada pasien gagal jantung, volume distribusi lidokain
dan klirens tubuh total dapat menurun. Jadi, dosis awal
ejiljlLlt*il*r'-
dan pemeliharaan sebaiknya diturunkan. Karena efek ter-
sebut saling mengimbangi satu dengan lainnya, waktu
o-
paruhnya mungkin tidak meningkat sebanyak yang dira-
malkan dari perubahan klirens saja. Pada pasien dengan
s penyakit hati, klirens plasma jelas menurun dan volume
Y
I
roo distribusi sering meningkat; eliminasi waktu paruh pada
€
!
ct)
c(!
I
A,n^- kasus demikian dapat meningkat tiga kali atau lebih.
Pada penyakit hati, dosis pemeliharaan harus diturunkan,
tetapi biasanya dapat diberikan dosis awal. Eliminasi
Eo
Y
G waktu paruh menentukan waktu unfuk keadaan stabil.
Jadi, pada pasien normal dan pasien yang memiliki gagal
Waktu (md) jantung konsentrasi keadaan-stabil dapat dicapai dalam
Gambar 14-9. Simulasi komputer mengenai efek potensial 8-10 jam, sedangkan pada pasien yang memiliki penya-
membran istirahat pada kanal natrium yang dihambat atau kit hati mungkin dibutuhkan waktu 24-36 jam. Obat yang
tidak dihambat oleh lidokain. Grafik atas: Potensial aksi dapat menurunkan aliran darah ke hati (misalnya, propra-
dalam sel otot ventrikel. Grafik bawah: Persentase kanal yang
dihambat oleh obat. Saat membran mengalami depolarisasi nolol, simetidin) mengurangi klirens lidokain sehingga
-80, -75, dan -70mV terlihat segmen waktu 800 milidetik. meningkatkan risiko toksisitas kecuali kecepatan infus
Perjalanan tambahan waktu ditunjukan dengan terputusnya dikurangi. Dengan infus yang berlangsung lebih dari 24
grafik. Bagian kiri: Pada potensial istirahat normal -85 mV, jam, klirens obat menurun dan konsentrasi plasma me-
obat bergabung dengan kanal terbuka (teraktivasi) dan kanal
tidak aktif selama setiap potensial aksi, tetapi blokade ini ningkat. Penyakit ginjal tidak berpengaruh besar pada
berbalik dengan cepat selama diastol karena afinitas obat pengaturan lidokain.
untuk reseptornya bersifat sangat lambat ketika pemulihan
kanal menjadi keadaan istirahat pada -85mV. Tengah: Terjadi Penggunaan Terapi
trauma metabolik, misalnya, iskemia akibat oklusi koroner,
yang menyebabkan depolarisasi secara bertahap yang Lidokain adalah obat pilihan untuk menekan takikardia
melewati waktu. Dengan potensial aksi berikutnya yang ventrikel dan rnencegah fibrilasi ventrikel setelah kar-
berasal dari potensial yang lebih terdepolarisasi, fraksi kanal dioversi pada keadaan iskemia akut. Namun demikian,
yang terblokade meningkat karena lebih banyak kanal yang
tetap dalam keadaan inaktif pada potensial yang kurang
penggunaan lidokain secara rutin sebagai proflaksis pada
negatif (Gambar 14-4, kiri), dan waktu yang konstan untuk keadaan ini sebenarnya dapat meningkatkan mortalitas
menghilangkan blokade selama diastol. meningkat dengan total, mungkin karena meningkatnya kejadiaan asistol,
cepat pada potensial istirahat yang kurang negatif (Gambar dan hal ini bukan merupakan standar perawatan. Sebagian
14-4, kanan). Kanan: Karena ikatan obat yang ditandai, terjadi
besar dokter memberikan lidokain intravena hanya unfuk
blokade hantaran dan hilangnya eksitabilitas pada jaringan
ini; yaitu, jaringan yang "sakit" (terdepolarisasi) akan pasien yang mengalarni aritmia.
tersupresi secara selektif .
MEKSTLETTN (SUBGOLONGAN tB)
Meksiletin adalah obat yang serupa dengan lidokain yang
aktif secara oral. Efek elektrofisiologik dan antiaritmiknya
waktu paruh 1,-2 jam. Pada orang dewasa, dosis awal 150- serupa dengan lidokain. (Antikejang fenitoin fiihat Bab 24]
200 mg diberikan lebih dari 15 menit (sebagai infus tunggal juga menunjukkan efek elektrofisiologik yang serupa dan
atau rangkaian bolus yang lambat) sebaiknya diikuti infus telah digunakan sebagai antiaritmik) Meksiletin diguna-
dosis pemeliharaan 2-4 mg/menit untuk mencapai kadar kan pada pengobatan aritmia ventrikel. Eliminasi waktu
terapi dalam plasma sebesar 2-6 mcg/ mL. Penentuan ka- paruh adalah 8-20 jam dan memperbolehkan pemberian
dar lidokain dalam plasma sangat bermanfaat untuk me- dua atau tiga kali sehari. Dosis harian meksiletin yang
nyesuaikan kecepatan infus. Biasanya pasien dengan in- biasa diberikan adalah 600-'1200 mg/hari. Efek simpang
fark miokard atau penyakit akut lainnya memerlukan (dan yang berkaitan-dosis sering terlihat pada dosis terapi. Efek
menolerarui) konsentrasi yang lebih tinggi. Hal ini dapat simpang tersebut terutama neurologik, meliputi tremor,
disebabkan karena meningkatnya glikoprotein c,-asam penglihatan kabur, dan. lesu. Mual juga merupakan efek
plasma, suatu fase akut protein reaktan yang mengikat yang sering teryadi.
kuinidin. Kinetik untuk memblokade kanal natrium yang
/cHr
dimiliki propafenon mirip dengan flekainid. Propafenon
(,, |o-*tr-ctt-ctt, di metabolisme.dalam hati, dengan waktu-paruh rata-rata-
\//t NHz
nya5-7 jam. Dosis harian propafenon yang biasa diberikan
cHe
adalah 450-900 mg dalam tiga dosis. Obat ini terutama
digunakan untuk aritmia supraventrikel. Efek simpang
Meksiletin
yang paling sering adalah rasa logam dan konstipasi;
Meksiletin juga menunjukkan efikasi yang bermakna dapat terjadi eksaserbasi aritmia.
dalam menghilangkan nyeri kronik, terutama nyeri akibat
neuropati diabetik dan trauma saraf. Dosis oral yang biasa MOR|STZTN (SUBGOLONGAN tC)
diberikan adalah 450-750 mg/hari. Pemberian ini tidak Morisizin adalah obat antiaritmia derivat fenotiazin yang
diberi label. digunakan untuk pengobatan aritmia ventrikel. Obat ini
merupakan penyekat kanal natrium yang relatif poten dan
FLEKA|NID (SUBGOLONGAN rC) tidak memperpanjang durasi potensial aksi.
Flekainid adalah penyekat kuat kanal natrium dan kalium Morisizin menghasilkan berbagai rnetabolit pada ma-
yang blokadenya lambat dilepaskan. (Hal yan harus diingat nusia, beberapa diantaranya rnungkin aktif dan mempu-
adalah walaupun flekainid memblokade kanal kalium nyai waktu-paruh yang panjang. Efek simpang yang lazim
tertentu, obat ini tidak memperpanjang potensial aksi atau terjadi adalah pusing dan mual. Seperti penyekat poten
interval QT.) Saat ini flekainid digunakan untuk pasien kanal natrium lainnya, obat ini dapat mengeksaserbasi
yang memiliki aritmia supraventrikel tetapi jantungnya aritmia. Dosis morisizin yang biasa diberikan adalah 200-
normal. Obat ini tidak memiliki efek antimuskarinik. 300 mg per oral 3 kali sehari.
o- cH2-cFr OBAT.OBAT.PENYEKAF
F.-. J r,,-------
/ \I. / \ ADRENOSEPTOR.BETA
(GOLONGAN il)
-1-.r,-rr,
\_/'-NH-cH2\__/
Efek pada Jantung
Flekainid Propranolol dan obat sejer-risnya mempunyai sifat anti-
aritrnia karena kemampuannya sebagai penyekat-resep-
Flekainid sangat efektif dalam mensupresi kontraksi tor-beta dan efek langsung pada membran. Seperti yang
ventrikel prematur. Walupun demikian, obat ini dapat me- dijelaskan pada Bab 10, beberapa obat ini bersifat selek-
nyebabkan eksaserbasi aritmia yang hebat bahkan jika tif terhadap reseptor 0, jantung, beberapa memiliki sifat
dosis normal diberikan pada pasien dengan takikardia aktivitas sirnpatomimetik, beberapa memiliki efek lang-
ventrikel yang sudah ada sebelumnya dan pasien yang sung yang kuat terhadap membran, dan beberapa mem-
menderita infark miokard serta ektopi ventrikel sebelum- perpanjang potensial aksi jantung. Peranan relatif penye-
nya. Keadaan ini secara dramatik ditunjukkan dalam kat B dan efek langsung pada membran terhadap efek
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), yang diak- antiaritmia obat ini tidak diketahui seluruhnya. Walaupun
hiri sebelum waktunya karena terjadi peningkatan mor- penyekat p ditoleransi sangat baik, tetapi kemampuan-
talitas dua dan satu-setengah kali lipat pada pasien yang nya menekan depolarisasi ektopik ventrikel lebih rendah
mendapatkan flekainid dan obat-obat golongan 1c yang daripada penyekat kanal natrium. Tetapi, terdapat bukti
serupa. Flekainid diabsorbsi dengan baik dan memiliki yang dapat dipercaya bahwa obat ini dapat mencegah
waktu-paruh sekitar 20 jam. Eliminasinya melalui meta- infark berulang dan kematian mendadak pada pasien yang
bolisme di hati dan ginjal. Dosis flekainid yang biasa di- sedang dalam proses penyembuhan infark miokard akut
berikan adalah 100-200 mg dua kali sehari. (lihat Bab 10).
Esmolol adalah penyekat p kerja-singkat yang teruta-
PROPAFENON (SUBGOLONGAN IC) ma digunakan sebagai obat antiaritmia intraoperasi dan
Propafenon memiliki beberapa struktur yang mirip aritmia akut Iainnya. Lihat Bab 10 untuk keterangan lebih
dengan propranolol dan mempunyai aktivitas penyekat lanjut. Sotalol adalah obat penyekat-p nonselektif yang
beta yang lemah. Spektrum kerjanya sangat mirip dengan memperpanjang potensial aksi (kerja golongan III).
232 I BAB14
OBAT.OBAT YANG rendahnyh insidensi torsade de pointes meskipun interval

QT memanjang secara berarti.
MEMPERPANJANG PERIODE
REFRAKTER EFEKTIF DENGAN Efek di Luar Jantung
MEMPERPANJANG POTENSIAL Amiodaron mer-ryebabkan pelebaran pembuluh darah
perifer. Efek ini terutama terjadi setelah pemberian intra-
AKS| (GOLONGAN ilt) vena dan mungkin berkaitan dengan kerja dari pembawa
Biasanya obat-obat ini memperpanjang potensial aksi de- (venikulum).
ngan jalan memblokade kanal kalium dalam otot jantung
atau meningkatkan arus ke dalam, rnisalnya, melalui kanal Toksisitas
natrium. Pemanjangan potensial aksi oleh sebagian besar A. Jnrururuc
obat-obat ini sering rnenunjukkan "kebalikan sifat use-
Amiodaron dapat menyebabkan bradikardia simtomatik
dependence " yang tidak diinginkan: pemanjangan potensial
dan blokade jantung pada pasien yang telah memiliki
aksi paling sedikit terlihat pada kecepatan tinggi (saat obat
penyakit nodus sinus dan nodus atrioventrikel.
ini diinginkan) dan paling terlihat pada kecepatan lambat,
saat obat ini dapat berperan terhadap risiko terjadinya for- B. Dr Lunn Jenruruc
sade de pointes. Akumulasi amiodaron di banyak jaringan, terrnasuk
jantung (10-50 kali lebih besar dari plasma), paru, hari,
AMIODARON dan kulit, serta berkonsentrasi di air mata. Toksisitas yang
Di Amerika Serikat, penggunaan amiodaron secara oral bergantung-dosis pada paru adalah efek simpang yang
dan intravena diakui sebagai obat untuk pengobatan arit- paling penting. Fibrosis paru yang fatal dapat terlihat pada
mia ventrikel yang serius. Tetapi, obat ini juga sangat 1% pasien, bahkan pada dosis yang rendah < 200mg/hari.
efektif untuk pengobatan aritmia supraventrikel seperti Tes fungsi paru abnormal dan hepatitis dapat berkembang
fibrilasi atrium. Amiodaron memiliki spektrum kerja yang selama mendapat pengobatan amiodaron. Deposit pada
luas pada jantung, farmakokinetik yang ticlak biasa, dan kulit menyebabkan fotodermalitis dan perubahan warna
efek simpang yang penLing di luar jantung. Dronedarone, kulit menjadi abu-kebiruan pada daerah yang terpajan
analog amiodaron yang tidak memiliki atom iodin, saat ini matahari, misalnya regio malar. Setelah beberapa minggu
sedang dalam penelitian. terapi, terdapat mikrodeposit pada komea asimtomatik
pada seluruh pasien yang diberi pengobatan amiodaron.
o __J I
Pada beberapa pasien, terbenluk daerah halo di lapang
A4
\ \o-.r,-.r,'*1t"u
,/ -crHu
pandang perifer. Biasanya tidak diperlukan penghentian
obat. Jarang terjadi neuritis op.tik yng berkembang menjadi
kebutaan.
I
CH2 CH2 CH2 .-CH3 Amiodaron memblokade perubahan perifer tiroksin (In)
- -
Amiodarone meryadi triiodotironin (I.). Obat ini juga merupakan sumber
potensial sejumlah besar iodin inorganik. Amiodaron dapat
Efek pada Jantung menyebabkan hipotiroidisrne atau hipertiroidisme. Fungsi
Amiodaron memperpanjang durasi potensial aksi secara tiroid seharusnya dievaluasi sebelurn dilakukan pengobatan
bermakna (dan interval QT pada EKG) dengan memblo- dan dimonitor secara periodik. Karena efeknya terlihat di
kade I",. Selama pemberian kronik, I". juga diblokade. setiap organ, pengobatan dengan arniodaron seharusnya
Durasi potensial aksi diperpanjang secara seragarn pada direevaluasi jika berkembang gejala baru yang dirasakan
rentang denyut jantung yang luas; yaitu obat ini tidak pasiery termasuk bertambah beratnya arihnia.
memiliki efek kebalikan sifat use-dependence. Meskipun
dalam klasifikasi amiodaron termasuk obat golongan 3, Farmakokinetik
amiodaron juga memblokade secara bermakna kanal na- Absorbsi amiodaron bervariasi dan memiliki bioavaila-
trium yang tidak aktif. Kemampuannya mernperpanjang bilitas 35-65%. Obat ini mengalarni rnetabolisme di hati,
potensial aksi memperkuat efek tersebut. Amiodaron juga dan metabolit utarnanya, desetilan'riodaron, adalah bioak-
memiliki kemampuan yang lemah dalam memblokade tif. Eliminasi waktu-paruhnya merupakan proses yang
kanal kalsiurn dan adrenergik. Konsekuensi dari kerja kornpleks, dengan komponen cepat 3-10 l-rari (50% obat)
ini melipubi perlambatan denyut jantung dan hantaran dan komponen yang lebih lambat yaitu beberapa rninggu.
nodus atrioventrikel. Spektrum kerja yang luas rnungkin Setelah obat diberhentikan, efeknya rnasih bertahan selama
berperan dalam efikasi obat ini yang relatif tinggi dan 1-3 bulan. Kadar yang clapat diukur dalam jaringan dapat
diamati sampai safu tahun setelal-r penghentian obat. Dosis pada per.nberian petama kali. Efek ini dapat juga nrcnce-
awal total 10 g biasanya dapat dicapai dengan dosis hari- tuskan arittnia ventrikel dan harus diperhatikan pada saat
an 0,8-'1,2 g. Dosis pemeliharaan adalah 200-400 mg/hari. dirnulaiuya Lerapi obat irri.
Efek fannakologik dapat dicapai dengan cepat melalui Efek sirnpatoplegik obat ini dapat menyebabkan hipo-
pemberian intravena. Efek pemanjar-rgan-QT tidak terlalu tensi postural. Efek ini harnpir seluruhnya dapat dicegah
menonjol pada pen'rberian cara ini, seclangkan bradikardia dengan pernberian obat antidepresan trisiklik seperti pro-
dan blokade atrioventrikel dapat menjadi keadaan yang triptilin secara bersamaan. Dapat terjadi mual dan rnuntah
penting. setelah pemberian bolus bretilium intravena.
Amiodarorr rnerniliki interaksi obat yang penting dan
sernua medikasi seharusnya ditinjau ulang selama pern- Farmakokinetik & Dosis
berian awal obat atau saat penyesuaian dosis. Amiodaron
Di Amerika Serikat, brehlium hanya tersedia untuk pem-
adalah substrat untuk enzirn yang rnemetabolisme sito-
berian intravena. Pada oraug dewasa, bolus brehlium to-
krom hati CYP3A4 dan kadarnya meningkat oleh obat
silat intravena, S ntg/kg, diberikan dalarn waktu lebih dari
yang rnengharnbat enzim ini, misalnya, penyekat histarnir-r
10 menit. Dosis ini dapat diulangi setelah 30 menit. Terapi
H,, simetidin. Obat-obat yang dapat menginduksi CYP3A,4,
pemeliharaan tercapai dengan bolus serupa tiap 4-6 jarn
misalnya, rifampisin, rnenurunkan konsentrasi amiodaron
atau melalui infus konstan 0,5-2 mg/rnenit.
jika diberikan bersarnaan. Amiodaron menghambat enzir.n
lain yang rnemetabolisme sitokrom hati dan dapat menye-
Penggunaan Terapi
babkan tingginya kadar obat yang merupakan substrat
untuk enzirn tersebut, rnisalnya digoksin dan warfarin. Bretilium jarang digur-rakan dan kemudian hanya untuk
keadaan gawat darurat, seringkali selama resusitasi pada
Penggunaan Terapi fibrilasi ventrikel apabila lidokain dan kardioversi' telah
Arniodaron dosis rendal-r (100-200 rng/l-rari) efektif untuk gagal. Di sebagian besar pusat, amiodaron lebih dipililr
mernpertaharrkan irama sinus norrnal pada pasien yang untuk indikasi ini.
rnengalami fibrilasi atrium. Obat ini efektif dalarn pencegah-
an takikardia ventrikel yang rekuren. Penggunaamrya tidak SOTALOL
berkaitan dengan meningkah-rya mortalitas pada pasien Sotalol memiliki efek memblokade reseptor adrenergik-
yang menderita perryakit arteri koroner atau gagal jantung. B (golongan 2) dan efek rnemperpanjang potensial aksi
Di banyak pusat, inryIariled cnrdiouerter-defbrillator (ICD) (golongan 3). Obat ini cliforrnulasikan sebagai carnpuran
rnenggantikan terapi obat sebagai bentuk pengobatan uta- rasernik d- dan l-sotalol. Semua aktivitas memblokade
rna takikardia ventrikel, tetapi amiodaron dapat digunakan adrenergik-B terletak pada l-isomer; d- dan l-isomer ber-
pada takikardia ventrikel sebagai terapi tambahan untuk bagi kemampuan rnemperpanjang potensial aksi. Efek
rnengurangi frekuensi pengeluaran arus ICD yang tidak memblokade adrenergik-beta bersifat nonkardioselektif
nyanan. Obat ini meningkatkan ambang batas pemacu dan bekerja rnaksirnal pada dosis di bawal-r dosis yang di-
dan defibrilasi, dan alat tersebut memerlukan perneriksaan perlukan untuk mernperpanjang potensial aksi.
kembali setelah dosis pemeliharaan telah dicapai.
BRETILIUM ?'
cH3so2NH cHcH2NHcH(cH3)2
Pertama kali bretilium diperkenalkan sebagai obat antihi-
1:/)-
pertensi. Obat ini mempengaruhi pelepasan katekolamin Sotalol
saraf tetapi juga mempunyai sifat sebagai antiarihnia se-
cara langsung. Sotalol diabsrobsi dengan baik pada pemberiar"r oral,
dan memiliki bioavailabilitas sekitar 100%. Obat ini tidak
Efek di Jantung & di Luar Jantung dimetabolisme dalarn hati dan tidak berikatan pada protein
Bretilium rnemperpanjar-rg durasi potensial aksi ventri- plasma. Eksresinya terutama rnelalui ginjal dalarn bentuk
kel (bukan atrium) dan periode refrakter efektif. Efek hri yang tidak berubah dan memiliki waktu paruh sekitar 12
paling menonjol pada sel iskemik, yang durasi potensial jam. Karena farmakokinetiknya relatif sederhana, obat ini
aksinya diperperrdek. Jadi, bretilium dapat membalikkan menunjukkan beberapa interaksi langsung dengan obat.
pemendekan durasi poter-rsial aksi yang disebabkan oleh Efek sirnpang pada janturrg yang paling penting adalah
iskemik. perpanjangan efek farrrrakologiknya: kejadian torsade de
Karena bretiliurn menyebabkan pelepasan awal kate- pointes berkaitan-dosis yang mendekati 6% pada dosis ha-
kolamin, obat ini memiliki beberapa efek irrotropik posirif rian tertinggi yang direkornendasikan. Pasien yang jelas
234 I BAB14
memiliki gagal jantung dapat mengalami depresi fungsi Ibutilide intravena digunakan untuk konversi akut
ventrikel kiri lebih lanjut selama mendapat terapi sotalol. flutter atrium dan fibrilasi atrium menjadi irama sinus.
Sotalol disetujui untuk pengobatan aritmia ventrikel Obat ini lebih efektif pada flutter atrium daripada fibrilasi,
yang mengancam-jiwa dan pemeliharaan irarna sinus pada dan rata-rata waktu yang diperlukan untuk terminasi ada-
pasien yang menderita fibrilasi atrium. Obat ini juga diakui lah 20 menit. Efek simpang yang paling penting adalah
untuk pengobatan aritmia supraventrikel dan ventrikel sangat memanjangnya interval QT dan torsade de pointes.
pada kelompok usia anak-anak. Sotalol menurunkan am- Pasein memerlukan monitor EKG terus-rnenerus selarna
bang untuk defibrilator jantung. 4 jam setelah diberikan infus ibutilid atau sampai eTc
kernbali ke garis dasar.
DOFETILID
Dofetilid rnemiliki kemampuan golongan 3 dalam mem-
perpanjang potensial aksi. Efeknya dipengaruhi oleh blo- OBAT VANG MEMBLOKADE
kade komponen cepat penyearah arus kalium tertunda,[.,, KANAL KALSIUM
yang bergantung-dosis. Dofetilid memblokade pening- (GOLONGAN tV)
katan I", pada hipokalemia. Dofetilid menghasilkan blo-
kade yang tidak relevan pada kanal kalium dan natrium Obat-obat ini, dengan verapamil sebagai prototipenya,
yang lain. Karena kecepatan pemulihan blokade berlang- pertama kali diperkenalkan sebagai obat anliangina dan
sung lambat perluasan blokade menunjukkan sedikit ke- dibahas lebih mendalam pada Bab 12. Verapamil dan
tergantungan pada frekuensi rangsangan. Tetapi, dofetilid diltiazem juga memiliki efek antiaritmia.
menunjukkan sedikit pemanjangan potensial aksi pada
kecepatan yang tinggi karena meningkatnya kepentingan VERAPAMIL
kanal kalium lain seperti I", pada frekuensi yang lebih Efek pada Jantung
tinggi.
Verapamil rnemblokade kanal kalsium tipe-L baik yang
Bioavailabilitas dofetilid adalah 100%. Veraparnil me-
aktif rnaupun yang tidak aktif. Jadi, efeknya lebih jelas
ningkatkan puncak konsentrasi dofetilid dalam plasma
pada jaringan yarrg sering terangsang, yaitu jaringan yang
dengan meningkatkan aliran darah pada intestin. Dela-
berpolarisasi kurang Iengkap pada keadaan istirahat, dan
pan puluh persen dosis oral dielirninasi oleh ginjal dalarn
jaringan yang aktivitasnya bergantung pada arus kalsium,
bentuk yang tidak berubah; sisanya dieliminasi dalam urin
seperti nodus sinoatrial dan atrioventrikular. Waktu han-
sebagai metabolit inaktif. Penghambat mekanisme sekresi
taran. dan masa refrakter efektif nodus atrioventrikular
kation ginjal, rnisalnya, simetidin, rnemperpanjang waktu-
selalu memanjang pada konser"rtrasi terapeutik. Biasanya
paruh dofetilid. Karena efek pemanjangan-QT dan risiko
verapamil memperlarnbat nodus sinoatrial melalui kerja
proaritmia ventrikel berkaitan langsung dengan konsen-
langsungnya, tetapi kerja hipotensinya kadang-kadang
trasi dalam plasma, dosis dofetilid harus berdasarkan pe-
dapat rnenyebabkan refleks kecil yang meningkatkan ke-
nilaian klirens kreatinin. Terapi dengan dofefilid seharus-
cepatan nodus sinoatrial.
nya dimulai di rumah sakit setelah dilakukan pengukuran
Veraparnil dapat menekan afterdepolarization baik yang
garis dasar interval QT yang dikoreksi-kecepatan (QTc)
awal atau yang tertunda serta dapat rnengantagonisasi
dan elektrolit serurn. Garis dasar QTc >450 md (500 md saat
respons lambat yang muncul pada berbagai jaringan yang
terdapat penundaan hantaran intraventrikel), bradikardi
mengalami depolarisasi berat.
< 50 denyut/menit, dan hipokalernia rnerupakan kontra-
indikasi relatif penggunaan dofetilid.
Efek di Luar Jantung
Dofetilid disetujui digunakan untuk pemeliharaan
irama sinus normal pada pasien yang menderita fibrilasi Verapan'ril menyebabkan vasodilatasi perifer, yang mung-
atrium. Obat ini juga efektif dalarn memperbaiki irama kin berguna pada hipertensi dan kelainan vasospatik pe-
sinus normal pasien fibrilasi atrium. rifer. Efeknya terhadap otot polos menghasilkan sejumlah
efek ekstrakardial (lihat Bab 1.2).
IBUTILID
Ibutilid memperlambat repolarisasi jantung dengan mem- Toksisitas
blokade komponen cepat penyearah arus kaliun'r tertunda. A. Jnrururuc
Aktivasi arus natrium yang lambat juga telah dianggap Efek kardiotoksik veraparnil berkaitan dengan dosis dan
sebagai mekanisme kerja tambahan. Setelah pernberian biasanya dapat dihindarkan. Kesalahan urnum telah dibe-
intravena, ibutilid dibersihkan secara cepat dari plasrna rikan verapamil intravena pada pasien takikardia ventri-
melalui rnetabolisme di hati. Metabolitnya dieksresikan kel yang salah didiagnosis sebagai takikardia supraven-
melalui ginjal. Eliminasi waktu-paruhnya rata-rata 6 jam. hikel. Pada keadaan ini, dapat terjadi hipotensi dan
fibrilasi ventrikel. Efek inotropik negatif veraparnil dapat BERBAGAI MACAM OBAT-OBAT
membatasi kegunaan kliniknya pada jantung yang sakit ANTIARITMIA
(lihat Bab 12). Verapamil dapat menimbulkan hambatan
Obat-obat tertentu yang digunakan untuk pengobatan
atrioventrikel bila diberikan dalam dosis besar atau pada
aritmia tidak cocok pada pembagian golongan I-lV. Obat
pasien yang menderita penyakit nodus atrioventrikel.
tersebut termasuk digitalis (telah dibahas pada Bab 13),
Blokade ini dapat diobati dengan atropin dan perangsang
adenosiry magnesium dan kalium.
reseptor-8. Pada pasien dengan penyakit nodus sinus,
verapamil dapat rnenimbulkan henti sinus.
ADENOSIN
B. Dr Lum Jnrururuc Cara Kerja & Penggunaan Klinis
Efek simpang verapamil termasuk konstipasi, kelelahan, Adenosin adalah nukleosid yang berada di seluruh
kegelisahan, dan ederna perifer. tubuh secara alamiah. Waktu paruhnya di dalarn darah
diperkirakan kurang dari 10 detik. Cara kerjar-rya rneliputi
Farmakokinetik dan Dosis aktivasi penyearah arus K* masuk dan menghambat arus
Waktu paruh verapamil kira-kira 7 jarn. Verapamil kalsium. Hasil kerja ini ditandai hiperpolarisasi dan su-
banyak sekali dirnetabolisasi di hati; setelah pernberian presi potensial aksi yang tergantung-kalsium. Apabila
oral, bioavailabilitasnya hanya kira-kira 20%. Karena itu, diberikan dosis bolus, adenosin langsur-rg menghambat
verapamil harus diberikan secara hatihati pada pasien konduksi nodus atrioventrikel dan meningkatkan periode
yang memiliki kelainan fur-rgsi hati. refrakter nodus atrioventrikel tetapi hanya mempunyai
Pada pasien dewasa tanpa gagal jantung atau penyakit efek yang lebih sedikiti pada nodus sinoatrial. Saat ini
nodus sinoatrial atau atrioventrikel, verapamil parenteral adenosin merupakan obat pilihan untuk konversi segera
dapat digunakan untuk terminasi takikardia supraventri- takikardia paroksisn'ral supravetrtrikel menjadi menjadi
kel, walaupun adenosin merupakan obat pilihan pertama. irama sinus karena efikasinya tinggi (90-95%) dan durasi
Dosis verapamil adalah bolus awal 5 mg yang diberikan kerjanya yang berlangsung sangat perrdek. Obat ini biasa-
selama lebih dari 2-5 menit, diikuti beberapa menit kemu- nya diberikan dalarn dosis bolus 6 mg, dan bila perlu, di-
dian dengan pemberian kedua 5 mg bolus bila diperlukan. lanjutkan deugan dosis 12 rng. Varian takikardia ventrikel
Setelah itu, 5-10 mg dapat diberikan setiap 4-6 jarn, atau yang tidak umurn ditemukan adalah sensitif terhadap
dapat digunakan infus konstan 0,4 mcg/kg/menit. adenosin. Obat ini kurang efektif pada keadaan adanya
Dosis oral efektif lebih besar daripada dosis intravena penyekat reseptor adenosin seperti teofilin atau kafein,
karena metabolisme lintas-pertama dan rentangnya antara dan efeknya dipotensiasi oleh penghambat pengambilan
"120-640 mg per hari, dibagi dalam 3 atau 4 dosis. adenosin seperti dipiridamol.
Penggunaan Terapi Toksisitas

Takikardia supraventrikel adalah indikasi utama pem- Adenosin menyebabkan rnuka merah pada kira-kira 20%
berian verapamil. Adenosin dan verapamil lebih disukai pasien dan pernapasan pendek atau dada seperti terbakar
daripada pengobatan lama (propranolol, digoksin, edro- (rnungkin berhubungan dengan spasme bronkus) pada
fonium, obat vasokonstriktor, dan kardioversi) untuk ter- lebih dari 10% pasien. Induksi blokade atrioventrikel
minasi. Verapamil dapat juga menurunkan frekuensi tingkat-tinggi dapat terjadi tetapi sangat singkat. Dapat
ventrikel pada fibrilasi dan flutter atrium. Obat ini jarang terladi fibrilasi atrium. Toksisitas yang jarang meliputi
mengubah Jlutter dan fibrilasi atrium menjadi irama sakit kepala, hipotensi, mual, dan kesemutan.
sinus. Verapamil jarang bermanfaat pada aritmia ventrikel.
Namun demikian, penggunaan verapamil intravena pada MAGNESIUM
pasien yang menderitra takikardia ventrikel menetap dapat
Awahrya digunakan untuk pasien aritmia yang disebab-
menyebabkan kolaps hemodinamik.
kan oleh digitalis yang mengalami hipornagnesenia, infus
rnagnesium telah diketahui rnerniliki efek antiarihlia pada
DILTIAZEM beberapa pasien yang mempunyai kadar magnesium
Efikasi diltiazern tampaknya sama dengan verapamil pada normal. Cara kerja efek ini tidak diketahui, tetapi magne-
penatalaksanaan aritmia supraventrikel, termasuk kontrol sium dikenal men"lpengaruhi Na./K- ATPase, kanal na-
kecepatan pada fibrilasi atriurn. Bentuk diltiazem intravena trium, kanal kalium tertentu, dan kanal kalsium. Terapi
tersedia untuk fibrilasi atrium dan rnenyebabkan hipotensi magnesiurn tampaknya diindikasikan pada pasien aritmia
atau bradiarilmia yang relatif jarang. akibat-digitalis bila terjadi hipomagnesemia; obat ini juga
236 / BAB 14
PRINSIP PENGGUNAAN OBAT ANTIARITMIA YANG DITERI\PKAN PADA FIBRILI\SI

ATRIUM
Fibrilasi atrium merupakan aritmia menetap yang paling pada keadaan gagal jantung. Tujuan kedua adalah res-
banyak diamati secara klinis. Prevalensinya meningkat dari torasi dan pemeliharaan irama sinus normal. Beberapa
- 0,5% pada individu yang berusia kurang dari 65 tahun studi menunjukkan bahwa kontrol terhadap denyut
menjadi 10% pada individu yang berusia lebih dari 80 (mempertahankan denyut ventrikel dalam rentang 60-g0
tahun. Diagnosis biasanya langsung menggunakan EKG. denyuVmen it) memberikan keu ntunga n-d iband ing kan-
EKG mungkin juga memungkinkan untuk mengidentifikasi risiko yang lebih baik daripada kontrol terhadap irama
infark miokard, hipertrofi ventrikel kiri, dan pre-eksitasi (konversi menjadi irama sinus normal) pada keshatan
ventrikel yang dialami sebelumnya. Hipertiroidisme ada- jangka-panjang pasien yang mengalami fibrilasi atrium. Di
lah penyebab penting fibrilasi atrium yang dapat diterapi, Amerika Serikat, jika kontrol irama dianggap diperlukan,
dan panel tiroid harus diperoleh saat diagnosis untuk me- irama sinus biasanya dikembalikan melalui DC cardiover-
nyingkirkan kemungkinan ini. Dengan panduan riwayat sion; di beberapa negara, digunakan obat antiaritmia go-
klinis dan pemeriksaan fisik, harus dievaluasi ada dan longan 1 sebagiterapi awal. Untuk pasien yang mengalami
luasnya penyakit jantung yang menjadi dasal dianjurkan fibrilasi atrium paroksismal, irama sinus normal dapat di-
menggunakan teknik noninvasif seperti ekhokardiografi. kembalikan dengan memberikan propafenon atau fle-
Pengobatan fibrilasi atrium diawali untuk meredakan kainid dalam dosis oral tunggal yang besar, asalkan sebe-
gejala yang dirasakan pasien dan mencegah komplikasi lumnya keamaan pengunaan obat ini telah terbukti dalam
tromboembolisme serta takikardia yang diinduksi gagal keadaan yang terpantau. lbutilid intravena dapat mengem-
jantung, akibat denyut jantung yang tidak terkontrol balkan irama sinus secara cepat. Cardioversion DC adalah
dalam waktu yang lama. Tujuan pengobatan awal adalah syarat yang dianjurkan untuk mengembalikan irama srnus
kontrol respon ventrikel. Keadaan ini biasanya dicapai pada keadaan gawat darurat, misalnya, fibrilasi atrium
dengan menggunakan obat yang memblokade kanal kal- yang berkaitan dengan hipotensi atau angina. Obat anti-
sium itu sendiri atau dalam bentuk kombinasi dengan aritmia golongan 1 atau 3 digunakan untuk mempertahan-
penyekat adrenergik-p. Digoksin mungkin bermanfaat kan irama sinus normal.
diindikasikarr untuk beberapa pasien yang urengalami

torsntla tla poirrfts bahkan jika maguesium dalam serur-rr III. PRINSIP PENGGUNAAN
normal. Dosis yarrg biasa dibelikan adalal-r 1 g (sebagai
sulfat) secara intravena selama 20 merrit dan diulang sekali
KLINIS OBAT-OBAT
lagi jika diperlukan. Pemahaman val"rg lengkap nrengenai ANTIARITMIA
kerja dan indikasi magnesiur.n sebagai obat antiaritmia
sedang menunggu penelitiatr lebih lanjut. Batas arrtala efikasi clarr tol<.sisitas sarrgat dekat untuk
obat-otrat arrtiaritmia. Risiko dan marrfaatnl,a harus di-
KALIUM pertimbangkan secara hati-hati (lihat I(otak, Prirrsip Peng-
gunaarl Obat Arrtiaritnria 1,as1g Diterapkan pada Fibrilasi
Pentingnya konserrtrasi ion kalium di dalam dan di luar
Atrium).
rnembran sel jantung telah dibicarakan secara dini dalam bab
ini. Efek peniugkatan K* serum dapat disimpulkan sebagai
Evaluasi Sebelum Pengobatan
berikut: (1) efek nrenclepolarisasikan potensial istirahat clan
(2) efek menstabilkan potensial rner.nbrarr, disebabkan oleh Beberapa ketentuarr penting yang harus dibr-rat sebelum
peningkatan permeabilitas kalium. Flipokalemia merrl,s[]ab-
memulai setiap perrgobatan antiaritmia:
kan nrerringkahrya risiko ttfterdepolnrizntion awal atau terhrn- (1) Eliminasi penyebabnya jika memungkinkan. Ber-
da, dan aktivitas pttcernttkar ektopik, terutama dengan ada- bagai faktor yang dapat nrerryebabkan aritmia harus di-
nya digitalis; hiperkalemia r"nenekan pLtcenulker ektopik kenali darr dieliminasi, jika mer.nungkirrkan. Keadaan ini
(liperkalemia yang berat dibutul-rkan untuk rnellekan nodus bukan harrya honteostasis irrternal yarrg tidak nonnal,
sinoatrial) dan memperlamlrat harrtaran. Karena insufisien- seperti hipoksia atau abrromralitas elekh'olit (terutanra hi-
si dan kelebihan kalium berpotensi terhadap arihnia, terapi pokalemia atau hipomagneser.rria), tetapi juga terapi obat
kaliurrr diarahkan unhlk rlenormalkan gradien clan aku- dan keac-laan perryakit dasar seperti hipertiroidisnte atau
ruulasi kalium dalam fubuh. penvakit jantung 1'arrg meudasarirrya. FIal yang perrting
dilakukan adalah mer-nisahkan substrat abnormal dari
faktor pemicu, seperti iskemia otot jantung dan dilatasi sis akibdt-prokainarnid). Pada berbagai reaksi rnerugikan
jantung akut, yang rnungkir"r dapat diobati dan bersifat yang serius terhadap abat antiaritmia,kontbinasi terapi obat
ireversibel. dan penyakit janbung yang mendasarinya 1a111pukuya rne-
(2) Membuat diagnosis pasti. Diagnosis pasti aritrnia rupakan hal yang penting.
harus ditetapkan. Contohnya, kesalahan penggunaarl vera- Beberapa sindrom aritrnia spesifik yang diprovokasi
parnil pada pasien takikardia ventrikel yang salah didiag- obat antiaritmia juga telah diidentifikasi, termasuk meka-
nosis sebagai takikardia supraventrikel n'renyebabkan ben- nisme patofisilogik dasar dan faktor risiko dari setiap
cana hipotensi dan henti janhrng. Dengan tersediarr),a dan sindrom tersebut. Obat-obat seperti kuinidin, sotalol, ibu-
diakuinya berbagai metode yang semakin canggil'r untuk tilid, dan dofetilid, yang efeknya-setidaknya sebagian-
menentukan mekanisme dasar aritmia, memungkinkan mernperlambat repolarisasi dan rnemperpanjang potensial
obat-obat aritrnia tertentu dapat langsung diarahkan me- aksi jantung, dapat rnenyebabkan QT yang rnernanjang
nuju berbagai mekanisme aritmia yang spesifik. secara nyata dan torsade de pointes. Pengobatan torsadc rle
(3) Menentukan kondisi yang dasar aritmia. Keadaan poitttcs mernerlukan pengenalan aritmia, penghenbian obat
yang mendasari aritmia l'rarus ditentukan untuk menilai yarlg rnenyebabkan aritn-ria, koreksi hipokalernia, dan
efektivitas setiap intervensi antiaritrnia selanjutnya. Saat pengobatan menggunakarl tnanuver untuk meningkatkan
ir-ri terdapat beberapa rnetode unfuk menerrfukan kuantitas denyut jantung (pernacu atau isoproterenol); magnesiurn
keadaan yang mendasarinya, yaitu pemantauan rawat intravena juga tampakrrya efektif, bahkan pada pasien
jalan berkepanjangan, penelitiarl elekfrofisiologi untuk yang kadar maguesiumnya normal.
menirnbulkan aritmia yang terdapat pada pasien, merrirn- Obat-obat yang secera nyata memperlambat hantaran,
bulkan arihnia pada pasien dengan melakukan latihar-r seperti flekainid, atau kuirridin dalam konsentrasi yang
treadmill, atau menggunakan pemantauan transtelefonik tinggi, clapat rnenlrsf 6!I<6n perringkatan f rbkuensi aritrnia
untuk mencatat aritrnia sporadis tetapi simtomatis. reentry, terutama takikardi ventrikel pada pasien yang
(4) Pertanyakan perlunya terapi. Hanya dengan iden- memiliki riwayat infark miokard sebelur.nnya; dalarn ke-
tifikasi adanya irama jantung yang abnormal, tidak berarti adaan irri nrungkin berpotensi terdapat jalur reentry.Pada
arih.nia tersebut perlu diterapi. Pernberraran yang sangat keadaan ini, pengobatan rneliputi pengenalan, penghen-
baik r.nengenai terapi konservatif diberikan oleh Cnrditrc tian obat yang salah, dan natrium intravena.
Arlrytluin Suppressiotl Trinl (CAST) yang telah dibahas
lebih awal.
Sifat Terapi Antiaritmia
Manfaat dan Risiko Urgensi situasi klinis menentukan cara pemberiau dan
Manfaat pengobatarr antiaritmia sebenarnl'a secara relatif kecepatan obat. Jika diperlukan kerja obat yang sedang,
sulit dibuktikan. Dua nlacaln mar-faat dapat diramalkan: disarankan diberikan secara intravena. Kadar obat tera-
mengurangi gejala 1'ang berhuburrgan dengan aritmia, peutik dapat dicapai r.nelalui pemberian bolus multipel
seperti palpitasi, pingsan, atau henti jantung; atau pengu- irrtravena. Terapi obat dapat dianggap efektif jika aritmia
rangan angka kernatian jangka-paryang pada pasien asinr- yang menjadi target dapat ditekan (berdasarkan peng-
tornatis. Di antara obat 1za1g dibicarakan di bab ini, ha11'a ukurarr yang dipakai untuk mengukur keadaan dasar) dan
penyekat B yang telah dipastikan berhubungarr dengan ticlak terjadi toksisitas. Sebaliknya, terapi obat seharusnya
penurunan mortalitas pasien yang relaLif asirntor"natis, dan tidak dianggap inefektif kecuali teriadi toksisitas saat arit-
mekanisme yang mendasari efek ini belum dibuktikan rnia tidak dapat ditekan.
(liliat Bab 10). Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma dapat
Terapi antiaritmia juga rnerniliki beberapa risiko yang rnenjadi tarnbahan yang berguna untuk mengatur terapi
disebabkannya. Pada beberapa kasus, risiko terjadinya antiarihnia. Konsentrasi obat dalam plasma juga penting
suatu reaksi rnerugikan jelas berkaitan dengan dosis yang untuk rnenentukan kepatullan selama terapi jangka-
tinggi dan konsentrasi plasma. Contohnya tremol akibat- panjang serta dalam n'rendeteksi interaksi obat yang dapat
lidokain atau sirrkonisrne akibat-kuinidin. Pada kasus r.nenyebabkan konsentrasi yang sangat tinggi pada dosis
lain, reaksi merugikan tidak berkaitan dengan konsentrasi obat rendah atau konsentrasi yang sangat rendah pada
obat dalan-r plasrna yang tinggi (misalnya, agranulosito- dosis tinggi.
238 / BAB 14
.; :. .:: . . .I... PREPARAi YANG TERSEDIA
PrruYexnr KnHnl Nnrnruru Propranolol (generik, lnderal)

Disopiramid (generik, Norpace) Oral: tablet 10, 20,40, 60, 80, 90 mg;
Oral: kapsul 100, 150 mg Oral lepas lambat: kapsul 60, 80, I20,160 mg
Oral lepas-terkontrol (generik. Norpace CR): Larutan oral: 4,8 mg/mL
kapsul 100,150 mg Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan
Flekainid (Tambocor)
Oral:tablet 50, 100, 150 mg Oenr ynNc Mrrupenpnrulnlc-PorENsrAr AKsr
Lidokain (generik, Xylocaine) Amiodaron: (Cordarone)
Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan lM; 10, Oral:tablet 200, 400 mg
20 mg/ml untuk suntikan lV 40, 100, 200 Parenteral: 150 mg/3 mL untuk infus lV
mg/ml untuk campuran lV; 2, 4,8 mglmL Bretilium (generik)
larutan lV (5o/o DAI/) sebelum dicampur Parenteral: 2, 4, 50 mg/mL untuk suntikan
Meksiletin (Mexitil) Dofetilid (Tikosyn)
Oral: kapsul 150, 200, 250 mg Oral: kapsul 125,250,500 mcg
Morisizin (Ethmozine) lbutilid (Corvert)
Oral: tablet 200, 250,300 mg Pareteral: larutan 0, 1 g/mL untuk infus lV
Prokainamid (generik, Pronestyl, lainnya) Sotalol (generik, Betapace)
Oral: tablet dan kapsul 250, 375,500 mg Oral: kapsul 80, 120, 160, 240 mg
Oral lepas lambat (generik Procan-SR): tablet
250,500,750,1000 mg Pelvexnr Knnnl Knlslurvl
Parenteral: 100, 500 mg/mL untuk suntikan Diltiazem (generik, Cardizem, Dilacor)
Propafenon (Rythmol) Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg; kapsul lepas-
Oral: tablet 150,225,300 mg diperpanjang atau lambat 60, 90, 120, 180,
Kuinidin sulfat [83% kuinidin dasar] (generik) 240, 300. 340, 420 mg (tidak diberi labet
Oral: tablet 200, 300 mg untuk penggunaan pada aritmia)
Oral lepas lambat (Quinidex Extentabs): tablet Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi lV
300 mg Verapamil (generik, Calan, lsoptin)
Kuinidin glukonat [62% kuinidin dasar] (generik) Oral: tablet 40, 80, 120 mg
Oral lepas lambat: tablet 324 mg Oral lepas lambat (Calan 5R, lsoptin SR): kapsul
Parenteral: 80 mg/mL untuk suntikan 100, 120, 180, 240 mg
Kuinidin poligalakturonat [60% kuinidin dasar] Parenteral: 5 mgl2 mL untuk suntikan
(Cardioquin)
Larru-Lnlnr
Oral: tablet 275 mg
Adenosin (Adenocard)
Perfl aennr'r PrruvExar- BerA u NTU K PrH ccuHneH sEBAGAI Parenteral: 3 mg/mL untuk suntikan
AurnRnrvrn Magnesium sulfat
Asebutolol (5ectral) Parenteral: 125, 500 mg/mL untuk infus lV
Oral: kapsul 200,400 mg
Esmolol (Brevibloc)
Parenteral: 10 mg/mL, 250 mg/mL untuk
suntikan lV
REFERENSI Duan D et al: Functiollal role of anion channels in cardiac diseases.

Acta Plrarnracol Sin 2005;26:256.
Antzelevitch C, Sl"rirnizu W: Cellular rnechanisms unclcrlying thc Dumaine R, Antze'levtch C: lv{olecular mecharrisms unrlerlying the
long QT syndrome. Curr Opin Carcliol 20O2;77:43.
long QT syntirome. Curr Opirr Carrliol 2002;17:36.
Chen YH et al: KNQ1 gain-of-function mutation in familial ah.ial Echt DS ct al for the CAST h"rvestigators: Mor.tality ancl morbiclity
fiblillation. Science 200j;299:251 .
in patiellts rc'ceiving encaurirlc', flecainidc, or placebo. The Car-
Cho H-S, Takano M, Noma A: The electrophysiological properties
cliac Arrhyhrria Suppression Trial. N Errgl J Mecl 1,997;324:78-1.
of spontaneously beating pacemaker cells isolatecl from mouse Fuster V et al: ACC/AHA/ESC Guitlelures for the nanagernent of
sinoatrial rrocle, J Physiol 2003;550:169. patients n,ith ah'ial fibrillahon. Circulation 2001;10,1:2118.
OBATYANG DIGUNAKAN PADAARITMIAJANTUNG I 239
Gollob MH, Seger JJ: Current status of the implantable cadioverter- Splawski I, Tomothy KW, Decher N et al: Severe arrythmia disorder
defibrillator. Chest 2001;119:1210. caused by cardiac L-type calciurn channel mutations. Proc Natl
Grant AO: Molecular biology of sodium channels and their role in Acad Sci USA 2005;102:8089.
cardiac arrythmias. Am J Med 2001;110:296. Splawski I et al: Variant of SCN5Asodium channel implicated in
Grant AO: Recent advances in the heatment of arrythmias. Circ J risk of cardiac arrythmia. Science 2001297.'1333.
2003;67:651,. Srivasta U, Wadhani N, Singh AB: Mechanisms of antiarrythmic
Hohnloser SH, Woosley RL: Sotalol. N Engl J Med 1994;331:31. drug actions and their clinical relevance for conholling
IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri: Gene connection for the disorders of cardiac rhytm.
heart 2005. Available at: http / / pc{.fsm.it:81. / cardmoc.
: Subbiah RN, Campbell TJ, Vandenberg JI: Inherited cardiac
Keating MT, Sanguinetti MC: Molecular dan cellular mechanisms arrythmia syndromes: What have they taught us about
of cardiac arrythmias. Cell 2001;104:569. arrythmiasand anti-arrythrnic therapy? Clin Exp Pharmacol
Khan IA: Clinical and therapeutic aspects of congenital and Physiol 2004;31:906.
acquired long QT syndrome. Am J Med 2002;112:58. Tristani-Firouzi M et al: Molecular biology of K(+) channels and
Mohler PJ, Gramolini AO Bennett V: Ankyriru. J Cell Biol their role in cardiac arrythmias. Am J Med 2001;110:50.
2002;115:1565. van Gelder I et al: A comparison of rate conhol and rhythm conhol
Morady F: Catheter ablation of supraventricular arrythrnias: state in patients with recurrent persistent atrial fibrillation, N Engl
of the art. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:124. J Med 2002;347:7834.
Nattel S: New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature Wyse DG et al: A comparison of rate control anci rhythm control in
2002;4'15:2-19. patients witlr atrial fibrillation. N Engl J Med2NZ347:'18'25.
Priori SG, Napolitano C: Genetics of cardiac arrythmias and Wehrens XHT, Lehnart SE, Marks AR: Ryanodine receptor-targeted
sudden cardiac death. NY Acad Sci 2004;1015:96. anti- arhythmic therapy. NY Acad fti 2005;1047:366.
Harlan E. lves, MD, PhD
Gangguan volurne cairan dan kor-nposisi elektrolit melu- secara relatif terhadap konserrtlasi inulin, y6kni 5u6Lu
pakan gangguan klinis yang penting dan sering dijumpai. penanda yarrg difiltrasi tapi tidak disekresi dan diabsorpsi
Obat yang memblokade fur-rgsi transpor tertentu di tubulus olelr tubulus renalis. Sekitar 66% total ion rratriunr (Na*,
ginjal merupakan perar-rgkat klinis yang lrerharga dalam tapi 85% NaHCO. 1'arrg difiltlasi),65% K-,60'/. air, dan,
mengobati garlgguan ini. Meskipun beragar.n obat yang teorinl'a, senrua glukosa serta asam arnino yang difiltrasi,
rneningkatkan volume urine (diuretik) telah diketahui direabsorpsi di tubulus proksimal.
sejak dulu, suatu ager-r diuretik yarrg praktis dan manjur Dari berbagai zat terlarut yang direabsorpsi di tubulus
(klorotiazid) baru tersedia untuk digunakan secara luas proksimal, zat terlarut yang paling terkait dengan kerja
pada tahun 1957. diuretik adalah NaHCO. dan NaCl. Dari berbagai diuretik
Secara teknis, "diuretik" adalah suatu agen )'ar1g me- yang tersedia, hanya satu kelompok (penghambat karbo-
ningkatkan volume urine, sedangkan "uatrir.rretik" me- rrik anl-ridrase, yarlg r.rrenrblokade reabsorpsi NaHCO.)
nyebabkan peningkatan ekskresi natrium ginjal. Karena yang terutarna bekerja cli TCP. Karena NaCl barryak diab-
obat natriuretik l'rampir selalu meningkatkan ekskresi air, sorpsi di seglnerl ir.ri, obat yallg secara spesifik menyekat
obat-obat tersebut selalu disebut diuretik. absorpsi NaCl di tubulus proksimal merupakan diuretik
Nefron terbagi secara strukfural dan fungsional merr- )'ang sangat an'rpuh. Hingga saat ini, obat seperti der.nikian
jadi beberapa segmen (Gambar 15-1, Tabel 15-1), yang di- belum tersedia.
bahas pada bagian pertanla bab ini. Sebagian besar diuretik Reabsorpsi rratliur.r'r [rikarbonat oleh TCP c.liar.r,ali oleh
bekerja pada proteirr transpor mernbran spesifik dalam sel kerja c.tc/irlngcr Nat/H. (NHE3) vang terclapat di men'rbran
epitel tubulus renalis. Diuretik lainnya nrenrperlihatkan lur.uinal sel epitel tlr[.rulus proksinral (Gamtrar 15-2). Sistern
efek osr.notik yang rnencegah reabsorpsi air (nrannitol), trarrspor tersebut nremurrgkinkan Na. masuk ke dalam
menghambat enzirn (acetazolamide), atau mer.rgganggu sel dari lumen tubulus clan, sebagai gantinya, protorr (H.)
reseptor hormon dalam sel epitel ginjal (penyekat resep- keluar dari rlalam sel. Seperti pada seluruh bagian nefron,
tor aldosteron). Berbagai efek ini dibahas pada bagian Na-/ K. ATPase 1-rada menrbrau basolateral mernourpa Na'
kedua bab ini. Fisiologi tiap segmen terkait erat derrgarr )ral1g telah clireabsorpsi tersebut ke dalam interstisium
farrnakologi obat yang bekerja di tiap segrnen tersebut. sehingga konsentrasi Na* intrasel yang rendah tetap ter-
jaga. H- yang diseklesi ke dalaur lurnen bergabung derrgan
;r:::::: r::.'- :..:,ta:: ::.:,:.::'.: i,r ,,. ' , .: . bikarborrat (HCO3-), membentuk H.CO., (asam karbonat),
i.i l. MEKANISME TRANSPOR yang cepat didehidrasi oleh karbonik anhidrase menjadi
CO, dan H,O. Karbon dioksida )'ang dihasilkan dari de-
TUBULUS RENALIS
hidrasi H2CO3 masuk ke dalam sel tubulus proksir.nal me-
lalui proses difusi sederharra dan kernudian direhidrasi
TUBULUS PROKSIMAL kembali oleh karbonik anhidrase intrasel nrerrjadi H"CO3.
Natrium bikarbonat (NaHCOr), natrium klorida (NaCI), Setelalr disosiasi H jCO., Ht clapat ditranspor oleh axclttutger
glukosa, asam amino, dan larutan organik lainnya direab- Na-/Ht, dan HCO.- c-litranspor ke luar sel oleh transporter
sorpsi melalui sistem transpor spesifik pada tubulus prok- ntembrarr basolateral (Gambar 15-2). Oleh karena itu, re-
simal bagian awal (tubulus contortus proximalis, TCP). absorpsi bikarbonat oleh tubulus proksir.nal bergantung
Ion kaliurn (K.) direabsorpsi melalui jalur paraselular. Air pada karbonik anhidrase. Enzir.r'r irri dap.rat dihambat oleh
direabsorpsi secara pasif unLuk menjaga osmolalitas cair- acetazolar-nide dan agen lain 1'ang terkait.
an tubulus proksir.nal pada tingkat yang hampir konstan. Di tubulus l.rroksimal bagian akhir, karena sebagian
Pada saat cairan tubulus diproses cli sepanjang tubulus besar HCO.- dan zat terlarut organik telah dipindahkan
proksimal, konsentrasi cairan ini dalam lumen menurun dari cairan tubulus, cairan lumen yang tersisa terutarna
240
OBAT DIURETIK / 241
NaHCO. Tubulus contortus
Tubulus
contortus distalis
proximalis
Tubulus
rectus
proximalis
@ Ca2*
Tubulus
Glomerulus Hzo Mg2' renalis
colligens
Na*
Korteks ?@ :::":|> NaCl
(+aldosteron)
Medula renalis bagian luar
Diuretik
e Acetazolamide
Cabang
asenden
tebal
Agen osmotik (mannitol)
@ <1Y:
o Agen /oopldaerah lengkung
(eg, furosemide)
Cabang
desenden
tipis
@ Ductus
@ Tiazid
@ colligentes
@ Antagonis aldosteron HrO

Cabang
@ Antagonis ADH asenden
tipis
Ansa
Henle
Medula renalis bagian dalam
Gambar 15-1. Sistem transpor tubulus dan tempat kerja diuretik.
mengandung NaCI. Pada keadaan ini, reabsorpsi Na- terus menl'ekresi beragam asam organik (asam urat, obat anti-
berlanjut, tetapi H. \'ang disekresi oleh exchntger Na-/H- inflamasi nonsteroid IOAINS], diuretik, antibiotika, dll.)
tidak lagi dapat bergabung dengan HCO3-. H. yang bebas dari darah ke dalam cairan lumen. Oleh karena itu, sistem
ini menurunkan pH lumen dan mengaktifkan exclnnger ini membantu menyalurkan diuretik ke sisi lumen tubu-
Cl- /basa, yang r.nasih belum dipahar.ni dengan baik lus, tempat sebiigian besar diuretik akan bekerja. Sistem
(Gambar 15-2). Efek bersih pertukaran paralel Na*/H. dan sekresi basa organik (kreatinin, kolin, dll.) juga dijurnpai di
C\-/basa ini adalah terjadinya reabsoprsi NaCl. Hingga segmen awal (S,) dan tengah (Sr) tubulus proksimal.
saat ini, belum ada agen diuretik yang diketahui bekerja
pada proses ini. ANSA HENLE
Karena reabsorpsi air proporsional dengan reabsorpsi Pada perbatasan antara garis-garis dalam dan luar medula
gararn dalam tubulus proksimal, osr-nolalitas cairan lumen renalis bagian luar, tubulus proksimal rnengalirkan isinya
tetap mendekati konstan sepanjang'tubulus dan konsen- ke dalam cabang desenden tipis ansa Henle. Air dieks-
trasi zat terlarut yang tidak diserap, seperti inulin, rnening- traksi dari cabang desenden lengkung ini oleh tekanan os-
kat seiring dengan direabsorpsinya air. Jika zat terlarut motik yang terdapat di interstisiurn medula renalis yang
yang tidak diserap, seperti rnannitol (suatu diuretik osrno- hipertonik. Seperti pada tubulus proksimal, zat terlarut
tik, lihat bawah), banyak terkandung dalam cairan lumen, dalam lumen yang tidak dapat diserap, seperti mannitol,
reabsorpsi air rnenyebabkan peningkatan konsentrasi zal tnelawan ekstraksi air ini. Cabatrgnsenden tipis ansa Henle
terlarut dan osmolalitas cairan tubulus sehingga mencegah relatif tidak permeabel terhadap air.
reabsorpsi air lebih lanjut. Cabang asenden tebal (CAT) ansa Henle secara aktif
Sistem sekresi asarn organik terdapat di seperliga mereabsorpsi NaCl dari lumen (sekitar 25% natrium yang
tengah tubulus rectus proximal (segmen S"). Sisten-r ini difiltrasi), tetapi tidak seperti tubulus proksimal dan
242 / BAB ls
Tabel 15-1. Berbagai segmen utama nefron beserta fungsinya.
:Segmen
1:,.. ., .. .funSli
,...1:,::
Tubulus contortus Reabsorpsi 65% Na. yang Sangat tinggi Na/H' (NHE3), karbonik Penghambat
proximalis (TCP) difiltrasi, dan Mg.;
K*, Ca2*, anhidrase karbonik anhidrase
85% NaHCO' dan hampir
100% glukosa dan asam amino.
Reabsorpsi isosmotik air.
Tubulus rectus Sekresi dan reabsorpsi asam dan Sangat tinggi Transporter asam (eg, asam Tidak ada
proximalis basa organik, termasuk asam urat) dan basa
urat dan kebanyakan diuretik
Cabang desenden Reabsorpsi pasif air Tinggi Akuaporin Tidak ada
tipis ansa Henle
Cabang asenden tebal Reabsorpsi aktif 15-25% Nat 5angat Na/K/2Cl (NKcC2) Diuretik /oop
ansa Henle (CAT) yang difiltrasi, K', Cl'; reabsorpsi rendah
sekunder Ca'?- dan Mg-
Tubulus contortus Reabsorpsi aktif 4-8% Na'dan 5angat Na/Cl (Ncc)
distalis (TCD) Cl yang dif iltrasi; reabsorpsi rendah
Ca2-di bawah kontrol hormon
paratiroid
Tubulus renalis Reabsorpsi Na* (2-5%) digabung Bervariasi2 Kanal Na (ENaC), kanal K,' Diuretik hemat-K-
colligens cortex dengan sekresi K. dan H- transporterH,takuaporin (K'sparing)
renalis (TCC)
Ductus coligentes Reabsorpsi air di bawah kontrol Bervariasi2 Akuaporin Antagonis
medula renalis vasopresin vasopressin
'Bukan merupakan target obat yang tersedia saat ini
'lDikontrol oleh aktivitas vasopresin.
cabang tipis ansa Her-rie, CAT hampir tidak perrneabel diuretik loop, yang menurunkan potensial positil lumen,
terhadap air. Dengan der.nikian, reabsorpsi garam pada meningkatkan ekskresi berbagai kation divalen dalam
CAT akan rnengencerkan cairan tubulus, dan segmen urine selain NaCl.
ini disebut "segmen pengencer". Bagian medula cabang
asenden tebal tersebut turut andil dalam hipertonisitas
TUBULUS CONTORTUS DISTALIS
medula renalis sehingga juga berperan penting dalam
penentuan konsentrasi urin oleh ductus colligentes. Hanya sekitar 10% dari NaCl yang difiltrasi direabsorpsi
Sistem transpor NaCl dalam membran lumen CAT di tubulus contortus distalis (TCD). Seperti cabang asen-
adalah suatu kotransporter Na./K-/2Cl- (disebut NKCC2 dens tebal ansa Henle, segmen ini relatif tidak permeabel
atau NK2CL) (Gambar 15-3). Transporter ini secara se- terhadap air sehingga reabsorpsi NaCl semakin mengen-
lektif diblokade oleh agen diuretik yang dikenal sebagai cerkan cairan tubulus. Mekanisme transpor NaCl di TCD
diuretik "loop" (lihat bawah). Meskipun transporter Na./ adalah kotransporter Na. dan Cl- yang neLral secara listrik
K-/2Cl' sendiri bersifat netral secara listrik (dua kation dan sensitif terhadap tiazid (NCC, Gambar 15-4).
dan dua anion ditranspor bersamaan), kerja transporter Karena K. tidak lagi menyeberangi membran apikal
tersebut menimbulkan akumulasi Kt secara berlebihan TCD seperti pada CAT, tidak timbul potensial positif
di dalam sel. Difusi balik K. ini ke dalam lumen tubulus lumen di segmen sehingga Ca2. dan Mg,- tidak diserap
menimbulkan potensial listrik positif dalam lumen yang dari lumen tubulus oleh daya elektris. Namun, Ca2. direab-
memicu reabsorpsi berbagai kation- termasuk magnesium sorpsi secara aktif oleh sel epitel TCD melalui kanal Ca2.
dan kalsiurn-melalui jalur paraselular. Dengan demi- apikal dan exchanger Na./Ca'?. basolateral (Gambar 15-4).
kian, inl-ribisi transpor garam di cabang asenden tebal oleh Proses ini diatur oleh hormon paratiroid.
OBAT DIURETIK I 243
Tubulus Tubulus
contortus contortus
Lumen- lnterstisium-
proximalis
darah Lumen- distalis lnterstisium-
urine
urine darah
NHE3
Na-
HCO3 + H- - H++ HCOs
+
HzCOs
HzCOr
A-
ll-e4i
HzO + COz *'o
,"1'*
- Basa-
Gambar 15-2. Pertukaran Na-/H. di membran apikal (melalui

NHE3) dan reabsorpsi bikarbonat pada sel tubulus contortus
proximalis. Na*/K. ATPase berada di membran basolateral fr-_----_--t)
untuk menjaga agar kadar natrium dan kalium intrasel Gambar 15-4. Jalur transpor ion di sepanjang membran
tetap dalam kisaran normal. Akibat ekuilibrasi cepat, cairan lumen dan basolateral sel tubulus contortus distalis. Seperti
interstisial dan darah memiliki konsentrasi zat terlarut yang pada semua sel tubular, Na./K- ATPase berada di membran
seimbang. Karbonik anhidrase (CA) juga ditemukan di tempat basolateral. NCC adalah transporter utama natrium dan
lain selain di brush border membran lumen. klorida dalam membran lumen. (R, reseptor hormon
paratiroid [PTH].)
TUBULUS RENALIS COLLIGENS

Cabang Tubulus renalis colligens (TCC) hanya bertanggung jawab
asenden
Lumen- tebal untuk 2-5% reabsorpsi NaCl di ginjal. Meskipun kontri-
urine
businya kecil, TCC berperan penting dalam faal ginjal dan
NKCC2 kerja diuretik. Sebagai lokasi akhir terjadinya reabsorpsi
Na' NaCI, tubulus renalis colligens bertanggung jawab dalarn
regulasi ketat volume cairan tubuh dan menentukan kon-
K-
sentrasi akhir Na. dalam urine. Selanjutnya, tubulus ini
2Cr
merupakan tempat mineralokortikoid bekerja. Akhirnya,
tubulus renalis colligens adalah lokasi utamh sekresi K* di
K ginjal dan, teorinya, tempat terjadinya seluruh perubahan
cl- ddlam keseimbangan K. yang dipicu oleh diuretik.
Mekanisme reabsorpsi NaCI di TCC berbeda dengan
rnekanisme yang dijumpai pada segmen Lubulus lain. Sel
prinsipal Qtrincipal cell) merupakan lokasi utama trans-
Gambar 15-3. Jalur transpor ion di sepanjang membran por Nat, Kt, dan air (Gambar 15-5), dan sel interkalaris
lumen dan basolateral sel cabang asenden tebal. Potensial (intercalated cell) merupakan lokasi utama sekresi H*.
listrik positif dalam lumen yang dihasilkan oleh difusi kembali
Tidak seperti sel di segmen nefron lainnya, membran
K* memacu reabsorpsi kation divalen (dan monovalen) melalui
jalur paraselular. NKCC2 adalah transporter utama dalam apikal sel prinsipal tidak memiliki sistem kotranspor
membran lumen. untuk ion Na* dan ion lainnya. Membran sel prinsipal
244 / BAB ls
aldosteron. Hormon steroid ini, melalui kerjanya pada
Lumen- I Tubutus renatis lnterstisium-
urine cottigens I
darah transkripsi gen, menir-rgkatkan aktivitas kanal membran

I I
apikal dan Na*/K* ATPase basolateral. Hal ini menimbul-
ct- kan peningkatan potensial listrik transepitel dan pening-
katan pesat reabsorpsi Na- dan sekresi K..
Tubulus renalis colligens juga merupakan tempat
ENaC Aldosteron penentuan konsentrasi akhir urine. Hormon antidiuretik
Na-
(ADH, disebut juga arginin vasopresin, AVP) mengatur
permeabilitas segrnen ini terhadap air dengan lneregu-
lasi penyisipan kanal air (akuaporin-2, AQP2) ke dalam
membran apikal melalui proses penggabungan dengan
protein G diperantarai-cAMP (Gambar 15-6). Jika tidak
terdapat ADH, tubulus renalis colligens (dan ductus coli-
gentes) tidak permeabel terhadap air sel-ringga urin yang
dihasilkan encer. ADH sangat rner-ringkatkan perrneabi-
Sel interkalaris litas air, dan hal ini menyebabkan pembentukan urine
akhir yarrg lebih pekat. ADH juga nerangsang penyisipan
transporter urea, yakni molekul UT1, ke dalam mernbran
apikal sel tubulus renalis colligens medula. Konsentrasi
urea di rnedula berperan penting dalam mempertahankan
osmolaritas nredula yang tinggi serta konsentrasi urine.
Gambar 15-5. Jalur transpor ion di sepanjang membran
lumen dan basolateral sel tubulus renalis colligens dan ductus
colligentes. Difusi Na. ke dalam sel melalui kanal natrium
epitel (ENaC) menyebabkan potensial negatif di lumen, yang
Lumen- lnterstisium-
memacu reabsorpsi Cl- dan efluks Kt. (R, reseptor aldosteron;
urine darah
ADH, hormon antidiuretik.)
memiliki kanal ion yang berbeda untuk Na. atau K-.

Karena kanal-kanal ini tidak n'rengikutsertakan alriorr,
transpor Na* atau K. rnenyebabkan perpindahan muatan
di sepanjang membran. Karena Na. yang masuk ke dalam
sel prinsipal lebih banyak daripada sekresi K- ke luar sel,
timbul potensial listrik negatif dalam lumen sebesar 10-50
mV. Na. yang nlasuk ke sel prinsipal dari cairan tubulus
kemudian ditranspor kembali ke darah rnelalui Na-/K-
ATPase basolateral (Gambar 15-5). Potensial listrik negatif
di lumen sebesar 10-50 mV melnacu transpor Cl- kembali +ADH
ke darah melalui jalur paraselular dan menarik K- keluar
dari sel melalui kanal K. membran apikal. Jadi, terdapat
hubungan yang penting antara masuknya Na* ke TCC dan
sekresi K* yang disebabkan olehnya. Diuretik yang bekerja
di dekat pangkal TCC akan meningkatkan pemasukan Na*
ke TCC dan akan memperkuat sekresi K-. Jika Na* masuk AQP3,4
bersama anion yang tidak dapat direabsorpsi secepat Cl- HzO
(eg, HCO,-), potensial negatif lumen akan meningkat,
dan sekresi K. akan diperkuat. Mekanisme ini, digabur-rg Gambar 15-6. Transpor air di sepanjang membran lumen
dengan sekresi aldosteron akibat deplesi volume, adalah dan basolateral sel ductus colligentes. Atas, permeabilitas air
dasar bagi sebagian besar pelepasan K* yang dipicu oleh yang rendah terjadi karena tidak adanya hormon antidiuretik
(ADH). Bawah, akibat adanya ADH, akuaporin disisipkan
diuretik.
ke dalam membran apikal sehingga sangat meningkatkan
Reabsorpsi Na* melalui kanalNa di epitel (ENaC) permeabilitas air. (V, reseptor vasopressin Vr; AQP2, kanal air
dan sekresi K. yang tergabung bersamanya dialur oleh akuaporin apikal; AQP3, 4, kanal air akuaporin basolateral.)
OBAT DIURETIK I 245
SekresiADI{ diregulasi olel-r osmolalitas serum darr oleh Tabel 15-2. Perubahan dalam pola elektrolit urine dan
volume cairan tubuh. pH tubuh sebagai respons terhadap diuretik.
Kelompok Elektrolit Urine pH
II. FARMAKOLOGI DASAR NaCl NaHCO^ K+ tubuh
AGEN DIURETIK Penghambat +++++

karbonik anhidrase
++++
Ls.:r.{gsr_._._
PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE
Tiazid ++
Karbonik anhidrase terdapat di berbagai lokasi pada
Agen /oop dan tiazid +++++ +.
nefron, tapi lokasi utama enzim ini adalah di rnembran
Agen hemat K' (+)
lurnen TCP (Gambar 15-2). Di segmen ini, karbonik anhi-
drase akan merrgatalisasi dehidrasi H"CO., seperti telah +, meningkat; -, menurun;0, tak ada perubahan.
dijelaskan di atas. Dengan menyekat karbonik anhidrase,

penghambat menyekat reabsorpsi NaHCO, dan merrye-
babkan diuresis. Saat ini, ap:likasi klilis acetazolarnide yarrg utama r"ue-
Penghambat karbonik allhidrase merupakall pellda- nyangkut transpor cairan dan HCOr- Vang bergarrturrg
hulu diuretik rnodern. Obat ini ditenrukan ketika diketahui pada karbonik anhidrase di tempat lain selain ginjal. Badan
bahwa bakteliostatik sulfonamida menyebabkan diuresis siliaris nrata menyekresi HCO. dari darah ke dalam aque-
alkali dan asidosis rnetabolik hiperklorernik. Seiring ber- ous humor. Pentbentukan cairan serebrospinal oleh plexr.rs
kembangrrya obat-obat terbaru, penghambat karbonik an- choroideus juga urenyangkut sekresi HCO.. Walaupun
hidrase saat ini jarang cligunakan sebagai diuretik, tetapi berbagai proses ini rnenrindahkan HCO.- dari clarah (arah
obat ini masih merniliki beberapa kegurraan spesifik yang yang berlawanan dengan arah di tubulus proksinral),
akan dibahas dibawah ini. Prototipe penghanrbat karbonik proses-proses ini juga dihambat oleh pengharnbat karborrik
anhidrase adalah acetazolamide. anhidrase.
Farmakokinetik lndikasi Klinis & Dosis (Tabel 15-3)

Penghambat karbonik anhidlase diabsorpsi secara baik A. Gr-nuxovrn
setelal"r pernberiarr oral. Peningkatan pH urin akibat cliure-
Penumnarr penrbenhrkar1 aqueous hnntor oleh pgnghs111-
sis HCO.- tampak clalam wakfu 30 r-rrenit, maksimal setelah
bat karborrik anhidrase aktrn r-nenurnnkan tekauarl lntra-
2 jam, dan bertahan selama 12 janr setelah pelnberian dosis
okular. Efek ini penting clalam tatalaksarra glaukoma dan
tunggal. Obat diekskresi melah-ri sekresi di segmen S. tubu-
merupakarr indikasi penggunaan pengl'rambat karbonik
lus proksirnal sehingga dosis olrat harus clitumnkan paflg
anhidrase vang paiirrg banyak. Tersedia juga pengharrrbat
insufisiensi ginjal.
karborrik anhidrase yang aktif per topikal (dorzolar.nic'le,
brinzolarnide). Serrvawa topikal ini menurunkan tekanan
Farmakodinamik
irrtraokuiar, tapi kadarnya dalam plasma tidak terdeteksi.
Inhibisi aktivitas karbonik arrhiclrase sangat rnenekan
Jadi, agen topikal tidak rr-remiliki efek diuretik dan efek
reabsorpsi HCO. di TCP. Pada dosisrrya yang paling metabolik sistemik.
anran, pengharnbat karbonik anhidrase mengharnbat 85%
kapasitas reabsorpsi HCO.- oleh TCP superfisial. Beberapa B. lhxnurursAst URTNE
HCO.- tetap dapat diabsorpsi di tempat lain di nefron me- Asam urat, sistin, dan asar-n lemah lainnya paling urudah
lalui r.nekanisme yarlg tidak bergantung pada karborrik direabsorpsi dari urine yang bersifat asarn. Oleh karena itu,
anhidrase sehingga efek keseluruhar-r penghambatan oleh
dosis maksimal acetazolamide hanyalah sebesar 45% dari
seluruh reabsorpsi HCO3- cli ginjal. Walaupun dernikian,
Tabel 15-3. Penghambat karbonik anhidrase yang
inhibisi karbonik anhidrase rnenyebabkan pelepasan digunakan per oral dalam terapi glaukoma.
HCO. dan asidosis metabolik hiperkloremik yang signifi-
kan (Tabel 15-2). Karena penurullarl kadar HCO,- dalam Obat Dosis Oral Normal
filtrat glomerulus dan fakta bahwa deplesi HCO.,- rllenye- Acetazolamide 250 mg 1-4 kali sehari
babkan peningkatan reabsorpsi NaCl di segmen nefron
D ich lorphenamide 50 mg 1-3 kali sehari
Iain, efektivitas diuretik acetazolanride l'rlelturun secara
signifikan setelah digunakan selama beberapa hari. Methazolamide 50-100 mg 2-3 kali sehari
246 / BAB 15
ekskresi sistin (pada sistir-ruria) dan asarn lernah lainnya C. PenaeunNcAN KALTuM Grn:ll
oleh ginjal dapat ditingkatkan dengan meningkatkan pH
Pembuangan kaliurn dapat terjadi karena Na. yang men-
urine menggunakan penghambat karbonik anhidrase. Jika
capai tubulus renalis colligens hanya diserap sebagian,
HCO3- tidak diberikan secara kontinu, efek acetazolamide
meningkatkan potensial lisbrik negatif di lurnen pada
ini hanya bertahan untuk 2-3 hari. Terapi berkepanjangan segmen ini dan meningkatkan sekresi K-. Efek ini dapat
mernerlukan pemberian HCO3-.
dilawan dengan pemberian kalium klorida.
C. Alrnlosrs MrresoLrr D. Torslsrrns LAIN
Alkalosis metabolik umumnya ditangani dengan mengo-
Rasa mengantuk dan parestesia umum dijumpai pada
reksi abnormalitas kadar total K. dalarn tubuh, volume pemberian acetazolamide dosis besar. Penghambat kar-
intravaskular, atau kadaf mineralokortikoid. Narnun, jika
bonik anhidrase dapat menumpuk dalam tubuh pasien
alkalosis diakibatkan oleh penggunaan diuretik berlebih-
gagal ginjal sehingga menirnbulkan toksisitas sistem saraf.
an pada pasien gagal jantung yang berat, penggantian Reaksi hipersensitivitas (demam, ruam, supresi sumsum
volume intravaskular dikontraindikasikan. Pada kasus
tulang, dan nefritis interstisial) dapat juga terjadi.
ini, acetazolarnide dapat bermanfaat rnengoreksi alkalosis
dan juga menghasilkan sedikit diuresis tambahan untuk Kontraindikasi
koreksi kelebihan volume cairan. Acetazolamide dapat juga
Alkalinisasi urin yang dipicu oleh penghambat karbonik
digunakan untuk mengoreksi cepat alkalosis metabolik,
anhidrase akan menurunkan ekskresi NH4- dalam urine
yakni keadaan yang dapat rnenyertai asidosis respiratorik.
dan dapat berperan menimbulkan hiperamonemia dan
D. PrruvaxrlGuHunc Arur (Acure Mouuraw Srcrrurss) ensefalopati hepatik pada pasien sirosis.
Rasa lemah, pusing insomnia, rryeri kepala, clan mual dapat
dialami oleh pendaki gunung yang mendaki gunung dengan
DIURETIK LOOP
cepat di atas ketinggian 3000 m. Gejalanya biasanya ringan Diuretik ini secara selektif rnenghambat reabsorpsi NaCl
dan bertahan selama beberapa hari. Pada kasus yang lebih di CAT. Karena segmen ini merniliki kapasitas absorpsi
bera! edema otak atau paru yang cepat memburuk dapat NaCl yang besar dan fakta bahwa efek diuretiknya tidak
rnembahayakan jiwa. Dengan menurunkan pembentukan dibatasi oleh asidosis, seperti pada kasus penghambat
cairan serebrospinal dan dengan rnenurunkan pH cairan karbonik anhidrase, diuretik loop adalahsalah satu diuretik
serebrospinal serta otak, acetazolamide dapat meningkatkan yang paling efektif yang tersedia.
ventilasi dan mengurangi gejala penyakit gunung ini.
Kimiawl
E. Kecurunaru Larn
Dua obat prototipe yang tennasuk kelompok ini adalah
Penghambat karbonik anhidrase telah digunakan sebagai furosemid dan asam etakrinat. Struktur kedua diuretik ini
ajuvan dalam terapi epilepsi, beberapa bentuk paralisis disajikan dalarn Gamb ar 15-7 . Selain furosemid, bumetanid
periodik akibat hipokalemia, dan untuk meningkatkan dan torsernid adalah diurebik loop golongan sulfonamida.
ekskresi fosfat dalam urine pada hiperfosfatemia berat. Asam etakrinat - bukanlah suatu derivat sulfonamid
-
adalah derivat asarn fenoksiasetat yang mengandung
Toksisitas gugus keton dan metilen (Gambar 15-Z). Gugus rnetilen
A. Asroosrs Mrrneolrr HrpeRxronrurr (berbayang) mernbentuk kombinasi dengan gugus sulflri-
Asidosis mungkin terjadi akibat reduksi kronik cadangan dril bebas dari sistein. Gabungan sistein tersebut tampak-
HCO3- dalam tubuh oleh penghambat karbonik anhidrase nya merupakan bentuk aktif obat ini.
(Tabel 15-2) dan membatasi efektivitas diuretik menjadi Diuretik merkurium organik j.rga menghambat
hanya selama 2-3 hari. Tidak seperti efek diuretik, asidosis franspor garam di CAT tapi tidak lagi digunakan karena
tetap akan timbul selama obat dilanjutkan. toksisitasnya tinggi.
B. Baru Grrunl Farmakokinetik

Fosfaturia dan hiperkalsiuria terjadi sebagai respons bi- Diuretik loop cepat diabsorpsi dan dielirninasi oleh ginjal
karbonaLurik terhadap pengharnbat karbonik anhidrase. melalui filrrasi glomerulus dan sekresi tubulus. Absorpsi
Ekskresi ginjal faktor pelarut (eg, sitrat) dapat juga me- torsemid oral lebih cepat (1 jam) daripada furosernid
nurun pada penggunaan kronik. Garam kalsium relatif (2-3 jam) dan absorpsinya harnpir penulr pada pernberian
tidak larut pada pH alkali sel-ringga potensinya untuk intravena. Durasi efek furosemid biasanya 2-3 jam dan
membentuk batu ginjal meningkat. torsemid biasanya 4-6 jalr:.. Waktu-paquhnya bergantung
OBAT DIURETIK I 247
(eg, indometasin) dapat mengganggu kerja diuretik loop
dengan menurunkan sintesis prostaglandin di ginjal. Gang-
---JNH-c"ry guan ini minimal pada pasien normal tapi signifikan pada
pasien sindrom nefrotik atau sirosis hepatik.
.,1IL.oo,
\s e/
Selain aktivitas diuretiknya, agen loop menrpunyai
efek langsung pada aliran darah melalui beberapa dasar
vaskular. Furosemid meningkatkan aliran darah ginjal.
H2N
-O2S Furosemid dan asam etakrirrat juga terbukh menurunkan
Furosemide kongesti paru dan tekanan pengisian ventrikel kiri pada
gagal jantung sebelum terjadi peningkatan keluaran urine
ct ct
yang nyata, dan pada penderita anefrik.
0
il
H2C=C
- C o
- cH2- c00H lndikasi Klinis & Dosis (Tabel 15-4)
I
czHs
Diuretik loop terutama diindikasikan untuk edema paru
akut, keadaan edema lain, dan hiperkalsernia akut. Peng-
Asam Etakrinat gunaarl diuretik loop pada keadaan ini akan dibahas pada
Gambar 15-7. Dua diuretik /oop. Gugus metilen asam Bagian III, Farmakologi Klinis. Indikasi lair-r diuretik loop
etakrinat yang berbayang bersifat reaktif dan dapat
bergabung dengan gugus sulfhidril bebas.
n-reliputi hiperkalernia, gagal ginjal akut, darr overdosis
anion.
A. HrpeRxnlenarn
Pada hiperkalemia ringan-atau setelah tatalaksana akut
pada fungsi ginjal. Karena agen loop bekerja pada sisi
lriperkalemia berat dengarl terapi lain- diuretik loop dapat
lumen tubulus, aktivitas diuretiknya berkaitan dengan
rneningkatkan ekskresi K. dalam urine secara signifikan.
sekresinya di tubulus proksimal. Penurunan sekresi diu-
Respons ini ditingkatkan melalui pemberian NaCI dan air
retik loop dapat terjadi akibat pemberian berbagai agen,
secara bersamaan.
seperti OAINS atau probenesid, yang mengurangi sekresi
asam lemah di tubulus proksimal. Metabolit asam etakri- B. Gncnl Grrurnl Axur
nat dan furosemid telah diketahui, tetapi belum diketahui Diuretik loop dapat r.neningkatkan laju aliran urin dan
apakah metabolit-metabolit ini mempunyai aktivitas diu- rneningkatkan ekskresi K. pada gagal ginjal akut. Namun,
retik. Torsemid mempunyai setidaknya satu rnetabolit obat ini tidak memperpendek durasi gagal ginjal. Jika
aktif yang memiliki waktu-paruh yang lebih panjang dari suatu pembebanan pigrnen yang besar telah rnencetuskan
senyawa induknya. (atau rnernbahayakan) terjadinya gagal ginjal akut, diu-
retik loop dapat membantu mengeluarkan silinder intratu-
Farmakodinamik bulus dan rnenghilangkan obstruksi intratubulus. Di lain
Obat ini menghambat NKCC2, yakni transporter Na./ pihak, diuretik kuat secara teori dapat mernperburuk
K./2Cl- di lumen, dalan-r cabang asenden tebal ansa pembentukan silinder pada rnieloma dan nefropati rantai
Henle. Dengan menghambat transporter ini, diuretik loop ringan.
menurunkan reabsorpsi NaCl dan juga rnengurarrgi po-
C. Ovenoosrs ANtoN
tensial positif di lurnen akibat siklus kembali K* (Garnbar
15-3). Potensial positif ini normalnya memicu reabsorpsi Diuretik loop dapat menangani keracunan akibat ingesh
kation divalen di ansa Henle (Gambar'15-3), dar-r dengan brornida, fluorida, dan iodida, yang direabsorpsi di cabang
menurunkan potensial ini, diuretik loop meningkatkan
ekskresi Mgz. dan Ca2.. Penggunaan yang berkepanjangan
dapat menyebabkan hipomagnesium yang signifikan pada
Tabel 15-4. Dosis tipikal diuretik /oop.
beberapa pasien. Karena absorpsi Ca2. di usus yang dipicu
vitamin D dirpat ditingkatkan dan Ca2. aktif direabsorpsi Obat Dosis Oral Harian Totalt
di TCD, diuretik loop umumnya tidak menyebabkan hi- Bumetanid 0,5-2 mg
pokalsemia. Namun, pada gangguan yang menyebabkan
Asam etakrinat 50-200 mg
hiperkalsenia, ekskresi Ca2- dapat ditingkatkan dengan
Furosemid 20-80 mg
pemberian kombinasi diuretik loop dan infus saline.
Diuretik loop memicu sintesis prostaglandin ginjal Torsemid 5-20 mg
yang berperan dalam kerja diuretik ini di gir-ryal. OAINS I Sebagai dosis tunggal atau terbagi dalam dua dosis
248 / BAB 1s
asenden tebal. Cairan saline harus diberikan untuk meng- dengan penggunaan agen loop. Agen loop kadang diguna-
gantikan Na. yang hilang melalui urine dan menyediakan kan untuk efek kalsiuriknya, tapi hiperkalsemia dapat
Cl- sehingga penurunan volume cairan ekstraselular dapat terjadi pasien yang mengalami kekurangan cairan yang
dihindari. menderita hiperkalsernia karena sebab lain-sebelumnya
tersembunyi-seperti metastatik karsinoma payudara atau
Toksisitas karsinoma paru sel skuamosa.
A. Alrmosls METABoLTK Hrpornunrr
Kontraindikasi
Melalui penghambatan reabsorpsi garam di CAT, diuretik
loop meningkatkan aliran ke tubulus renalis colligens. Pe-
Furosemid, bumetanid, dan torsemid dapat memperlihat-
ningkatan aliran ini menyebabkan peningkatan sekresi kan reaktivitas-silang alergik pada penderita yang sensitif
K* dan H' oleh ducfus, menimbulkan alkalosis metabo- terhadap sulfonamid, tapi tampaknya hal ini sangat jarang
lik hipokalemik (Tabel 15-2). Toksisitas ini terjadi akibat terjadi. Penggunaan berlebihan diuretik apapun sangat-
besarnya diuresis dan dapat dipulihkan dengan peng- lah berbahaya pada keadaan sirosis hepatik, gagal ginjal
borderline, atau gagal jantung (lihat bawah).
gantian K. dan koreksi hipovolemia.
B. Orotoxsrsrrns TIAZID
Diuretik loop kadang menyebabkan gallgguan pendengar- Diuretik tiazid muncul dari upaya untuk menyintesis
an yang erat hubungannya dengan dosis dan biasanya penghambat karbonik anhidrase yang lebih poten. Kemu-
reversibel. Hal ini paling sering terjadi pada pasien yang dian menjadi jelas bahwa tiazid rnenghambat transpor
telah mengalami penurunan fungsi ginjal atau yang juga NaCl terutama di TCD. Namun, beberapa anggota kelom-
mendapatkan agen ototoksik lain, seperti antibiotika arni- pok ini tetap mempunyai aktivitas penghambat karbonik
noglikosida. anhidrase yang bermakna. Prototipe tiazid adalah hi-
droklorofiazid.
C. Hrpenunrsrura
Diuretik loop ini dapat menyebabkan hiperurisemia dan Kimiawi & Farmakokinetik
mencetuskan serangan pirai. Hal ini disebabkan pening-
Seperti penghambat karbonik anhidrase dan kebanyakan
katan reabsorpsi asam urat di tubulus proksimal akibat
diuretik loop, semua tiazid memiliki gugus sulfonamida
hipovolemia. Keadaan ini dapat dicegah dengan meng-
yang tidak tersubstitusi (Gambar 15-8).
gunakan dosis yang lebih rendah untuk menghindari
Semua tiazid dapat diberikan per oral, tetapi terdapat
hipovolemia.
perbedaan dalam metabolismenya. Klorotiazid, yakni se-
D. HrporuncruEsEMrA nyawa induk kelornpok ini, bersifat kurang larut dalam
lemak dan harus diberikan dalam dosis yang relatif besar.
Penurunan magnesium adalah konsekuensi penggunaan
kronik diurelik loop vang sudah dapat diduga sebelum- Klortalidon diabsorpsi secara perlahan dan durasi kerja-
nya dan paling sering timbul pada penderita defisiensi n)'a lebih panjang. Meskipun indapamid terutama dieks-
magnesium. Keadaan ini dapat dipulihkan dengan pem- kresi melalui sistem empedu, bentuk aktif obat ini yang
berian sediaan magnesium oral.
dieksresi lewat ginjal cukup untuk menimbulkan efek
diuretiknya di TCD.
E. Renxsr Auncrx DAN REAKsT Lnrruruvn Semua tiazid diekskresikan oleh sistem sekresi asam
Kecuali asam etakrinat, seluruh diuretik loop termasuk organik di tubulus proksimal dan bersaing dengan se-
dalam golongan sulfonamida. Oleh karena itu, ruam kulit, kresi asam urat oleh sistem sekresi tersebut. Akibatnya,
eosinofilia, dan nefritis interstisial (arang terjadi) meru- penggunaan tiazid dapat menurunkan sekresi asam urat
pakan efek samping yang kadang timbul pada penggu- dan meningkatkan kadar asam urat serum.
naan obat ini. Toksisitas ini biasanya segera menghilang
setelah penghentian pemakaian obat. Reaksi alergik jarang Farmakodinamik
terjadi pada penggunaan asam etakrinat. Tiazid mengharnbat reabsorpsi NaCI dari sisi lumen
Karena ansa Henle biasanya bertanggung jawab sel epitel TCD dengan .memblokade transporter Na*/
untuk reabsorpsi sebagian besar garam dan air, diuretik Cl- (NCC). Berbeda dengan CAT, ternpat diuretik loop
Ioop dapat menyebabkan dehidrasi berat. Hiponatremia mengharnbat reabsorpsi Ca2', tiazid sangat rneningkat-
lebih jarang terjadi pada penggunaan obat ini dibandingkan reabsorpsi Ca2*. Per-rir-rgkatan ini diperkirakan terjadi
kan dengan tiazid (lihat bawah), tapi pasien yang mening- akibat efek tiazid pada tubulus contortus proximalis dan
katkan asupan airnya sebagai respons terhadap haus yang distalis. Dalam tubulus proksimal, hilangnya volume
dipicu hipovolemia dapat mengalami hiponatremik berat cairan tubuh akibat tiazid menyebabkan peningkatan re-
OBAT DIURETIK I 249
Toksisitas
'l'^l--) A. Alrnlosrs Merngoltx

HrpenuRrservrrn
Hrpoxeterrntn oar'r
,r*-orr\,,,\ r/' Toksisitas ini serupa dengan toksisitas 1'ang tirnbul akibat
penggunaarl diuretik loop (lihat atas dan Tabel 15-2).
o2
B. GnruccunN ToLERANsT KnneoHronnr
Hidroklorotiazid
Hiperglikemia dapat terjadi pada pasien yang diabetik atau
bahkan pada pasien yang hasil uji toleransi glukosanya
hanya sedikit abnormal. Efek ini disebabkan oleh gang-
'-Q"-"-h
H2N-o2s
guan pelepasan insulin pankreas dan berkurangrlya peng-
gunaan glukosa oleh jaringan. Hiperglikemia dapat sedikit
dipulihkan melalui koreksi hipokalemia.
C. HrpeRuproerrarn
O Tiazid menyebabkan Penirlgkatan total kolesterol serunr

dan LDL sebesar 5-15%. Keadaan ini dapat kembali normal
lndapamid setelah penggurlaan tiazid yang lama.
H
D. HrporunrRrrrnra
ct Hiporratremia melupakan efek simpang diuretik tiazicl
yang penting. FIal ini disebabkan oleh kor.rrbinasi hipovole-
rnia, penir-rgkatan ADH 1,ang terinduksi, penurunan kapa-
H2N 02S
- sitas pelarutan ginjal, meningkatnya rasa haus. Keadaan
ini dapat dicegah dengan menuruukan dosis obat atau
rnetnbatasi nrasukarr air.
Metolazon E. Rrnxsr Alrncr

Gambar 15-8. Hidroklorotiazid dan agen terkait Tiazid termasuk dalar-n golongan sulfonar-nida dan me-
miliki reaktivitas silang dengan anggota lain golongan
ini. Fotoserrsitivitas atau clermatitis generalisata jarang ter-
jadi. Reaksi alergi berat, )/ang r.neliputi anemia hernolitik,
absorpsi pasif Ca'?. dan Nat. Dalam TCD, perrurunan
kadar Na. intrasel akibat blokade pemasukan Na' oleh
tiazid meningkatkan pertukaran Na'/C6r. di membran
Tabel 15.5. Tiazid dan diuretik terkait.
basolateral (Gambar 15-4), dan n'reningkatkan absorpsi
Ca2t keseluruhan. Walaupun jarang menyebabkan hiper-
kalsemia karena peningkatan reabsorpsi ini, tiazid dapat
memperjelas hiperkalsemia akibat penyebab lain (eg, hi-
Bendroflumetiazid 2,5-10 mg Dosis tunggal
perparatiroidisme, karsinoma, sarkoidosis). Tiazid juga
Klorotiazid 0,5-2 g Dua dosis terbagi
bermanfaat dalarn pengobatan batu ginjal yang disebab-
kan hiperkalsiuria. Klortalidonl 25-50 mg Dosis tunggal
Sebagian kerja tiazid bergantung pada produksi pros- H idroklorotiazid 25-100 mg Dosis tunggrl
taglandin ginjal. Seperti yang telah dijelaskan ur-rtuk diu- H id rof lumetiazid 12,5-50 mg Dua dosis terbagi
rehk loop, kerja tiazid juga dapat dihambat oleh OAINS lndapamidl 2,5-10 mg Dosis tunggal
pada berbagai kondisi.
Metilklotiazid 2,5-10 mg Dosis tunggal
Dosis & lndikasi Klinis (Tabel 15-5) Metolazonl
?:L_19
'l-4 mg
rg.. . Pg:l:.1llg.-s_gl
Indikasi utama diuretik tiazid meliputi (1) hipertensi, Politiazid Dosis tunggal
(2) gagal jantung, (3) nefrolitiasis akibat hiperkalsiuria 9.,'lrl!.:_lgll. ___ .__.._.?L_1.9.9.re__....?.e:.r:"1:r.s.e.el
idiopatik, dan (4) diabetes insipidus nefrogenik. Penggu- Triklormetiazid 1-4 mg Dosis tunggal
naan Liazid pada tiap keadaan tersebut dijelaskan pada rBukan suatu tiazid tapi sulfonamida yang secara kualitatif serupa
Bagian III, Farmakologi Klinis dengan tiazid.
250 / BAB 1s
trombositopenia, clan pankreatihs nekrobik akut sangat

jarang terjadi.
F. Torsrsrrns t-nrru
Dapat timbul rasa lemah, lefih, dan parestesia seperti
yang dijumpai pada penggunaan penghambat karbonik
anhidrase. Impotensi perhah dilaporkan tetapi kemurrg-
kinan disebabkan oleh berkurangrrya volume.
Kontraindikasi
Penggunaan diuretik yang berlebihan sangat berbahaya Splronolakton
pada penderita sirosis hepatis, gagal ginjal horderline, atau
gagal jantung (lilrat bawah).
co-NH-c-NH2
DIURETIK HEMAT.KALIUM NH
Diuretik ini mencegah sekresi K. dengan rnelawan efek NHz
aldosteron pada tubulus colligens renalis kortikal dan
bagian distal akhir. Inl'ribisi clapat terjadi rnelalui antago- Amilorid
nrsrne farmakologi langsung pada reseptor mineralokor- Gambar 1 5-9. Diuretik hemat-kalium.
tikoid (spironolakton, eplerenon) atau inhibisi influks Na*
melalui kanal ion di rnernbran lun.ren (amilorid, triam-
teren).
Spironolakton dan eplerenon berikatan dengan resep-
tor aldosteron dan dapat pula menurunkan pembentukan
Kimiawi dan Farmakokinetik metabolit aktif aldosteron di dalam sel. Amilorid dan
Struktur spirorrolaktorr dar"r amilorid disajikan dalam triamteren tidak memblokade reseptor aldosteron tetapi
Gambar 15-9. langsung mempengaruhi masuknya Na- melalui kanal
Spironolakton merupakan steroid sir-rtetik yang bekerja ion natrium epitel (ENaC) pada membran apikal tubulus
sebagai antagonis kompetitif terhadap aldosteron. Awitan colligens renalis. Karena sekresi K- digabung dengan
dan durasi kerjanya ditentukan oleh kinetik respons aldos- masuknya Na- pada segmen ini, agen-agen ini juga me-
teron di jaringan sasararl. Spironolakton sebagian besar rupakan diuretik hemat-kalium yang efektif.
diinaktir.asi di hati. Secara keseluruhan, awitan kerja spi- Kerja antagonis aldosteron bergantung pada produksi
ronolaktin agak lambat, mernlrutuhkan beberapa hari se- prostaglandin ginjal. Seperti telal-r dijelaskan di atas untuk
belum efek penuh terapi ciicapai. Eplerenorr adalah ana- diuretik loop dan tiazid, kerja diuretik hemat-K- dapat
log spironolakton yang iebih selektif terhaclap reseptor diharnbat oleh OAINS dalam berbagai kondisi.
aldosteron.
Arnilorid dan triarnteren adalah pengharnbat langsung Dosis & lndikasi Klinis (Tabel 15-6)
irrfluks Na. di TCC. Triamtererr dimetabolisasi di hati, Diuretik hemat-kalium sangat bermanfaat pada keadaan
tetapi ekskresi ginjal nrerupakan jalur eliminasi bentuk berlebihnya mineralokortikoid atau hiperaldosteronisme
aktif dan rnetabolit triamteren yang utama. Karena sangat (juga disebut aldosteronisme), akibat hipersekresi primer
dimetabolisasi, Lriamteren memiliki waktu-paruh yang (sindrom Conn, produksi hormon adrenokortikotropik
lebil-r singkat sehingga harus diberikan lebih sering di-
ektopik) atau aldosteronisme sekunder (dipicu oleh gagal
bandingkan dengan arnilorid (vang tidak dimetabolisasi). jantung, sirosis hepatik, sindrom nefrotik, atau kondisi
lain yang erat kaitannya dengan hilangnya efektivitas
Farmakodinamik volume intravaskular). Penggunaan diuretik lain, seperti
Diuretik hemat-kaliunr menurunkan absorpsi Na. di tiazid dan diuretik loop, dapat menyebabkan atau meng-
tubulus dan ductus colligentes, Absorpsi Na- (dan sekresi eksaserbasi kontraksi volume dan dapat menyebabkan hi-
K.) pada tempat ini diatur olel'r aldosteron, seperti yang peraldosteronisme sekunder. Pada keadaan berlebihnya
clijelaskan di atas. Antagonis aldosteron mernpengaruhi sekresi mineralokortikoid dan pengiriman Na* ke nefron
proses ini. Efek serupa diamati pada pengaturan H* oleh distal, te4adi pembuangan K. oleh ginjal. Hal ini disebab-
sel interkalaris tubulus coligens renalis. Ilal ini turut men- kan sekresi K* oleh tubulus kolektivus. Kedua tipe diuretik
jelaskan terjadinya asidosis metabolik akibat penggunaan hemat-kalium dapat digunakan pada keadaan ini untuk
antagonis aldosteron (Tabel 15-2). melemahkan respons sekresi K..
OBAT DIURETIK / 251
Tabel 15-6. Diuretik hemat kalium dan preparat tensi, dan hiperprlasia prostat benigrra telah clilaporkan
kombinasi. pada penggunaan spironolakton. Berbagai efek ini dila-
porkan tidak terjadi pada penggunaarr eplerenon.
Hydrochloro-
D. Gncnl Grrurnl Arur
;!-v"'n1,9':gll-s,,--:.P.i.y:.:ti.t-lL:.13!:.59!tr.,tf t*.'-{:
alaqslgt9 -lq[gl-"-Ll-!1--"-t .?:"r9...--... ."s--0..T-q--..-.....
Kor.nbinasi triamteren clan indometasin telal'r dilaporkan
Aldacton Spironolakton 25, 50, nenyebabkan gagal ginjal akut. Kejadian irri belum pernah
atau 100 mg dilaporkan pada penggunaan diuretik hemat-K- lain.
Dyazid Triamteren 37, 5 mg 25 mg E. Bnru Grr,rrel
Dyrenium Triamteren 50 atau 100 Triamteren kurang larut dan dapat rnengeudap daiam
mg
urin, meninrbulkarr batu ginjal.
lnsprar Eplerenon 25, 50, atau
100 mg Kontraindikasi
Maxzid Triamteren 75 mg 50 mg
Diuretik irri dapat menyebabkan hiperkalernra Lrerat
Maxzide-25
Midamor
mg 'ili;;,;;;;
Triamteren 37, 5 mg 25 mg bahkarr fatal prada penclerita 1,ang rentan. Pernberian K.
oral harus dihenlikan bila cliuretik herrat-K' ciiberikan.
Moduretic Amilorid 5 mg 50 mg Pasien insufisiensi ginjal kronik sangat rentan terketra
lEplerenon saat ini disetujui penggunaannya hanya untuk hipertensi dan tidak boleh sering diterapi menggunakan diuretik
ini. Penggunaan kombinasi dengan diuretik lain yang
rnelemahkan sistem renin-angiotensin (penyekat [] atau
penghambat ACE) meningkatkan kemungkinan hiper-
Toksisitas kalemia. Pasien penyakit hati dap.rat rnerniliki metabolisrne
A. Hrprnxnlerute triamteren darr spironolakton ,vang terganggu sehingga
closis yang cliberikan harus disesuaikan dengan hati-hati,
Tidak seperti diuretik lain, diuretik hernat-kaliurn dapat
Penghambat CYP3A4 kuat (eg, ketokonazol, itrakonazol)
rnenyebabkan hiperkalemia derajat ringan, sedang, dan
dapat rneningkatkan kadar eplerenon dalanr darah secara
bahkan dapat mengancanr kehidupan (Tabel 15-2). Risiko
nyata.
kornplikasi ini akan sangat rneningkat dengan adanya
penyakit ginjal (terjadi penunlnan ekskresi rnaksimal K.)
AGEN YANG MENGUBAH EKSKRESI AIR
atau obat lain vang metturttnkan renin (penvekat [],
OAINS) atau aktivitas angiotensin II (penghambat atryio- 1. Diuretik Osmotik
tensin-cotwerthtg enzt1nrc, penghanrbat reseptor angioten- Tubulus proksinral clan cabang cleserrclen ansar Henle
sin). Karena kebanvakart diuretik lain menvebabkan hi- sangat pemreabel terhaclap air (Tabel 15-1). Agcn apapun
langnl'a K-, hiperkalemia lebih sering terjadi bila diuretik vang aktif secara osrnotik yang difiltrasi glonrerulus tapi
hernat-K* digunakan sebagai obat tunggal, terutama tidak direabsorpsi merrl'ebabkan retensi air di segnren ini
pada pasien insufisiensi ginyal. Jika digunakarr kor.nlrinasi sehingga menimbulkan ditrresis air. Agen seperti demikian
diuretik hemat-K. dan tiazid dosis tetap, hipokalemia dapat digunakan unhrk urenurunkart tekanan irrtrakranial
dan alkalosis metabolik akibat penggunaan tiazid dapat dan untuk cepat menghilangkan racurr ginjal. Manitol
dihilangkan. Namun demikian, karena terdapat variasi adalah protoLipe diuretik osrnotik.
dalam bioavailabilitas komponen bentuk dosis tepat ini,
efek simpang tiazid sering kali menonjol. Oleh karena itu, Farmakokinetik
penyesuaian dosis kedua obat tersebut sebaiknya dilaku- Diuretik osrnotik sulit diabsorpsi; artinya, olrat ini harus di-
kan terpisah. berikan secara parent€ral. Jika dit'lerikan per oral, manitol
B. Asroosrs Mrrasolrx Hrpenrlonrmtl menyebabkan diare osmotik. Manitol tidak dirnetabolisasi
dan diekskresi nrelalui filtrasi glomerulus cialam waktu
Dengan rneigharnbat sekresi H+ bersamaan dengan sekre-
30-60 menit, tanpa arlanl'a reabsorpsi ataupurl sekresi
si K., diuretik hemat-K- dapat menyebabkan asiclosis yang
tubular yang berarti.
serupa dengan yang terlihat pada asidosis tubulus renalis
tipe IV.
Farmakodinamik
C. Grwexonaasrrn Diuretik osmotik terutarna bekerja cli tubulus proksi-
Steroid sintetik dapat menyebabkan gangguan endokrin mal dan cabang deserrden ansa Henle. Melalui efek
karena efeknya pada reseptor steroid. Ginekomastia, irnpo- osrnotik, diuretik ini melawan kerja ADH c1i tubulus
252 / BAB 1s
renalis colligens. Adanl,a bahan 1,61-19 tidak dapat di- B. Drgronmt, HIIERKALEMIA, DAN Htpenruntnrurn
reabsorpsi, seperti rnanitol, mencegah absorpsi normal
Penggunaan rnanitol berlebihan tanpa disertai penggarr-
air dengarr menimbulkan tekanan osmotik yang mela-
tian cairan yang adekuat dapat nrenimbulkan dehidrasi
wan keseimhangan. Akibahrl,a, volume urin meningkat.
berat, kehilangan air'bebas, clan hipernatremia. Kareua
Peningkatan laju aliran urin rnenurunkan waktu kontak
air ditarik ke luar sel, konsentrasi K. intrasel rneningkat,
antara cairan darr epitel tubulus sehingga menurunkan
menyebabkan kerusakan sel dan hiperkalemia. Komplikasi
reabsorpsi Na- dan juga reabsorpsi air. Natriuresis yang
irri dapat dihindari dengan memperhatikan komposisi ion
terjadi kurang berarti dibarrrlingkan dengan diuresis air,
serum dan keseimbangan cairan.
yang kemudian rnerrvebabkarr kehilangan banyak cairan
tubuh dan hipernatremia.
2. Agonis Hormon Antidiuretik (ADH)
Dosis & lndikasi Klinis Vasopresin dan desmopressin digunakan dalam peng-
obatan diabetes insipidus sentral. Keduanya dibahas dalam
A. MerurrucxArKAN VoLUME URTNE
Bab37. Kerja obat ini pada ginjal tampaknya diperantarai
Diuretik osmotik digunakan urrtuk meningkatkan ekskresi terutama melalui reseptor V, walaupun reseptor V,o dapat
air clibandir.rgkan untuk ekskresi natriur.n. Efek ir-ri sangat juga terlibat.
bernanfaat bila retensi Na' varrg sangat besar merrbatasi
respons terhadap obat konvensional. Diuretik ini dapat
3. Antagonis Hormon Antidiuretik (ADH)
digunakan untuk menrpertahankan volume urine dan
Beraganr kondisi ruedis, seperti gagal jantung kongestif darr
merrcegah anuria ytlrrg mungkin ditimbulkan oleh adanya
sindrorn sekresi ADH tak sesuai (syrrdronr of inappropiate
llluatall pigmen besal di ginjal (misalnya, akibat hemoli-
4DH, SIADH), nlenyebabkan retensi air akibat berlebihnya
sis atau rabrlomiolisis). Beberapa penderita oliguria tidak
beresporrs telhadap diuretik osrnotik. Oleh karena itu,
ADH. Dapat tirnbul hiponatremia yang membahayakan.
Beberapa antagonis reseptor ADH nonpeptida (vaptarr)
lrranitol c'losis uji (L2,5 gr secara intravena) harus diberikan
sudah diteliti dan hasilnya tnemuaskan, tapi hanya co-
sebelum nremulai infus kontinu. Manitol tidak boleh dilan-
jutkarr kecuaii ierdapat peningkatan laju aliran urine lebih nivaptan yang sudah disetujui penggunaannya. Dua agen
nonselektif, litium dan derneklosiklin (obat antimikrobial
clari 50 ml/jam c{alarn r.r,aktu 3 jam setelah pemberian
golongan tetrasiklin) juga memiliki efek anti-ADH.
dosis uji. Manitol (12,5-25 g) dafat cliulang pemberiannya
tiap 1-2 janr unhlk mer-npertahaukan laju aliran urine agar
Farmakokinetik
beracla cli atas 100 rnL/jarn. Penggunaan manitol jar-rgka
panjang tidak cliarrju rkan. Conivaptan, litiurn, c.lan derneklosiklin aktif secara oral.
Conivaptan dan derneklosiklin r.nemiliki waktu-paruh 5-10
B. PrruunurunN TEKANAN lrurRnrnerurnL DAN INTRAoKULAR jar.n. Litium (dibahas secara terperinci dalar.n Bab 29) tidak
Diureirk osmotik mengubah hukum Starling sehingga air pernah digunakan sebagai antagonis ADH.
keluar clari sel dan menurunkan volume cairan intrasel.
Efek ini cligunakarr untuk menurunkan tekanan intrakra- Farmakodinamik
nial pada keaclaan neurologik dan unbuk menurunkan Antagonis ADH rnengharnbat efek ADH di tubulus
tekanan intraokular sebelum Frroseclur oftalmologik. Dosis colligens renalis. Conivaptan adalah antagonis farmakolo-
nranitol 1-2 g/kg cliberikarr secara intravena. Tekanan in- gik di reseptor V,o dan V,. Litium dan derneklosiklin tam-
tlakranial, yarrg harus r.[imonitor, l-rarus tururr dalam waktu paknya menurunkan pembentukan cAMP sebagai respons
60-90 merrit. terhadap ADH dan juga mempengaruhi kerja cAMp di sel
tubulus colligens renalis, tapi rnekanisme terjadinya efek
Toksisitas ini belun'r diketahui.
A. Erspnrusr Cnrnrru Exsrnnsrr
Manitol cepat didistribusikan ke ruangan eksktraselular Dosis & lndikasi Klinis
clan mengeluarkan air dari sel. Sebelum terjadi diuresis, hal A. Srruonona Srxnesr ADH Trx Sesunl (SIADH)
ini akan menyebatrkarr peningkatan cairan ekstraselular Aut
dan hiponatremia. Efek ini dapat nren'rpersulit gagal restriksi asupan air gagal mengoreksi garlgguan tersebut.
jantung ciarr clapat merrimbulkan edema paru. Nyeri ke- Hal ini umumnya terjadi pada pasien rawat jalan, ketika
pala, n.rual, dan rrruntah lazim dijurnpai pada penclerita restriksi asupan air tidak dapat dipaksakan, atau terjadi
ya118, nlendapat tliureLik ini. di rur.nah sakit bila cairan intravena dalam jumlah besar
OBAT DIURETIK I 253
diberikan untuk kegunaan lain. Litium karbonat telah dian dua obat yang bekerja pacla lokasi 1,arrg berbecla c1i
gunakan untuk nrengobati sindrorn ini, tetapi respollsnya uefron dapat menrurbulkarr sinergik r.'ang sang,at baik.
tidak dapat diduga. Pernberian demeklosiklin, dalarn dosis Konrbinasi diuretik loop clan tiazicl sering menimbulk;rn
600-1200 mg/hari, dapat diduga hasilnya dan kurang cliuresis, meskipun pen-rberian salah safu obat ini secara
bersifat toksik. Kadar plasma yang sesuai (2 rncg/ml) tunggal memiliki efektivitas )'ang kecil. Ada beberapa
harus dipertahankan melalui pemantauan. Tidak seperti alasan untuk feuomena ini. Pertarna, reabsorpsi air clan
clerneklosiklin, conivaptan diberikan lewat suntikan IV garam baik di CAT nlaupun'fCD clapat nitrrirrgkat bila
sehingga tidak cocok untuk digunakan sebagai pengobatan salah satunya dibiokac'le. Dengarr clenrikian, irrlribisi ke-
jangka panjang pada pasien rawat jalan. duanya dapat nreninrbulkarr lebih ciari sekec-lar respolls
B. Peruyrsea Lnru diurelik tambahan. I(edua, diur.etik tiaziri sering nreninr-
PerulHcxArAN ADH
bulkan natriuresis ringan pacla tubulus proksimal varrg
ADH juga meningkat sebagai respons terhadap ber- biasanya disamarkan oleh perringkatan reabsorpsi di CIAT.
kurangnya volume efektif darah clalam sirkulasi, seperti Dengan dernikian, kombinasi cliuretik /rrcrp clan tiaz_id akan
yang sering terjadi pada gagal jantung kongestif. Bila terapri
mengurangi reabsorpsi Na-, saml-rai tahap fsrfp11f11, 6.li
dengan penggantian volume ticlak rnenrungkinkan, clapat
ketiga segrterr.
tirnbul hiponatrernia. Pembatasan asupan air merupakan Metolazon adalah obat mirip-tiazirl yang biasanya
pengobatan pilihan pada keadaan SIADI-I, tetapi jika ha-
digurrakan prada penderita varrg refr.aktcr terhaclap cliu-
silnya tidak rnemuaskan, dapat digunakan demeklosiklirr retlk loop; namurl, tampaknya anggota golongan tiazid
atau conivaptan. lainnya juga sama efektifnya clengarr metolazorr. LagiPula,
metolazon hanva tersedia dalarn seditrn oral, seclangkan
Toksisitas klorotiazid dapat diberikarl secara parer.rteral.
A. Drnarres lrusrplous NrrRocsNrx Kombinasi diuretik loop dan tiazid dapat merrobilisasi
Bila Na- dalam serurn tidak dipantau secara seksama, cairan dalam jumlah besar, bahkan pacla penderita yang
antagonis ADH dapat menyebabkan hiperrralremia berat tidak berespons terhadap suatu obat turrggal. C)leh karentr
dan diabetes insipidus nefrogenik. Bila htium digunakan ifu, pernantauan herr-rodinamik vang cernrat perrting dila-
untuk gangguan psikiatrik, diabetes insipidus nefrogenik kukan. Irerrggunaan rutin oleh Lrasien rawat jalarr ticlak
dapat diobati dengan diuretik tiazid atau arnilorid (tihat dianjurkan. Sebagai tan.rbahan, hilangn1'a K. un.run.r terjadi
bawah). dan membutuhkan pemberian I(' parenteral clengarr pe-
mantauau ketat terhadap stafus cairan dan elektrolit.
B. Gncel Grru;al
Litiur.n dar-r clemeklosiklirr telah dilaporkan menyeba bkan DIURETIK HEMAT.KALIUM & DIURETIK
gagal ginlal akut. Terapi litium jangka panjang dapat juga LOOP ATAU TIAZID
menyebabkan nefritis interstisial kronik. Sebagian besar parsien Yarrg nterrclapat cliuretik /oop 41i111
tiazid akhirnya akarr mengalami hipokalemia. Hal irri
C. Kelonnru Lnln
biasanya dapat cliatasi clengan Pentbatasan cliet gtu.arn atau
Efek sirnpang terapi litiurn dibal'ras dalarn Bab 29. dengan suplemen KCl. Bila hipokalemia ticlak clapat di-
Demeklosiklin harus dihindari pada penderita penyakit atasi dengan cara ini, penanrbahatr ciiuretik her-nat kalium
hati (lihat Bab 4-l) dan pada anak berusia kurang dari "12
dapat menururrkan ekskresi kalium secartr Lrermakna.
tahun. Meskipun cara ini anrern, peruberiarnnl,a harus clihir-rclari
pada penderita insufisiensi girrjal dan pasien yang meng-
gunakan antagonis angioterrsin, seperti per.rghambat ACE;
DIURETIK KOMBINASI pada pasien ini, dapat tirlbul hiperkalenria yang dapat
membahayakan jiwa akit.rat respons ter.haclap diuretik
DIURETIK IOOP & TIAZID
hemat-K*.
Beberapa penderita tidak berespons terhadap diuretik /oop
dosis biasa atau menjadi refrakter setelah tirnbul respons
awal. Karena obat-obat ini mempunyai waktu-paruh
pendek (2-6 jan), keadaan refrakter mungkin disebab-
], III. FARMAKOLOGI KLINIS
kan panjangnya interval antar dosis. Retensi Na- ginjal AGEN DIURETIK
mungkin sangat meningkat selama periode waktu ketika
obat tidak lagi aktif. Setelah interval dosis antar diuretik Ringkasan efek diuletik pada ekskresi elektrolit urine
loop dikurangi atau dosisr-rya dimaksimalkan, pengguna- disajikan dalar.n Tabel 15-2.
254 / BAB 1s
Alkalosis metabolik akibat diuretik adalah efek sirnpang

KEADAAN EDEMATOSA lain yang dapat lebih jauh lagi mengganggu fungsi jantung.
Diuretik paling banyak digunakan untuk nrengurangi Walaupun komplikasi ini dapat diatasi melalui penggantian
c'dema perifer atau paru yang terakumulasi akibat penya- K- dan perbaikan volurne intravaskuiar oleh cairan saline,
kit iantung, ginjal, atau vaskular. l3erbagai keaciaan ini rne- gagal jantung berat dapat mencegah penggunaan saline
nurunkan suplai darah ke ginjal. Penurunan ini dipersepsi bahkan pada penderita yang mendapat pengobatan diu-
sebagai insufisiensi volume "efektif" darah arteri sehingga retik yang berlebihan. Pada keadaan ini, penggunaan ase-
terjadi retensi garam dan air serta pembentukan edema. tazolarnid tambahan dapat rnengoreksi alkalosis.
Penggunaan diuretrk secara rasional dapat memobilisasi Toksisitas serius lain akibat penggunaan diuretik, ter-
cairan ederna interstisial ini tarrpa rnenguiangi volume utama pada pasien jantung, adalah hipokalernia. Hipo-
plasma secar',1 bermakna. Namun, penggunaan diuretik kalemia dapat mengeksaserbasi aritmia janfung tersem-
yang berlebihan dapat menimbulkarl gangguan volume bunyi clan memperlrerat keracunan digitalis. Hal ini clapat
efektif clarah arteri disertai penurunan perfusi orgarr vital. dihindari dengan mengurangi asupan Na. pada penderita
Oleh karena ifu, penggunaan diuretik untuk uremobilisasi sehingga rnengurangi pengirinran Na- ke tubulus colligens
edema mernerlukan pemalltauan keaclaan hemodinamik renalis yang menyekresi K.. Pasien yang tidak patuh
penderita secara seksarna dan pemahaman lnerlgenai pa- terhadap diet rendah Na* harus menggunakan suplemen
tofisiologi penyakit 1,ang mendasari. KCI oral atau diuretik hemat-K* .
GAqAL JANTUNG PENYAKIT GINJAL

Bila curah jantung menurun akibat gagal jantung, per-
Beragam pen)/akit ginjal rnempengaruhi peran penting
ubahan tekanan dan aiiran darah k "injal yang terjacli ka-
ginjal dalarn peirgaturan homeostatis volume. Nleskipun
renan)ra dipersepsi sebagai hipovolemia sehingga uremicu
beberapa penyakit ginjal menyebabkan hilangnya garam,
retensi air dan garam oleh ginjal. Respons fisiologik ini
kebanyakan penyakit ginjai menyebabkan retensi garam
pada awalnya meningkatkan volun,- intravaskular dar-r
dan air. Jika gangguan fungsi ginjal tersebut berat, peng-
aliran lralik vena ke jantung serta da1 at sedikit memper-
gurlaan diureLik hanya sedikit bermanfaat, karena filtrasi
baiki curah jantung (lihat Bab 13).
glomerulusnya tic-lak cukul.r untuk merlpertahankarr
Jika adarrya penvakit yang rnendasari rirernperburuk resporls rratriuretik. Nanrurr, sebagian besar pasierr insufi-
curah iantung walaupun volume plasma telah tneningkat,
siensi ginjal ringan dapat cliobati clengan diuretik jika
ginjal akan terus meretensi air dan garam, yang akan
pasien-pasien ini meretensi Na..
bocor dari vaskulatur dan nrenjadi edema interstisial atau
Banyak perryakit glomerulus, seperti yang berkaitan
paru. Pada keadaan ini, penggunaan diuretik diperlukan
c{engan diabetes melitus atau sistemik lupus eritematosus,
untuk rnengurangi akulnulasi edema, terutarna di paru.
rnenunjukkan adanya retensi garam dan air oleh ginjal.
Penurunan kongesti vaskular paru nenggunakan diuretik
Perryebab retensi ini tidak c{iketahui secara pasti, tetapi
clapat mer.rrperbaiki oksigenasi sehingga memperbaiki
tampaknya menyangkut gangguan regulasi r.nikrosirkulasi
fungsi miokard. Penurunan volume preloatl dapat rnerrgu-
dan frrngsi tubulus ginjal rnelalui pelepasan vasokonstrik-
rangi ukurarr jantung, memungkirrkannya utrtuk bekerja
tor, prostaglandin, sitokirr, dan mediator lain. Bila pada
pada panjang serabut otot jantung vang lebih efisien.
penderita tersebut terjadi ederna atau hipertensi, terapi
Edema yang berkaitan dengan gagal janhrng biasanya
menggunakan diuretik sar.rgatlah efektif. Bila juga terclapat
ditatalaksana menggunakan diuretik loop. Pada beberapa
penyakit jantung, lihat peringatar"r yang ditulis di atas.
keadaan, retensi air darr garam dapat menjadi sangat berat
sehingga diperlukan kombinasi tiazid dan diuretik loop. Beberapa bentuk penyakit ginjal tertentu, terutama
Pada pengobatan penderita gagal jantung menggurla- nefroprati diabetik, sering dikaitkan dengan munculnya
kan cliuretik, perlu diingat bahwa curah iantung penderita hiperkalernia pacla stadium awal gagal ginjal. Pada kasus
tersebut sebagian tetap dipertahankan oleh tekanan peng- irri, tiazid atau diuretik loop dapat meningkatkan eskresi
isian yang tinggi sehingga penggunaan diuretik yang K- dengan meningkatkarr pengirirnan garam ke tubulus
berlebil-ran dapat menurunkan aliran balik veua dan colligens renalis yang r.nenyekresi K-
rnemperburuk curah jantung. Hal irri sangat penting ter- Penderita perryakit ginjal yang mengarah ke sindrorn
utama pada gagal jantung venh'ikel kauan; gambararr nefrotik sering rnenimbulkan masalah yang kompleks dalam
khasrrva adalah terjadinya kongesti sistemik, bukan vasku- pengaturan volume. Penderita tersebut dapat mernperlihat-
lar paru. Kontraksi voluure yang dipicu oleh diuretik akan kan retensi cairan dalarn bentuk asites atau edema tapi
menurunkan aliran balik vena dan dapat sangat rneng- volume plasmanya nlenururl akibat menumnnya tekanan
ganggu curah jantung bila tekanan pengisian ventrikel kiri onkotik plasrna. Hal ini sering clihadapi olel'r pasien derrgan
diturunkan hingga di bawah l5 rnmHg (lihat Bab 13). nefropati "perubahan minirnal". Pada pasien tersebut,
OBAT DIURETIK / 255
penggunaan diuretik dapat sernakin menurunkan volurne ikut berperan dalam sinclror.n ini. Eclema idiopatik ke-
plasma sehingga n"rengganggu laju filkasi glomerulus dan rnurrgkinan sebaikuya hanva ditarrgani melalui pernbaias-
rnenyebabkan hipotensi ortostatik. Sebagian besar penyebab an garam ringan saja jika menrungkinkan.
sindroma nefrotik berkaitan dengan retensi prirner garan.l
dan air oleh ginjal, menyebabkan peningkaian volume plasma
dan hipertensi, walaupun tekanan onkotik plasmanya rendah.
KEADAAN NONEDEMATOSA
Pada kasus ini, terapi diuretik dapat bermanfaat mengontrol HIPERTENSI
komponen l-ripertensi yang bergantung pada volume.
Teorinya, kerja tiazid sebagai diuretik clan vasodilator
Dalam pemilihan diuretik untuk penderita penyakit ringan bermanfaat mengolrati semua perrderita hiperterrsi
ginjal, harus diingat berbagai batasan penting. Asetazolarnid
esensial, dan juga bennaniaa t bagi sebagian besar pencleri-
biasanya harus dihinclari karena dapat mengeksaserbasi
ta lainnya. Diuretik loop biasanl,a hanva digunakarr urrhrk
asidosis. Diuretik hernat-kalium dapat menimbulkan hi-
pasien insufisiensi ginjal atau gergal janfung. Penrbatastrn
perkalemia. Diuretika tiazid biasanya tidak efekhf bila asupan diet Na. sedang (60-100 nrEq/hari) terbukti rnenr-
laju filtrasi glornerulus turun di lrawah 30 rnl/n'renit. Oleh perkuat efek diuretik dalanr hiperterrsi esensiarl clan rne-
karena itu, diuretik loop sering merupakan obat pilihan ngurangi kehilangan K. melalui ginjal.
terbaik dalam pengobatan edema yang terkait dengan gagal Baru-baru i-r-ri, suatu penelitian yarlg sangat besar (lebih
ginjal. Pada akl'Lirnya, walaupun penggunaan diuretik yang dari 30.000 peserta) menunjukkan bahwa diuretik yang tidak
berlebihan dapat menggarrggu fungsi ginjal menurun pada n'rahal, seperti tiazid, memiliki l-rasil akhir yang serupa artan
semua pendenta, konsekuensinya bertarnbah berat pada lebih baik daripacla terapi merrggunakarr penghanrbat ACE
mereka yang merniliki penyakit ginjal yang mendasari.
atau penyekat kanal kalsium. Flasil perrting ini semakin
meuegaskan pentingnva terapi tiazid dalam hipertensi.
SIROSIS HEPATIK Walaupun sering berhasil sebagai suafu terapi tunggal,
Penyakit hati sering diikuti dengan edema dan asites diuretik juga berpeysn ps.ting lragi pasien yang merneliukan
yang erat hubungannya dengan peningkatan tekanan hi- berbagai nlacam obat unhrk mengonh'ol tekanan dar.ah.
drostatik portal dan penurunan tekanan onkotik plasrna. Diuretik meringkatkan efekLivitas berLragai obat, terutanra
Mekanisme retensi Na' oleh ginjal pada keadaan ini penghambat ACE. Pasien yang diobati menggunakan vaso-
meliputi berkurangnya perfusi ginyal (akibat perubahan dilator kuat, seperti hidralazin atau r.ninoksidil, biarsarl,a
vaskular sister-nik), merlurunnya volume plasma (akibat mernerlukan penggunaan bersatla c-liuretjk karena vasocl ilator
pemberrfukan asites), dan menurunnya tekanan onkotik ini menl'gb6bkan retensi garanr clan air yarrg bermtrkua.
(hipoalbunrinemia). Selain itu, mungkin terjadi retensi Na.
primer akibat peningkatan kadar aldosteron plasma. NEFROLITIASIS
Bila asites dan edenra memberat, terapi diuretik clapat Sekitar clua pertiga batu ginjal menganc'lurrg Car. fosfat
sangat bemranfaat. Namun, pendelita sirosis sering resisterr atau Car' oksalat. Banyak pasien yar.rg merrderita hatu ginjal
terhadap diuretik loop akibat penurunan sekresi obat ke dalarn tipe tersebut menunjukkan defek dalanr reabsorpsi Car. cli
cairan tubulus clan kadar aldosteron yang tinggi. Sebalik- hlbulus proksimal yang menyebabkau lriperkalsiuria. Gang-
nya, edema sirotik berespons terhadap spironolakton dam guan ini dapat diobati nrenggunakar.r cliuretik tiazicl, 1'ang
eplerenon. Kombinasi diuretik loop dan antagonis reseptor menirrgkatkan reabsorpsi Car- cli tubulus contorti clistalis
aldosteron dapat bermanfaat pada beberapa penderita. sehingga merrur-unkan konseutrasi Car* urine. Asupan g;rram
Harus diperhatikan bahwa, meskipun lebih banyak harus difururrkan pada keadaarr ini, karena diet NaCl berle-
daripada untuk gagal jantung, penggunaan diuretik yang bihan akan mengalahkan efek hipokalsiurik tiazicl. Batr-r kal-
terlalu agresif dalarn situasi irri dapat menjadi bencana. Terapi sium dapat juga disebatrkan oleh pemngkatan absorpsi Car'
diuretik yang terlalu berlebihan dapat menyebabkan pe- di usus, atau bersifat idiopatik. Pada keaclaan ir-Li, biazid juga
nurunan volurne intravaskular yang beral hipokalen'ria, dan efektif, tetapi sebaiknya cligunakan sebagai terapi tambaharr
alkalosis rnetabolik. Sindrom hepatorenal clan ensefalopati bersama dengan pellurulran asupall Car* dar-r bal-ran lain.
hapatik merupakan konsekuensi perlggunaan diuretik yang
berlebihan yang tak dapat di-l-rindari pada pasier-r sirosis. HIPERKALSEMIA
Hiperkalsemia dapat merupakan suatu kegar.vatciarurat-
EDEMA IDIOPATIK an tnedis. Karerra nrenurunkarr reabsolpsi Car. secara ber-
Walaupun telah cliteliti secara intensif, patofisiologi gang- makna, diuretik cukup efektif r-rrenimbulkan cliuresis Car-.
guan ini (ederna dan retensi garam yang berfluktuasi) Namun, c{iuretik loop sendiri daprat nrenyebatrkan kon-
masih kabur. Beberapa penelitian, tapi tidak semua, me- traksi volume yang nvata. Bila hal ini terjadi, cliuretik loop
nyatakan bahwa perlggunaan diuretik intermiten dapat menjacli tidak efektif (dar.r berpotgnsi nrerugikiiu) karena
256 / BAB 15
reabsorpsi Car. di tubulus proksimal akan rnerringkat. akibat respons terhaclap ADH yang tidak adekuat (clia-
Dengan den'rikiarr, saline harus diberikarr bersama dengan betes insipiclus nefrogenik). Pemberian suplemen ADH
cliuretik loop bila ingin mernpertahankan diuresis Ca2. yang atau salah satu analognva hanya efektif pacla diabetes
efektif. Pengobatan 1'arrg biasa dilakukan adalah dengan insipidus senh'al. Diuretik tiazid dapat menurunkan po-
r.nemberikan infus saiine norrnal dan furosemid (80-120 mg) liuria dan polidipsia pada kedua tipe diabetes insipidus.
intra','ena. Setelah cliuresis dimulai, laju irrfus salirre dapat Efek paradoks yang menguntungkarr ini diperantarai me-
dicocokkan derrgan laju aliran urine unfuk menghindari lalui penurunan volume plasma, disertai penurunan laju
hilangnl,ir volume cairarr tubuh. Kalium klorida dapat filtrasi glomerulus, peningkatan reabsorpsi proksimal
ditambahkan dalam infus saline bila diperlukan. NaCl dan air, serta penurunan per-rgirirnan cairan ke
segrnen pengencer yang rnengalir ke bawah. Jadi, volume
DIABETES INSIPIDUS rnaksimum urine pelarut ),ang dapat dihasilkan berku-
Diabetes insipidus dapat terjadi akibat defisiensi proc-luk- rarrg dan tiazid dapat menurunkan aliran urine secara ber-
si ADH (diabetes insipidus neurogerrik atar-r sentral) atau makna pada pasien poliurik. Restriksi diet natrium dapat
PREPARAT YANG TERSEDIA
Acetazolamide (generi k, Diamox) Hidrochlorothiazide (generik, Esidrix,

oral:tablet 125, 250 mg HydroDlURlL, obat kombinasi)
Oral lepas lambat: kapsul 500 mg Oral: kapsul 12,5 mg; tablet 25; 50; 100 mg;
Parenteral: bubuk untuk suntikan 5OO mg larutan 10; 100 mg/mL
Amiloride (generik, Midamor, obat kombinasi) Hidroflumethiazide (generik, Saluron)
Oral: tablet 5 mg Oral: tablet 50 mg
Bendroflumethiazide (Naturetin, obat kombinasi) lndapamide (generik, Lozol)
Oral: tablet 5.10 mg Oral: tablet 1,25; 2,5 mg
Brinzolamide (Azopt) (untuk gangguan mata) Mannitol (generik, Osmitrol)
Oftalmik: suspensi 1% Parenteral: 5, 10, 1 5,20% untuk suntikan
Bumetanid (generik, Bumex) Methazolamide (generik, Neptazane) (untuk
Oral:tablet 0,5; I; 2 mg gangguan mata)
Parenteral: ampul 0,5 mgl2 ml untuk suntikan Oral:tablet 25, 50 mg
lV atau lM Methyclothiazide (generik, Aquatensen. Enduron)
Chlorothiazide (generik, Diuril) Oral:tablet 2,5; 5 mg
Oral: tablet 250, 500 mg; suspensi oral 250 mg/ Metolazone (Mykrox, Zaroxolyn) (Catatan:
5mL Bioavailabilitas Mykrox lebih besar daripada
Parenteral: bubuk untuk suntikan 500 mg Zaroxolyn.)
Chlorthalidone (9enerik, Hygroton, Thalitone, Oral: tablet 0,5 (Mykrox); 2,5; 5;10 mg
obat kombinasi) (Zaroxolyn)
Oral: tablet 25, 50, 'l 0O mg Polythiazide (Renese, obat kombinasi)
Conivaptan (Vaprisol) Oral: tablet 1, 2, 4 mg
Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lV Quinethazone (Hydromox)
Demeclocycline (Declomyci n) Oral: tablet 50 mg
Oral: tablet dan kapsul 150 mg; tablet 300 mg Spironolactone (generi k, Aldactone)
Dichlorphenamide (Da ran ide) Oral:tablet 25, 50,'100 mg
Oral:tablet 50 mg Torsemide (Demadex)
Dorzolamide (Trusopt) (untuk gangguan mata) Oral:tablet 5, 10, 20, 100 mg
Oftalmik: larutan 2% Parenteral: 10 mg/ml untuk suntikan
Eplerenone (lnspra) Triamterene (Dyrenium)
Oral: tablet 25, 50 mg Oral: kapsul 50, 100 mg
Etachrinic acid (Edecrin) Trichlormethiazide (generik, Diurese, Naqua,
Oral:tablet 25, 50 mg la innya)
Parenteral: suntikan lV 50 mg Oral: tablet 2, 4 mg
Furosemide (generik, Lasix, lainnya)
Oral:tablet 20,40,80 mg; larutan 8, I0 mg/mL
Parenteral: 10 mg/mL untuk suntikan lM atau lV
OBAT DIURETIK I 257
memperkuat efek tiazid yang menguntungkan terhadap dapat nrcnunntkttn bersihan Li" ginjal dan meningkatkan
volume urine pada keadaan ini. Litium (Li"), yang digu- kadar Li- plasma hingga rnecapai kisaran toksik (lihat
nakan dalam terapi gangguan manik-depresi, sering me- Bab 29). Poliuria akibat Lit sebagian dapat juga diatasi
nyebabkan diabetes insipidus nefrogenik, dan tiazid ber- rnenggunakan arnilorid, yang akan menyekat masuknya
manfaat mengobati keadaan ini. Kadar Li* serurn harus Li* ke dalam sel ductus colligentes, seperti juga obat ini
dipantau secara seksama pada keadaan ini, karena diuretik menyekat masuknya Na*.
REFERENSI Kaplan NM: The place of cliuretics in preventing carcliovascular

events. J Hum Hypertens 20M;1.8:529.
Abdallah JG et al: Loop diuretic infusion increases thiazide-
Knepper MA, Brooks HL: Regulation of the socliurn hansporters
sensitive Na(+)/ClC)-cotransporter abundance: Role of aldos-
NHE3, NKCC2, and NCC in the kidney. Curr Opin Nephrol
terone. J Am Soc Nepllrol 2007;12:1335.
Hypertens 2001;10:655.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabora-
Na KY et al: Upregulation of Na. transporter abundance in
tive Research Group: Major outcones in high-risk hyperten-
response to chronic thiazide or loop diuretic treatment in rats.
sive patients randomized to angiotensin-converting enzynle
Am J Physiol 2003;284:F133.
inhibitor or calcium chamrel blocker vs diuretic: The Antihy-
Nijenhuis T et al: Enhanced passive Ca2. reabsorption and recluced
pertensive and Lipid-Lowering Treahnent to Prevent Heart
Mg2- chanel abundance explains thiazide-induced hypocal-
Attack Trial (ALLHAT). J AMA 2002;288:2981.
ciuria and hypomagnesemia. J Clin Invest 2005;115:1651.
Alvarez-Guerra M, Garay RC: Renal Na-K-Cl transporter NKCC2
Rejnmark L et al: Effects of long-term treatment with loop diure-
in Dahl salt-sensitive rats. J Hypertens 2002;20:727.
tics on bone mineral density, calciotropic hormones and bone
Brenner BM (editor): Brenner €t Rector's The Kidney, 7th ed.
turnover. J Intern Med 20O5;257 :776.
Saunders,2003.
Schrot RJ, Muizelaar JP: Maruritol in acute haurnalic brain injury.
Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Bumett JC Jr: Revisiting
Lancet 2002;359:1633.
salt and water retention: New cliuretics, aquaretics, and
Shlipak MG, Massie BM: The clinical challenge of cardiorenal
nahiuretics. Med Clin North Am 2003;87:475.
syndrome. Circulation 2004;11 0:1 514.
Fall PJ: Hyponatremia and hypernatremia. A systematic approach
Sica DA, Gehr TWB: Diuretic use in stage 5 chronic kidney disease
to causes and their correction. Postgrad Med 2000;107:75.
ancl end-stage renal disease. Curr Opin Neplrrol Hypertens
Gottlieb SS et al: B,C971,9 (CVT-124), an ,A,1 adenosine receptor
2003;72:483.
antagonist, protects against the decline in renal function
Tovar-Palacio C et al: Ion and cliuretic specificity of chimetric
observed with diurelic therapy. Circulation 2002;105:1348.
proteins between apical Na--K--2CL ancl Na'-Cl cotansporters.
Greenberg A: Diuretic complications. Am J Med Sci 2003;319:10.
Am J Plrysiol 2004;287:F570.
Hackett PH, Roach RC: Higl'r-altitude illness. N Engl J Med 2001;
Wilcox C: New insights into diuretic use in patients with chronic
345:107.
renal clisease. J Am Soc Nephrol 20O213798.
Kalra PR et al: The regulation and measurement of plasma volume
in heart failure. J Am Co Carcliol2002;39:7907.

Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

BAGIAN III

Obat.-Obat Ka rd iovasku la r-G i nja I

HIPERTENSI & PENGATURAN TEKANAN Etiologi Hipertensi

Gambar 11-1. Lokasi-lokasi anatomis kontrol tekanan

2. Nukleus traktus solitarius

Ujung Saraf Simpatis

Reseptor angiotensin Reseptor-cr di pembuluh Otot polos vaskular

Amlodipin 35 65 2,5 mg/hari 5,5-10 mg/hari Tidak Perlu

l:.1::-".LliL-- -..--...--.-..9,-6.1 l? .. . .. . L:19.r.9119.ti

-li"9llllll. - .".. l:?.3 ?? !9..1.s11:li.

ll:lt_"r_'! :? 2_? 19.lqtgl l0-80 mg/hari Perl u

Losartan 1-23 36 50 mg/hari 25-100 mg/hari Tidak Perlu

C:O kali nrenyebabkan hipotensi poshrral. Efek presor klonidin

cH,-c-NH, tidak terlihat setelah pernberian dosis terapi, tetapi pada

Farmakokinetik & Dosis (

metildopa menghasilkan efek antihipertensi nraksimal

I *r::,::::::' Peningkatan Peningkatan Penurunan

N dosis maksimal hidralazin tidak efektif atau pada pasien-

Hidralazin terabsorpsi baik dan dengan cepat mengalami

*No hari atau lebih, terutama pada penderita-penderita dengan

PREPARAT YANG :TERSED IA

PrNGHaMsnt Bern-AonsruosEPToR Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi

Osnr PrNvrKAr-GnrucuoH Verapamil (generik, Calan, lsoptin)

REFERENSI patients randomized to angiotensin-converting enzyme in-

:]lrti:".1,,,]}.:iii;;:l*,.r:1,,l;r,-i",;ti.:::: :r :,''r::',f i - ;.: . l : :,

Tekanan pada dinding (1) Meningkatkan cGMP: Seperti terlihat pacla

Guanilil siklase. Guanilil siklase

GTP .-.--.....r, cGMP---+ GMP

nitrit. dan substansi lainnya dalam meningkatkan ?

Kerja Obat pada Angina H2C- 0

gunaannya pada terapi angina (nitrat organik, penyekat H2C- O NO2

C. KnnsrruocENrsrrAs Golorucnru Nrrnnr DAN TURUNAN

Penggunaan Klinis Nitrat NITRO.VASODILATOR LAINNYA

2,5- 10 mg per 2 jam 1,5-2 jam

CaV2.3 Neuron-neuron Pemacu (pacemaking) SNX-482

Tabel 12-5. Farmakologi klinis beberapa obat penyekat kanal kalsium.

Nisoldipine <10 5-12 Hipertensi 20-40 mg oral sekali sehari

Nifedipine CHs Diltiazem

Gambar 12-4. Struktur kimia beberapa obat penyekat kanal kalsium

Mekanisme Timbulnya Efek Klinis farmakologiknya. Nifedipin tidak metrurunkan koncluksi

.; . Kombinasi Nitrat denqan , .

Penyekat Beta atau Penyekat Penyekat Beta atau penyekat

PREPARAT YANG TERSEDIA

Golorucnt Nrrnnr DAN NrrRlr Felodipin (Plendil)

Golorucnn Peruvrrnr Knrunl Knlsrulvr Prmoornxlsl M ernsoLtsMr

\./ --e-- Penghambat

Sitoplasma \ tqt- kanal Ca

Disfungsi diastolik sering terjadi akibat hipertrofi dan I

kekakuan rniokardium, dan walaupum curah jantung Y Y

A. Erer Jllrrune mengikuti progresivitas yang jelas; awalnya, pemanjang-

Kontrol A Ouabain 10-7 mol/L

Nodus sinus Denyut J Denyut J

Otot atrium Periode refraktori J Periode refraktori J, aritmia

B. Erex Trenxnonp Oncnru-OncnN LAIN

Glikosida jantung mempengarul-ri seluruh jaringan yaug

OBAT.OBAT I NOTROPIK POSITIF menghasilkan peningkatan curah jantung bersama dengan

Tabel 13-3. Langkah-langkah pada pengobatan gagal VASODILATOR

Tabel 13-4. Klasifikasi terapi pada keadaan infark miokardium akut.

<10 < 2,5 Penempatan volume