Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Di Sarana Pengolahan Produk Berbasis Sel Dan Jaringan Manusia

Masukan kami terima paling lambat
tanggal 14 Oktober 2021 melalui email:
[email protected] dan
[email protected] dengan
menggunakan format masukan yang dapat
diunduh pada
http://bit.ly/FormatMasukanPERBPOM
RANCANGAN
PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
NOMOR … TAHUN …
TENTANG
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK
DI SARANA PENGOLAHAN PRODUK BERBASIS SEL DAN JARINGAN MANUSIA
DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,
Menimbang : a. bahwa pembuatan produk berbasis sel dan jaringan

manusia di sarana pengolahan produk berbasis sel dan
jaringan manusia harus memenuhi standar dan/atau
persyaratan mutu sesuai dengan cara pembuatan obat
yang baik;
b. bahwa untuk menjamin dan memastikan mutu produk
berbasis sel dan jaringan manusia telah sesuai dengan
cara pembuatan obat yang baik, perlu diatur mengenai
cara pembuatan obat yang baik di sarana pengolahan
produk berbasis sel dan jaringan manusia;
c. bahwa berdasarkan ketentuan pasal 3 ayat (1) huruf d
Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan
Pengawas Obat dan Makanan, Badan Pengawas Obat dan
Makanan memiliki fungsi pelaksanaan tugas pengawasan
sebelum beredar dan pengawasan selama beredar;
d. bahwa berdasarkan pertimbangan sebagaimana dimaksud
dalam huruf a, huruf b, dan huruf c, perlu menetapkan
Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang
Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik di Sarana
Pengolahan Produk Berbasis Sel dan Jaringan Manusia.
-2-
Mengingat : 1. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Lembaran Negara Republik
Indonesia Tahun 2017 Nomor 180);
2. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21
Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan
Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik
Indonesia Tahun 2020 Nomor 1002);
MEMUTUSKAN:
Menetapkan : PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
TENTANG PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK DI
SARANA PENGOLAHAN PRODUK BERBASIS SEL DAN
JARINGAN MANUSIA.
Pasal 1
Dalam Peraturan Badan ini yang dimaksud dengan:
1. Cara Pembuatan Obat yang Baik yang selanjutnya
disingkat CPOB adalah cara pembuatan obat dan/atau
bahan obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu
obat dan/atau bahan obat yang dihasilkan sesuai dengan
persyaratan dan tujuan penggunaan.
2. Sel adalah unit kehidupan struktural dan fungsional
terkecil yang tidak memiliki kemampuan berdiferensiasi
menjadi sel lain (differentiate).
3. Jaringan adalah kumpulan sel-sel yang mempunyai
bentuk dan faal/fungsi yang sama dan tertentu.
4. Sertifikat CPOB adalah dokumen sah yang merupakan
bukti bahwa industri farmasi atau sarana telah memenuhi
persyaratan CPOB dalam membuat Obat dan/atau Bahan
Obat.
Pasal 2
(1) Pedoman CPOB di sarana pengolahan produk berbasis Sel
dan Jaringan manusia wajib menjadi acuan bagi sarana
yang melakukan kegiatan pengolahan produk berbasis Sel
-3-
dan Jaringan manusia untuk kepentingan pelayanan

kesehatan dan uji klinik.
(2) Sarana sebagaimana dimaksud pada ayat (1) merupakan
badan usaha berbentuk badan hukum yang memiliki izin
sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan
untuk melakukan pengolahan, perbanyakan, diferensiasi
dan penyimpanan Sel dan Jaringan manusia
(3) Produk berbasis Sel dan Jaringan manusia sebagaimana
dimaksud pada ayat (1) mencakup metabolit dan derivat
Sel termasuk terapi gen, terapi Sel, dan produk rekayasa
Jaringan sesuai perkembangan teknologi.
dan Jaringan manusia sebagaimana dimaksud pada ayat
(1) meliputi:
a. sistem mutu sarana pengolahan produk berbasis Sel
dan Jaringan manusia;
b. personalia;
c. bangunan-fasilitas;
d. peralatan;
e. pengolahan;
f. penyimpanan dan pengiriman;
g. pengawasan mutu;
h. audit internal;
i. keluhan dan penarikan produk;
j. dokumentasi;
k. kegiatan alih daya; dan
l. kualifikasi dan validasi.
dan Jaringan manusia sebagaimana dimaksud pada ayat
(1) tercantum dalam Lampiran yang merupakan bagian
tidak terpisahkan dari Peraturan Badan ini.
Pasal 3
-4-
(1) Penerapan Pedoman CPOB di sarana pengolahan berbasis

Sel dan Jaringan manusia sebagaimana dimaksud dalam
Pasal 2 dibuktikan dengan Sertifikat CPOB.
(2) Sertifikat CPOB sebagaimana dimaksud pada ayat (2)
diterbitkan oleh Kepala Badan Pengawas Obat dan
Makanan.
(3) Penerbitan Sertifikat CPOB sebagaimana dimaksud pada
ayat (2) dilaksanakan sesuai dengan ketentuan peraturan
perundang-undangan.
Pasal 4
(1) Sarana pengolahan berbasis Sel dan Jaringan manusia
yang tidak mengacu Pedoman CPOB di sarana pengolahan
berbasis Sel dan Jaringan manusia sebagaimana
dimaksud dalam pasal 2 ayat (1) dikenai sanksi
administratif sebagai berikut:
a. peringatan;
b. peringatan keras;
c. penghentian sementara kegiatan;
d. pembekuan Sertifikat CPOB; dan/atau
e. pencabutan Sertifikat CPOB;
(2) Sanksi administratif sebagaimana dimaksud pada ayat (1)
huruf a dikenakan jika:
a. terdapat 6 (enam) atau lebih Temuan mayor
(sedang); dan/atau
b. tidak ada perbaikan sesuai pembinaan teknis.
huruf b dikenakan jika:
a. terdapat Temuan kritis (berat) dan/atau
penyimpangan Peredaran dari/kepada pihak yang
tidak memiliki kewenangan; dan/atau
b. tidak ada perbaikan terhadap sanksi peringatan
sebelumnya.
huruf c dikenakan jika:
-5-
a. berdasarkan Manajemen Risiko diperlukan

pengurangan risiko (risk reduction) mutu
produk/obat tertentu dan memerlukan perbaikan
fisik/renovasi terhadap sarana/fasilitas pengolahan
dengan mempertimbangkan riwayat kepatuhan
Sarana Pengolahan terhadap sanksi yang pernah
diberikan; dan/atau
b. tidak ada perbaikan terhadap sanksi peringatan
keras sebelumnya.
huruf d dikenakan jika:
a. tidak ada perbaikan bermakna selama 60 (enam
puluh) hari kerja sejak sanksi penghentian sementara
kegiatan, sebagaimana dimaksud pada ayat (4);
dan/atau
b. terbukti melakukan kegiatan pengolahan dalam masa
pemberian sanksi perintah penghentian sementara
kegiatan, sebagaimana dimaksud pada ayat (4).
huruf e dikenakan jika:
a. tidak ada perbaikan bermakna selama 2 (dua) tahun
sejak sanksi pembekuan Sertifikat CPOB;
b. terbukti melakukan tindak pidana di bidang Sel dan
Jaringan Manusia;
c. terbukti melakukan pengolahan dalam masa
pemberian sanksi penghentian sementara kegiatan
pengolahan, sebagaimana dimaksud pada ayat (4);
d. pernah diberikan sanksi penghentian sementara
kegiatan produksi dan melakukan kembali
pelanggaran terhadap peraturan perundang-
undangan; dan/atau
e. sepanjang data siklus-hidup produk/obat, terbukti
data yang dimiliki tidak lengkap, tidak konsisten dan
tidak akurat secara berulang.
-6-
Pasal 5
Peraturan Badan ini mulai berlaku pada tanggal diundangkan.
Agar setiap orang mengetahuinya, memerintahkan

pengundangan Peraturan Badan ini dengan penempatannya
dalam Berita Negara Republik Indonesia.
Ditetapkan di Jakarta
pada tanggal
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
PENNY K. LUKITO
Diundangkan di Jakarta
pada tanggal
DIREKTUR JENDERAL
PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN
KEMENTERIAN HUKUM DAN HAK ASASI MANUSIA
REPUBLIK INDONESIA
BENNY RIYANTO
BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN … NOMOR …

-7-
LAMPIRAN
PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
NOMOR … TAHUN …
TENTANG
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK DI
SARANA PENGOLAHAN PRODUK BERBASIS SEL DAN
JARINGAN MANUSIA
Masukan kami terima paling lambat
tanggal 14 Oktober 2021 melalui email:
[email protected] dan
[email protected] dengan RANCANGAN
menggunakan format masukan yang
dapat diunduh pada
http://bit.ly/FormatMasukanPERBPOM
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

DI SARANA PENGOLAHAN PRODUK BERBASIS SEL DAN
JARINGAN MANUSIA
Guidelines on Good Manufacturing Practices for Human
Cell and Tissue-Based Products in Processing Facilities
Badan Pengawas Obat dan Makanan

Republik Indonesia
2021
DAFTAR ISI
PENDAHULUAN .............................................................................................................................................. 1
Ruang Lingkup ........................................................................................................................................... 1
Prinsip ........................................................................................................................................................ 1
BAB 1 SISTEM MUTU SARANA PENGOLAHAN PRODUK BERBASIS SEL DAN JARINGAN MANUSIA ....... 3
Prinsip ........................................................................................................................................................ 3
Sistem mutu sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia .......................................... 3
Pendekatan Berbasis Risiko ...................................................................................................................... 4
Produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik.......................................................................... 6
Produk berbasis sel dan jaringan manusia dengan izin edar...................................................................... 7
Contoh Penggunaan Pendekatan Berbasis Risiko .................................................................................... 7
Pendekatan berbasis risiko sehubungan dengan bahan baku ................................................................... 7
Pendekatan berbasis risiko sehubungan dengan strategi pengujian .......................................................... 8
Pertimbangan tambahan untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia yang tidak dilakukan manipulasi
substansial .............................................................................................................................................. 9
Pertimbangan tambahan lain terhadap produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik ............. 10
BAB 2 PERSONALIA..................................................................................................................................... 12
Prinsip Umum........................................................................................................................................... 12
Pelatihan................................................................................................................................................... 12
Higiene ..................................................................................................................................................... 13
Personel Kunci ......................................................................................................................................... 16
BAB 3 BANGUNAN-FASILITAS .................................................................................................................... 18
Prinsip Umum........................................................................................................................................... 18
Fasilitas multi-produk .............................................................................................................................. 19
Pembuatan bets/produk yang berbeda pada waktu yang sama ............................................................... 20
Pemisahan tempat.................................................................................................................................... 20
Pemisahan waktu ..................................................................................................................................... 21
Area produksi ........................................................................................................................................... 21
Lingkungan aseptis .................................................................................................................................. 23
Area bersih ............................................................................................................................................... 23
Pemantauan lingkungan .......................................................................................................................... 23
Pemantauan partikel non-viable .............................................................................................................. 24
Non-viable particulate monitoring ........................................................................................................... 24
Pemantauan mikrob............................................................................................................................... 26
Tekanan udara ...................................................................................................................................... 27
Drainase ................................................................................................................................................... 27
Area penyimpanan ................................................................................................................................... 27
Area pengawasan mutu ........................................................................................................................... 28
Sarana pendukung ................................................................................................................................... 28
BAB 4 PERALATAN ...................................................................................................................................... 29
Prinsip umum ........................................................................................................................................... 29
Perawatan, pembersihan, perbaikan........................................................................................................ 29
BAB 5 PENGOLAHAN ................................................................................................................................... 31
1) BAHAN AWAL DAN BAHAN BAKU ...................................................................................................... 31
Prinsip Umum........................................................................................................................................... 31
ii
Bahan Baku .............................................................................................................................................. 32
Bahan Awal .............................................................................................................................................. 34
Pengolahan Bahan Awal .......................................................................................................................... 35
2) LOT BENIH DAN SISTEM BANK SEL ................................................................................................... 36
Stok Sel .................................................................................................................................................... 38
Cell Stock ................................................................................................................................................. 38
3) PRODUKSI ............................................................................................................................................ 39
Prinsip Umum........................................................................................................................................... 39
Penanganan bahan dan produk yang masuk .......................................................................................... 40
Penunjang ................................................................................................................................................ 41
Air ............................................................................................................................................................. 41
Gas medis ................................................................................................................................................ 42
Uap bersih ................................................................................................................................................ 42
Pencegahan kontaminasi silang dalam produksi .................................................................................... 43
4) PRINSIP KERJA.................................................................................................................................... 45
Pembuatan secara aseptis ....................................................................................................................... 49
Prinsip Umum........................................................................................................................................... 49
Validasi pemrosesan aseptik ................................................................................................................... 53
Sterilisasi.................................................................................................................................................. 56
5) INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI .................................................................................................. 57
Prinsip operasi lainnya ............................................................................................................................ 58
6) PENYELESAIAN PRODUK STERIL ...................................................................................................... 58
Produk jadi ............................................................................................................................................... 59
Bahan yang ditolak, dipulihkan, dan dikembalikan ................................................................................. 60
7) PENGEMASAN DAN PELABELAN ....................................................................................................... 61
Pendahuluan ............................................................................................................................................ 61
Konsep umum .......................................................................................................................................... 62
Manajemen bahan pengemas dan label................................................................................................... 63
Persyaratan tambahan untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik ..................... 64
Pengemasan dan pelabelan primer untuk kegiatan pengadaan ............................................................. 65
Pengemasan dan pelabelan sekunder untuk kegiatan pengadaan ......................................................... 66
Wadah dan label kemasan terluar pada kegiatan pengadaan ................................................................. 67
Insert kemasan pengadaan ...................................................................................................................... 67
Pengemasan dan pelabelan selama produksi ......................................................................................... 67
Pengemasan dan pelabelan untuk produk jadi berbasis sel dan jaringan manusia ............................... 67
Pengemasan primer dan pelabelan produk jadi berbasis sel dan jaringan manusia.............................. 67
Pelabelan wadah primer ........................................................................................................................... 68
Pengemasan sekunder dan pelabelan produk jadi berbasis sel dan jaringan manusia ......................... 71
Wadah dan label kemasan terluar produk jadi berbasis sel dan jaringan manusia ................................ 71
Pelabelan sel dan jaringan ....................................................................................................................... 73
Sampel dan dokumentasi pelabelan ........................................................................................................ 74
Insert kemasan untuk produk jadi sel dan jaringan ................................................................................ 74
Pemberian label luar di wadah pengiriman.............................................................................................. 75
iii
BAB 6 PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN ................................................................................................... 76
Penyimpanan............................................................................................................................................ 76
Pendahuluan ............................................................................................................................................ 76
Penyimpanan............................................................................................................................................ 77
Umum ....................................................................................................................................................... 77
Metode penyimpanan ............................................................................................................................... 77
Suhu Penyimpanan .................................................................................................................................. 78
Persyaratan fasilitas penyimpanan.......................................................................................................... 78
Pemilihan kualitas udara yang sesuai untuk penyimpanan .................................................................... 79
Tindakan keamanan khusus untuk fasilitas nitrogen cair ....................................................................... 79
Menghindari kontaminasi dan kontaminasi silang .................................................................................. 80
Jenis penyimpanan .................................................................................................................................. 81
Penyimpanan karantina ........................................................................................................................... 81
Penyimpanan jangka pendek ................................................................................................................... 81
Penyimpanan jangka panjang .................................................................................................................. 81
Penyimpanan pada organisasi yang bertanggung jawab pada penggunaan untuk manusia ................ 81
Tanggal kedaluwarsa ............................................................................................................................... 81
Validasi penyimpanan .............................................................................................................................. 82
Penanganan bahan dan produk yang masuk .......................................................................................... 82
Produk jadi ............................................................................................................................................... 83
Pengiriman ............................................................................................................................................... 83
Penyimpanan sementara dan transportasi ke sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan
manusia .................................................................................................................................................... 84
Validasi kondisi transportasi ................................................................................................................... 84
BAB 7 PENGAWASAN MUTU ....................................................................................................................... 86
Pengujian ................................................................................................................................................. 91
Transfer metode analisis.......................................................................................................................... 92
Pengujian mikrobiologi ............................................................................................................................ 92
Program stabilitas pascapemasaran ....................................................................................................... 92
BAB 8 AUDIT INTERNAL............................................................................................................................... 94
BAB 9 KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK ............................................................................................. 95
Pertimbangan tambahan untuk sel dan jaringan pengembangan baru .................................................. 98
Penarikan produk dan tindakan pengurangan risiko lainnya .................................................................. 99
Pertimbangan tambahan untuk produk sel dan jaringan investigasi ................................................... 100
BAB 10 DOKUMENTASI .............................................................................................................................. 101
Prinsip umum ......................................................................................................................................... 101
Spesifikasi dan Instruksi ........................................................................................................................ 102
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik: dokumen spesifikasi produk ..................................................... 104
Catatan/laporan ...................................................................................................................................... 105
Dokumentasi lainnya.............................................................................................................................. 107
Penyimpanan dokumen ......................................................................................................................... 108
BAB 11 KEGIATAN ALIH DAYA .................................................................................................................. 109
Kewajiban pemberi kontrak ................................................................................................................... 109
iv
Kewajiban penerima kontrak.................................................................................................................. 110
BAB 12 KUALIFIKASI DAN VALIDASI ........................................................................................................ 112
KUALIFIKASI BANGUNAN DAN PERALATAN ....................................................................................... 112
Prinsip Umum......................................................................................................................................... 112
Langkah-langkah proses kualifikasi ...................................................................................................... 113
Kualifikasi desain (KD) ......................................................................................................................... 113
Kualifikasi Instalasi (KI) ........................................................................................................................ 114
Kualifikasi Operasional (KO) ................................................................................................................ 114
Kualifikasi Kinerja (KK)......................................................................................................................... 114
Dokumentasi ....................................................................................................................................... 115
Validasi Pembersihan ............................................................................................................................ 115
Pendekatan untuk produk sel dan jaringan untuk uji klinik ..................................................................... 117
Validasi proses....................................................................................................................................... 117
Validasi dengan bahan pengganti......................................................................................................... 118
Pendekatan validasi konkuren .............................................................................................................. 119
Strategi Validasi untuk produk yang terkait erat..................................................................................... 119
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik ................................................................................................. 119
Validasi metode pengujian ..................................................................................................................... 120
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik ................................................................................................. 120
GLOSARIUM ............................................................................................................................................... 121
v
PENDAHULUAN INTRODUCTION
Pedoman ini merupakan panduan untuk sarana pengolahan This guidelines gives directions for processing facilities
produk berbasis sel dan jaringan manusia agar dapat of human cell and tissue-based products in order to fulfil
memenuhi prinsip Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). the principles of Good Manufacturing Practices (GMP).
Ruang Lingkup Scope

Pemenuhan CPOB wajib untuk semua produk berbasis sel Fulfillment of GMP is mandatory for all human cell and
dan jaringan manusia yang akan diajukan untuk mendapatkan tissue-based products that will be submitted to obtain a
Nomor Izin Edar (NIE). Begitu pula pembuatan produk market authorization. Likewise, the manufacture of
berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik harus sesuai clinical trial human cell and tissue-based products must
dengan CPOB. be in accordance with GMP.
Pedoman ini berisi tentang persyaratan CPOB yang This manual contains GMP requirements that should be
hendaklah diterapkan oleh sarana pengolahan produk applied by processing facilities of human cell and
berbasis sel dan jaringan manusia pada pembuatan produk tissue-based products in the manufacture of human cell
berbasis sel dan jaringan manusia yang digunakan untuk and tissue-based products used for health services or
pelayanan kesehatan atau produk yang akan digunakan products to be used in clinical trials.
dalam uji klinik.
Ruang lingkup produk berbasis sel dan jaringan manusia The scope of human cell and tissue-based includes
mencakup metabolit dan derivat sel termasuk terapi gen, metabolites and cell derivatives including gene therapy,
terapi sel, dan produk rekayasa jaringan sesuai cell therapy, and tissue engineering products according
perkembangan teknologi. to technological developments.
Prinsip Principle
Pedoman ini tidak dimaksudkan untuk membatasi These Guidelines do not intend to place any restrain on
pengembangan konsep baru atau teknologi baru. Pendekatan the development of new concepts of new technologies.
alternatif dapat diterapkan oleh sarana pengolahan produk While this document describes the standard
berbasis sel dan jaringan manusia jika terbukti pendekatan expectations, alternative approaches may be
alternatif mampu memenuhi tujuan yang sama. Adaptasi apa implemented by processing facilities of the human cell
pun yang diterapkan harus sesuai dengan kebutuhan untuk and tissue-based products if it is demonstrated that the
memastikan mutu, keamanan, khasiat, dan ketertelusuran alternative approach is capable of meeting the same
produk. objective. Any adaptation applied must be compatible
with the need to ensure the quality, safety, efficacy and
traceability of the product.
Pada pedoman ini istilah “hendaklah” menyatakan In this guide the term “should” indicates
rekomendasi untuk dilaksanakan kecuali jika tidak dapat recommendation that is to apply unless shown to be in
diterapkan, dimodifikasi menurut pedoman lain yang relevan applicable, modified in any relevant Guidelines on Good
dengan Pedoman CPOB atau digantikan dengan petunjuk Manufacturing Practices (GMP), or replaced by an
alternatif untuk memperoleh tingkat pemastian mutu yang alternative demonstrated to provide at least an
setara. equivalent level of quality assurance.
Agar sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan For processing facilities of human cell and tissue-based
manusia dapat memenuhi persyaratan CPOB, kerja sama products be able to comply with GMP, cooperation
antara sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan between processing facilities of the human cell and
manusia dengan pemegang Izin Edar (atau dengan sponsor, tissue-based products with the marketing authorisation
untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji holder (or, in the case of investigational human cell and
klinik) adalah penting. tissue-based products, with the sponsor) is necessary.
Pemegang izin edar bertanggung jawab untuk memastikan The marketing authorization holder is responsible for
bahwa sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan ensuring that the specifications given to processing
manusia memenuhi spesifikasi produk sesuai dengan facilities of human cell and tissue-based products are in
persetujuan izin edar atau ketentuan pada Persetujuan accordance with the terms of the clinical trial
Pelaksanaan Uji Klinik (PPUK). Variasi yang dilakukan authorisation/marketing authorisation. Variations
hendaklah segera diinformasikan. thereto should be notified immediately.
Dalam hal terdapat permasalahan yang dapat berdampak In the event that there are problems that may impact the
pada mutu, keamanan dan khasiat dari berbasis sel dan quality, safety and efficacy of investigational human cell
jaringan manusia (misal sejarah dari cell-line), hendaklah and tissue-based products (for example the history of
dilakukan komunikasi cepat yang menyeluruh antara the cell-line), thorough rapid communication should be
pemegang izin edar /sponsor dengan sarana pengolahan carried out between the marketing authorisation
produk berbasis sel dan jaringan manusia mengenai semua holders/sponsor and processing facilities of human cell
informasi yang relevan dengan proses pembuatan. and tissue-based products regarding all information
relevant to manufacturing process.
1
Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia Processing facilities of human cell and tissue-based
hendaklah menyampaikan informasi terkait mutu, keamanan products shoud inform the marketing authorisation
dan khasiat produk yang diperoleh pada aktivitas pembuatan holder/sponsor of any information that is gathered in the
kepada pemegang izin edar/sponsor. context of the manufacturing activities and that is
relevant for the quality, safety and efficacy of the
medicinal product.
Kewajiban pemegang izin edar /sponsor dan sarana The obligations of the marketing authorisation/sponsor
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia holder and processing facilities of human cell and
hendaklah disebutkan secara tertulis. Dalam hal produk uji tissue-based products and vis-à-vis each other should
klinik, perjanjian antara sponsor dan sarana pengolahan be defined in writing. In the case of investigational
produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah secara products, the agreement between the sponsor and the
spesifik mencantumkan kewajiban pertukaran informasi terkait human cell and tissue-based products in processing
laporan inspeksi dan masalah mutu. facilities should specifically provide for the sharing of
inspection reports and exchange of information on
quality issues.
2
BAB 1 SISTEM MUTU SARANA PENGOLAHAN PRODUK CHAPTER 1 PROCESSING FACILITIES QUALITY
BERBASIS SEL DAN JARINGAN MANUSIA SYSTEM OF HUMAN CELL AND TISSUE-BASED
PRODUCTS
Prinsip Principle
Mutu memainkan peranan utama dalam profil keamanan dan Quality plays a major role in the safety and efficacy
khasiat produk berbasis sel dan jaringan manusia. Sarana profile of human cell and tissue-based products. It is the
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia responsibility of processing facilities of the human cell
bertanggung jawab untuk memastikan penerapan tindakan and tissue-based products to ensure that appropriate
yang sesuai untuk menjaga mutu produk (disebut sistem mutu measures are put in place to safeguard the quality of
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan the product (so-called “processing facilities quality
manusia). sustem of human cell and tissue-based products”).
Sistem mutu sarana pengolahan produk berbasis sel dan Processing facilities quality system of human cell
jaringan manusia and tissue-based products
1.1 ‘Sistem mutu sarana pengolahan produk berbasis sel dan 1.1 ‘Processing facilities quality system of human cell
jaringan manusia’ adalah totalitas semua pengaturan and tissue-based means the total sum of the
yang dibuat, dengan tujuan untuk memastikan bahwa arrangements made with the objective of ensuring
produk berbasis sel dan jaringan manusia memiliki mutu that human cell and tissue-based products are of
yang sesuai tujuan penggunaan. the quality required for their intended use.
1.2 Luas fasilitas dan kompleksitas aktivitas perusahaan 1.2 The size of facility and the complexity of its
hendaklah dipertimbangkan saat merancang sistem mutu activities should be taken into consideration when
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan designing processing facilities quality system of a
manusia. Manajemen puncak hendaklah secara aktif human cell and tissue-based products. Senior
terlibat dalam pemastian efektivitas sistem mutu Sarana management should be actively involved in
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia. ensuring the effectiveness of processing facilities
Meski beberapa aspek dapat berlaku di seluruh unit quality system of human cell and tissue-based
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan products. While some aspects may apply across to
manusia, efektivitas sistem mutu Sarana pengolahan all units in processing facilities of human cell and
produk berbasis sel dan jaringan manusia secara normal tissue-based products, the effectiveness of
terjadi pada tingkat unit. processing facilities quality system of human cell
and tissue-based products is normally
demonstrated at site level.
1.3 Kepatuhan pada CPOB merupakan bagian penting pada 1.3 Compliance with Good Manufacturing Practice
sistem mutu Sarana pengolahan produk berbasis sel dan (“GMP”) is an essential part of processing facilities
jaringan manusia. Secara khusus, melalui sistem mutu quality system of human cell and tissue-based
Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan products. In particular, through processing
manusia hendaklah dipastikan bahwa: facilities quality system of human cell and tissue-
based products it should be ensured that:
(i) personel mendapatkan pelatihan yang memadai (i) the personnel are adequately trained and
dan terdapat pembagian tanggung jawab yang there is clear allocation of responsibilities;
jelas;
(ii) bangunan dan peralatan sesuai untuk tujuan (ii) the premises and equipment are suitable for
penggunaan dan dilakukan pemeliharaan yang the intended use and that there is
sesuai; appropriate maintenance thereof;
(iii) terdapat sistem dokumentasi yang memadai yang (iii) there is an adequate documentation system
memastikan bahwa terdapat spesifikasi yang that ensures that appropriate specifications
sesuai untuk bahan, produk antara, produk ruahan are laid down for materials, intermediates,
dan produk jadi, dan bahwa proses produksi dapat bulk products and the finished product, that
dimengerti dengan jelas serta dilakukan the production process is clearly
penyimpanan terhadap catatan yang sesuai; understood, and that appropriate records
are kept;
(iv) proses pembuatan memadai untuk memastikan (iv) the manufacturing process is adequate to
konsistensi produksi (sesuai dengan tahapan ensure consistent production (appropriate
produksi), mutu produk dan pemenuhan to the relevant stage of production), the
spesifikasi yang relevan; quality of the product, and the compliance
with the relevant specifications;
(v) terdapat kepala laboratorium, penanggung jawab (v) there are a laboratory head, quality head,
mutu dan penanggung jawab unit pengolahan. and production head. Quality head must be
Penanggung jawab mutu harus independen independent with production head;
dengan penanggung jawab unit pengolahan;
3
(vi) tersedia mekanisme untuk evaluasi prospektif (vi) arrangements are in place for the
terhadap perubahan yang direncanakan, prospective evaluation of planned changes
persetujuan terhadap perubahan sebelum and their approval prior to implementation
diimplementasikan dan evaluasi terhadap and for the evaluation of changes
implementasi perubahan untuk produk yang telah implemented, for approved marketing
mendapatkan izin edar atau produk uji klinik authorization or investigational products
dengan mempertimbangkan persyaratan dari taking into Indonesian FDA requirements;
BPOM.
(vii)cacat mutu dan penyimpangan proses (vii) quality defects and process deviations are
diidentifikasi sesegera mungkin, penyebabnya identified as soon as possible, the causes
diinvestigasi dan dilakukan tindakan korektif investigated, and appropriate corrective
dan/atau tindakan pencegahan yang sesuai; dan and/or preventive measures are taken; and
(viii)penerapan sistem yang memadai untuk (viii) adequate systems are implemented to
memastikan ketertelusuran produk berbasis sel ensure traceability of human cell and
dan jaringan manusia serta bahan awal dan bahan tissue-based products and of their starting
baku yang kritis dari produk berbasis sel dan and critical raw materials.
jaringan manusia tersebut.
1.4 Penilaian berkelanjutan terhadap efektivitas sistem 1.4 A continuous assessment of the effectiveness of
pemastian mutu penting untuk dilakukan. Hasil dari the quality assurance system is important. Results
parameter yang merupakan atribut mutu atau atribut mutu of parameters identified as a quality attribute or as
kritis hendaklah dibuat tren dan diperiksa untuk critical should be trended and checked to make
memastikan bahwa masing-masing hasil konsisten antara sure that they are consistent with each other.
satu dengan yang lain. Audit internal hendaklah dilakukan Processing facilities of human cell and tissue-
oleh sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan based products should conduct internal audit as
manusia sebagai bagian dari sistem mutu sarana part of processing facilities quality system in order
pengolahan dengan tujuan untuk memantau pelaksanaan to monitor the implementation and respect of good
pemenuhan CPOB dan mengusulkan tindakan korektif manufacturing practice and to propose any
dan/atau tindakan pencegahan. Hendaklah dilakukan necessary corrective measures and/or preventive
pemeliharaan terhadap catatan audit internal dan actions. Records should be maintained of such
tindakan korektif yang dilakukan. internal audit and any corrective actions
subsequently taken.
1.5 Jika telah mendapat izin edar produk, pengkajian mutu 1.5 In the case of authorised human cell and tissue-
produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah based products, quality reviews should be
dilakukan setiap tahun dengan tujuan untuk membuktikan conducted annually to verify the adequacy and
kecukupan dan konsistensi proses, dan untuk melihat tren consistency of the existing processes, and to
dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan terhadap highlight any trends and to identify opportunities
produk dan/atau proses. Perluasan pengkajian mutu for product and/or process improvements. The
hendaklah ditentukan berdasarkan volume produk yang extent of the quality reviews should be determined
dibuat dan berdasarkan perubahan yang dilakukan by the volume of the manufactured products and
terhadap proses pembuatan (yaitu diperlukan pengkajian whether there have been changes introduced to
mutu yang lebih komprehensif terhadap lot/produk yang the manufacturing process (i.e. the quality review
diproduksi dalam jumlah tinggi dibanding dengan needs to be more extensive when a high number
lot/produk yang diproduksi dalam jumlah rendah; of lots/ high product quantity has been produced
pengkajian mutu juga hendaklah dilakukan lebih than in case of low number of lots/ low product
komprehensif apabila ada perubahan terhadap proses quantity; the quality review should also be more
pembuatan pada tahun berjalan dibanding dengan tidak extensive when changes in the manufacturing
ada perubahan pada proses pembuatan). Pengkajian process have been introduced during a given year
mutu dapat dikelompokkan berdasarkan jenis produk jika than when no changes have been made). Quality
terdapat alasan ilmiah. reviews may be grouped by product type where
scientifically justified.
1.6 Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 1.6 The processing facilities of human cell and tissue-
manusia dan -pemegang Izin Edar apabila merupakan based products and -when it is a different legal
entitas yang berbeda-, hendaklah melakukan evaluasi entity- the marketing authorisation holder should
terhadap hasil pengkajian dan menilai apakah diperlukan evaluate the results of the review and assess
tindakan korektif dan/atau pencegahan. whether corrective and/or preventive actions are
required.
Pendekatan Berbasis Risiko Risk-based approach

1.7 Produk berbasis sel dan jaringan manusia adalah produk 1.7 Human cell and tissue-based products are
yang kompleks dan memiliki risiko yang berbeda menurut complex products and risks may differ according to
jenis produk, karakteristik bahan awal dan tingkat the type of product, nature/characteristics of the
kompleksitas dari proses pembuatan. Produk berbasis sel starting materials and level of complexity of the
dan jaringan manusia dapat mengandung berbagai manufacturing process. It is also acknowledged
tingkat variabilitas berdasarkan penggunaan materi that the finished product may entail some degree
4
biologi dan/atau langkah manipulasi yang kompleks of variability due to the use of biological materials
(misal kultivasi sel, manipulasi yang mengubah fungsi and/or complex manipulation steps (e.g. cultivation
sel). Sebagai tambahan, pembuatan dan pengujian of cells, manipulations that alter the function of the
produk berbasis sel dan jaringan autologus (dan produk cells, etc.). In addition, the manufacture and
alogenik dengan skenario kesesuaian donor) memiliki testing of autologous cell and tissue products (and
tantangan yang spesifik dan diperlukan strategi allogeneic products in a donor-matched scenario)
implementasi untuk memastikan tingkat mutu yang tinggi poses specific challenges and the strategies
harus disesuaikan untuk menghadapi hambatan pada implemented to ensure a high level of quality must
proses pembuatan, ukuran bets yang terbatas dan be tailored to the constraints of the manufacturing
variabilitas yang melekat pada bahan awal. process, limited batch sizes and the inherent
variability of the starting material.
1.8 Pendekatan berbasis risiko berlaku terhadap semua jenis 1.8 The risk-based approach (“RBA”) is applicable to
produk berbasis sel dan jaringan manusia, diterapkan all types of human cell and tissue-based products.
dengan cara yang sama untuk semua jenis prosedur. It applies in an equal fashion to all types of setting.
Atribut mutu, keamanan dan khasiat produk berbasis sel The quality, safety and efficacy attributes of human
dan jaringan manusia dan kepatuhan dengan CPOB cell and tissue-based products and compliance
hendaklah dipastikan untuk semua produk berbasis sel with GMP should be ensured for all human cell and
dan jaringan manusia. tissue-based products.
1.9 Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 1.9 Processing facilities of human cell and tissue-
manusia bertanggung jawab terhadap mutu produk based products are responsible for the quality
berbasis sel dan jaringan manusia yang dibuat. ofhuman cell and tissue-based products they
Pendekatan berbasis risiko memungkinkan sarana produce. The risk based approach permits the
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia processing facilities of human cell and tissue-
merancang tindakan terorganisasi, langkah-langkah based products to design the organisational,
teknis dan struktural untuk patuh terhadap CPOB dan technical and structural measures that are put in
memastikan mutu berdasarkan risiko spesifik produk dan place to comply with GMP and thus to ensure
proses pembuatan. Meskipun pendekatan berbasis risiko quality according to the specific risks of the product
memberikan fleksibilitas, hal tersebut juga mengandung and the manufacturing process. While the risk-
arti bahwa sarana pengolahan produk berbasis sel dan based approach brings flexibility, it also implies
jaringan manusia bertanggung jawab untuk menerapkan that processing facilities of human cell and tissue-
tindakan pengendalian/mitigasi yang diperlukan untuk based products is responsible to put in place the
mengatasi risiko spesifik produk dan proses pembuatan. control/mitigation measures that are necessary to
address the specific risks of the product and of the
manufacturing process.
1.10Risiko mutu yang dihubungkan dengan produk berbasis 1.10 The quality risks associated with human cell and
sel dan jaringan manusia memiliki ketergantungan yang tissue-based products are highly dependent on the
sangat tinggi dengan karakteristik biologis dan asal biological characteristics and origin of the
sel/jaringan, karakteristik biologis vektor (misal cells/tissues, the biological characteristics of the
kemampuan replikasi atau transkripsi balik) dan vectors (e.g. replication competence or reverse
transgenik, tingkat dan karakteristik ekspresi protein transcription) and transgenes, the level and
(untuk produk terapi gen), sifat komponen nonseluler lain characteristics of the expressed protein (for gene
(misal bahan awal, matriks), dan proses pembuatan. therapy products), the properties of other non-
cellular components (raw materials, matrixes), and
the manufacturing process.
1.11Saat mengidentifikasi tindakan pengendalian/tindakan 1.11 When identifying the control/mitigation measures
mitigasi yang paling sesuai untuk setiap kasus, sarana that are most appropriate in each case, the
hendaklah mempertimbangkan semua risiko potensial based products should consider all the potential
yang berkaitan dengan produk atau proses pembuatan risks related to the product or the manufacturing
berdasarkan semua informasi yang tersedia, termasuk process on the basis of all information available,
penilaian terhadap potensi keterkaitan pada profil mutu, including an assessment of the potential
keamanan dan khasiat produk, serta risiko yang terkait implications for the quality, safety and efficacy
dengan kesehatan masyarakat atau lingkungan. Saat profile of the product, as well as other related risks
muncul informasi baru dan dapat berdampak pada risiko, to human health or to the environment. When new
penilaian hendaklah dibuat untuk mengetahui apakah information emerges which may affect the risks, an
strategi pengendalian (yaitu keseluruhan pengendalian assessment should be made whether the control
dan tindakan mitigasi yang diterapkan) memadai. strategy (i.e. the totality of the control and
mitigation measures applied) continues to be
adequate.
1.12Evaluasi terhadap risiko dan efektivitas tindakan 1.12 The evaluation of the risks and the effectiveness of
pengendalian/tindakan mitigasi hendaklah didasarkan the control/mitigation measures should be based
pada pengetahuan ilmiah terkini dan akumulasi on current scientific knowledge and the
pengalaman dan pada akhirnya dikaitkan dengan accumulated experience. Ultimately, this
5
perlindungan pasien. evaluation is linked to the protection of patients.
1.13Tingkat upaya dan dokumentasi hendaklah sepadan 1.13 The level of effort and documentation should be
dengan tingkat risikonya. Tidak selalu perlu dan tepat commensurate with the level of risk. It is not always
menggunakan proses formal manajemen risiko necessary and appropriate to use a formal risk
(menggunakan metode yang telah diketahui dan/atau management process (using known methods
prosedur internal misal prosedur tetap). Penggunaan and/or internal procedures such as regular
proses informal manajemen risiko (menggunakan metode procedures). The use of informal risk management
empiris dan/atau prosedur internal) juga bisa processes (using empirical methods and/or
dipertimbangkan untuk diterima. internal procedures) may also be considered
acceptable.
1.14Penggunaan pendekatan berbasis risiko dapat memberi 1.14 The application of a risk-based approach can
kemudahan tetapi tidak meniadakan kewajiban sarana facilitate compliance but does not obviate the
untuk memenuhi persyaratan sesuai peraturan BPOM based products obligation to comply with
dan untuk menunjukkan bahwa pendekatan berbasis Indonesian FDA requirements and to demonstrate
risiko memadai dalam mengelola risiko produk/proses that it is able to adequately manage the risks of the
pembuatan. Hal ini juga tidak dapat menggantikan product/manufacturing process. It likewise does
komunikasi yang diperlukan antara sarana pengolahan not replace appropriate communications between
produk berbasis sel dan jaringan manusia dengan BPOM. processing facilities of human cell and tissue-
based products with the Indonesian FDA.
Produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik Investigational human cell and tissue-based products
1.15Penerapan CPOB untuk produk berbasis sel dan jaringan 1.15 The application of GMP to investigational human
manusia untuk uji klinik ditujukan untuk melindungi cell and tissue-based products is intended to
subyjek uji klinik dan juga penting untuk memastikan protect the clinical trial subjects and it is also
kehandalan hasil uji klinik, khususnya dengan important for the reliability of the results of the
memastikan konsistensi produk, bahwa hasil uji klinik clinical trial, in particular by ensuring consistency
tidak terpengaruh oleh hasil pembuatan yang tidak of the product, that the results of the clinical trial
memuaskan dan bahwa perubahan yang terjadi are not affected by unsatisfactory manufacturing
sepanjang proses pengembangan didokumentasikan used and that changes of the product throughout
secara memadai. the development are adequately documented.
1.16Penting untuk memastikan bahwa data yang diperoleh 1.16 It is important to ensure that data obtained from the
dari fase awal uji klinik dapat digunakan pada fase early phases of a clinical trial can be used in
pengembangan berikutnya. Dengan demikian, sistem subsequent phases of development. Therefore, a
mutu hendaklah diterapkan dalam pembuatan produk functional quality system should be in place for the
berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik. manufacturing of investigational human cell and
tissue-based products.
1.17Mutu dan keamanan produk perlu dipastikan sejak fase 1.17 The quality and safety of the product needs to be
pertama pengembangan. Namun demikian, diakui bahwa ensured from the first stages of development.
ada peningkatan bertahap pada pengetahuan produk dan Nevertheless, it is acknowledged that there is a
bahwa tingkat upaya dalam desain dan implementasi gradual increase in the knowledge of the product
strategi untuk pemastian mutu akan meningkat secara and that the level of effort in the design and
bertahap. Oleh karena itu, prosedur pembuatan dan implementation of the strategy to ensure quality
metode pengendalian diharapkan menjadi lebih rinci dan will step up gradually. It follows that the
disempurnakan pada fase uji klinik selanjutnya. manufacturing procedures and control methods
are expected to become more detailed and refined
during the more advanced phases of the clinical
trial.
1.18Meskipun tanggung jawab untuk penggunaan 1.18 While the responsibility for the application of the
pendekatan berbasis risiko terletak pada produsen, risk-based approach lies with the manufacturer, it
namun dapat meminta saran dari BPOM sehubungan is encouraged that the advice of Indonesian FDA
dengan penerapan pendekatan berbasis risiko untuk is sought in connection with the implementation of
produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik the risk-based approach for investigational human
dan, khususnya, mengenai fase awal uji klinik. cell and tissue-based products and, in particular,
Penggunaan pendekatan berbasis risiko hendaklah regarding early phases of clinical trials. The
konsisten dengan kaidah Cara Uji Klinik yang Baik application of the risk-based approach should be
(CUKB). Deskripsi proses pembuatan dan pengendalian consistent with the terms of the clinical trial
proses termasuk strategi mutu produsen, jika pendekatan authorisation. The description of the
berbasis risiko diterapkan, harus dijelaskan pada saat manufacturing process and process controls in the
pengajuan Persetujuan Pelaksanaan Uji Klinik (PPUK). clinical trial authorisation application should
explain, as appropriate, the quality strategy of the
manufacturer when the risk-based approach is
6
applied.
1.19Untuk aspek yang tidak secara khusus tercakup dalam 1.19 For aspects that are not specifically covered by the
PPUK, produsen hendaklah mendokumentasikan alasan clinical trial authorisation, it is incumbent upon the
pendekatan yang digunakan dan justifikasi bahwa manufacturer to document the reasons for the
keseluruhan tindakan yang diterapkan memadai untuk approach implemented and to justify that the
memastikan mutu produk. Sehubungan dengan hal ini, totality of the measures applied are adequate to
perlu diingat bahwa pendekatan alternatif untuk ensure the quality of the product. In this regard, it
persyaratan yang dijelaskan dalam Pedoman ini hanya is recalled that alternative approaches to the
dapat diterima jika pendekatan alternatif tersebut mampu requirements explained in these Guidelines are
memenuhi tujuan yang sama. only acceptable if they are capable of meeting the
same objective.
Produk berbasis sel dan jaringan manusia dengan izin edar Authorized human cell and tissue-based products
1.20Untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia dengan 1.20 For authorised human cell and tissue-based
izin edar, penggunaan pendekatan berbasis risiko products, the application of the risk-based
hendaklah konsisten dengan persyaratan izin edar. Saat approach should be consistent with the terms of
memberikan deskripsi proses pembuatan dan the marketing authorisation. When providing the
pengendalian proses dalam permohonan izin edar (atau description of the manufacturing process and
dalam konteks permohonan variasi), karakteristik spesifik process controls in the marketing authorisation
dari produk/proses pembuatan dapat dipertimbangkan application (or, as appropriate, in the context of the
sebagai justifikasi penyesuaian/penyimpangan dari submission of a variation), account can be taken of
persyaratan standar. Dengan demikian, strategi untuk the specific characteristics of the
mengatasi keterbatasan spesifik yang mungkin terjadi product/manufacturing process to justify
sehubungan dengan proses pembuatan, termasuk adaptation/deviation from standard expectations.
pengendalian bahan baku dan bahan awal, Thus, the strategy to address specific limitations
fasilitaspembuatan dan peralatan, pengujian dan kriteria that may exist in connection with the
keberterimaan, validasi proses, spesifikasi pelulusan atau manufacturing process, including controls of raw
data stabilitas hendaklah disetujui sebagai bagian dari izin materials and starting materials, the manufacturing
edar. facilities and equipment, tests and acceptance
criteria, process validation, release specifications,
or stability data should be agreed as part of the
marketing authorisation.
1.21Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 1.21 Processing facilities of human cell and tissue-
manusia hendaklah mendokumentasikan alasan based products should document the rationale for
pendekatan yang digunakan dan justifikasi bahwa the approach used and the justification that the
keseluruhan tindakan yang diterapkan memadai untuk overall measures taken are adequate to ensure
memastikan mutu produk. Sehubungan dengan hal ini, product quality. In this regard, it is recalled that
perlu diingat bahwa pendekatan alternatif untuk alternative approaches to the requirements
persyaratan yang dijelaskan dalam Pedoman ini hanya explained in these Guidelines are only acceptable
dapat diterima jika pendekatan alternatif tersebut mampu if they are capable of meeting the same objective.
memenuhi tujuan yang sama.
Contoh Penggunaan Pendekatan Berbasis Risiko Examples of the Application of the Risk-based
Approach
Pendekatan berbasis risiko sehubungan dengan bahan baku RBA in connection with raw materials
1.22Penggunaan pendekatan berbasis risiko dalam 1.22 The application of the risk-based approach when
menentukan strategi pemastian mutu bahan baku determining the strategy to ensure the quality of
dijelaskan dalam Bab 5 Bagian 1. the raw materials is explained in Chapter 5 Part 1.
1.23Penggunaan pendekatan berbasis risiko membutuhkan 1.23 The application of the risk-based approach
pemahaman yang baik dari sarana pengolahan produk requires that the processing facilities of human cell
berbasis sel dan jaringan manusia mengenai peran bahan and tissue-based products has a good
baku dalam proses pembuatan, dan khususnya terkait understanding of the role of the raw material in the
sifat bahan baku yang merupakan kunci dari proses manufacturing process and, in particular, of the
pembuatan dan mutu akhir produk. properties of the raw materials that are key to the
manufacturing process and final quality of the
product.
1.24Sebagai tambahan, penting untuk mempertimbangkan 1.24 Additionally, it is important to take into account the
tingkat risiko bahan baku akibat sifat intrinsiknya (misal level of risk of the raw material due to the intrinsic
faktor pertumbuhan vs media dasar, media kultur properties thereof (e.g. growth factors vs basic
mengandung sitokin vs media basal tanpa sitokin, bahan media, culture media containing cytokines vs basal
baku dari hewan vs plasma autologus, dll.), atau media without cytokines, raw material from animal
penggunaannya dalam proses pembuatan (risiko lebih origin vs autologous plasma etc.), or the use
tinggi jika bahan baku bersentuhan dengan bahan awal). thereof in the manufacturing process (higher risk if
7
the raw material comes into contact with the
starting materials).
1.25Strategi pengendalian (misal kualifikasi pemasok, kinerja 1.25 Finally, it needs to be assessed if the control
pengujian fungsional yang sesuai, dll.) perlu dinilai strategy (e.g. qualification of suppliers,
apakah memadai untuk mengeliminasi atau memitigasi performance of suitable functional testing, etc.) is
risiko ke tingkat yang dapat diterima. sufficient to eliminate the risks or to mitigate them
to an acceptable level.
Pendekatan berbasis risiko sehubungan dengan strategi RBA in connection with the testing strategy
pengujian
1.26Dalam beberapa kasus, tidak dimungkinkan untuk 1.26 It is acknowledged that in some cases it may not
melakukan pengujian pelulusan bahan aktif atau produk be possible to perform the release tests on the
jadi, misal karena alasan teknis (misal tidak dimungkinkan active substance or the finished product, for
untuk melakukan pengujian pelulusan pada komponen example due to technical reasons (e.g. it may not
kombinasi pada produk kombinasi tertentu, keterbatasan be possible to perform the release tests on the
waktu (yaitu produk harus diberikan segera setelah combined components of certain combined
selesai dibuat), atau ketika jumlah produk yang tersedia products, time restrictions (i.e. the product needs
terbatas pada dosis klinis). to be administered immediately after completion of
manufacturing), or when the amount of available
product is limited to the clinical dose).
1.27Untuk kasus ini, hendaklah dirancang strategi 1.27 In these cases, an adequate control strategy
pengendalian yang memadai. Sebagai contoh, should be designed. For example, consideration
pertimbangan dapat diberikan untuk kondisi berikut: can be given to the following options:
i) Pengujian produk antara yang menentukan atau i) Testing of key intermediates (instead of the
pengawasan selama proses, jika relevansi antara finished product) or in-process controls
hasil pengujian tersebut dan atribut mutu kritis jadi (instead of batch release testing) if the
dapat ditunjukkan (sebagai pengganti uji pada relevance of the results from these tests to the
produk akhir dan uji pelulusan bets). critical quality attributes of the finished product
can be demonstrated.
ii) Pengujian real time untuk bahan/produk dengan ii) Real time testing in case of short shelf-life
masa simpan yang pendek. materials/products.
iii) Peningkatan kepercayaan pada validasi proses. iii) Increased reliance on process validation.
Ketika kelangkaan bahan atau masa simpan yang When the scarcity of materials or the very
pendek membatasi kemungkinan untuk short shelf-life limits the possibilities for
pengendalian pelulusan, pembatasan tersebut harus release controls, the limitations should be
diganti dengan validasi proses yang diperkuat (misal compensated by a reinforced process
pengujian tambahan, seperti pengujian potensi atau validation (e.g. additional assays, such as
pengujian proliferasi yang dapat dilakukan setelah potency testing or proliferation assays may be
pelulusan bets sebagai data pendukung untuk performed after batch release as supporting
validasi proses). Ini mungkin juga relevan untuk data for process validation). This may also be
produk uji klinik: karena validasi proses tidak relevant for investigational cell and tissue
dipersyaratkan untuk produk obat uji klinik (lihat Bab products: while process validation is not
1 bagian 1.33-1.34). Hal ini mungkin penting ketika expected for investigational medicinal
pengawasan selama proses atau pengujian untuk products (see Chapter 1 section 1.33-1.34), it
pelulusan rutin tidak memungkinkan untuk may be important when routine in-process or
dilaksanakan. release testing is limited or not possible.
1.28Ditekankan bahwa strategi pengujian untuk pelulusan 1.28 It is emphasized that the release testing strategy
hendaklah dilaksanakan sesuai dengan target profil should be implemented in accordance with the
produk yang telah ditetapkan. predetermined target product profile.
Contoh berikut juga dapat dipertimbangkan: The following examples may also be considered:
i) Penerapan uji sterilitas pada produk jadi sesuai i) The application of the sterility test to the
dengan Farmakope mungkin tidak selalu dapat finished product in accordance with the
dilakukan karena kelangkaan bahan yang tersedia, Pharmacopoeia may not always be possible
atau mungkin tidak dapat dilakukan untuk menunggu due to the scarcity of materials available, or it
pelulusan produk karena masa simpan yang pendek may not be possible to wait for the final result
atau terdapat kebutuhan medis. Dalam kasus ini, of the test before the product is released due
strategi terkait pemastian sterilitas harus tersedia to short shelf-life or medical need. In these
digunakan. Misal, penggunaan metode alternatif cases, the strategy regarding sterility
untuk hasil pendahuluan, yang dikombinasi dengan assurance has to be adapted. For example,
uji sterilitas media atau produk antara pada waktu the use of alternative methods for preliminary
(relevan) berikutnya dapat dipertimbangkan. results, combined with sterility testing of media
or intermediate product at subsequent
(relevant) time points could be considered.
ii) Penggunaan metode alternatif mikrobiologi cepat ii) The use of validated alternative rapid
8
yang tervalidasi juga dapat dipertimbangkan. Misal, microbiological methods may also be
alternatif metode mikrobiologi sesuai Farmakope considered. For example, alternative
dapat diterima jika hal ini memperhatikan microbiological methods according
karakteristik khusus produk dan risiko terkait, dan Pharmacopoeia may be acceptable when this
kesesuaian metode untuk produk tertentu telah is justified having regard to the specific
dibuktikan. characteristics of the product and the related
risks, and provided that the suitability of the
method for the specific product has been
demonstrated.
iii) Jika hasil uji sterilitas produk tidak tersedia saat iii) If the results of the sterility test of the product
pelulusan, tindakan mitigasi yang sesuai hendaklah are not available at release, appropriate
diterapkan, termasuk memberikan informasi pada mitigation measures should be implemented,
dokter yang merawat pasien (lihat Bab 5). including informing the treating physician (see
Chapter 5).
iv) Karena sel dalam larutan suspensi bukan merupakan iv) As cells in suspension are not clear solutions,
larutan jernih, maka uji bahan partikulat dapat diganti it is acceptable to replace the particulate
dengan pemerian (misal warna), dengan syarat matter test by an appearance test (e.g.
dilakukan tindakan alternatif, seperti pengendalian colour), provided that alternative measures
partikel dari bahan (misal penyaringan pada larutan are put in place, such as controls of particles
bahan baku) dan peralatan yang digunakan selama from materials (e.g. filtration of raw material
pembuatan, atau verifikasi kemampuan proses solutions) and equipment used during
pembuatan untuk menghasilkan produk partikel manufacturing, or the verification of the ability
rendah dengan sampel simulasi (tanpa sel). of the manufacturing process to produce low
particle products with simulated samples
(without cells).
v) Dapat dibenarkan untuk mengabaikan program v) It may be justified to waive the on-going
stabilitas pascapemasaran untuk produk dengan stability program for products with shorter
masa simpan yang lebih pendek. shelf-life.
Pertimbangan tambahan untuk produk berbasis sel dan Additional considerations relevant for human cell and
jaringan manusia yang tidak dilakukan manipulasi substansial tissue-based products that are not subject to substantial
manipulation
1.29Proses pembuatan produk berbasis sel dan jaringan 1.29 Manufacturing processes which do not involve
manusia yang tidak melibatkan manipulasi substansial substantial manipulation of the cells/tissues are
sel/jaringan biasanya memiliki risiko lebih rendah typically associated with lower risks than the
dibanding pembuatan produk berbasis sel dan jaringan manufacturing processes involving complex
manusia yang melibatkan manipulasi substansial yang substantial manipulations. However, it cannot be
kompleks. Namun, tidak dapat diartikan bahwa proses inferred that processes that are not qualified as
yang tidak masuk dalam kualifikasi “manipulasi “substantial manipulation” are risk-free, notably if
substansial” adalah bebas risiko, terutama jika the processing of the cells entails long exposure of
pemrosesan sel memerlukan paparan yang lama antara the cells/tissues to the environment. Accordingly,
sel/jaringan dengan lingkungan. Oleh karena itu, analisis an analysis of the risks of the specific
risiko pada proses pembuatan tertentu hendaklah manufacturing process should be performed in
dilakukan untuk mengidentifikasi tindakan yang order to identify the measures that are necessary
diperlukan untuk memastikan mutu produk. to ensure the quality of the product.
1.30Dengan maksud untuk mengurangi beban administratif, 1.30 With a view to reduce administrative burden, in the
dalam penerapan persyaratan CPOB untuk produk application of the GMP requirements to
berbasis sel dan jaringan manusia yang proses manufacturing process of human cell and tissue-
pembuatannya tidak melibatkan manipulasi substansial, based products which does not involve substantial
dapat diambil pertimbangan dari standar yang setara manipulation, account may be taken of equivalent
yang diterapkan oleh sarana pengolahan produk berbasis standards that are applied by processing facilities
sel dan jaringan manusia, yang sesuai dengan peraturan of human cell and tissue-based productin
lainnya. Misa, bangunan dan peralatan yang telah compliance with other legislative frameworks. For
divalidasi untuk memproses sel/jaringan untuk tujuan instance, the premises and equipment that have
transplantasi sesuai dengan standar yang dapat dianggap been duly validated to process cells/tissues for
sebanding dengan yang ditetapkan dalam Pedoman ini, transplantation purposes in accordance with
tidak perlu divalidasi lagi (untuk jenis proses pembuatan standards that can be deemed comparable to
yang sama). those laid down in these Guidelines need not being
validated again (for the same type of
manufacturing operation).
1.31Namun, ada unsur-unsurCPOB tertentu yang ditujukan 1.31 However, there are certain elements of GMP that
untuk memastikan mutu, keamanan dan khasiat produk are intended to ensure the quality, safety and
berbasis sel dan jaringan manusia yang tidak secara efficacy of human cell and tissue-based products
spesifik diatur di peraturan lain, maka hendaklah which are not specifically addressed under other
mengikuti persyaratan dalam Pedoman ini, juga ketika legislative frameworks and which, therefore,
9
proses pembuatannya tidak melibatkan manipulasi should follow the requirements in these
substansial. Guidelines, also when the manufacturing process
does not involve substantial manipulation.
1.32Produk berbasis sel dan jaringan manusia yang dibuat 1.32 Human cell and tissue-based products which are
dan diterapkan selama prosedur medis yang sama tidak manufactured and applied during the same
dikecualikan dari ketentuan produk berbasis sel dan medical procedure are not exempted from human
jaringan manusia (termasuk kepatuhan CPOB) sesuai cell and tissue-based products regulation
peraturan perundang undangan. (including therefore GMP compliance) according
regulation.
Pertimbangan tambahan lain terhadap produk berbasis sel Additional considerations relevant for investigational
dan jaringan manusia untuk uji klinik human cell and tissue-based products
1.33Penyesuaian tambahan di luar penerapan CPOB dapat 1.33 Additional adjustments beyond the application of
diterima untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia GMP are acceptable for investigational human cell
untuk uji klinik tetapi harus dengan persetujuan BPOM. and tissue-based products but must be approved
by Indonesian FDA.
1.34Berikut ini adalah contoh kemungkinan penyesuaian 1.34 The following are examples of additional possible
tambahan yang mungkin dapat diterima dalam kasus adaptations that may be acceptable in the case of
produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik: investigational human cell and tissue-based :
i) Sementara produk berbasis sel dan jaringan i) While investigational human cell and tissue-
manusiauntuk uji klinik hendaklah dibuat di fasilitas based products should be manufactured in a
dengan persyaratan kualitas udara sesuai dengan facility with air quality requirements in
persyaratan yang ditetapkan dalam Bab 3 dan Bab accordance with the requirements set out in
5, dalam kasus produk berbasis sel dan jaringan Chapter 3 and Chapter 5, in case of
manusiauntuk uji klinik dalam fase sangat awal/uji investigational human cell and tissue-
coba konsep, sangat mungkin untuk membuat basedproducts in very early phase/proof of
produk tersebut dalam sistem terbuka di area bersih concept trials, it may be exceptionally possible
kelas A dengan area bersih latar belakang kelas C to manufacture the product in an open system
jika kondisi berikut (kumulatif) terpenuhi: in a critical clean area of grade A with a
background clean area of grade C if the
following (cumulative) conditions are met:
a) Penilaian risiko telah dilakukan dan a) A risk-assessment has been performed
menunjukkan bahwa tindakan pengendalian and demonstrated that the implemented
yang diterapkan memadai untuk memastikan control measures are adequate to
pembuatan produk dengan mutu yang sesuai. ensure manufacture of the product of
Selain itu, strategi pengendalian hendaklah appropriate quality. In addition, the
dijelaskan dalam dokumen Persetujuan produk control strategy should be described in
obat uji klinik. the investigational medicinal product
dossier.
b) Produk ini dimaksudkan untuk mengobati b) The product is intended to treat a life
kondisi yang mengancam nyawa saat tidak ada threatening condition where no
alternatif pengobatan yang tersedia. therapeutic alternatives exist.
c) Mendapatkan persetujuan dari BPOM c) The relevant Indonesian FDA agree
(persetujuan dari penilai uji klinik dan inspektur (agreement of both the assessors of the
yang melakukan pemeriksaan). clinical trial and the inspectors of the
site).
ii) Pada fase awal uji klinik (fase I dan I/II uji klinik) ii) In early phases of clinical research (clinical
ketika aktivitas pembuatan sangat rendah, kalibrasi, trial phases I and I/II) when the manufacturing
aktivitas pemeliharaan, inspeksi atau pemeriksaan activity is very low, calibration, maintenance
fasilitas dan peralatan hendaklah dilakukan dengan activities, inspection or checking of facilities
jangka waktu yang sesuai, dapat berdasarkan and equipment should be performed at
analisis risiko. Kesesuaian penggunaan dari seluruh appropriate intervals, which may be based on
peralatan hendaklah diverifikasi sebelum digunakan. a risk-analysis. The suitability for use of all
equipment should be verified before it is used.
iii) Tingkat formalitas dan detail dokumentasi dapat iii) The level of formality and detail for the
disesuaikan dengan tahap pengembangan. Namun, documentation can be adapted to the stage of
persyaratan ketertelusuran hendaklah diterapkan development. The traceability requirements
secara penuh. should however be implemented in full.
iv) Selama fase awal pengembangan klinik (uji klinik iv) During early phases of clinical development
fase I dan I/II) spesifikasi dapat berdasarkan kriteria (clinical trial phases I and I/II) specifications
keberterimaan yang lebih luas dengan can be based on wider acceptance criteria
mempertimbangkan pengetahuan terkini mengenai taking due account of the current knowledge
risiko dan disetujui oleh BPOM. of the risks and as approved by Indonesian
FDA that authorises the clinical trial.
v) Penyesuaian yang mungkin dilakukan terkait v) Possible adaptations regarding qualification of
10
kualifikasi bangunan dan peralatan, validasi premises and equipment, cleaning validation,
pembersihan, validasi proses, dan validasi metode process validation, and validation of analytical
analisa dijelaskan di Bab 12. methods are described in Chapter 12.
11
BAB 2 PERSONALIA CHAPTER 2 PERSONNEL
Prinsip Umum General principles
2.1 Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 2.1 Processing facilities of human cell and tissue-
manusia hendaklah memiliki personel dalam jumlah yang based products should have an adequate number
memadai yang terkualifikasi dan berpengalaman sesuai of personnel with appropriate qualifications and
dengan tugas yang dilaksanakan. adequate practical experience relevant to the
intended operations.
2.2 Tugas dan tanggung jawab personel harus jelas 2.2 Tasks and responsibilities must be clearly defined,
didefinisikan, dimengerti dan didokumentasikan. Seluruh understood and documented. All personnel should
personel hendaklah memiliki uraian tugas yang jelas, have clear, documented and up-to-date job
terdokumentasi dan mutakhir. Hendaklah tersedia bagan descriptions. There should be an organisational
organisasi yang menjelaskan struktur organisasi dengan chart that describes the structure of the
gambaran tanggung jawab dan garis pelaporan yang organisation with clear delineation of
jelas. responsibilities and lines of reporting.
2.3 Penanggung jawab pengawasan mutu, penanggung 2.3 The person responsible for quality control, the
jawab pemastian mutu dan penanggung jawab unit person responsible for quality assurance, and the
pengolahan hendaklah memiliki latar belakang yang person responsible for production should have an
memadai dalam disiplin ilmu yang relevan seperti adequate background in relevant scientific
mikrobiologi, biologi, biometri, kimia, kedokteran, farmasi, disciplines such as microbiology, biology,
farmakologi, virologi, imunologi, bioteknologi, kedokteran biometry, chemistry, medicine, pharmacy,
hewan, dan teknis biomedis yang mempunyai pharmacology, virology, immunology,
pengalaman atau telah mengikuti pelatihan di bidang biotechnology, veterinary medicine, and
pengolahan sel dan/atau jaringan. biomedical technology together with sufficient
practical experience or receive training to enable
them to perform their duties.
2.4 Seluruh personel yang terlibat dalam pembuatan atau 2.4 All personnel involved in the manufacturing or
pengujian produk berbasis sel dan jaringan manusia testing of human cell and tissue-based products
hendaklah memahami tugas dan tanggung jawab masing- should have a clear understanding of their tasks
masing, termasuk pengetahuan tentang produk sesuai and responsibilities, including knowledge of the
tugas yang diberikan. product appropriate to the assigned tasks.
Pelatihan Training
2.5 Seluruh personel hendaklah menerima pelatihan prinsip- 2.5 All personnel should receive training on the
prinsip CPOB, serta menerima pelatihan awal dan principles of GMP that affect them and receive
pelatihan berkala yang sesuai dengan tugasnya. initial and periodic training relevant to their tasks.
2.6 Kriteria hendaklah ditetapkan dan dipenuhi sebelum 2.6 Criteria should be defined and satisfied before
menyatakan personel memenuhi syarat untuk tugas declaring personnel qualified for a specific task or
tertentu atau pengolahan sel dan/atau jaringan. processing cells and/or tissue .
2.7 Hendaklah dilaksanakan pelatihan yang sesuai (dan 2.7 There should be appropriate (and periodic) training
berkala) dan spesifik untuk pembuatan, pengujian dan in the requirements specific to the manufacturing,
penelusuran produk. testing, and traceability of the product.
2.8 Personel yang bekerja pada area bersih hendaklah 2.8 Personnel working in clean areas should be given
diberikan pelatihan spesifik tentang pembuatan secara specific training on aseptic manufacturing,
aseptis, termasuk aspek dasar mikrobiologi. including the basic aspects of microbiology.
2.9 Sebelum ikut serta dalam kegiatan pembuatan rutin 2.9 Prior to participating in routine aseptic
secara aseptis, personel hendaklah ikut dan berhasil manufacturing operations, personnel should
dalam uji simulasi proses (lihat bagian 5.122-5.136). participate in a successful process simulation test
Pelatihan tentang pakaian yang dipersyaratkan pada (see Section 5.122-5.136). Training in the gowning
bagian 2.16-2.30 juga diperlukan. Kompetensi personel requirements set out in Section 2.16-2.30 is also
yang bekerja di area kelas A/B untuk mematuhi required. The competence of personnel working in
12
persyaratan ganti pakaian hendaklah dikualifikasi ulang grade A/B areas to comply with the gowning
sekurang-kurangnya setahun sekali. requirements should be requalification at least
annually.
2.10Pemantauan mikroba terhadap personel yang bekerja di 2.10 Microbial monitoring of personnel working in A/B
area kelas A/B hendaklah dilakukan sebelum kegiatan areas should be performed after critical operations
kritis dan saat meninggalkan area kelas A/B. Sistem and when leaving the A/B area. A system of
diskualifikasi personel hendaklah ditetapkan berdasarkan disqualification of personnel should be established
hasil program pemantauan, serta parameter lain yang based on the results of the monitoring program, as
sesuai. Setelah didiskualifikasi, diperlukan wellas other parameters that may be relevant.
pelatihan/kualifikasi ulang sebelum operator kembali Once disqualified, retraining/requalification is
terlibat dalam kegiatan aseptis. Disarankan pada required before the operator can be involved in
pelatihan/kualifikasi ulang termasuk keberhasilan dalam aseptic operations. It is advised that the
uji simulasi proses. retraining/requalification includes participation in a
successful process simulation test.
2.11Selain itu, hendaklah tersedia pelatihan yang sesuai untuk 2.11 In addition, there should be appropriate training to
mencegah transfer penyakit menular dari bahan baku prevent the transfer of communicable diseases
biologis atau bahan awal kepada operator dan sebaliknya. from biological raw and starting materials to the
Personel yang menangani organisme hasil rekayasa operators and vice versa. Personnel handling
genetika memerlukan pelatihan tambahan untuk genetically modified organisms (“GMOs”) require
mencegah risiko kontaminasi silang dan potensi dampak additional training to prevent cross-contamination
terhadap lingkungan. risks and potential environmental impacts.
2.12Personel yang melakukan pembersihan dan perawatan 2.12 Cleaning and maintenance personnel should also
hendaklah juga menerima pelatihan yang sesuai dengan receive training relevant to the tasks performed, in
tugas yang diberikan, khususnya tindakan untuk particular on measures to avoid risks to the
menghindari risiko terhadap produk, lingkungan dan risiko product, to the environment, and health risks.
kesehatan.
2.13Bila personel dari luar yang tidak pernah menerima 2.13 When outside staff who have not received such
pelatihan seperti di atas (misal kontraktor bangunan atau training (e.g. building or maintenance contractors)
perawatan), yang harus masuk ke dalam area bersih, need to be brought in, particular care should be
perhatian khusus hendaklah diberikan dengan instruksi taken over their instruction and supervision.
dan pengawasan.
2.14Pelatihan dapat dilaksanakan secara in-house. Efektivitas 2.14 Training can be provided in-house. The
pelatihan hendaklah dinilai secara berkala. Catatan effectiveness of training should be periodically
pelatihan hendaklah disimpan. assessed. Records of training should be kept.
2.15Program pelatihan hendaklah mencakup rencana 2.15 The training programme should include mid- to
pelatihan jangka menengah hingga jangka panjang, long-term training plans, be adequately resourced
memiliki sumber daya yang memadai dan menargetkan and target all the personnel that might be involved
semua personel yang mungkin terlibat dalam kegiatan in any activities within the scope of this Guide,
apapun dalam ruang lingkup pedoman ini, baik kegiatan irrespective of whether the activity is routine or
tersebut rutin atau sesekali. occasional.
Higiene Hygiene
2.16Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi 2.16 High standards of personal hygiene and
adalah esensial. Program higiene hendaklah disiapkan. cleanliness are essential. Hygiene programs
should be established.
2.17Secara umum, hendaklah dilarang melakukan kegiatan 2.17 In general, non-hygienic activities should be
yang tidak higienis di dalam area pembuatan atau di area prohibited in the manufacturing area or in other
lain yang dapat mempengaruhi mutu produk. areas that may affect the quality of product.
2.18Hendaklah dihindarkan persentuhan langsung antara 2.18 Direct contact should be avoided between the
13
tangan operator dengan produk yang terbuka dan juga operator’s hands and the exposed product as well
dengan bagian peralatan yang bersentuhan dengan as with any part of the equipment that comes into
produk. contact with the products.
2.19Setiap orang yang memasuki area pembuatan hendaklah 2.19 Every person entering the manufacturing areas
mengenakan pakaian bersih yang sesuai kegiatan should wear clean clothing suitable for the
pembuatan dan hendaklah pakaian diganti bila perlu. manufacturing activity with which they are involved
Pakaian pelindung tambahan yang sesuai untuk and this clothing should be changed when
digunakan oleh operator (seperti penutup kepala, wajah appropriate. Additional protective garments
dan/atau tangan) hendaklah digunakan bila perlu. appropriate to the operations to be carried out (e.g.
head, face, hand and/or arm coverings) should be
worn when necessary.
2.20Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk area 2.20 The description of clothing required for clean areas
bersih adalah sebagai berikut: is as follows:
i) Kelas D: Rambut - dan jika relevan – janggut i) Grade D: Hair and, where relevant, beard and
hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler, sepatu moustache should be covered. A general
yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah protective suit and appropriate shoes or
dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang overshoes should be worn. Appropriate
sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang measures should be taken to avoid any
berasal dari bagian luar area bersih. contamination coming from outside the clean
area.
ii) Kelas C: Rambut dan – jika relevan – janggut dan ii) Grade C: Hair and where relevant beard and
kumis hendaklah ditutup. Pakaian model terusan atau moustache should be covered. A single or two-
model celana-baju, yang bagian pergelangan piece trouser suit, gathered at the wrists and
tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi dan with high neck and appropriate shoes or
sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah overshoes should be worn. They should shed
dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak virtually no fibres or particulate matter.
melepaskan serat atau bahan partikulat.
iii) Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup iii) Grade A/B: Sterile headgear should totally
seluruh rambut serta –jika relevan – janggut dan enclose hair and, where relevant, beard and
kumis; penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam moustache; it should be tucked into the neck
leher baju; penutup muka hendaklah dipakai untuk of the suit; a sterile face mask and sterile eye
mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau coverings7 should be worn to prevent the
model celana-baju, yang bagian pergelangan shedding of droplets and particles. Appropriate
tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi, sterilised, non-powdered rubber or plastic
hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung gloves and sterilised or disinfected footwear
tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan should be worn. Trouser-legs should be tucked
penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana inside the footwear and garment sleeves into
hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung the gloves. The protective clothing should
lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. shed virtually no fibres or particulate matter
Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan and retain particles shed by the body.
serat atau bahan partikulat dan mampu menahan
partikel yang dilepaskan dari tubuh.
2.21Pakaian rumah hendaklah tidak dibawa masuk ke dalam 2.21 Outdoor clothing should not be brought into
kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang changing rooms leading to grade B and C rooms.
Kelas B dan C. Untuk setiap personel yang bekerja di For every worker in a grade A/B area, clean
Kelas A/B, pakaian kerja steril (termasuk penutup muka (sterilised) protective garments (including face
dan mata) hendaklah disediakan setiap kali memasuki masks and eye coverings) should be provided
area bersih; kebutuhan untuk masuk dan keluar kembali every time there is an entry into the clean area; the
area bersih untuk langkah pembuatan yang berbeda/bets need to exit and re-enter the clean area for a
yang berbeda hendaklah ditentukan berdasarkan risiko different manufacturing step/different batch should
aktivitas. Sarung tangan hendaklah secara rutin be determined by the risk of the activity. Gloves
didisinfeksi selama bekerja. Setelah keluar dari area should be regularly disinfected during operations.
bersih, hendaklah terdapat pemeriksaan visual untuk Upon exit from a clean area there should be a
memeriksa integritas pakaian. visual check of the integrity of the garment.
2.22Pakaian untuk area bersih hendaklah dicuci dan ditangani 2.22 Clean area clothing should be cleaned and
sedemikian rupa sehingga tidak menyebabkan handled in such a way that it does not gather
14
kontaminan tambahan yang kemudian akan terlepas. additional contaminants which can later be shed.
Saat bekerja di area terkungkung, pakaian pelindung When working in a contained area, protective
hendaklah dibuang sebelum meninggalkan area clothing should be discarded before leaving the
terkungkung. contained area.
2.23Arloji, kosmetika dan perhiasan tidak boleh dipakai di area 2.23 Wristwatches, make-up and jewellery should not
bersih. be worn in clean areas.
2.24Dimana diperlukan tindakan untuk meminimalkan potensi 2.24 Where required to minimise the risk for cross-
kontaminasi silang, pembatasan pergerakan semua contamination, restrictions on the movement of all
personel hendaklah dikendalikan. Secara umum, personnel should be applied. In general, personnel
personel (atau orang lain) tidak boleh keluar dari area (or any other person) should not pass directly from
yang terpapar mikroorganisme hidup, organisme hasil areas where there is exposure to live
rekayasa genetika, racun atau hewan menuju area di microorganisms, GMOs, toxins or animals to areas
mana produk lain, produk inaktivasi atau organisme yang where other products, inactivated products or
berbeda sedang ditangani. Jika hal ini tidak dapat different organisms are handled. If such passage
dihindari, tindakan pengendalian yang sesuai (terkait is unavoidable, appropriate control measures
dengan risiko) hendaklah didasarkan pada prinsip (having regard to the risks) should be controlled on
Manajemen Risiko Mutu. Ketika seseorang berpindah dari the basis of QRM principles. When a person
satu ruangan bersih ke ruangan bersih lainnya (kelas moves from one clean room to another clean room
tinggi ke rendah, atau kelas rendah ke tinggi), tindakan (higher to lower grade, or lower to higher grade)
disinfeksi yang sesuai hendaklah diterapkan. Persyaratan appropriate disinfection measures should be
pakaian yang telah ditentukan untuk kelas yang sesuai applied. The garment requirements required for the
hendaklah dipatuhi. relevant grade should be respected.
2.25Kegiatan dalam area bersih, terutama saat berlangsung 2.25 Activities in clean areas, especially when aseptic
proses aseptis, hendaklah dibatasi. Penyebaran partikel operations are in progress, should be kept to a
dan mikroba secara berlebihan hendaklah dihindari. minimum. Excessive shedding of particles and
organisms due to over-vigorous activity should be
avoided.
2.26Hanya personel dalam jumlah terbatas yang berada di 2.26 Only the minimum number of personnel should be
area bersih. Inspeksi dan pengawasan hendaklah present in clean areas. Inspections and controls
dilaksanakan sedapat sejauh mungkin dari luar area should be conducted outside the clean areas as far
bersih. as possible.
2.27Langkah-langkah hendaklah diambil untuk memastikan 2.27 Steps should be taken to ensure that health
kondisi kesehatan personel yang mungkin sesuai dengan conditions of the personnel that may be relevant to
mutu produk berbasis sel dan jaringan manusia yang telah the quality of human cell and tissue-based
ditetapkan dan tidak ada personel yang terkena penyakit products are declared and that no person affected
menular yang dapat mempengaruhi mutu produk, atau by an infectious disease which could adversely
memiliki lesi terbuka pada permukaan tubuh yang affect the quality of the product, or having open
terpapar, terlibat dalam pembuatan produk berbasis sel lesions on the exposed surface of the body, is
dan jaringan manusia. involved in the manufacture of human cell and
tissue-based products.
2.28Pemantauan kesehatan staf hendaklah sebanding 2.28 Health monitoring of staff should be proportional to
dengan risikonya. Jika diperlukan, personel yang terlibat the risks. Where necessary having regard to the
dalam produksi, pemeliharaan, pengujian dan specific risks of the product, personnel engaged in
penanganan hewan hendaklah divaksinasi. Tindakan lain production, maintenance, testing and internal
mungkin diperlukan untuk melindungi personel sesuai controls, and animal care should be vaccinated.
dengan risiko produk dan bahan yang digunakan dalam Other measures may need to be put in place to
pembuatannya. protect the personnel according to the known risks
of the product and of the materials used in the
manufacture thereof.
2.29Personel yang mengalami perubahan status kesehatan 2.29 Any changes in the health status of personnel,
yang dapat merugikan mutu produk, hendaklah dilarang which could adversely affect the quality of the
bekerja di area produksi dan catatannya disimpan dengan product, should preclude work in the production
baik. area and appropriate records kept.
15
Personel Kunci Key personnel
2.30Adanya peran yang penting dalam sistem mutu, maka 2.30 Because of their essential role in the quality
penanggung jawab pengawasan mutu, penanggung system, the person responsible for quality control,,
jawab pemastian mutu dan penanggung jawab unit the person responsible for quality assurance and
pengolahan hendaklah ditunjuk oleh manajemen puncak. the person responsible for production should be
Jika produk berbasis sel dan jaringan manusia appointed by top management. In case of human
mengandung atau terdiri dari organisme hasil rekayasa cell and tissue-based products containing or
genetika, personel yang bertanggung jawab terhadap consisting of GMOs, the person responsible for
biosafety hendaklah ditunjuk oleh manajemen puncak. biosafety should also be appointed by top
management.
2.31Peran dan tanggung jawab personel kunci hendaklah 2.31 The roles and responsibilities of key personnel
ditetapkan dan dikomunikasikan dalam organisasi. should be clearly defined and communicated within
the organisation.
2.32Sebagai persyaratan minimal, penanggung jawab unit 2.32 As a minimum requirement, the person responsible
pengolahan hendaklah bertanggung jawab untuk for production should take responsibility for
memastikan bahwa pembuatan dilakukan sesuai dengan ensuring that manufacturing is done in accordance
spesifikasi/instruksi yang sesuai, untuk kualifikasi dan with the relevant specifications/instructions, for the
pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan yang qualification and maintenance of the premises and
digunakan dalam kegiatan pembuatan, dan untuk equipment used in manufacturing operations, and
memastikan bahwa validasi yang sesuai telah to ensure that appropriate validations are done.
dilaksanakan. Tanggung jawab pengawasan mutu The responsibilities of the person responsible for
dijelaskan secara rinci pada bagian 7.4. quality control are detailed in Section 7.4.
2.33Sesuai dengan kapasitas dan struktur organisasi, unit 2.33 Additionally, depending on the size and
terpisah yang bertanggung jawab pada pemastian mutu organisational structure of the company, a
dapat dibentuk. Dalam hal ini, tanggung jawab personel separate unit responsible for quality assurance
pada produksi dan personel pada pengawasan mutu may be established. In this case, the
dibagi dengan personel yang bertanggung jawab pada responsibilities of the person responsible for
pemastian mutu. production and the person responsible for quality
control are shared with the person responsible for
quality assurance.
2.34Penanggung jawab pengawasan mutu, penanggung 2.34 The person responsible for quality control, the
jawab pemastian mutu dan penanggung jawab unit person responsible for quality assurance, and the
pengolahan berbagi beberapa tanggung jawab mengenai person responsible for production share some
rancangan dan implementasi sistem mutu sarana responsibilities regarding the design and
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia, implementation of the pharmaceutical quality
khususnya terkait pelatihan, dokumentasi, validasi system and in particular concerning training,
proses, validasi transportasi dan proses rekonstitusi documentation obligations, process validation,
(bilamana sesuai), pengendalian lingkungan pembuatan, validation of the transport conditions and of the
pengendalian kegiatan kontrak, dan investigasi mutu. reconstitution process (where applicable), control
of the manufacturing environment, control of
outsourced activities, and quality investigations.
2.35Tugas personel kunci boleh didelegasikan kepada wakil 2.35 While the duties of key personnel may be
yang ditunjuk namun memiliki tingkat kualifikasi yang delegated to persons with appropriate
memadai. Hendaklah aspek penerapan CPOB tidak ada qualification, there should be no gaps or
gap ataupun tumpang tindih tanggung jawab yang unexplained overlaps in the responsibilities of key
tercantum pada uraian tugas. personnel.
2.36Dalam situasi personel yang terbatas, bukan untuk produk 2.36 In situations of limited personnel, not for products
yang mendapat izin edar, personel yang sama dapat that have received marketing authorization, the
melaksanakan tugas sebagai penanggung jawab same personnel can carry out their duties as the
pengawasan mutu dan pemastian mutu. Demikian juga person in charge of quality control and quality
dimungkinkan untuk tugas pemastian mutu dan produksi. assurance. It is also possible for the quality
Namun, tanggung jawab pada produksi dan pengawasan assurance to be responsible for production.
mutu tidak dapat dilaksanakan oleh personel yang sama. However, responsibility for production and for
16
Dalam organisasi kecil, dimana tim memiliki beberapa quality control cannot be assumed by the same
keterampilan dan terlatih dalam pengawasan mutu dan person. In small organisations, where teams are
kegiatan produksi, dapat diterima jika personel yang sama multi-skilled and trained in both quality control and
bertanggung jawab pada kedua peran tersebut (produksi production activities, it is acceptable that the same
dan pengawasan mutu) untuk bets yang berbeda. Untuk person is responsible for both roles (production
setiap bets, tanggung jawab untuk produksi dan and quality control) with respect to different
pengawasan mutu harus dilaksanakan oleh personel yang batches. For any given batch, the responsibility for
berbeda. Independensi kegiatan pengawasan mutu dari production and quality control of the batch must be
kegiatan produksi untuk bets yang sama adalah hal yang vested on two different persons. Accordingly, it
penting, dan harus ditetapkan melalui prosedur tertulis becomes particularly important that the
yang sesuai. independency of the quality control activities from
the production activities for the same batch is
clearly established through appropriate written
procedures.
17
BAB 3 BANGUNAN-FASILITAS CHAPTER 3 PREMISES
3.1 Bangunan-fasilitas harus sesuai untuk kegiatan yang 3.1 Premises must be suitable for the operations to be
akan dilaksanakan. Bangunan-fasilitas hendaklah carried out. In particular, they should be designed
dirancang untuk memperkecil peluang kontaminasi to minimise the opportunity for extraneous
eksternal, kontaminasi silang, risiko kesalahan, dan contamination, crosscontamination, the risk of
dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. errors and, in general, any adverse effect on the
quality of products.
3.2 Penting agar prinsip-prinsip berikut diterapkan: 3.2 It is important that the following general principles
are implemented:
i) Bangunan-fasilitas hendaklah dijaga kebersihannya i) Premises should be kept clean (disinfection to
(disinfeksi yang tepat diterapkan). be applied as appropriate).
ii) Bangunan-fasilitas hendaklah dirawat dengan cermat, ii) Premises should be carefully maintained,
memastikan bahwa kegiatan perbaikan dan ensuring that repair and maintenance
pemeliharaan tidak membahayakan mutu produk. operations do not present any hazard to the
quality of products.
iii) Lampu penerangan, suhu, kelembapan, dan ventilasi iii) Lighting, temperature, humidity and ventilation
hendaklah tepat untuk kegiatan yang dilaksanakan should be appropriate for the activities
dan hendaklah tidak mempengaruhi produk berbasis performed and should not adversely affect the
sel dan jaringan manusia atau fungsi dari peralatan. human cell and tissue-based products or the
functioning of equipment.
iv) Tindakan yang tepat untuk memantau parameter kunci iv) Appropriate measures to monitor key
lingkungan hendaklah diterapkan. environmental parameters should be applied.
v) Bangunan-fasilitas hendaklah dirancang dan v) Premises should be designed and equipped so
dilengkapi sedemikian agar memperoleh perlindungan as to afford maximum protection against the
maksimal terhadap masuknya serangga atau hewan entry of insects or other animals.
lainnya.
vi) Tindakan pencegahan hendaklah diambil untuk vi) Steps should be taken to prevent the entry of
mencegah personel yang tidak berkepentingan unauthorised people. Production, storage and
masuk. Area produksi, area penyimpanan dan area quality control areas should not be used as a
pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur transit area by personnel who do not work in
persinggahan bagi personel yang tidak bekerja di area them. When such passage is unavoidable,
tersebut. Apabila jalur tersebut tidak dapat dihindari, appropriate control measures should be
tindakan pengendalian yang tepat hendaklah applied.
diterapkan.
3.3 Bangunan-fasilitas untuk produksi produk berbasis sel 3.3 For production of human cell and tissue-based
dan jaringan manusia hendaklah dikualifikasi (lihat Bab products, the premises should be qualified (see
12). Chapter 12).
3.4 Suhu dan kelembapan ruangan hendaklah dijaga pada 3.4 Room temperature and humidity should be
tingkat yang tidak menyebabkan personel berkeringat maintained at a level which will not cause
secara berlebihan dalam pakaian kerjanya. excessive sweating of operators clad in protective
garments.
3.5 Area Kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua 3.5 Grade A and B areas should be designed so that
kegiatan dapat diamati dari luar. all operations can be observed from outside.
3.6 Kondisi “operasional” dan “nonoperasional” hendaklah 3.6 The “in operation” and “at rest” states should be
ditetapkan untuk tiap ruang bersih. Keadaan defined for each clean room. The “at rest” state is
“nonoperasional” adalah kondisi dimana fasilitas telah the condition where the installation is installed and
terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan operating, complete with production equipment but
produksi tetapi tidak ada personel. Kondisi “operasional” with no operating personnel present. The “in
adalah kondisi dimana fasilitas dalam keadaan berjalan operation” state is the condition where the
sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan dengan installation is functioning in the defined operating
sejumlah tertentu personel yang sedang bekerja. mode with the specified number of personnel
working.
18
3.7 Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut 3.7 In order to meet “in operation” conditions these
hendaklah didesain untuk mencapai tingkat kebersihan areas should be designed to reach certain
udara tertentu pada kondisi “nonoperasional”. specified air-cleanliness levels in the “at rest”
occupancy state.
3.8 Pada pembuatan produk berbasis sel dan jaringan 3.8 For the manufacture of human cell and tissue-
manusia dibedakan 4 Kelas kebersihan: based products 4 Grades can be distinguished:
i) Kelas A: zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi i) Grade A: The local zone for highrisk
dengan perlindungan aliran udara terlokalisasi, operations provided by localised airflow
seperti aliran udara laminar, isolator atau sistem protection, such as laminar airflow
penghalang akses terbatas. workstations, isolators or restricted access
barrier systems (RABS).
 Sistem aliran udara searah hendaklah tersedia  Unidirectional airflow systems should
dengan kecepatan udara yang homogen dalam provide a homogeneous air speed in the
kisaran 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada range 0.36 – 0.54 m/s (guidance value)
posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. at the working position in open clean
room applications.
 Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah  The maintenance of laminarity should be
dibuktikan dan divalidasi. demonstrated and validated.
 Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah  A uni-directional air flow and lower
dapat digunakan pada isolator tertutup dan velocities may be used in closed isolators
kotak bersarung tangan. and glove boxes.
ii) Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara ii) Grade B: For aseptic preparation and filling,
aseptis, Kelas ini adalah lingkungan latar belakang this is the background environment for Grade
untuk zona Kelas A. A zone.
iii) Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap iii) Grade C and D: Clean areas for carrying out
proses pembuatan yang mengandung risiko lebih less critical stages in processing of sterile
rendah. Kelas kebersihan ini dapat dipertimbangkan products. These cleanliness grades can be
sebagai tempat dimana teknologi isolator digunakan. considered where isolator technology is.
Fasilitas multi-produk Multi-product facility
3.9 Pembuatan produk berbasis sel dan jaringan manusia 3.9 Manufacture of human cell and tissue-based
pada fasilitas multi-produk dapat diterima jika tindakan products in a multi-product facility is acceptable
mitigasi risiko yang tepat diterapkan untuk mencegah when appropriate riskmitigation measures
kecampurbauran dan kontaminasi silang. Penjelasan commensurate with the risks are implemented to
lebih lanjut terdapat pada bagian 5.57-5.64. prevent mix-ups and cross-contamination. Further
explanations can be found in section 5.57-5.64.
3.10Jika fasilitas pembuatan juga memproduksi produk obat 3.10 If the manufacturing site produces medicinal
selain produk berbasis sel dan jaringan manusia, products other than human cell and tissue-based
berdasarkan penilaian risiko, pembuatan produk berbasis products, based on a risk assessment, the
sel dan jaringan manusia dilaksanakan pada fasilitas manufacture of human cell and tissue-based
dengan area terdedikasi. product smay need to take place in a dedicated
area of the facility.
3.11Area produksi terpisah hendaklah digunakan untuk 3.11 Segregated production areas should be used for
pembuatan produk berbasis sel dan jaringan manusia the manufacturing of human cell and tissue-based
yang menunjukkan adanya risiko yang tidak dapat products presenting a risk that cannot be
dikendalikan dengan memadai oleh operator dan/atau adequately controlled by operational and/or
tindakan teknis. Jika tidak tersedia area produksi terpisah, technical measures. Where there are no separate
hendaklah dilakukan prosedur pembersihan dan production suites, a thorough cleaning and
dekontaminasi secara menyeluruh dengan efektifitas decontamination procedure of validated
yang tervalidasi sebelum pembuatan berikutnya dilakukan effectiveness should take place before any
di area yang sama (pemisahan waktu). subsequent manufacturing in the same area can
occur (segregation in time).
3.12Tindakan pencegahan khusus hendaklah dilakukan 3.12 Special precautions should be taken in the case of
dalam kegiatan pembuatan yang melibatkan vektor virus manufacturing activities involving infectious viral
(seperti virus onkolitik): kegiatan ini hendaklah dilakukan vectors (e.g. oncolytic viruses): these activities
pada area terpisah. should take place in a segregated area.
19
Pembuatan bets/produk yang berbeda pada waktu yang sama Concurrent manufacturing of different batches/products
3.13Kegiatan pembuatan dengan bahan awal dan/atau produk 3.13 Manufacturing activities concerning different
jadi yang berbeda hendaklah dipisahkan, baik waktu atau starting materials and/or finished products should
tempat. be separated, either in place or in time.
Pemisahan tempat Separation in place
3.14Proses produksi dua bets yang berbeda pada waktu 3.14 The joint production process in two different
bersamaan dalam sistem tertutup dan terkungkung dapat batches in a closed and contained system can be
digunakan, namun jika tidak memungkinkan dilakukan used, but if this is not possible to prevent
pencegahan kontaminasi dapat dilakukan mitigasi misal contamination, mitigation can be carried out, for
dengan melakukan penilaian risiko. example by carrying out a risk assessment.
Sistem tertutup dan terkungkung dapat digunakan untuk Closed and contained systems can be used to
memisahkan kegiatan sebagai berikut: separate the following activities:
(a) Penggunaan lebih dari satu isolator tertutup (atau (a) The use of more than one closed isolator (or
sistem tertutup lainnya) di ruangan yang sama pada other closed systems) in the same room at the
waktu yang sama dapat diterima, selama tindakan same time is acceptable, provided that
mitigasi yang tepat dilakukan untuk menghindari appropriate mitigation measures are taken to
kontaminasi silang atau kecampurbauran bahan, avoid cross-contamination or mix-ups of
termasuk memisahkan udara keluar dari isolator dan materials, including separated expulsion of the
pemeriksaan integritas isolator secara rutin. exhausted air from the isolators and regular
integrity checks of the isolator.
Ketika dua isolator digunakan untuk mengolah vektor When two isolators are used to process
virus yang berbeda dalam ruangan yang sama, different viral vectors within the same room
hendaklah terdapat 100% udara keluar dari ruangan there should be 100% air exhaustion from the
dan fasilitas (seperti tidak ada resirkulasi). Pada kasus room and the facility (i.e. no recirculation). In
lain, penyaringan udara dapat diterima. Selain itu, other cases, air filtration may be acceptable. In
pada produksi vektor virus pada waktu yang addition, in case of concurrent production of
bersamaan, perlu disediakan penanganan limbah viral vectors, it is necessary to provide for
yang tertutup, terpisah dan searah. closed, separate and unidirectional waste
handling.
(b) Kemungkinan untuk menggunakan lebih dari satu (b) The possibility of using more than one
lemari biosafety di ruangan yang sama hanya dapat biosafety cabinet in the same room is only
diterima jika tindakan teknis dan pengaturan yang acceptable if effective technical and
efektif diterapkan pada kegiatan terpisah (seperti organisational measures are implemented to
penentuan alur material dan personel yang ketat, tidak separate the activities (e.g. strict material and
ada penggunaan peralatan secara silang pada personal flows defined, no crossing lines in the
ruangan yang sama, dsb.). Ditekankan bahwa use of equipment in the same room etc.). It is
penggunaan lebih dari satu lemari biosafety secara stressed that the simultaneous use of more
bersamaan menyebabkan risiko tambahan, dan than one biosafety cabinet entails additional
hendaklah ditunjukan bahwa tindakan yang diterapkan risks and, therefore, it should be demonstrated
efektif untuk menghindari risiko terhadap produk dan that the measures implemented are effective
kecampurbauran. to avoid risks to the quality of the product and
mix-ups.
(c) Kegiatan pembuatan di ruangan bersih, dimana (c) Manufacturing activities in clean rooms, which
ditempatkan inkubator yang digunakan untuk hosts an incubator which is used for a
bets/produk yang berbeda, dapat diterima jika terdapat different, are acceptable if there is separated
pengeluaran udara yang terpisah keluar dari inkubator expulsion of exhausted air from the incubator
atau kemasan dengan menggunakan filter. Perhatian or packaging using filters. Particular attention
khusus hendaklah diberikan untuk mencegah should be paid to prevent mix-ups.
kecampurbauran.
(d) Inkubasi/penyimpanan secara bersama untuk bets (d) The simultaneous incubation/storage of
yang berbeda dalam inkubator yang sama hanya different batches within the same incubator is
dapat diterima jika terdapat pemisahan secara fisik only acceptable if they are physically
(misala kultur sel yang berbeda dalam wadah tertutup). separated (e.g. distinct cell cultures in closed
Jika inkubasi/penyimpanan secara bersama dilakukan vessels). When simultaneous
sesuai dengan penjelasan di atas, sarana pengolahan incubation/storage of different batches takes
produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah place as described above, the human cell and
20
mengevaluasi kemungkinan risiko dan menerapkan tissue-based products in processing facilities
tindakan yang tepat untuk menghindari should evaluate the possible risks and
kecampurbauran bahan. implement appropriate measures to avoid mix-
ups of materials.
Inkubasi/penyimpanan secara bersama produk/vektor However, the simultaneous incubation/storage

yang mampu bereplikasi, atau bahan yang terinfeksi of replication competent vectors/products
dengan bahan/produk lain tidak dapat diterima. based on them, or infected material/products
based on them with other materials/products is
not acceptable.
(e) Mengingat profil risikonya lebih rendah, produksi (e) Given their lower risk profile, concurrent
vektor non virus pada waktu yang bersamaan dalam production of non-viral vectors in separate
kap alur laminar terpisah yang diletakkan pada laminar flow hoods placed in the same room
ruangan yang sama dapat diterima jika tindakan yang may be acceptable if appropriate measures
tepat diterapkan untuk menghindari kecampurbauran. are implemented to avoid mix-ups.
Pemisahan waktu Separation in time
3.15Seluruh fasilitas produksi atau area produksi terkungkung 3.15 The whole manufacturing facility or a self-
dapat didedikasikan untuk pembuatan produk khusus contained production area may be dedicated to the
berdasarkan kampanye diikuti dengan proses manufacturing of a specific product on a campaign
pembersihan dengan efektivitas yang tervalidasi (lihat basis followed by a cleaning process of validated
Bab 12). effectiveness (see Chapter 12).
Area produksi Production areas
3.16Direkomendasikan agar tata letak ruang produksi 3.16 It is recommended that the design of the premises
dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu permits the production to take place in areas
ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap connected in a logical order corresponding to the
produksi dan menurut kelas kebersihan yang sequence of the operations and required level of
dipersyaratkan. Demikian juga pengaturan lingkungan cleanliness. Likewise, the arrangement of the
kerja dan peralatan serta bahan hendaklah secara teratur working environment and of the equipment and
untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan antara produk materials should be adequate to minimise the risk
atau komponen obat yang berbeda, mencegah of confusion between different products or their
kontaminasi silang dan memperkecil risiko terlewat atau components, to avoid cross-contamination, and to
salah melaksanakan tahapan proses pembuatan atau minimise the risk of omission or wrong application
pengawasan. of any of the manufacturing or control steps.
3.17Tata letak ruangan hendaklah memungkinkan pemisahan 3.17 The lay out of the premises should permit the
alur untuk bahan dan peralatan yang tidak steril dan bekas separation of flows of non-sterile and used
pakai dari bahan dan peralatan yang telah disterilkan. Jika materials and equipment from those sterilised.
tidak memungkinkan, penanganan bahan non steril dan Where this is not possible, the handling of non-
bekas pakai hendaklah dilakukan pemisahan waktu dan sterile and used materials/equipment should be
tindakan pembersihan yang tepat hendaklah diterapkan. separated in time and appropriate cleaning
measures should be applied.
3.18Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan 3.18 Production areas should be effectively ventilated,
menggunakan sistem pengendali udara (termasuk suhu with air control systems (including temperature
dan bila perlu, kelembapan dan filter udara) sesuai and, where necessary, humidity and filtration of air)
dengan kebutuhan produk yang ditangani s, dengan appropriate both to the products handled, to the
kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dengan operations undertaken within them, and to the
lingkungan luar. external environment.
3.19Area bersih untuk kegiatan produksi steril tidak boleh 3.19 The same clean areas for sterile operation should
digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian ste- not be used for sterility, or other microbiological
rilitas dan pengujian mikrobiologis lain. test operations.
3.20Sistem tata udara hendaklah dirancang, dibangun dan 3.20 Air handling units should be designed, constructed,
dipelihara untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang and maintained to prevent the risk of cross-
21
antara area pembuatan yang berbeda dan dapat dibuat contamination between different areas in the
spesifik untuk area tertentu. Tergantung pada risiko manufacturing site and may need to be specific for
khusus produk, penggunaan sistem tata udara single pass an area. Depending on specific risks of the
hendaklah dipertimbangkan. product, the use of single pass air systems should
be considered.
3.21Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk 3.21 A warning system should be provided to indicate
mengindikasikan kegagalan pasokan udara. Indikator failure in the air supply. Indicators of pressure
perbedaan tekanan udara hendaklah dipasang di antara differences should be fitted between areas where
area dimana perbedaan tersebut sangat penting. these differences are important. These pressure
Perbedaan tekanan udara ini hendaklah dicatat secara differences should be recorded regularly or
teratur atau didokumentasikan. otherwise documented.
3.22Di area bersih, semua permukaan yang terpapar 3.22 In clean areas, all exposed surfaces should be
hendaklah halus, kedap air dan tidak retak untuk smooth, impervious and unbroken in order to
mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau minimize the shedding or accumulation of particles
mikroba dan untuk memungkinkan penggunaan berulang or micro-organisms and to permit the repeated
bahan pembersih dan bahan disinfektan. application of cleaning agents and disinfectants
where used.
3.23Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan 3.23 To reduce the accumulation of dust and to facilitate
pembersihan tidak boleh ada bagian yang sukar the cleaning there should be no uncleanable
dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta recesses and a minimum of projecting ledges,
peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas. Pintu shelves, cupboards and equipment. Doors should
hendaklah didesain untuk menghindarkan bagian yang be designed to avoid those uncleanable recesses;
tersembunyi dan sukar dibersihkan; pintu sorong sliding doors may be undesirable for this reason.
hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut.
3.24False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah 3.24 False ceilings should be sealed to prevent
kontaminasi dari ruang di atasnya. contamination from the space above them.
3.25Pipa dan saluran serta sarana penunjang lain hendaklah 3.25 Pipes and ducts and other utilities should be
dipasang dengan tepat sehingga tidak membuat lekukan, installed so that they do not create recesses,
bukaan yang tak tersegel dan permukaan yang sukar unsealed openings and surfaces which are difficult
dibersihkan. to clean.
3.26Area bersih/terkungkung hendaklah dapat diakses melalui 3.26 Clean/contained areas should be accessed
ruang penyangga dengan pintu interlock atau prosedur through an airlock with interlocked doors or by
pengawasan yang ketat yang memastikan bahwa kedua appropriate procedural controls to ensure that both
pintu tidak terbuka secara bersamaan. Pada kondisi non doors are not opened simultaneously. The final
operasional, kelas kebersihan ruang penyangga stage of the airlock should, in the at-rest state, be
hendaklah sama dengan ruang yang dituju. the same grade as the area into which it leads.
3.27Sistem interlocking atau sistem peringatan visual dan/atau 3.27 An interlocking system or a visual and/or audible
suara hendaklah dioperasikan untuk mencegah lebih dari warning system should be operated to prevent the
satu pintu terbuka pada saat yang bersamaan. opening of more than one door at a time.
3.28Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk 3.28 Changing room should be for personnel only and
personel dan tidak digunakan untuk lalu lintas bahan, should not be used for passage of materials,
wadah dan peralatan. containers and equipment.
3.29Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti ruang 3.29 Changing rooms should be designed as airlocks
penyangga udara dan digunakan sebagai pembatas fisik and used to provide physical separation of the
untuk berbagai tahap penggantian pakaian dan different stages of changing and to minimize
memperkecil kontaminasi mikrob dan partikulat terhadap microbial and particulate contamination of
pakaian pelindung. Ruang ganti tersebut hendaklah protective clothing. They should be flushed
dibilas secara efektif dengan udara yang telah tersaring. effectively with filtered air. The use of separate
22
Penggunaan ruang ganti terpisah untuk memasuki dan changing rooms for entering and leaving clean
meninggalkan daerah bersih kadang-kadang diperlukan. areas is sometimes desirable. In general hand
Pada umumnya hendaklah fasilitas pencucian tangan washing facilities should be provided only in the
disediakan hanya pada tahap awal ruang ganti pakaian. first stage of the changing rooms.
Lingkungan aseptis Aseptic environment
3.30Bangunan dan fasilitas hendaklah sesuai dengan 3.30 Premises should be suitable for the intended
kegiatan yang dilakukan dan diawasi secara memadai operations and they should be adequately
untuk memastikan lingkungan aseptis. Tidakan yang controlled to ensure an aseptic environment. The
diterapkan untuk memastikan lingkungan aseptis measures implemented to ensure an aseptic
hendaklah memperhatikan seluruh risiko spesifik produk environment should be adequate having regard to
dan proses pembuatan. Perhatian khusus hendaklah all the specific risks of the product and the
diberikan jika tidak terdapat sterilisasi akhir i pada produk manufacturing process. Special attention should
jadi. be paid when there is no terminal sterilisation of the
finished product.
Area bersih Clean areas
3.31Area bersih yang kritis merupakan area dimana produk 3.31 A critical clean area is an area where the product
terpapar dengan kondisi lingkungan dan hendaklah is exposed to environmental conditions and the
dirancang untuk memastikan kondisi aseptiks Udara di design thereof should therefore be designed to
sekitar area bersih yang kritis hendaklahdiawasi secara ensure aseptic conditions. The air in the immediate
memadai (area bersih sebagai latar belakang). Area vicinity of the critical clean area should be
bersih hendaklah disuplai dengan udara yang telah adequately controlled also (background clean
melewati filter yang sesuai. Tingkatan klasifikasi udara area). Clean areas should be supplied with air
yang sesuai hendaklah ditentukan berdasarkan risiko which has passed through filters of an appropriate
spesifik dengan mempertimbangkan sifat bahan dan efficiency. The appropriate level of air classification
proses pembuatan, khususnya jika proses dilaksanakan should be determined having regard to the specific
pada sistem tertutup atau terbuka (lihat Bab 5). risks taking into account the nature of the product
and the manufacturing process, in particular
whether processing takes place in an open or
closed system (see Chapter 5).
3.32Keberadaan wadah dan bahan yang dapat membentuk 3.32 The presence of containers and/or materials liable
partikel hendaklah dibatasi jumlahnya di dalam area to generate particles should be minimised in the
bersih. clean areas.
3.33Pembersihan/sanitasi yang sesuai untuk area bersih 3.33 Appropriate cleaning/sanitation of clean areas is
merupakan hal yang penting, termasuk menghilangkan essential, including the removal of residual
sisa disinfektan/agen pembersih. Fumigasi dapat cleaning agents/disinfectants. Fumigation may be
bermanfaat untuk mengurangi kontaminasi mikroba pada useful to reduce microbiological contamination in
tempat yang tidak terjangkau. Bila disinfektan digunakan, inaccessible places. Where disinfectants are used,
hendaklah dilakukan pemeriksaan efektivitas. Disarankan the efficacy thereof should be checked. It is also
untuk memakai lebih dari satu jenis untuk menghindari advisable that more than one type is used to avoid
perkembangan resistensi galur serta mencapai spektrum the development of resistant strains and to achieve
yang luas untuk aktivitas biodekontaminasi. Disinfektan, a broader range of biodecontamination activity.
deterjen dan bahan pembersih yang digunakan untuk Disinfectants, detergents and cleaning materials
area kelas A dan B hendaklah disterilkan. used in clean areas of grades A and B should be
sterile.
Pemantauan lingkungan Environmental monitoring
3.34Program pemantauan lingkungan merupakan sarana 3.34 Environmental monitoring programs are an
yang penting karena efektivitas dari tindakan important tool by which the effectiveness of
pengendalian terhadap kontaminasi dapat dinilai dan contamination control measures can be assessed
ancaman khusus terhadap kemurnian produk dapat and specific threats to the purity of the products be
diidentifikasikan. Pemantauan lingkungan hendaklah identified. The environmental monitoring program
mencakup parameter sebagai berikut: kontaminasi benda should include the following parameters: non-
viable/nonviable, perbedaan tekanan udara, dan -bila viable/viable contamination, air pressure
diperlukan pengendalian yang tepat untuk proses- suhu differentials, and -where appropriate control is
23
dan kelembapan relatif, serta hasilnya hendaklah dibuat required for the process- temperature and relative
tren. humidity, and the results should be trended.
3.35Lokasi pemantauan hendaklah ditentukan dengan 3.35 The monitoring locations should be determined
memperhatikan risiko (misal pemantauan pada lokasi having regard to the risks (e.g. at locations posing
yang memiliki risiko kontaminasi yang tinggi) dan hasil the highest risk of contamination) and the results
yang diperoleh selama kualifikasi bangunan dan fasilitas. obtained during the qualification of the premises.
3.36Jumlah sampel, volume, frekuensi pemantauan, batas 3.36 The number of samples, volume, frequency of
waspada ataupun batas bertindak hendaklah monitoring, alert and action limits should be
memperhitungkan risiko dan strategi pengendalian pada appropriate taking into account the risks and the
area. Metode sampling tidak boleh menimbulkan risiko overall control strategy for the site. Sampling
kontaminasi pada proses pembuatan. methods should not pose a risk of contamination to
the manufacturing operations.
Pemantauan partikel non-viable Non-viable particulate monitoring
3.37Sistem pemantauan partikel di udara hendaklah 3.37 Airborne particle monitoring systems should be
ditetapkan untuk memperoleh data guna menilai potensi established to obtain data for assessing potential
risiko kontaminasi dan untuk memastikan lingkungan contamination risks and to ensure an aseptic
aseptis pada ruang bersih. Pemantauan lingkungan juga environment in the clean room. Environmental
dilakukan untuk isolator dan lemari biosafety. monitoring is also expected for isolators and
biosafety cabinets.
3.38Tingkat pengendalian lingkungan non-viable dan 3.38 The degree of environmental control of non-viable
pemilihan sistem pemantauan hendaklah disesuaikan particulate and the selection of the monitoring
dengan risiko khusus produk dan proses pembuatan system should be adapted to the specific risks of
(misal organisme hidup). Frekuensi, volume atau durasi the product and of the manufacturing process (e.g.
sampling, batas waspada dan tindakan perbaikan live organisms). The frequency, sampling volume
hendaklah ditetapkan kasus per kasus sesuai dengan or duration, alert limits and corrective actions
risiko. Volume sampel tidak perlu sama dengan volume should be established case by case having regard
sampel yang digunakan untuk kualifikasi ruang bersih. to the risks. It is not necessary for the sample
volume to be the same as that used for qualification
of the clean room.
3.39Batas waspada dan batas bertindak hendaklah 3.39 Appropriate alert and actions limits should be
ditetapkan. Untuk mengidentifikasi potensi perubahan defined. With a view to identify potential changes
yang mungkin merugikan proses, batas waspada untuk that may be detrimental to the process, the alert
kelas B sampai dengan D hendaklah lebih rendah limits for grades B to D should be lower than those
daripada spesifikasi batas bertindak dan ditetapkan specified as action limits and should be based on
berdasarkan area kinerja. the area performance.
3.40Sistem pemantauan hendaklah memastikan ketika batas 3.40 The monitoring system should ensure that when
waspada terlampaui dapat segera teridentifikasi (misal alert limits are exceeded, the event is rapidly
pengaturan alarm). Jika batas bertindak terlampaui, identified (e.g. alarm settings). If action limits are
tindakan perbaikan hendaklah diambil. Seluruh tindakan exceeded, appropriate corrective actions should
hendaklah didokumentasikan. be taken. These should be documented.
3.41Klasifikasi ruang bersih merupakan bagian dari kualifikasi 3.41 Cleanroom classification is part of a cleanroom
ruang bersih dan merupakan metode untuk menilai tingkat qualification and is a method of assessing the level
kebersihan udara terhadap spesifikasi ruang bersih atau of air cleanliness against a specification for a
peralatan kebersihan udara dengan mengukur cleanroom or clean air equipment by measuring
konsentrasi partikulat yang tidak dapat hidup di udara. the non-viable airborne particulate concentration.
Referensi untuk klasifikasi ruang bersih dan peralatan Reference for the classification of the cleanrooms
kebersihan udara tercantum dalam standar ISO 14644. and clean air equipment can be found in the ISO
14644 series of standards.
24
3.42Untuk klasifikasi ruang bersih, partikel udara lebih dari 3.42 For cleanroom classification, the airborne
atau sama dengan 0,5 dan 5 µm hendaklah diukur. particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm
Pengukuran ini hendaklah dilakukan baik kondisi should be measured. This measurement should be
nonoperasional dan pada saat operasional. Jumlah performed both at rest and in operation. The
maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap maximum permitted airborne particulate
kelas kebersihan adalah sebagai berikut: concentration for each grade as follows:
Kelas Batas maksimum yang Batas maksimum yang Grade Recommended Recommended
disarankan untuk disarankan ≧ 5 μm/m maximum limits for maximum limits for
partikel ≧ 0,5 μm/m particles ≧ 0.5 μm/m particles ≧ 5 μm/m
Operasional Nonopera Operasional Nonopera Operasion Nonopera Operasi Nonoper
sional sional al sional onal asional
A 3.520 3.520 20 20 A 3.520 3.520 20 20
B 352.000 3.520 2 900 29 B 352.000 3.520 2 900 29
C 3.520.000 352.000 29 000 2 900

C 3.520.000 352.000 29 000 2 900
D Tidak 3.520.000 Tidak 29 000
ditentukan ditentukan D Not 3.520.000 Not 29 000
defined defined
3.43Untuk area kelas A, pemantauan partikel hendaklah 3.43 For grade A areas, particle monitoring should be
dilakukan selama proses kritis berlangsung, termasuk undertaken for the full duration of critical
perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi (misal kontaminasi processing, including equipment assembly, except
yang terjadi dalam proses dapat merusak alat penghitung where duly justified (e.g. contaminants in the
partikel atau menimbulkan bahaya misal organisme process that would damage the particle counter or
patogen hidup). Pada kasus demikian, pemantauan when this would present a hazard, e.g. live
selama kegiatan rutin penyiapan alat hendaklah dilakukan pathogenic organisms). In such cases, monitoring
(misal sebelum produk terpapar bahaya). Pemantauan during equipment set-up operations should take
selama kegiatan proses yang disimulasikan hendaklah place (i.e. prior to exposure of the product to the
juga dilakukan. hazard). Monitoring should also be performed
during simulated operations.
3.44Untukarea kelas B, pemantauan partikel hendaklah 3.44 For grade B areas, there should be particle
dilakukan selama proses kritis, meskipun pemantauan monitoring during critical operations, albeit the
tidak perlu mencakup seluruh durasi proses kritis. Area monitoring does not need to cover the entire
kelas B hendaklah dipantau pada frekuensi yang sesuai duration of the critical processing. The grade B
dan dengan jumlah sampel yang sesuai untuk area should be monitored at an appropriate
memungkinkan perubahan tingkat kontaminasi dapat frequency and with suitable sample size to permit
diidentifikasi. that changes in levels of contamination are
identified.
3.45Strategi pemantauan untuk kelas C dan D ditetapkan 3.45 The monitoring strategy regarding grades C and D
dengan memperhatikan risiko dan khususnya sifat should be set having regard to the risks and in
kegiatan yang dilakukan. particular the nature of the operations conducted.
3.46Jika tidak terdapat kegiatan kritis yang sedang 3.46 When there is no critical operations on-going (i.e.
berlangsung (misal saat kondisi nonoperasional), at rest), sampling at appropriate intervals should
sampling pada interval yang sesuai hendaklah dilakukan. be conducted. While at rest, the HVAC system
Pada kondisi nonoperasional, sistem tata udara tidak should not be interrupted, as this may trigger the
boleh dihentikan, karena hal ini dapat memicu perlunya need for re-qualification. In the event of an
kualifikasi ulang. Jika terjadi gangguan, penilaian risiko interruption, a risk assessment should be
hendaklah dilakukan untuk menentukan tindakan yang conducted to determine any actions that may be
mungkin diperlukan dengan mempertimbangkan kegiatan required taking account of the activities performed
yang dilakukan pada area yang terdampak (misal in the affected areas (e.g. additional monitoring).
pemantauan tambahan).
3.47Meskipun tidak diwajibkan untuk tujuan kualifikasi, 3.47 While not required for qualification purposes, the
pemantauan jumlah partikel ukuran >5,0 μm di area kelas monitoring of the ≥5.0 μm particle concentration in
A dan B diperlukan untuk tujuan pemantauan rutin karena grade A and B areas is required for routine
merupakan sarana untuk deteksi dini kegagalan. Partikel monitoring purposes as it is an important
25
ukuran >5,0 μm kadang-kadang dapat terdeteksi yang diagnostic tool for early detection of failures. While
merupakan pembacaan semu, pembacaan partikel dalam the occasional indication of ≥5.0 μm particle counts
jumlah rendah yang terjadi secara berurutan ataupun may be false counts, consecutive or regular
terus-menerus merupakan indikasi kemungkinan terjadi counting of low levels is an indicator of a possible
pencemaran dan perlu diinvestigasi. Kejadian tersebut contamination and it should be investigated. Such
merupakan indikasi dini kegagalan pada sistem tata udara events may, for example, be indicative of early
(pemanas, ventilasi dan sistem pendingin udara), mesin failure of the HVAC (heating, ventilation and air-
pengisi atau merupakan indikasi dari kebiasaan yang conditioning system), filling equipment failure or
kurang sesuai selama perakitan alat dan kegiatan rutin. may also be diagnostic of poor practices during
machine set-up and routine operation.
Pemantauan mikrob Viable particle monitoring
3.48Pemeriksaan untuk mendeteksi keberadaan 3.48 Checks to detect the presence of specific
mikroorganisme tertentu pada ruang bersih (misal ragi, microorganisms in the clean room (e.g. yeast,
jamur, dll.) hendaklah dilakukan sebagaimana mestinya. moulds, etc.) should be performed as appropriate.
Pemantauan mikrob juga dilakukan untuk isolator dan Viable particle monitoring is also expected for
lemari biosafety. isolators and biosafety cabinets.
3.49Dimana berlangsung kegiatan aseptis, hendaklah sering 3.49 Where aseptic operations are performed,
dilakukan pemantauan misal dengan cawan papar, monitoring should be frequent using methods such
pengambilan sampel udara secara volumetris, dan as settle plates, volumetric air and surface
pengambilan sampel permukaan (dengan menggunakan sampling (e.g. swabs and contact plates).
cara usap dan cawan kontak). Pengambilan sampel Sampling methods used in operation should not
selama kegiatan berlangsung tidak boleh memengaruhi interfere with zone protection. Results from
perlindungan zona. Hasil pemantauan hendaklah menjadi monitoring should be considered when reviewing
bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian batch documentation for finished product release.
catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Surfaces and personnel should be monitored after
Permukaan tempat kerja dan personel hendaklah critical operations. Rapid microbial monitoring
dipantau setelah kegiatan kritis dilakukan. Metode methods should be considered and may be
pemantauan cepat untuk mikrob hendaklah adopted after validation of the premises.
dipertimbangkan dan diadopsi setelah validasi bangunan-
fasilitas.
3.50Pemantauan berkelanjutan diperlukan selama proses 3.50 Continuous monitoring is required during critical
kritis dimana produk terpapar lingkungan. Permukaan dan operations where the product is exposed to the
personel hendaklah dipantau setelah proses kritis. environment. Surfaces and personnel should be
Pemantauan mikrob tambahan mungkin diperlukan di luar monitored after critical operations. Additional
kegiatan produksi sesuai risikonya. microbiological monitoring may also be required
outside production operations depending on the
risks.
3.51Batas rekomendasi maksimal untuk pemantauan mikroba 3.51 The following recommended maximum limits for
pada area bersih sebagai berikut: microbiological monitoring of clean areas apply:
Kelas Sampel Cawan papar Cawan kontak Grade Air Settle plates Contact plates
udara (diameter atau metode usap sample (diameter or swab method
cfu/m 3 90mm) cfu/4 (diameter 55 cfu/m 3 90mm) (diameter 55
jam* mm) cfu/cawan cfu/4 mm) cfu/plate
A** Tidak ada pertumbuhan hours*
B 10 5 5 A** No growth
C 100 50 25 B 10 5 5
D 200 100 50 C 100 50 25
*Cawan papar individu dapat terbuka kurang dari 4 jam. D 200 100 50
Dimana cawan papar terbuka selama kurang dari 4 jam batas * Individual settle plates may be exposed for less than 4
dalam tabel hendaklah tetap digunakan. Cawan papar hours. Where settle plates are exposed for less than 4
hendaklah terbuka selama kegiatan kritis dan diganti sesuai hours the limits in the table should still be used.
kebutuhan setelah 4 jam. Settle plates should be exposed for the duration of
critical operations and changed as required after 4
hours.
** Perlu dicatat bahwa untuk kelas A, hasil yang diharapkan ** It should be noted that for grade A the expected result
26
hendaklah tidak ada pertumbuhan. should be no growth.
3.52Batas waspada dan batas bertindak yang tepat hendaklah 3.52 Appropriate alert and actions limits should be
ditentukan. Untuk mengidentifikasi potensi perubahan defined. With a view to identify potential changes
yang mungkin merugikan proses, batas waspada untuk that may be detrimental to the process, the alert
kelas B sampai dengan D hendaklah lebih rendah limits for grades B to D should be lower than those
daripada spesifikasi batas bertindak dan ditetapkan specified as action limits and should be based on
berdasarkan area kinerja. Jika batas bertindak terlampaui, the area performance. If action limits are
tindakan perbaikan yang sesuai hendaklah diambil dan exceeded, appropriate corrective actions should
didokumentasikan. be taken. These should be documented.
3.53Jika mikroorganisme terdeteksi di area kelas A, hendaklah 3.53 If microorganisms are detected in a grade A area,
diidentifikasi hingga tingkat jenis dan dampaknya they should be identified to species level and the
terhadap mutu produk dan kesesuaian bangunan dan impact thereof on product quality and on the
fasilitas untuk kegiatan hendaklah dinilai. suitability of the premises for the intended
operations should be assessed.
Tekanan udara Air pressure
3.54Bagian penting dari pencegahan kontaminasi adalah 3.54 An essential part of contamination prevention is the
pemisahan area kerja yang memadai. Untuk menjaga adequate separation of areas of operation. To
kualitas udara, penting untuk mencapai aliran udara yang maintain air quality, it is important to achieve a
sesuai dari area dengan kelas kebersihan yang lebih proper airflow from areas of higher cleanliness to
tinggi ke area yang kurang bersih. Sangat penting bagi adjacent less clean areas. It is fundamental for
ruang dengan kebersihan udara lebih tinggi untuk memiliki rooms of higher air cleanliness to have a
perbedaan tekanan udara positif dibandingkan dengan substantial positive pressure differential relative to
ruang dengan kebersihan udara lebih rendah. Kaskade adjacent rooms of lower air cleanliness. These
tekanan ini hendaklah didefinisikan secara jelas dan pressure cascades should be clearly defined and
dipantau terus-menerus dengan metode yang tepat continuously monitored with appropriate methods
(misal pengaturan alarm). Ruang bersebelahan dengan (e.g. alarm settings). Adjacent rooms of different
kelas kebersihan yang berbeda hendaklah mempunyai grades should have a pressure differential of 10-15
perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan). Pa (guidance values).
3.55Tekanan negatif di area tertentu mungkin diperlukan untuk 3.55 However, negative pressure in specific areas may
alasan pengungkungan (misal pada saat vektor kompeten be required in for containment reasons (e.g. when
replikasi atau bakteri patogen digunakan). Dalam kasus replication competent vectors or pathogenic
demikian, area bertekanan negatif hendaklah dikelilingi bacteria are used). In such cases, the negative
dengan area bersih bertekanan positif dengan kelas yang pressure areas should be surrounded by a positive
sesuai. pressure clean area of appropriate grade.
Drainase Drains
3.56Saluran pembuangan air hendaklah mempunyai ukuran 3.56 Drains should be of adequate size, and have
yang memadai dan memiliki pencegahan alir balik. Sistem trapped gullies. Drainage systems must be
drainase harus didesain sehingga limbah dapat designed so that effluents can be effectively
dinetralkan atau didekontaminasi secara efektif untuk neutralised or decontaminated to minimise the risk
memperkecil risiko kontaminasi silang. Sedapat mungkin of cross-contamination. Open channels should be
saluran terbuka harus dihindari, tetapi bila perlu avoided where possible, but if necessary, they
hendaklah dangkal untuk memudahkan pembersihan dan should be shallow to facilitate cleaning and
disinfeksi. Sarana pengolahan produk berbasis sel dan disinfection. The human cell and tissue-based
jaringan manusia diingatkan bahwa risiko yang berkaitan products in processing facilities are reminded that,
dengan limbah biohazard harus sesuai dengan regulasi. for risks relating to biohazard waste, local
regulations should be followed.
3.57Area bersih kelas A dan B hendaklah tidak terdapat bak 3.57 Clean areas of grade A and B should not have
cuci dan drainase. sinks or drains installed.
Area penyimpanan Storage areas
3.58Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang 3.58 Storage areas should be of sufficient capacity to
27
memadai untuk menyimpan dengan rapi dan teratur allow orderly storage of the various categories of
berbagai macam bahan dan produk seperti bahan awal materials and products: starting and raw materials,
dan bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk packaging materials, intermediate, bulk and
ruahan dan produk jadi, produk dalam status karantina, finished products, products in quarantine,
produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk released, rejected, returned or recalled.
yang dikembalikan atau produk yang ditarik dari
peredaran.
3.59Area penyimpanan hendaklah bersih dan kering, serta 3.59 Storage areas should be clean and dry and
dirawat dengan batas suhu yang dapat diterima. Apabila maintained within acceptable temperature limits.
kondisi penyimpanan khusus (misal suhu, kelembapan) Where special storage conditions are required
dibutuhkan hendaklah ditentukan dan dipantau. (e.g. temperature, humidity) these should be
specified and monitored.
3.60Apabila status karantina dijamin dengan cara 3.60 Where quarantine status is ensured by storage in
penyimpanan di area terpisah, maka area tersebut separate areas, these areas should be clearly
hendaklah diberi penandaan yang jelas dan akses ke area marked and their access restricted to authorised
tersebut terbatas bagi personel yang berwenang. Sistem personnel. Any system replacing the physical
lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara quarantine should give equivalent security
fisik hendaklah memberi pengamanan yang setara.
3.61Area terpisah hendaklah disediakan untuk penyimpanan 3.61 Separated areas should be provided for the
produk yang ditarik kembali dari peredaran dan storage of recalled and returned
bahan/produk kembalian, kecuali pengawasan materials/products, unless control of these
produk/bahan dapat dipastikan secara elektronik. materials/products is ensured through electronic
Bahan/produk yang ditolak hendaklah disimpan di area means. Rejected materials/products should be
terlarang (misal terkunci). stored in restricted areas (e.g. locked).
3.62Bahan/produk yang sangat reaktif hendaklah disimpan di 3.62 Highly reactive materials/products should be
area yang terjamin keamanannya. stored in safe and secure areas.
Area pengawasan mutu Quality control areas
3.63Laboratorium pengawasan mutu hendaklah didesain 3.63 Quality control laboratories should be designed to
sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruang suit the operations to be carried out in them.
hendaklah memadai untuk mencegah kecampurbauran Sufficient space should be given to avoid mix-ups
dan kontaminasi silang selama pengujian. Hendaklah and cross-contamination during testing. There
disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang should be adequate suitable storage space for
memadai untuk sampel dan catatan. samples and records.
3.64Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari 3.64 Quality control laboratories should normally be
area produksi. Namun pengawasan selama-proses dapat separated from production areas. However, in-
dilakukan di dalam area produksi selama tidak memiliki process controls may be carried out within the
risiko terhadap produk. Rincian lebih lanjut terdapat pada production area provided that they do not carry any
Bab 7. risk for the products. Further details are available
in Chapter 7.
Sarana pendukung Ancillary areas
3.65Ruang istirahat dan kantin hendaklah dipisahkan dari area 3.65 Rest and refreshment rooms should be separated
produksi, penyimpanan dan pengawasan mutu. Toilet dan from production, storage and quality control areas.
tempat pembersihan tidak boleh berhubungan langsung Toilets and washrooms should not directly
dengan area produksi, penyimpanan dan pengawasan communicate with production, storage and quality
mutu. control areas.
28
BAB 4 PERALATAN CHAPTER 4 EQUIPMENT
Prinsip umum General principles
4.1 Peralatan untuk kegiatan pembuatan atau pengawasan 4.1 Equipment used in production or control operations
hendaklah sesuai dengan tujuannya dan tidak should be suitable for its intended purpose and it
menimbulkan bahaya pada produk. Bagian peralatan should not present any hazard to the product. Parts
produksi yang bersentuhan dengan produk hendaklah of production equipment that come into contact
tidak menimbulkan reaksi, adisi, adsorpsi atau absorpsi with the product should not have unwanted
yang tidak diinginkan, yang dapat mempengaruhi mutu reactive, additive, adsorptive or absorptive
produk. Selain itu, bagian peralatan yang bersentuhan properties that may affect the quality of the
dengan sel/jaringan hendaklah steril. product. In addition, parts of the equipment that
come into contact with cells/tissues should be
sterile.
4.2 Peralatan utama (misal reaktor, tanki penyimpanan) dan 4.2 Major equipment (e.g. reactors, storage
jalur proses yang dipasang secara permanen handaklah containers) and permanently installed processing
diidentifikasi dengan tepat untuk mencegah lines should be appropriately identified to prevent
kecampurbauran. mix-ups.
4.3 Integritas komponen peralatan hendaklah diverifikasi 4.3 The integrity of the equipment´s components
dengan memperhatikan risiko khusus dari produk dan should be verified as appropriate having regard to
proses pembuatan yang dimaksud (misal memastikan the specific risk of the product and the intended
integritas struktural selama pembekuan dan pencairan). manufacturing process (e.g. ensuring structural
integrity during freeze and thawing).
4.4 Pemasangan dan penempatan peralatan hendaklah 4.4 The location and installation of the equipment
memadai untuk memperkecil risiko kesalahan atau should be adequate to minimise risks of errors or
kontaminasi. Sambungan yang diperuntukkan untuk contamination. Connections that are to be made in
kondisi aseptis hendaklah diterapkan di area bersih kritis aseptic conditions should be performed in a critical
pada kelas A dengan latar belakang area bersih kelas B, clean area of grade A with a background clean
kecuali jika kemudian disterilisasi dengan uap di tempat area of grade B, unless there is subsequent
atau sambungan dibuat dengan sistem steril yang sterilisation by steam-in-place or the connection is
tervalidasi (misal dengan alat penyambung slang dua made by means of a validated sterile system (e.g.
kantong plastik dengan sambungan aseptik dengan sekat sterile tube welders, aseptic connection with a
steril). sterile septum).
4.5 Hendaklah tersedia alat timbang dan alat ukur dengan 4.5 Balances and measurement equipment should be
rentang dan ketelitian yang tepat untuk memastikan of appropriate range and precision to ensure the
akurasi kegiatan penimbangan, jika diperlukan. accuracy of weighing operations, if needed.
4.6 Kualifikasi peralatan yang relevan hendaklah dilakukan 4.6 Qualification of relevant equipment should be done
sesuai dengan prinsip yang terdapat pada Bab 12. in accordance with the principles in Chapter 12.
4.7 Peralatan yang rusak, jika memungkinkan, hendaklah 4.7 Defective equipment should, if possible, be
dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu, removed from production and quality control areas,
atau setidaknya, diberi penandaan yang jelas. or at least be clearly labelled as defective.
Perawatan, pembersihan, perbaikan Maintenance, cleaning, repair
4.8 Peralatan hendaklah dirawat dengan memadai:(i) 4.8 Equipment should be adequately maintained: (i)
Peralatan hendaklah dikalibrasi, diperiksa (dengan tepat) Equipment should be calibrated, inspected or
pada interval waktu tertentu untuk memastikan kinerja checked (as appropriate) at defined intervals to
yang memadai. Dalam hal penggunaan sistem ensure adequate performance. In the case of
terkomputerisasi, pemeriksaan hendaklah mencakup computerised systems, the checks should include
kemampuan sistem untuk memastikan integritas data. an evaluation of the ability of the system to ensure
Catatan yang memadai dari pengujian tersebut hendaklah data integrity. Appropriate records of those checks
dirawat. (ii) Filter ventilasi udara hendaklah dikualifikasi should be maintained. (ii) Air vent filters should be
dan dirawat secara memadai serta hendaklah diganti adequately qualified and maintained and should be
29
dalam interval yang sesuai (untuk diatur sesuai dengan changed at appropriate intervals (to be set
tingkat kekritisan filter). Kualifikasi dapat dilakukan oleh according to the criticality of the filter). Qualification
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan can be done by the human cell and tissue-based
manusia, atau oleh pemasok/produsen filter. Ketika products in processing facilities, or by the
diganti, hendaklah dilakukan uji integritas terhadap filter. supplier/manufacturer of the filter. When replaced,
the filter should be subject to an integrity test.
4.9 Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang memadai 4.9 Adequate cleaning and storage of the equipment is
sangat penting untuk mencegah risiko kontaminasi essential in order to avoid the risk of contamination
produk. Jika memungkinkan, bahan sekali pakai for the products. Whenever possible, single-use
hendaklah digunakan. Prosedur cleaning materials should be used. The
pembersihan/dekontaminasi yang diterapkan untuk cleaning/decontamination procedures applied to
peralatan yang digunakan berkali-kali dan bersentuhan multi-use equipment coming into contact with the
dengan produk hendaklah divalidasi seperti yang product should be validated as explained in
dijelaskan pada Bab 12 Chapter 12.
4.10Kegiatan perbaikan dan perawatan hendaklah tidak 4.10 Repair and maintenance operations should not
menimbulkan risiko terhadap mutu produk. Perawatan present any hazard to the quality of the products.
dan perbaikan, sejauh mungkin, hendaklah dilakukan di As far as possible, maintenance and repair
luar area bersih. Bila perbaikan dan perawatan dilakukan operations should be done outside the clean area.
di area bersih, kegiatan produksi tidak boleh dimulai When repair or cleaning operations occur in a
kembali hingga telah diverifikasi bahwa area tersebut clean area, production should not be restarted until
telah dibersihkan secara memadai dan status lingkungan it has been verified that the area has been
yang diperlukan telah dipenuhi kembali. adequately cleaned and that the required
environmental status has been re-established.
4.11Jika diperlukan, untuk memperkecil risiko kontaminasi 4.11 Where required to minimise the risk of cross-
silang, pembatasan perpindahan peralatan hendaklah contamination, restrictions on the movement of
diterapkan. Secara umum, peralatan tidak boleh equipment should be applied. In general,
dipindahkan dari area risiko tinggi ke area lain, atau antara equipment should not be moved from high risk
area yang berisiko tinggi (misal peralatan untuk areas to other areas, or between high risk areas
penanganan sel dari donor yang terinfeksi atau (e.g. equipment used for the handling of cells from
penanganan virus onkolitik). Jika hal ini terjadi, tindakan infected donors or the handling of oncolytic
yang tepat perlu diterapkan untuk menghindari risiko viruses). When this happens, appropriate
kontaminasi silang. Status kualifikasi perpindahan measures need to be applied to avoid the risk of
peralatan hendaklah dipertimbangkan kembali. crosscontamination. The qualification status of the
equipment moved should also be reconsidered.
30
BAB 5 PENGOLAHAN CHAPTER 5 PROCESSING
1) BAHAN AWAL DAN BAHAN BAKU 1) STARTING AND RAW MATERIALS
5.1 Mutu bahan awal dan bahan baku merupakan faktor kunci 5.1 The quality of starting and raw materials is a key
yang perlu dipertimbangkan dalam produksi produk factor to consider in the production of human cell
berbasis sel dan jaringan manusia. Perhatian khusus and tissue-based products. Particular attention
hendaklah diberikan untuk menghindari kontaminasi dan should be paid to avoiding contamination and to
untuk meminimalkan sebanyak mungkin variabilitas minimising as much as possible the variability of
bahan awal dan bahan baku. Spesifikasi yang terkait the starting and raw materials. Specifications
dengan produk (seperti yang ada dalam monografi related to the product (such as those in
Farmakope, izin edar/uji klinik), akan menentukan apakah Pharmacopoeia monographs, marketing/clinical
dan pada tahap apa zat dan bahan dapat memiliki tingkat trial authorisation), will dictate whether and to what
bioburden yang ditentukan atau harus steril. Sebelum stage substances and materials can have a
digunakan dalam proses pembuatan, kesesuaian dengan defined level of bioburden or need to be sterile.
persyaratan yang relevan hendaklah diperiksa. Prior to introduction in the manufacturing process,
the conformity to the relevant requirements should
be checked.
5.2 Penggunaan antimikroba mungkin diperlukan untuk 5.2 The use of antimicrobials may be necessary to
mengurangi bioburden terkait pengadaan jaringan dan sel reduce bioburden associated with the procurement
hidup. Namun, ditekankan bahwa penggunaan of living tissues and cells. However, it is stressed
antimikroba tidak menggantikan persyaratan pembuatan that the use of antimicrobials does not replace the
secara aseptis. Ketika antimikroba digunakan, requirement for aseptic manufacturing. When
antimikroba hendaklah dihilangkan secepat mungkin, antimicrobials are used, they should be removed
kecuali jika keberadaannya dalam produk jadi secara as soon as possible, unless the presence thereof
spesifik telah sesuai persetujuan izin edar/uji klinik (misal in the finished product is specifically foreseen in
antibiotik yang merupakan bagian dari matriks produk the marketing authorisation/clinical trials
jadi). Selain itu, penting untuk memastikan bahwa authorisation (e.g. antibiotics that are part of the
antibiotik atau antimikroba tidak mengganggu pengujian matrix of the finished product). Additionally, it is
sterilitas, dan bahwa mereka tidak ada dalam produk jadi important to ensure that antibiotics or
(kecuali secara spesifik telah sesuai dengan persetujuan antimicrobials do not interfere with the sterility
izin edar/uji klinik). testing, and that they are not present in the finished
product (unless specifically foreseen in the
marketing authorisation/clinical trial authorisation).
31
Bahan Baku Raw Materials
5.3 Bahan baku hendaklah memiliki mutu yang sesuai dengan 5.3 Raw materials should be of suitable quality having
tujuan penggunaan. Secara khusus, sifat-sifat yang regard to the intended use. In particular, the growth
mendorong pertumbuhan pada media kultur hendaklah promoting properties of culture media should be
ditunjukkan agar sesuai dengan tujuan penggunaannya. demonstrated to be suitable for its intended use.
5.4 Sedapat mungkin, bahan baku yang digunakan dalam 5.4 As far as possible, raw materials used in the
pembuatan produk berbasis sel dan jaringan manusia manufacturing of human cell and tissue-based
hendaklah mengacu pada Farmakope Indonesia Bab products should take into consideration the
Umum tentang bahan baku yang berasal dari biologis Indonesian Pharmacopeia on raw materials of
untuk produksi produk obat uji klinik berbasis sel dan biological origin for the production of cell based
terapi gen. Meskipun bahan baku harus pharmaceutical and gene therapy medicinal products. While raw
grade, diketahui bahwa, dalam beberapa kasus, hanya materials should be of pharmaceutical grade, it is
bahan dari research grade yang tersedia. Risiko acknowledged that, in some cases, only materials
penggunaan bahan research grade hendaklah dipahami of research grade are available. The risks of using
(termasuk risiko kelanjutan pasokan ketika jumlah produk research grade materials should be understood
yang lebih besar diproduksi). Selain itu, kesesuaian bahan (including the risks to the continuity of supply when
baku tersebut untuk penggunaan yang dimaksudkan larger amounts of product are manufactured).
hendaklah dipastikan, termasuk - jika sesuai - dengan Additionally, the suitability of such raw materials for
cara pengujian (misalnya uji fungsional, uji keamanan). the intended use should be ensured, including –
where appropriate– by means of testing (e.g.
functional test, safety test).
5.5 Spesifikasi bahan baku hendaklah ditetapkan seperti yang 5.5 Specifications for raw materials should be set as
dijelaskan dalam Bab 10 Dokumentasi bagian Spesifikasi explained in Chapter 10 Documentation section
dan Instruksi. Dalam hal bahan baku kritis, spesifikasi Specifications and Instructions. In the case of
hendaklah mencakup persyaratan mutu untuk critical raw materials, the specifications should
memastikan kesesuaian untuk penggunaan yang include quality requirements to ensure suitability
dimaksudkan, serta kriteria penerimaan. Untuk produk for the intended use, as well as the acceptance
berbasis sel dan jaringan manusia yang ditetapkan, criteria. For authorised human cell and tissue-
persyaratan mutu ini hendaklah disetujui dengan based products, these quality requirements should
pemasok ("spesifikasi yang disepakati"). Untuk produk be agreed with the supplier(s) (“agreed
berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik, specifications”). For investigational human cell and
spesifikasi teknis untuk bahan baku kritis hendaklah tissue-based products, the technical specifications
disepakati dengan pemasok bila memungkinkan. for the critical raw materials should be agreed with
Penilaian apakah bahan baku tertentu adalah kritis the suppliers whenever possible. The assessment
hendaklah dilakukan oleh sarana pengolahan produk whether a specific raw material is critical should be
berbasis sel dan jaringan manusia (atau, jika sesuai, done by the human cell and tissue-based products
sponsor atau pemegang izin edar) dengan in processing facilities (or, as appropriate, the
mempertimbangkan risiko tertentu. Keputusan yang sponsor or marketing authorisation holder) having
diambil hendaklah didokumentasikan. Spesifikasi yang regard to the specific risks. The decisions taken
disepakati hendaklah mencakup aspek produksi, should be documented. The agreed specifications
pengujian dan pengendalian, serta aspek penanganan should cover aspects of the production, testing and
dan distribusi lainnya yang sesuai. Spesifikasi yang control, and other aspects of handling and
ditetapkan hendaklah sesuai dengan persyaratan izin distribution as appropriate. The specifications set
edar atau izin uji klinik. should be in compliance with the terms of the
marketing authorisation or clinical trial
authorisation.
32
5.6 Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 5.6 The human cell and tissue-based products in
manusia hendaklah memverifikasi kepatuhan bahan processing facilities should verify compliance of
pemasok dengan spesifikasi yang disepakati. Tingkat the supplier’s materials with the agreed
pengawasan dan pengujian lebih lanjut oleh sarana specifications. The level of supervision and further
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia testing by the human cell and tissue-based
hendaklah proporsional dengan risiko yang ditimbulkan products in processing facilities should be
oleh masing-masing bahan. Ketergantungan pada proportionate to the risks posed by the individual
sertifikat analisis pemasok dapat diterima jika semua materials. Reliance on the certificate of analysis of
risiko dipahami dengan baik dan langkah-langkah the supplier is acceptable if all the risks are duly
diterapkan untuk menghilangkan risiko atau understood and measures are put in place to
menguranginya ke tingkat yang dapat diterima (misalnya eliminate the risks or mitigate them to an
kualifikasi pemasok). acceptable level (e.g. qualification of suppliers).
5.7 Risiko kontaminasi bahan baku biologis selama pasase di 5.7 The risk of contamination of raw materials of
sepanjang rantai pasokan harus dinilai, dengan biological origin during their passage along the
penekanan khusus pada keamanan virus dan mikroba supply chain must be assessed, with particular
dan Transmissible Spongiform Encephalopathy (“TSE”). emphasis on viral and microbial safety and
Jika terdapat potensi risiko kontaminasi mikoplasma yang Transmissible Spongiform Encephalopathy
terkait dengan bahan baku, sarana pengolahan produk (“TSE”). Where there is a potential mycoplasma
berbasis sel dan jaringan manusia harus menyaring contamination risk associated with a raw material,
bahan sebelum digunakan (filter 0,1 μm), kecuali jika the human cell and tissue-based products in
pemasok bahan baku telah menyatakan bahwa bahan processing facilities should filter the material prior
baku tersebut telah diuji dan bebas mikoplasma. to use (0.1 μm filter), unless the supplier of the raw
material has certified that the raw material has
been tested and is mycoplasma free.
5.8 Risiko kontaminasi dari bahan lain yang bersentuhan 5.8 The risk of contamination from other materials that
langsung dengan peralatan pembuatan atau produk come into direct contact with manufacturing
(seperti media yang digunakan untuk uji simulasi proses equipment or the product (such as media used for
dan pelumas yang mungkin bersentuhan dengan produk) process simulation tests and lubricants that may
juga harus diperhitungkan. contact the product) should also be taken into
account.
5.9 Bahan baku di area penyimpanan hendaklah diberi label 5.9 Raw materials in the storage area should be
yang sesuai. Label untuk bahan baku kritis hendaklah appropriately labelled. Labels for critical raw
memuat paling sedikit informasi berikut: materials should bear at least the following
information:
i) nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan; i) the name of raw material and the internal
code reference (if applicable);
ii) nomor bets yang diberikan pada saat penerimaan; ii) a batch number given at receipt;
iii) kondisi penyimpanan; iii) storage conditions;
iv) status bahan (misal karantina, pengujian, rilis, iv) the status of the contents (e.g. in quarantine,
ditolak); on test, released, rejected);
v) tanggal kedaluwarsa atau tanggal di mana pengujian v) an expiry date or a date beyond which
ulang diperlukan. retesting is necessary.
5.10Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi 5.10 When fully computerised storage systems are
penuh, maka semua informasi di atas tidak perlu used, all the above information need not
ditampilkan dalam bentuk tulisan yang terbaca pada label. necessarily be in a legible form on the label. The
Penggunaan sistem otomatis (misalnya penggunaan use of automated systems (e.g. use of barcodes)
barcode) diperbolehkan. is permissible.
5.11Hanya bahan baku yang telah diluluskan oleh 5.11 Only raw materials that have been released by the
pengangung jawab pengawasan mutu yang boleh person responsible for quality control should be
digunakan. used.
33
5.12Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan 5.12 The human cell and tissue-based products in
manusia hendaklah melakukan tindakan yang tepat untuk processing facilities should put in place appropriate
memastikan bahwa bahan baku kritis dapat ditelusur measures to ensure that critical raw materials can
untuk memfasilitasi penarikan kembali produk jika be traced in order to facilitate recall of products if
diperlukan. necessary.
Bahan Awal Starting Materials
manusia (atau, jika sesuai, sponsor atau pemegang izin processing facilities (or, as appropriate, the
edar) harus menetapkan persyaratan mutu untuk bahan sponsor or marketing authorisation holder) should
awal (spesifikasi) yang hendaklah disepakati dengan establish quality requirements for the starting
pemasok. Spesifikasi yang disepakati ini harus mencakup materials (specifications) which should be agreed
aspek produksi, pengujian dan pengawasan, with the supplier(s). These agreed specifications
penyimpanan, dan aspek lain untuk penanganan dan should cover aspects of the production, testing and
distribusi yang sesuai. Spesifikasi yang disepakati control, storage, and other aspects of handling and
hendaklah sesuai dengan persyaratan izin edar atau izin distribution as appropriate. The agreed
uji klinik. specifications should be in compliance with the
terms of the marketing authorisation or clinical trial
authorisation.
manusia hendaklah memverifikasi kepatuhan bahan processing facilities should verify compliance of
pemasok dengan spesifikasi yang disepakati. Tingkat the supplier’s materials with the agreed
pengawasan dan pengujian lebih lanjut oleh sarana specifications. The level of supervision and further
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia testing by the human cell and tissue-based
hendaklah proporsional dengan risiko yang ditimbulkan products in processing facilities should be
oleh masing-masing bahan. proportionate to the risks posed by the individual
materials.
5.15Selain spesifikasi bahan awal, perjanjian antara sarana 5.15 In addition to the specifications for the starting
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia materials, the agreement between the human cell
(atau, jika sesuai, sponsor atau pemegang izinedar) dan and tissue-based products in processing facilities
pemasok (termasuk unit penyedia darah dan jaringan) (or, as appropriate, the sponsor or marketing
hendaklah memuat ketentuan yang jelas tentang transfer authorisation holder) and the supplier (including
informasi mengenai bahan awal, khususnya, pada hasil blood and tissue establishments) should contain
pengujian yang dilakukan oleh pemasok, data clear provisions about the transfer of information
ketertelusuran, dan transmisi informasi donor kesehatan regarding the starting materials, in particular, on
yang mungkin tersedia setelah pasokan bahan awal dan tests results performed by the supplier, traceability
yang mungkin berdampak pada mutu atau keamanan data, and transmission of health donor information
produk berbasis sel dan jaringan manusia yang that may become available after the supply of the
diproduksi. starting material and which may have an impact on
the quality or safety of the human cell and tissue-
based products manufactured therefrom.
5.16Risiko kontaminasi bahan awal selama pasase di 5.16 The risk of contamination of the starting materials
sepanjang rantai pasokan harus dinilai, dengan during their passage along the supply chain must
penekanan khusus pada keamanan virus dan mikroba be assessed, with particular emphasis on viral and
dan Transmissible Spongiform Encephalopathy (“TSE”). microbial safety and Transmissible Spongiform
Encephalopathy (“TSE”).
5.17Hanya bahan awal yang telah dirilis oleh penanggung 5.17 Only starting materials that have been released by
jawab pengawasan mutu yang boleh digunakan. the person responsible for quality control should be
used.
34
5.18Jika hasil pengujian yang diperlukan untuk meluluskan 5.18 Where the results from the test(s) required to
bahan awal membutuhkan waktu lama (misalnya uji release the starting materials take a long time (e.g.
sterilitas), bahan awal dapat diizinkan untuk diproses sterility test), it may be permissible to process the
sebelum hasil pengujian tersedia. Risiko penggunaan starting materials before the results of the test(s)
material yang berpotensi gagal dan potensi dampaknya are available. The risk of using a potentially failed
pada bets lain hendaklah dinilai dan dipahami dengan material and its potential impact on other batches
jelas. Dalam kasus seperti itu, produk jadi hanya boleh should be clearly assessed and understood. In
dirilis jika hasil pengujian ini memuaskan, kecuali tindakan such cases, the finished product should only be
mitigasi risiko yang tepat diterapkan. released if the results of these tests are
satisfactory, unless appropriate risk mitigation
measures are implemented.
5.19Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label 5.19 Starting materials in the storage area should be
yang sesuai. Label hendaklah memuat paling sedikit appropriately labelled. Labels should bear at least
informasi berikut: the following information:
i) nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan; i) the name of starting material and the internal
code reference (if applicable);
ii) nomor bets yang diberikan pada saat penerimaan; ii) a batch number given at receipt;
iii) kondisi penyimpanan; iii) storage conditions;
iv) status konten (misalnya karantina, penujian, rilis, iv) the status of the contents (e.g. in quarantine,
ditolak); on test, released, rejected);
v) tanggal kedaluwarsa atau tanggal di mana pengujian v) an expiry date or a date beyond which
ulang diperlukan. retesting is necessary.
5.20Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi 5.20 When fully computerised storage systems are
penuh, semua informasi di atas tidak perlu ditampilkan used, all the above information need not
dalam bentuk tulisan terbaca pada label. Penggunaan necessarily be in a legible form on the label. The
sistem otomatis (misalnya penggunaan barcode) use of automated systems (e.g. use of barcodes)
diperbolehkan. is permissible.
Pengolahan Bahan Awal Processing of starting materials
5.21Mutu produk berbasis sel dan jaringan manusia 5.21 The quality of human cell and tissue-based
tergantung pada mutu bahan awal. Pengolahan lebih products is dependent on the quality of the starting
lanjut hendaklah dilakukan di lingkungan CPOB. materials. The further processing/manufacturing
thereof should take place in a GMP environment.
35
5.22Dalam kasus sangat terbatas, dapat diterima bahwa 5.22 In exceptional cases, It is accepted that the
pembuatan produk berbasis sel dan jaringan manusia manufacture of human cell and tissue-based
dimulai dari sel atau jaringan yang sudah tersedia di mana products starts from existing cells or tissues where
beberapa langkah pengolahan/pembuatan awal dilakukan some of the initial processing/manufacturing steps
di luar lingkungan CPOB, meliputi donasi, pengadaan dan are carried out outside the GMP environment,
pengujian jaringan/sel awal pada terapi gen (sel rekayasa including donation, procurement and testing of
genetika), terapi sel, dan produk rekayasa jaringan, initial tissue/cells in gene therapy (genetically
sepanjang tidak memungkinkan untuk mengganti bahan modified cells), therapy cells, and tissue
tersebut dengan bahan yang sesuai dengan CPOB. engineering products, to the extent that it is not
Penggunaan sel yang telah dipisahkan/diisolasi dan possible to replace these materials with GMP
diawetkan di luar lingkungan CPOB untuk pembuatan compliant materials. The use of cells that have
produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah been separated/isolated and preserved outside the
tetap dikecualikan dan hanya mungkin jika analisis risiko GMP environment for the manufacture of human
dilakukan untuk mengidentifikasi persyaratan pengujian cell and tissue-based products should remain
yang diperlukan untuk memastikan mutu bahan awal. excluded and only possible if a risk analysis is
Tanggung jawab keseluruhan atas mutu - serta carried out to identify the test requirements
pengaruhnya terhadap profil keamanan dan khasiat necessary to ensure the quality of the starting
produk - terletak pada sarana pengolahan (dan/atau, jika material. Overall responsibility for quality -as well
sesuai, sponsor atau pemegang izin edar), bahkan jika as its impact on the safety and efficacy profile of
aktivitas tersebut telah dilakukan outsourcing. Rilis the product- rests with the manufacturing
sel/jaringan tersebut untuk digunakan dalam proses laboratory (and/or, where appropriate, the sponsor
pembuatan hendaklah dilakukan oleh penanggung jawab or marketing authorisation holder), even if the
pengawasan mutu setelah memverifikasi mutu dan activity has been outsourced. The release of these
keamanannya. Selain itu, otoritas yang kompeten cells/tissues for use in the manufacturing process
hendaklah menyetujui strategi pengawasan dalam hal should be carried out by the person responsible for
penilaian terhadap permohonan izin edar/izin uji klinik. quality control after verifying their quality and
safety. In addition, the competent authorities
should agree on a surveillance strategy in the case
of assessing applications for marketing
authorisation/clinical trial licenses.
2) LOT BENIH DAN SISTEM BANK SEL 2) SEED LOT AND CELL BANK SYSTEM
5.23Untuk mencegah perubahan sifat yang tidak diinginkan 5.23 In order to prevent the unwanted drift of properties
akibat subkultur berulang atau pelipatgandaan generasi, which might ensue from repeated subcultures or
direkomendasikan untuk menggunakan sistem lot benih multiple generations, it is recommended that the
induk dan lot benih kerja/bank sel bagi produk alogenik system of master and working seed lots/cell banks
yang tidak membutuhkan kesesuaian antara donor dan is used for allogeneic products which do not
pasien. Namun, sistem lot benih/bank sel tidak wajib. require a match between the donor and the patient.
However, the establishment of seed lots/cell banks
is not mandatory.
5.24Ketika lot benih dan bank sel, termasuk generasi induk 5.24 When seed lots and cell banks, including master
dan kerja digunakan, mereka hendaklah dibentuk dalam and working generations are used, they should be
kondisi yang sesuai, termasuk kepatuhan dengan CPOB established under appropriate conditions,
sebagaimana diatur dalam Pedoman ini. Hal ini hendaklah including compliance with GMP as provided for in
mencakup lingkungan terkendali yang tepat untuk these Guidelines. This should include an
melindungi tempat benih dan bank sel serta personel yang appropriately controlled environment to protect the
menanganinya. Selama pembuatan lot benih dan bank seed lot and the cell bank and the personnel
sel, hendaklah tidak ada bahan hidup atau infeksius lain handling it. During the establishment of the seed
(misalnya virus, cell line atau strain sel) yang ditangani lot and cell bank, no other living or infectious
secara bersamaan di area yang sama. material (e.g. virus, cell lines or cell strains) should
be handled simultaneously in the same area.
36
5.25Jumlah generasi (penggandaan, pasase) antara lot benih 5.25 The number of generations (doublings, passages)
atau bank sel, bahan obat dan produk jadi hendaklah between the seed lot and cell bank, drug
konsisten dengan spesifikasi dalam izin edar/persetujuan substances and finished product should be
uji klinik. consistent with specifications in the marketing
authorisation/clinical trial authorisation.
5.26Untuk tahapan sebelum generasi benih induk atau bank 5.26 For stages prior to the master seed or cell bank
sel, dokumentasi hendaklah tersedia untuk mendukung generation, documentation should be available to
ketertelusuran termasuk masalah terkait komponen yang support traceability including issues related to
digunakan selama pengembangan dengan dampak components used during development with
potensial pada keamanan produk (misalnya reagen yang potential impact on product safety (e.g. reagents of
berasal dari biologis) dari sumber awal dan biological origin) from initial sourcing and genetic
pengembangan genetik jika berlaku. development if applicable.
5.27Pengujian dan karakterisasi keamanan bank sel penting 5.27 Cell bank safety testing and characterisation are
untuk melihat konsistensi bets-ke-bets dan untuk important for batch-to-batch consistency and to
mencegah kontaminasi dengan agen adventitif. Lot benih prevent contamination with adventitious agents.
dan bank sel hendaklah disimpan dan digunakan Seed lots and cell banks should be stored and
sedemikian rupa untuk meminimalkan risiko kontaminasi used in such a way as to minimize the risks of
(misalnya disimpan di fase uap nitrogen cair dalam wadah contamination (e.g. stored in the vapour phase of
tersegel) atau perubahan. Tindakan pengendalian untuk liquid nitrogen in sealed containers) or alteration.
penyimpanan benih/sel yang berbeda di area atau Control measures for the storage of different
peralatan yang sama hendaklah dapat mencegah seeds/cells in the same area or equipment should
kecampubauran dan memperhitungkan sifat infeksi bahan prevent mix up and take account the infectious
untuk mencegah kontaminasi silang. nature of the materials to prevent cross-
contamination.
5.28Wadah penyimpanan hendaklah disegel, diberi label 5.28 Storage containers should be sealed, clearly
dengan jelas dan disimpan pada suhu yang tepat. labelled and kept at an appropriate temperature. A
Inventarisasi stok harus dijaga. Suhu penyimpanan stock inventory must be kept. The storage
hendaklah direkam secara kontinu dan, di mana temperature should be recorded continuously and,
ditempatkan, tingkat nitrogen cair dipantau. where used, the liquid nitrogen level monitored.
Penyimpangan dari batas yang ditentukan dan tindakan Deviation from set limits and corrective and
korektif dan preventif yang diambil hendaklah dicatat. preventive action taken should be recorded.
5.29Setelah pembuatan bank sel induk dan sel kerja dan lot 5.29 Following the establishment of master and working
benih induk maupun lot benih kerja, hendaklah diikuti cell banks and master and working seed lots,
prosedur karantina dan pelulusan. Prosedur hendaklah quarantine and release procedures should be
mencakup karakterisasi yang memadai dan pengujian followed. This should include adequate
kontaminan. Kesesuaian ketika penggunaan secara characterization and testing for contaminants.
kontinyu/on-going hendaklah ditunjukkan oleh konsistensi Their on-going suitability for use should be further
karakteristik dan mutu bets produk berturut-turut. Bukti demonstrated by the consistency of the
stabilitas dan pemulihan lot benih dan bank sel hendaklah characteristics and quality of the successive
didokumentasikan dan catatan hendaklah disimpan agar batches of product. Evidence of the stability and
memungkinkan dilakukan evaluasi tren. Dalam kasus recovery of the seeds and banks should be
produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk uji klinik, documented and records should be kept in a
pendekatan bertahap adalah dapat diterima. Dengan manner permitting trend evaluation. In the case of
demikian, data stabilitas awal (misalnya dari fase investigational human cell and tissue-based
pengembangan sebelumnya atau dari model sel yang product, a gradual approach is acceptable. Thus,
sesuai) harus tersedia sebelum produk digunakan dalam preliminary stability data (e.g. from earlier phases
uji klinik, dan data stabilitas diperoleh dari data real-life of development or from suitable cell models)
sebagaimana perkembangan uji klinik. should be available before the product is used in a
clinical trial, and the stability data should be built-
up with real-life data as the clinical trial progresses.
37
5.30Wadah yang dikeluarkan dari unit cryostorage, hanya 5.30 Containers removed from the cryostorage unit, can
dapat dikembalikan ke penyimpanan jika bisa only be returned to storage if it can be documented
didokumentasikan bahwa kondisi yang memadai telah that adequate conditions have been maintained.
dipertahankan.
5.31Akses ke bank sel hendaklah dibatasi hanya untuk 5.31 Access to cell banks should be limited to
personel yang berwenang. authorised personnel.
Stok Sel Cell Stock
5.32Produk berbasis sel sering kali dihasilkan dari stok sel 5.32 Cell-based products are often generated from a
yang diperoleh dari tingkat pasase yang terbatas. cell stock obtained from a limited number of
Berbeda dengan dua sistem berjenjang dari bank sel passages. In contrast with the two tiered system of
induk dan sel kerja, jumlah produksi yang dijalankan dari master and working cell banks, the number of
stok sel dibatasi oleh jumlah alikuot yang diperoleh production runs from a cell stock is limited by the
setelah ekspansi dan tidak termasuk siklus hidup produk. number of aliquots obtained after expansion and
Perubahan stok sel hendaklah tercakup dalam protokol does not cover the entire life cycle of the product.
validasi. Perubahan stok sel (termasuk penggunaan sel Cell stock changes should be covered by a
dari donor baru) hendaklah disampaikan dalam validation protocol. Cell stock changes (including
perubahan izin edar/persetujuan uji klinik dan persyaratan introduction of cells from new donors) should be
yang harus dipenuhi. addressed in the marketing authorisation/clinical
trial authorisation and the conditions therein should
be complied with.
5.33Disarankan untuk membagi stok dan menyimpan stok 5.33 It is desirable to split stocks and to store the split
yang terbagi tersebut pada lokasi yang berbeda untuk stocks at different locations so as to minimize the
meminimalkan risiko kehilangan total. Pengendalian di risks of total loss. The controls at such locations
lokasi tersebut hendaklah memberikan jaminan should provide the assurances outlined in the
sebagaimana yang diuraikan pada alinea sebelumnya. preceding paragraphs.
5.34Kondisi penyimpanan dan penanganan stok di tempat 5.34 The storage and handling conditions for stocks
berbeda hendaklah dikendalikan sesuai dengan prosedur should be managed according to the same
dan parameter yang sama. Sekali wadah dikeluarkan dari procedures and parameters. Once containers are
sistem manajemen lot benih/bank sel, wadah tidak boleh removed from the seed lot/cell bank management
dikembalikan ke stok semula. system, the containers should not be returned to
stock.
38
3) PRODUKSI 3) PRODUCTION
5.35Kegiatan produksi, termasuk pengisian, pengemasan dan 5.35 Production operations, including filling, packaging
kriopreservasi (jika ada) hendaklah mengikuti prosedur and -as applicable- cryopreservation should follow
yang ditetapkan yang dirancang untuk memastikan mutu clearly defined procedures designed to ensure the
produk, produksi yang konsisten (sesuai dengan tahap quality of the product, consistent production
pengembangan yang relevan), dan untuk mematuhi (appropriate to the relevant stage of development),
dengan persyaratan yang ditetapkan dalam pembuatan and to comply with the requirements set in the
dan izin edar/persetujuan uji klinik. relevant manufacturing and marketing/clinical trial
authorization.
5.36Dalam kasus produk berbasis sel dan jaringan manusia 5.36 In case of investigational human cell and tissue-
untuk uji klinik, pengetahuan dan pemahaman tentang based products, the knowledge and understanding
produk mungkin terbatas, terutama untuk fase awal uji of the product may be limited, particularly for early
klinik (fase I dan I/II). Oleh karena itu, proses pembuatan phases of clinical trials (phase I and I/II). It is
(termasuk pengawasan mutu) mungkin perlu disesuaikan therefore acknowledged that the manufacturing
sejalan dengan peningkatan pengetahuan tentang process (including quality controls) may need to be
proses. Pada tahap awal pengembangan, sangat penting adapted as the knowledge of the process
untuk mengendalikan dan mendokumentasikan proses increases. In the early phases of development, it is
pembuatan dengan cermat. Diharapkan proses critical to carefully control and document the
pembuatan dan pengawasan mutu menjadi lebih baik manufacturing process. It is expected that the
seiring dengan kemajuan pengembangan. manufacturing process and quality controls
become more refined as development progresses.
5.37Proses pembuatan dan strategi pengendaliannya 5.37 Manufacturing processes and their control
hendaklah ditinjau secara teratur, dan hendaklah strategies should be reviewed regularly, and they
diperbaiki sebagaimana mestinya. Meskipun ini sangat should be improved as appropriate. While this is
relevan selama tahap awal uji klinik, penting juga untuk especially relevant during the early phases of
mempertimbangkan langkah-langkah yang diperlukan clinical trials, it is also important to consider steps
untuk mengurangi variabilitas proses dan untuk necessary to reduce process variability and to
meningkatkan reproduktivitas pada berbagai tahap siklus enhance reproducibility at the different stages of
hidup. the lifecycle.
5.38Ketika formula pembuatan atau proses pembuatan baru 5.38 When any new manufacturing formula or
diadopsi, langkah-langkah hendaklah diambil untuk manufacturing process is adopted, steps should be
menunjukkan kesesuaiannya. Pengaruh perubahan taken to demonstrate its suitability. The effects of
produksi dalam kaitannya dengan mutu produk jadi dan changes in the production in relation to the quality
produksi yang konsisten (sesuai dengan tahap of the finished product and consistent production
pengembangan yang relevan) hendaklah (appropriate to the relevant stage of development)
dipertimbangkan sebelum penerapan. Setiap perubahan should be considered prior to implementation. Any
formula pembuatan atau metode pembuatan hendaklah change to the manufacturing formula or
dikelola sesuai dengan prinsip-prinsip yang ditetapkan manufacturing method should be managed in
dalam Bab 10 Dokumentasi bagian Spesifikasi dan accordance with the principles set out in Chapter
Instruksi. 10 Documentation section Specifications and
Instructions.
5.39Setiap penyimpangan dari instruksi atau prosedur 5.39 Any deviation from instructions or procedures
hendaklah dihindari sejauh mungkin. Jika sebuah should be avoided as far as possible. If a deviation
penyimpangan terjadi, hendaklah disetujui secara tertulis occurs, it should be approved in writing by a
oleh penanggung jawab (setelah menilai dampaknya responsible person (after having assessed the
terhadap mutu, keamanan dan kemanjuran), dengan impact thereof on quality, safety and efficacy), with
keterlibatan dari penanggung jawab pemastian mutu. the involvement of the qualified personnel as
Penyimpangan hendaklah diselidiki dengan tujuan untuk appropriate. Deviations should be investigated with
mengidentifikasi akar penyebabnya dan untuk a view to identify the root cause and to implement
menerapkan tindakan korektif dan pencegahan yang corrective and preventive measures as
sesuai. appropriate.
39
Penanganan bahan dan produk yang masuk Handling of incoming materials and products
5.40Semua penanganan bahan dan produk (seperti 5.40 All handling of materials and products (such as
penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, receipt and quarantine, sampling, storage,
penyimpanan, pelabelan dan pengemasan) hendaklah labelling and packaging) should be done in
dilakukan sesuai dengan prosedur atau instruksi tertulis accordance with written procedures or instructions
dan dicatat sebagaimana mestinya. Strategi and recorded as appropriate. The control strategy
pengendalian hendaklah memadai dengan should be adequate having regard to the risks.
memperhatikan risiko.
5.41Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk 5.41 All incoming materials should be checked to
memastikan kesesuaiannya terhadap pesanan. ensure that the consignment corresponds to the
Persyaratan khusus untuk bahan baku dan bahan awal order. The specific requirements for raw and
dijelaskan pada bagian Bahan Baku dan Bahan Awal. starting materials are described in section Raw and
Untuk bahan yang lain, penggunaan dokumentasi yang Starting Materials. For other materials, reliance on
disediakan oleh pihak ketiga (misalnya pemasok) dapat the documentation provided by third parties (e.g.
diterima asalkan semua risiko dipahami dan langkah- supplier) is acceptable provided that all risks are
langkah yang tepat diterapkan untuk menghilangkan risiko duly understood and that appropriate measures
atau menguranginya ke tingkat yang dapat diterima are put in place to eliminate the risks or mitigate
(misalnya kualifikasi pemasok). Jika perlu, verifikasi them to an acceptable level (e.g. qualification of
identitas dan/atau pengujian hendaklah dipertimbangkan. suppliers). Where necessary, identity verification
and/or testing should be considered.
5.42Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah 5.42 Incoming materials and finished products should
dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah be physically or administratively quarantined
diterima atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk immediately after receipt or processing, until they
pemakaian atau distribusi. have been released for use or distribution.
5.43Produk antara dan produk ruahan yang diterima 5.43 Intermediate and bulk products purchased as such
hendaklah diluluskan oleh personel yang bertanggung should be released by the person responsible for
jawab terhadap pengawasan mutu sebelum dapat quality control before they can be used in
digunakan dalam produksi, setelah dilakukan verifikasi production, after verification of compliance with the
kepatuhan terhadap spesifikasi yang relevan. relevant specification.
5.44Semua bahan dan produk hendaklah disimpan dalam 5.44 All materials and products should be stored under
kondisi yang sesuai untuk memastikan mutu dan dengan appropriate conditions to ensure the quality and in
cara yang teratur untuk memungkinkan pemisahan bets an orderly fashion to permit batch segregation and
dan rotasi stok. stock rotation.
5.45Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk menerapkan 5.45 Particular attention should be paid to implementing
langkah-langkah yang tepat untuk mencegah appropriate measures to prevent mix ups of
kecampurbauran terhadap produk autologus dan produk autologous products and other dedicated products
khusus lainnya (yaitu produk yang ditujukan untuk pasien (i.e. products intended for specific patients).
tertentu).
40
5.46Karena sel somatik diperoleh dari manusia (autologus 5.46 Since somatic cells are obtained either from
atau alogenik), terdapat potensi risiko kontaminasi humans (autologous or allogeneic), there is a
oleh adventitious agents. Pertimbangan khusus harus potential risk of contamination by adventitious
diterapkan untuk pemisahan bahan autologus yang agents. Special considerations must be applied to
diperoleh dari donor yang terinfeksi atau yang terkait the segregation of autologous materials obtained
dengan pooling sel (cell pooling). Ketangguhan tindakan from infected donors or related to cell pooling. The
pengendalian dan pengujian untuk sumber bahan ini robustness of the control and test measures put in
hendaklah dijamin. place for these source materials should be
ensured.
5.47Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk 5.47 At all times during processing, all materials, bulk
ruahan, peralatan atau mesin produksi dan bila perlu containers, major items of equipment and, where
ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi label atau appropriate, rooms used should be labelled or
penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah, otherwise identified with an indication of the
kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, product or material being processed, its strength
penandaan ini hendaklah juga menyebutkan tahap proses (where applicable) and batch number. Where
produksi. applicable, this indication should also mention the
stage of production.
5.48Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, 5.48 Labels applied to containers, equipment or
tidak berarti ganda dan dengan format yang telah premises should be clear and unambiguous. It is
ditetapkan. Label berwarna sering kali sangat membantu often helpful, in addition to the wording on the
untuk menandakan status (misal: karantina, diluluskan, labels, to use colours to indicate status (for
ditolak, bersih dan lain-lain). Kompatibilitas label dengan example, quarantined, accepted, rejected, clean,
suhu penyimpanan atau kondisi pengolahan (misalnya etc). The compatibility of labels with storage or
suhu penyimpanan sangat rendah, penangas air), di processing conditions (e.g. ultra-low storage
mana suhu tersebut digunakan, hendaklah diverifikasi. temperatures, waterbath) should be verified.
5.49Wadah hendaklah dibersihkan jika perlu. Kerusakan 5.49 Containers should be cleaned where necessary.
wadah dan masalah lain yang dapat mempengaruhi mutu Damage to containers and any other problem
bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada which might adversely affect the quality of a
personel yang bertanggung jawab terhadap pengawasan material should be investigated, recorded and
mutu. reported to the person responsible for quality
control.
Penunjang Utilities
Air Water
5.50Air yang digunakan dalam pembuatan produk berbasis sel 5.50 Water used in the manufacturing of human cell and
dan jaringan manusia hendaklah memiliki mutu yang tissue-based products should be of appropriate
sesuai dan pemeriksaan rutin hendaklah dilakukan untuk quality and regular checks should be carried out to
memverifikasi tidak adanya kontaminasi (kimiawi dan verify the absence of contamination (chemical and
biologis dan, jika sesuai, dari endotoksin). biological and, as appropriate, from endotoxins).
5.51Hendaklah diperhatikan pemeliharaan sistem air untuk 5.51 Care should be taken in the maintenance of water
mencegah risiko proliferasi mikroba. Dalam hal air untuk systems in order to avoid the risk of microbial
injeksi diproduksi sendiri, perhatian khusus hendaklah proliferation. In the case of water for injections
diberikan terhadap pencegahan pertumbuhan mikroba, generated at the site, special attention should be
misal disirkulasi secara konstan pada suhu di atas 70oC. paid to prevention of microbial growth, for example
by constant circulation at a temperature above
70˚C.
41
5.52Air untuk pipa injeksi, pipa air yang dimurnikan dan, jika 5.52 Water for injections pipes, purified water piping
sesuai, pipa air lainnya hendaklah disanitasi sesuai and, where appropriate, other water pipes should
dengan prosedur tertulis yang merinci batas tindakan be sanitized according to written procedures that
untuk kontaminasi mikrobiologi dan tindakan yang harus detail the action limits for microbiological
diambil. Setelah sanitasi kimia bahan pada sistem air, contamination and the measures to be taken. After
prosedur pembilasan yang divalidasi hendaklah diikuti any chemical sanitisation of a water system, a
untuk memastikan bahwa bahan sanitasi telah validated rinsing procedure should be followed to
dihilangkan secara efektif. ensure that the sanitising agent has been
effectively removed.
5.53Penggunaan air untuk injeksi yang dikemas sesuai 5.53 The use of pre-packaged water for injections
dengan Farmakope Indonesia tidak membutuhkan compliant with the Indonesian Pharmacopeia
pengujian terhadap spesifikasi air untuk injeksi removes the need for demonstrating the
sebagaimana diatur dalam butir sebelumnya. appropriateness of the quality of the water for
injections as provided for in the previous
paragraphs.
Gas medis Medical gases
5.54Gas yang digunakan dalam produksi produk berbasis sel 5.54 Gasses used in the production of human cell and
dan jaringan manusia hendaklah memiliki mutu yang tissue-based products should be of suitable
sesuai. quality.
5.55Jika memungkinkan, gas yang bersentuhan langsung 5.55 Where possible, gasses that come into direct
dengan produk selama pemrosesan hendaklah sesuai contact with the product during processing should
dengan Farmakope Indonesia. Penggunaan gas technical be compliant with the Indonesian Pharmacopoeia.
grade hendaklah didukung oleh analisis risiko dan The use of gasses of technical grades should be
mutunya dijelaskan dalam dokumen uji klinik/izin edar. supported by a risk-analysis and their quality
described in the clinical trial/marketing
authorisation dossier.
5.56Gas yang dibawa ke tempat kerja aseptik atau yang 5.56 Gasses taken into the aseptic work place or that
bersentuhan dengan produk hendaklah melewati filter come into contact with the product should be
sterilisasi. Uji integritas filter gas kritis hendaklah passed through sterilisasi filters. Test integrity of
dipastikan pada interval yang sesuai yang hendaklah critical gas filters should be confirmed at
dibenarkan secara ilmiah. Untuk bets yang ditujukan appropriate intervals that should be scientifically
untuk lebih dari satu pasien, umumnya filter gas kritis justified. For batches destined to more than one
diharapkan akan diuji sebelum pelulusan bets. Nitrogen patient, it is generally expected that the critical gas
cair yang digunakan untuk penyimpanan sel dalam wadah filter filters will be tested prior to batch release.
tertutup tidak perlu disaring. Liquid nitrogen used for storage of cells in closed
containers need not be filtered.
Uap bersih Clean steam
5.57Air yang digunakan dalam pembuatan uap bersih 5.57 Water used in the manufacture of clean steam
hendaklah memiliki mutu yang sesuai. Uap yang should be of appropriate quality. Steam used for
digunakan untuk sterilisasi hendaklah memiliki mutu yang sterilisation should be of suitable quality and free
sesuai dan bebas dari aditif pada tingkat yang dapat from additives at a level that could cause
menyebabkan kontaminasi pada produk atau peralatan contamination of the product or equipment.
42
Pencegahan kontaminasi silang dalam produksi Prevention of cross-contamination in production
5.58Sebelum proses pembuatan dimulai, langkah-langkah 5.58 Before any manufacturing operation starts, steps
hendaklah diambil untuk memastikan bahwa area kerja should be taken to ensure that the work area and
dan peralatan bersih dan bebas dari bahan awal, produk, equipment are clean and free from any starting
residu produk, atau dokumen yang tidak diperlukan untuk materials, products, product residues or
pengolahan saat ini. Kecampurbauran bahan hendaklah documents not required for the current operation.
dicegah; tindakan pencegahan khusus hendaklah Mix-ups of materials should be prevented; special
dilakukan untuk menghindari pencampuran bahan precautions should be taken to avoid the mixing of
autologus atau bahan khusus lainnya. autologous materials or other dedicated materials.
5.59Pada setiap tahap produksi, produk dan bahan hendaklah 5.59 At every stage of production, products and
dilindungi dari mikroba dan kontaminasi lainnya (misalnya materials should be protected from microbial and
pirogen/endotoksin serta bahan partikulat (kaca dan other contamination (e.g. pyrogens/endotoxins as
partikel lain yang terlihat dan tidak terlihat)). Tindakan well as particulate matter (glass and other visible
yang tepat juga hendaklah dilakukan untuk melindungi and sub-visible particles)). Appropriate measures
penyiapan larutan, dapar dan tambahan lainnya dari risiko should also be put in place to protect the
kontaminasi (atau dalam tingkat bioburden yang diterima preparation of solutions, buffers and other
sesuai izin edar/persetujuan uji klinik). additions from the risk of contamination (or within
the accepted bioburden level foreseen in the
marketing authorisation/clinical trial authorisation).
5.60Risiko kontaminasi silang hendaklah dinilai dengan 5.60 The risks of cross-contamination should be
memperhatikan karakteristik produk (misalnya assessed having regard to the characteristics of
karakteristik biologis bahan awal, kemungkinan untuk the product (e.g. biological characteristics of the
tahan terhadap teknik pemurnian) dan proses pembuatan starting materials, possibility to withstand
(misalnya penggunaan proses yang menyebabkan purification techniques) and anufacturing process
pertumbuhan kontaminan mikroba asing). Jika sterilisasi (e.g. the use of processes that provide extraneous
produk jadi tidak memungkinkan, perhatian khusus microbial ontaminants the opportunity to grow). If
hendaklah diberikan pada langkah-langkah pembuatan sterilisation of the finished product is not possible,
yang terpapar lingkungan (misalnya pengisian). particular attention should be paid to the
manufacturing steps where there is exposure to
the environment (e.g. filling).
5.61Pada semua tahap pembuatan yang dapat menyebabkan 5.61 In all manufacturing steps that may lead to
pembentukan aerosol yang tidak diinginkan (misalnya unwanted formation of aerosols (e.g.
sentrifugasi, bekerja di bawah vakum, homogenisasi, centrifugation, working under vacuum,
sonikasi), tindakan mitigasi yang tepat hendaklah homogenisation, sonication) appropriate mitigation
diterapkan untuk menghindari kontaminasi silang. measures should be implemented to avoid cross-
Tindakan pencegahan khusus hendaklah dilakukan saat contamination. Special precautions should be
bekerja dengan bahan infeksius. taken when working with infectious materials.
43
5.62Tindakan untuk mencegah kontaminasi silang yang 5.62 Measures to prevent cross-contamination
sesuai dengan risiko yang diidentifikasi hendaklah appropriate to the risks identified should be put in
dilakukan. Tindakan yang dapat dipertimbangkan untuk place. Measures that can be considered to prevent
mencegah kontaminasi silang meliputi: cross-contamination include, among others:
i) Bangunan terpisah. i) Segregated premises.
ii) Mendedikasikan seluruh fasilitas pembuatan atau ii) Dedicating the whole manufacturing facility or
area produksi terkungkung berdasarkan kampanye a self-contained production area on a
(pemisahan waktu) diikuti dengan proses campaign basis (separation in time) followed
pembersihan yang telah tervalidasi efektivitasnya. by a cleaning process of validated
effectiveness.
iii) Penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan iii) Use of “closed systems” for processing and
transfer bahan/produk antarperalatan. material/product transfer between equipment.
iv) Penggunaan air-lock dan kaskade tekanan untuk iv) Use of air-locks and pressure cascade to
membatasi kontaminan potensial yang terbawa confine potential airborne contaminant within a
udara dalam area tertentu. specified area.
v) Pemanfaatan teknologi sekali pakai. v) Utilisation of single use disposable
technologies.
vi) Adequate cleaning procedures. The cleaning
vi) Prosedur pembersihan yang memadai. Prosedur procedure (technique, number of sanitation
pembersihan (teknik, jumlah langkah sanitasi, dll.) steps, etc.) should be adapted to the specific
hendaklah disesuaikan dengan karakteristik khusus characteristics of the product and of the
produk dan proses pembuatan. Penilaian risiko manufacturing process. A risk-assessment
hendaklah digunakan untuk menentukan prosedur should be used to determine the
pembersihan/dekontaminasi yang diperlukan, cleaning/decontamination procedures that are
termasuk frekuensinya. Minimal, harus ada necessary, including the frequency thereof. As
pembersihan/dekontaminasi yang sesuai antara a minimum, there should be appropriate
setiap bets. Prosedur pembersihan/dekontaminasi cleaning/decontamination between each
hendaklah divalidasi seperti yang dijelaskan dalam
batch. The cleaning/decontamination
Bab 12. procedures should be validated as explained
in Chapter 12.
vii) Tindakan teknis lain yang sesuai, seperti dedikasi vii) Other suitable technical measures, such as the
bagian tertentu dari peralatan (misalnya filter) pada dedication of certain parts of equipment (e.g.
jenis produk dengan profil risiko tertentu. filters) to a given type of product with a specific
risk profile.
viii) Tindakan pengaturan lain yang sesuai, seperti viii) Other suitable organizational measures, such
menggunakan pakaian perlindungan khusus dalam as keeping specific protective clothing inside
area di mana produk dengan risiko kontaminasi tinggi areas where products with high-risk of
sedang diproses, menerapkan tindakan yang contamination are processed, implementing
memadai untuk menangani limbah, air bilasan yang adequate measures to handling waste,
terkontaminasi dan pakaian kotor. contaminated rinsing water and soiled
gowning.
ix) Pembatasan pergerakan semua personel (termasuk ix) Restrictions on the movement of all personnel
personel pengawasan mutu, pemeliharaan, dan (including quality control, maintenance and
pembersihan) hendaklah dikendalikan atas dasar cleaning personnel) should be controlled on
prinsip Manajemen Risiko Mutu (MRM). Secara the basis of Quality Risk Management (QRM)
umum, personel hendaklah tidak boleh keluar dari principles. In general, personnel should not
area yang terpapar mikroorganisme hidup, leave areas exposed to live microorganisms,
organisme hasil rekayasa genetika, racun atau GMOs, toxins or animals into areas where
hewan menuju area di mana produk lain, produk other products, products of inactivation or
inaktivasi atau organisme yang berbeda sedang different organisms are being handled. If this is
ditangani. Jika hal ini tidak dapat dihindari, tindakan unavoidable, contamination control measures
pengendalian kontaminasi hendaklah didasarkan should be based on QRM principles.
pada prinsip MRM.
44
5.63Strategi pengendalian dilakukan terhadap semua aspek 5.63 The control strategy is multifaceted and should
dan hendaklah mengatasi semua potensi risiko, address all the potential risks, including therefore
mencakup tingkat fasilitas, peralatan dan personel, measures at the level of the facilities, equipment
pengawasan bahan awal dan bahan baku, penerapan and personnel, controls on starting and raw
prosedur sterilisasi dan sanitasi yang efektif, dan sistem materials, implementation of effective sterilisation
pemantauan yang memadai. Keseluruhan tindakan yang and sanitisations procedures, and adequate
diterapkan hendaklah menjamin tidak adanya monitoring systems. The totality of the measures
kontaminasi produk yang diproduksi di dalam lokasi applied should assure the absence of
pembuatan. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian contamination of the products manufactured within
produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya the manufacturing site. Sole reliance should not be
andalan untuk menjamin mutu produk. placed on any terminal process or finished product
test.
5.64Efektivitas langkah-langkah yang diterapkan hendaklah 5.64 The effectiveness of the measures implemented
ditinjau secara berkala sesuai dengan prosedur yang should be reviewed periodically according to set
ditetapkan. Penilaian ini hendaklah mengarah pada procedures. This assessment should lead to
tindakan korektif dan preventif yang diambil sesuai corrective and preventive actions being taken as
kebutuhan. necessary.
4) PRINSIP KERJA 4) WORK PRINCIPLE
5.65Manajemen perubahan hendaklah secara berkala 5.65 Change management should, on a periodic basis,
mempertimbangkan akibat termasuk akibat kumulatif dari take into account the effects, including cumulative
perubahan (misal pada proses) terhadap mutu produk effects of changes (e.g. to the process) on the
akhir. quality of the final product.
5.66Parameter (proses) operasional kritis, atau parameter 5.66 Critical operational (process) parameters, or other
masukan lain yang berdampak pada mutu produk input parameters which affect product quality, need
hendaklah diidentifikasi, divalidasi, didokumentasikan dan to be identified, validated, documented and be
dapat dipertahankan agar selalu berada di dalam shown to be maintained within requirements
persyaratan.
5.67Strategi pengendalian masuknya barang dan bahan ke 5.67 A control strategy for the entry of articles and
area produksi hendaklah didasarkan pada prinsip materials into production areas should be based on
Manajemen Risiko Mutu untuk meminimalkan risiko Quality Risk Management principles to minimise
kontaminasi. Untuk proses aseptik, masuknya barang dan the risk of contamination. For aseptic processes,
bahan tahan panas ke area bersih atau area heat stable articles and materials entering a clean
bersih/terkungkung hendaklah melalui otoklaf atau oven area or clean/contained area should preferably do
berpintu ganda. Barang dan bahan tidak tahan panas so through a double-ended autoclave or oven.
hendaklah dimasukkan melalui ruang penyangga udara Heat labile articles and materials should enter
dengan pintu interlock yang tercakup dalam prosedur through an airlock with interlocked doors where
sanitasi permukaan yang efektif. Sterilisasi barang dan they are subject to effective surface sanitisation
bahan di tempat lain dapat diterima selama terbungkus procedures. Sterilisation of articles and materials
berlapis-lapis, yang jumlah lapisannya sesuai dengan elsewhere is acceptable provided that they are
jumlah tahap memasuki area bersih, dan masuk melalui multiple wrappings, as appropriate to the number
ruang penyangga dengan tindakan sanitasi permukaan of stages of entry to the clean area, and enter
yang sesuai. through an airlock with the appropriate surface
sanitisation precautions.
5.68Sifat memacu pertumbuhan yang dimiliki media biakan 5.68 The growth promoting properties of culture media
hendaklah dibuktikan agar sesuai dengan tujuan should be demonstrated to be suitable for its
penggunaannya. Jika memungkinkan, media biakan intended use. If possible, media should be
hendaklah disterilisasi di tempat. Jika memungkinkan sterilized in situ. Inline sterilizing filters for routine
penambahan gas, media, asam atau basa, bahan addition of gases, media, acids or alkalis, anti-
pengurang busa, dan lain-lain ke dalam fermentor foaming agents etc. to fermenters should be used
hendaklah melalui filter sterilisasi yang terpasang di lini where possible.
proses.
45
5.69Penambahan bahan atau biakan ke dalam fermentor dan 5.69 Addition of materials or cultures to fermenters and
tangki lain serta pengambilan sampel hendaklah other vessels and sampling should be carried out
dilakukan secara hati-hati dalam kondisi yang terkendali under carefully controlled conditions to prevent
untuk menghindarkan kontaminasi. Sebelum contamination. Care should be taken to ensure that
penambahan bahan atau pengambilan sampel hendaklah vessels are correctly connected when addition or
dipastikan bahwa sambungan selang ke tangki sudah sampling takes place
terpasang dengan benar.
5.70Proses produksi tertentu (misal fermentasi) mungkin perlu 5.70 Continuous monitoring of some production
dipantau secara kontinu; data yang terkumpul hendaklah processes (e.g. fermentation) may be necessary;
menjadi bagian dari catatan bets. Bilamana menggunakan such data should form part of the batch record.
biakan kontinu (continuous culture), pertimbangan khusus Where continuous culture is used, special
hendaklah diberikan terhadap persyaratan pengawasan consideration should be given to the quality control
mutu yang timbul dari cara produksi jenis ini. requirements arising from this type of production
method.
5.71Sentrifugasi dan pencampuran produk dapat 5.71 Centrifugation and blending of products can lead to
menyebabkan pembentukan partikel aerosol, oleh karena aerosol formation and containment of such
itu tindakan pengungkungan perlu dilakukan untuk activities to minimise cross-contamination is
memperkecil kontaminasi silang. necessary.
5.72Tumpahan, terutama organisme hidup, hendaklah 5.72 Accidental spillages, especially of live organisms,
ditangani dengan cepat dan aman. Tindakan must be dealt with quickly and safely. Validated
dekontaminasi yang divalidasi hendaklah tersedia untuk decontamination measures should be available for
tiap organisme atau kelompok organisme terkait. each organism or groups of related organisms.
Bilamana terdapat galur berbeda dari spesies bakteri Where different strains of single bacteria species
tunggal atau virus yang sangat mirip terlibat, proses or very similar viruses are involved, the
dekontaminasi dapat divalidasi dengan satu galur decontamination process may be validated with
perwakilan, kecuali terdapat alasan untuk menganggap one representative strain, unless there is reason to
bahwa mereka mungkin berbeda bermakna dalam hal believe that they may vary significantly in their
ketahanan terhadap agen yang terlibat. resistance to the agent(s) involved
5.73Jika terkontaminasi secara nyata, seperti karena 5.73 If obviously contaminated, such as by spills or
tumpahan atau aerosol, atau jika terdapat keterlibatan aerosols, or if a potentially hazardous organism is
organisme yang berpotensi membahayakan, maka involved, production and control materials,
produksi dan pengawasan bahan, termasuk dokumen including paperwork, must be adequately
kerja, hendaklah didesinfeksi secara cukup atau informasi disinfected, or the information transferred out by
dikirim keluar dengan cara lain. other means.
5.74Metode yang digunakan untuk sterilisasi, desinfeksi, 5.74 The methods used for sterilisation, disinfection,
penghilangan atau inaktivasi virus hendaklah divalidasi. virus removal or inactivation should be validated
5.75Tindakan khusus hendaklah dilakukan pada saat proses 5.75 In cases where a virus inactivation or removal
inaktivasi atau penghilangan virus untuk mencegah risiko process is performed during manufacture,
kontaminasi ulang produk yang sudah ditangani oleh measures should be taken to avoid the risk of
produk yang belum ditangani. recontamination of treated products by non-treated
products.
46
5.76Untuk produk yang diinaktivasi dengan penambahan 5.76 For products that are inactivated by the addition of
reagen (seperti mikroorganisme dalam proses pembuatan a reagent (e.g. micro-organisms in the course of
vaksin), proses hendaklah menjamin inaktivasi organisme vaccine manufacture) the process should ensure
hidup telah sempurna. Selain pencampuran kultur dan the complete inactivation of live organism. In
inaktivan, hendaklah dipertimbangkan untuk mengenai addition to the thorough mixing of culture and
semua produk dan permukaan yang bersinggungan inactivant, consideration should be given to contact
dengan biakan hidup dan, bila diperlukan, transfer ke of all product-contact surfaces exposed to live
tangki kedua. culture and, where required, the transfer to a
second vessel.
5.77Terdapat berbagai macam peralatan yang digunakan 5.77 A wide variety of equipment is used for
untuk kromatografi. Prinsip Manajemen Risiko Mutu chromatography. QRM principles should be used
hendaklah digunakan untuk merancang strategi to devise the control strategy on matrices, the
pengendalian pada matriks, housing dan peralatan terkait housings and associated equipment when used in
yang digunakan pada sarana pembuatan secara campaign manufacture and in multi-product
kampanye dan multiproduk. Penggunaan kembali matriks environments. The re-use of the same matrix at
yang sama untuk tahap proses yang berbeda tidak different stages of processing is discouraged.
dianjurkan. Kriteria keberterimaan, kondisi penggunaan, Acceptance criteria, operating conditions,
metode regenerasi, masa pakai, dan metode sanitasi atau regeneration methods, life span and sanitization or
sterilisasi kolom kromatografi hendaklah ditetapkan. sterilization methods of columns should be
defined.
5.78Hendaklah tersedia sistem untuk memastikan integritas 5.78 There should be a system to assure the integrity
dan penutupan wadah setelah diisi, bila produk akhir atau and closure of containers after filling where the
produk antara menunjukkan risiko khusus dan tersedia final products or intermediates represent a special
prosedur untuk menangani kebocoran atau tumpah. Pada risk and procedures to deal with any leaks or
kegiatan pengisian dan pengemasan hendaklah tersedia spillages. Filling and packaging operations need to
prosedur untuk menjaga produk berada dalam batas yang have procedures in place to maintain the product
ditetapkan, seperti waktu dan/atau suhu. within any specified limits, e.g. time and/or
temperature.
5.79Kegiatan penanganan wadah yang mengandung agen 5.79 Activities in handling containers, which have live
biologis hidup, hendaklah dilakukan sedemikian rupa biological agents, must be performed in such a way
untuk mencegah kontaminasi produk lain atau lepasnya to prevent the contamination of other products or
agen hidup ke dalam lingkungan kerja atau lingkungan egress of the live agents into the work environment
eksternal. Pengkajian risiko hendaklah or the external environment. This risk assessment
mempertimbangkan viabilitas dan klasifikasi biologis should take into consideration the viability of such
organisme tersebut. organisms and their biological classification.
5.80Harap berhati-hati saat persiapan, pencetakan, 5.80 Care should be taken in the preparation, printing,
penyimpanan, dan penggunaan label, untuk ditempelkan storage and application of labels, including any
pada wadah primer dan kemasan sekunder termasuk specific text for patient-specific products or
tulisan khusus untuk produk yang spesifik untuk pasien signifying the use of genetic engineering of the
tertentu atau yang menandakan penggunaan rekayasa contents on the primary container and secondary
genetika. Dalam hal produk digunakan untuk penggunaan packaging. In the case of products used for
autologus, hendaklah label langsung yang memuat autologous use, the unique patient identifier and
pengenal unik pasien dan pernyataan “hanya untuk the statement “for autologous use only” should be
penggunaan autologus”. indicated on the immediate label.
5.81Kompatibilitas label dengan suhu penyimpanan sangat 5.81 The compatibility of labels with ultra-low storage
rendah, di mana suhu tersebut digunakan, hendaklah temperatures, where such temperatures are used,
diverifikasi. should be verified.
47
5.82Jika tersedia, hendaklah menggunakan zat tambahan 5.82 Where available, additives (eg cellular products,
(seperti produk seluler, biomolekul, bahan biologi, biomolecules, biological materials, scaffolds),
perancah scaffolds), matriks dari sumber resmi (misal matrix from official sources (eg licensed medicinal
produk obat uji klinik berlisensi atau perangkat medis yang products or medical devices that have undergone
telah melalui prosedur penilaian kesesuaian). conformity assessment procedures) should be
used.
5.83Bila perangkat, termasuk perangkat yang dibuat khusus, 5.83 Where devices, including custom-made devices,
dimasukkan sebagai bagian dari produk: are incorporated as part of the products:
i) Hendaklah tersedia kesepakatan tertulis antara i) There should be written agreement between
produsen produk obat uji klinik dan produsen the manufacturer of the medicinal product
perangkat medis, yang hendaklah memberikan and the manufacturer of the medical device,
informasi yang cukup pada perangkat medis untuk which should provide enough information on
menghindari perubahan sifat-sifatnya selama the medical device to avoid alteration of its
pembuatan produk berbasis sel dan jaringan properties during manufacturing of the
manusia. Hal ini hendaklah mencakup persyaratan human cell and tissue-based product. This
pengendalian perubahan yang diusulkan untuk should include the requirement to control
perangkat medis. changes proposed for the medical device.
ii) Perjanjian teknis hendaklah juga mensyaratkan ii) The technical agreement should also require
adanya pertukaran informasi tentang penyimpangan the exchange of information on deviations in
dalam pembuatan perangkat medis. the manufacture of the medical device.
5.84 Perhatian hendaklah diberikan untuk persyaratan 5.84 Careful attention should be paid to specific
spesifik pada tiap tahap kriopreservasi requirements at any cryopreservation stages,
(cryopreservation), misal laju perubahan temperatur e.g. the rate of temperature change during
selama pembekuan atau pencairan. Jenis ruang freezing or thawing. The type of storage
penyimpanan, proses penempatan dan pengambilan chamber, placement and retrieval process
hendaklah meminimalkan risiko kontaminasi silang, should minimise the risk of cross-contamination,
mempertahankan mutu produk dan memfasilitasi maintain the quality of the products and facilitate
pengambilan yang akurat. Prosedur terdokumentasi their accurate retrieval. Documented
hendaklah tersedia untuk penanganan dan procedures should be in place for the secure
penyimpanan yang aman untuk produk bertanda handling and storage of products with positive
serologi positif. serological markers.
48
Pembuatan secara aseptis Aseptic manufacturing
5.85 Sebagian besar produk berbasis sel dan jaringan 5.85 The majority of human cell and tissue-based
manusia tidak dapat disterilisasi akhir. Dalam kasus productss cannot be terminally sterilised. In
seperti itu, proses pembuatan hendaklah dilakukan such cases, the manufacturing process should
secara aseptik (yaitu dalam kondisi yang mencegah be conducted aseptically (i.e. under conditions
kontaminasi mikroba). Secara khusus, hal ini which prevent microbial contamination). In
mensyaratkan bahwa, untuk setiap aktivitas particular, this requires that, for any
pembuatan yang dapat memaparkan produk pada manufacturing activity that may expose the
risiko kontaminasi, langkah-langkah berikut hendaklah product to a risk of contamination, the following
diterapkan: measures should be implemented:
5.86 Pembuatan harus dilakukan di area bersih dengan 5.86 Manufacturing should be carried out in a clean
tingkat kebersihan lingkungan yang sesuai. Secara area with an appropriate level of environmental
khusus area tersebut hendaklah bersih, kering, dan cleanliness. In particular, the area should be
mendapat pencahayaan yang cukup serta suhunya clean, dry and well lit and the temperature
dipertahankan dalam batas yang ditetapkan. maintained within established limits.
5.87 Produksi dalam sistem tertutup, dalam isolator, atau 5.87 Production in a closed system, in an isolator, or
isolator tekanan positif: area bersih latar belakang positive pressure isolators: a background clean
kelas D dapat diterima. area of grade D is acceptable.
5.88 Isolator hendaklah digunakan hanya setelah dilakukan 5.88 Isolators should be introduced only after
validasi yang sesuai. Validasi hendaklah mencakupi appropriate validation. Validation should take
semua faktor kritis dari teknologi isolator, misal mutu into account all critical factors of isolator
udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator, technology, for example the quality of the air
sanitasi isolator, proses transfer dan kekedapan inside and outside (background) the isolator,
isolator disinfection regime of the isolator, the transfer
process, and the isolator’s integrity.
5.89 Pemantauan hendaklah dilakukan secara rutin dan 5.89 Monitoring should be carried out routinely and
mencakupi uji kebocoran isolator dan sistem sarung should include frequent leak testing of the
tangan/lengan yang sering. isolator and glove/sleeve system.
5.90 Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan 5.90 The transfer of materials into and out of the
sumber kontaminasi yang paling potensial. Kontrol isolator is one of the greatest potential sources
yang memadai harus dilakukan. of contamination and appropriate control
measures should be put in place.
5.91 Ketika bahan ditambahkan/ditarik dari sistem tertutup 5.91 When materials are added/withdrawn from the
tanpa sambungan aseptik (misalnya penggunaan closed system without an aseptic connection
konektor steril, penggunaan filter), sistem tidak dapat (e.g. use of sterile connectors, use of filters), the
lagi dianggap tertutup. system can no longer be considered closed.
49
5.92 Dalam keadaan yang dikecualikan dan selama 5.92 In exceptional circumstances and provided that
dibenarkan (misalnya pembuatan produk berbasis sel it is duly justified (e.g. manufacturing of the
dan jaringan man usia dilakukan di ruang operasi dan human cell and tissue-based product takes
tidak mungkin untuk memindahkan produksi ke ruang place in the operating theatre and it is not
bersih di luar karena waktu antara donasi dan possible to move the production to an outside
pemberian produk sangat singkat dan pasien juga clean room because the time between the
berada di ruang operasi menunggu pemberian donation and administration of the product is
produk), sistem tertutup dapat ditempatkan di very short and the patient is also in the operating
lingkungan yang terkontrol tetapi tidak diklasifikasikan. theatre waiting for administration of the cell and
Kondisi ruang operasi tempat aktivitas produksi tissue product), closed systems may be placed
berlangsung harus memadai dan cukup untuk in a controlled but non-classified environment.
memastikan mutu dan keamanan produk. Ditekankan The conditions of the operating theatre where
bahwa ini hanya dapat diterima dalam kasus luar biasa the manufacturing activity takes place should be
dan bahwa produk tidak boleh terpapar lingkungan adequate and sufficient to ensure the quality and
setiap saat (misalnya, data pendukung dari pengujian safety of the product. It is stressed that this is
kebocoran dan pemeriksaan tekanan peralatan). only acceptable in exceptional cases and that
Selain itu, hendaklah ditunjukkan bahwa manfaat klinis the product should not be exposed at any
yang diharapkan untuk pasien melebihi risiko yang moment to the environment (e.g. supporting
terkait dengan tidak adanya latar belakang kelas data from leak testing and pressure check of the
kebersihan. equipment). Additionally, it should be
demonstrated that the expected clinical benefit
for the patient outweighs the risks linked to the
absence of a classified background.
5.93 Produksi dalam sistem terbuka: Secara umum, ketika 5.93 Production in an open system: In general, when
produk terpapar ke lingkungan (misalnya bekerja di the product is exposed to the environment (e.g.
bawah aliran udara laminar), diperlukan area kritikal working under laminar air flow), a critical clean
bersih kelas A dengan latar belakang area bersih kelas area of grade A with a background clean area of
B untuk proses persiapan dan pengisian aseptik. grade B is required for aseptic preparation and
filling.
5.94 Prinsip-prinsip berikut juga berlaku: 5.94 The following principles also apply:
i) Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di i) Components after washing should be
lingkungan minimal Kelas D. Penanganan bahan handled in at least a grade D environment.
awal dan komponen steril, kecuali pada proses Handling of sterile starting materials and
selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring components, unless subjected to
dengan menggunakan filter yang mampu sterilisation or filtration through a micro-
menahan mikroorganisme, hendaklah dilakukan organism-retaining filter later in the
di lingkungan Kelas A dengan latar belakang process, should be done in a grade A
Kelas B. environment with grade B background.
ii) Preparation of solutions which are to be
ii) Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi sterile filtered during the process should
secara filtrasi hendaklah dilakukan di be done in a grade C environment; if not
lingkungan Kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, filtered, the preparation of materials and
penyiapan bahan dan produk hendaklah products should be done in a grade A
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar environment with a grade B background.
belakang Kelas B.
5.95 Dalam kasus produk berbasis sel dan jaringan 5.95 In the case of investigational human cell and
manusia untuk uji klinik yang digunakan dalam fase tissue-based products used in very early
sangat awal/uji pembuktian konsep, pendekatan phase/proof of concept trials, alternative
alternatif dapat dimungkinkan dalam kondisi yang approaches may be possible under the
dijelaskan dalam Bab 1 bagian 1.33-1.34). conditions explained in (lihat Chapter 1 section
1.33-1.34).
50
5.96 Penggunaan teknologi seperti pemrosesan di dalam kit 5.96 The use of technologies such as e.g. processing
steril sekali pakai, inkubasi dalam labu tertutup, inside sterile disposable kits, incubation in
kantong atau fermentor di lingkungan kelas C dapat closed flasks, bags or fermenters in a grade C
diterima jika tindakan pengendalian yang memadai environment may be acceptable if adequate
diterapkan untuk menghindari risiko kontaminasi silang control measures are implemented to avoid the
(misalnya pengendalian bahan yang tepat, arus risk of cross-contamination (e.g. appropriate
personel dan kebersihan). Perhatian khusus control of materials, personnel flows and
hendaklah diberikan jika bahan-bahan tersebut cleanness). Particular attention should be paid if
kemudian dipindahkan ke area bersih dengan kelas the materials are subsequently moved to a clean
yang lebih tinggi. area of higher grade.
5.97 Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain 5.97 Components, containers, equipment and any
yang diperlukan dalam area bersih, di mana proses other article required in a clean area where
aseptis berlangsung, hendaklah disterilkan dan aseptic work takes place should be sterilised
dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi and passed into the area through double-ended
berpintu-ganda yang dipasang menyatu pada dinding, sterilisers sealed into the wall, or by a procedure
atau melalui suatu prosedur yang dapat mencapai which achieves the same objective of not
tujuan yang sama yaitu tidak menimbulkan introducing contamination.
kontaminasi.
5.98 Sterilisasi barang dan bahan di tempat lain dapat 5.98 Sterilisation of articles and materials elsewhere
diterima selama proses sterilisasi divalidasi dan ada is acceptable provided that the sterilisation
beberapa pembungkus (jika mungkin, dalam jumlah- process is validated and there are multiple
sama -atau di atas- jumlah tahapan masuk ke area wrappings (if possible, in numbers equal -or
bersih), dan masuk melalui airlock dengan above- the number of stages of entry to the
memperhatikan sanitasi permukaan yang sesuai. clean area), and enter through an airlock with
the appropriate surface sanitization precautions.
5.99 Kecuali media kultur dikirimkan siap pakai (yaitu sudah 5.99 Unless culture media is delivered ready-to-use
disterilkan oleh pemasok), disarankan agar media (i.e. already sterilised by the supplier), it is
disterilkan di tempat. recommended that media is sterilised in situ.
5.100 Jika sterilisasi barang, bahan atau peralatan tidak 5.100 When sterilisation of articles, materials or
memungkinkan, proses terkontrol secara ketat equipment is not possible, a strictly controlled
hendaklah diterapkan untuk meminimalkan risiko process should be implemented to minimise the
(misalnya perlakuan biopsi dengan antibiotik, risks (e.g. treatment of biopsy with antibiotics,
penyaringan bahan baku yang steril, desinfeksi yang sterile filtration of raw materials, appropriate
sesuai bahan). Efektivitas proses hendaklah diperiksa disinfection of materials). The effectiveness of
pada interval yang sesuai. the process should be checked at appropriate
intervals.
5.101 Penambahan bahan atau biakan ke fermentor dan 5.101 Addition of materials or cultures to fermenters
bejana lain serta pengambilan sampel hendaklah and other vessels and sampling should be
dilakukan dalam kondisi yang dikendalikan dengan carried out under carefully controlled conditions
hati-hati untuk mencegah kontaminasi. Perhatian to prevent contamination. Care should be taken
hendaklah diberikan untuk memastikan bahwa bejana to ensure that vessels are correctly connected
terhubung dengan benar saat penambahan atau when addition or sampling takes place. In-line
pengambilan sampel dilakukan. Filter sterilisasi in-line sterilisasi filters for routine addition of gases,
untuk penambahan rutin gas, media, asam atau basa, media, acids or alkalis, anti-foaming agents, etc.
bahan anti pembusaan/foaming, dll ke bioreaktor to bioreactors should be used where possible.
hendaklah digunakan jika memungkinkan.
51
5.102 Kondisi untuk pengumpulan sampel, penambahan dan 5.102 The conditions for sample collection, addition
transfer yang melibatkan replikasi vektor yang and transfer involving competent vector
kompeten atau bahan dari donor yang terinfeksi dapat replication or material from infected donors can
digunakan mengingat walaupun terdapat proses be used given that although there is a screening
skrining untuk memastikan tidak ada donor yang process to ensure no donor is infected it should
terinfeksi namun harus dipertimbangkan untuk be considered for specific diseases which at the
penyakit khusus yang pada saat di skrining masih time of screening are still in the incubation
pada masa inkubasi dan belum dapat terdeteksi oleh period and cannot yet be detected by screening
peralatan skrining. equipment.
5.103 Cemaran mikroba bahan awal hendaklah minimal. 5.103 Microbiological contamination of starting
Spesifikasi bahan awal hendaklah mencakup materials should be minimal. Specifications
persyaratan kandungan mikroba bila kebutuhan untuk should include requirements for microbiological
itu telah ditunjukkan melalui hasil pemantauan. quantity when the need for this has been
indicated by monitoring.
5.104 Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel 5.104 Containers and materials liable to generate
hendaklah dibatasi jumlahnya di dalam area bersih fibres should be minimised in clean areas and
dan disingkirkan saat proses aseptis sedang are removed while the aseptic process is in
berlangsung. progress.
5.105 Dimana diperlukan hendaklah diambil tindakan untuk 5.105 Where appropriate, measures should be taken
mengurangi kontaminasi partikulat terhadap produk to minimise the particulate contamination of the
akhir. end product.
5.106 Komponen, wadah dan peralatan, setelah proses 5.106 Components, containers and equipment should
pembersihan/pencucian akhir, hendaklah ditangani be handled after the final cleaning process in
sedemikian rupa sehingga tidak terjadi rekontaminasi. such a way that they are not recontaminated.
5.107 Interval antara pencucian dan pengeringan serta 5.107 The interval between the washing and drying
sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun and the sterilisation of components, containers
antara sterilisasi dan penggunaannya hendaklah and equipment as well as between their
sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai sterilisation and use should be minimised and
dengan kondisi penyimpanan tervalidasi. subject to a time-limit appropriate to the storage
conditions.
5.108 Jarak waktu antara awal pembuatan larutan dan 5.108 The time between the start of the preparation of
sterilisasi atau filtrasi melalui filter yang mampu a solution and its sterilisation or filtration through
menahan mikroorganisme hendaklah sesingkat a micro-organism-retaining filter should be
mungkin. Batas waktu maksimum hendaklah minimised. There should be a set maximum
ditentukan dengan memper-timbangkan komposisinya permissible time for each product that takes into
dan metode penyimpanan yang ditentukan. Kecuali account its composition and the prescribed
dilakukan tindakan khusus, volume larutan ruahan method of storage. Unless special measures are
hendaklah tidak lebih besar daripada jumlah yang taken, the volume of bulk solution should not be
dapat diisi dalam satu hari dan hendaklah diisi ke greater than the amount that can be filled in one
dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu hari day and should be filled in a final container and
kerja. sterilized within one working day.
5.109 Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan 5.109 The component processing stage, bulk product
dan peralatan hendaklah diberi identitas yang benar. containers and equipment should be properly
identified.
5.110 Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau 5.110 Any gas that is introduced into the solution or
digunakan untuk menyelimuti produk hendaklah used to blanket the product should be passed
dilewatkan melalui filter penyaring mikroba. through a microbial filter.
52
5.111 Bioburden hendaklah dipantau sebelum proses 5.111 The bioburden should be monitored before
sterilisasi. Hendaklah ditetapkan batas bioburden sterilisation. There should be set bioburden
segera sebelum proses sterilisasi yang dikaitkan limits immediately prior to the sterilization
dengan efisiensi metode sterilisasi yang digunakan. process due to the efficiency of the sterilization
Penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap method used. Bioburden assay should be
tiap bets produk, baik yang diproses dengan sterilisasi performed on each batch for both aseptically
akhir maupun secara aseptis. Untuk sistem pelulusan filled product and terminally sterilised products.
parametris, penentuan bioburden hendaklah dilakukan For parametric release systems, bioburden
terhadap tiap bets dan dikategorikan sebagai determination should be made for each batch
pengujian selama-proses. Bila dipersyaratkan, and categorized as in-process testing. If
hendaklah dilakukan pemantauan terhadap cemaran required, monitoring of endotoxin contamination
endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan should be carried out. All liquid preparations,
infus volume besar, hendaklah dilewatkan melalui filter especially large volume infusion solutions,
mikroba yang, jika mungkin, dipasang sedekat should be passed through a microbial filter
mungkin sebelum proses pengisian. which, if possible, is installed close by prior to
the filling process.
5.112 Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki 5.112 When the solution in water is stored in a tightly
tertutup rapat, semua katup pelepas tekanan closed tank, all pressure relief valves should be
hendaklah dilindungi misal dengan filter udara mikroba protected for example by a hydrophobic
hidrofobik. microbial air filter.
5.113 Efikasi dari suatu prosedur baru hendaklah divalidasi. 5.113 The efficacy of any new procedure should be
Validasi ini hendaklah diverifikasi pada interval yang validated, and the validation verified at
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja atau bila ada scheduled intervals based on performance
perubahan signifikan pada proses atau peralatan. history or when any significant change is made
in the process or equipment.
Validasi pemrosesan aseptik Aseptic processing validation
5.114 Validasi pemrosesan aseptik hendaklah mencakup uji 5.114 The validation of aseptic processing should
simulasi proses. Uji simulasi proses aseptik adalah include a process simulation test. The aseptic
kinerja proses pembuatan dengan menggunakan process simulation test is the performance of the
suatu media pertumbuhan mikrobiologis steril dan/atau manufacturing process using a sterile
plasebo (misalnya media kultur sel yang menunjukkan microbiological growth medium and/or placebo
dapat mendukung pertumbuhan bakteri) untuk menguji (e.g. culture media of cells which is
apakah prosedur pembuatan memadai untuk demonstrated to support the growth of bacteria)
mencegah kontaminasi selama produksi. Hasil dan to test whether the manufacturing procedures
kesimpulan hendaklah dicatat. Uji simulasi proses are adequate to prevent contamination during
hendaklah mengikuti sedekat mungkin proses production. Results and conclusions should be
pembuatan rutin dan hendaklah dilakukan di lokasi recorded. The process simulation test should
yang sama dilaksanakan produksi. Simulasi proses follow as closely as possible the routine
hendaklah fokus pada semua operasi yang dilakukan manufacturing process and it should be
oleh operator yang melibatkan langkah-langkah conducted in the same locations where the
proses terbuka. Semua potensi intervensi dan production occurs. The process simulation
tantangan pada proses (misalnya bekerja dalam should focus on all operations carried out by
semalam) hendaklah dipertimbangkan. operators involving open process steps. All
potential interventions and challenges to the
process (e.g. work overnight) should be
considered.
5.115 Model simulasi yang sesuai (misalnya, penggunaan 5.115 An appropriate simulated model (e.g. use of
alat alternatif untuk kit pembuatan ("materi tiruan") alternative tools to the manufacturing kit ("mock
dapat diterima asalkan hal ini dijustifikasi. materials") may be acceptable provided that this
is duly justified.
53
5.116 Pendekatan alternatif juga dapat dikembangkan untuk 5.116 Alternative approaches may also be developed
langkah-langkah yang membutuhkan waktu lama. for steps that take a long time. The simulation of
Simulasi pengurangan waktu untuk aktivitas tertentu reduced times for certain activities (e.g.
(misalnya sentrifugasi, inkubasi) hendaklah centrifugation, incubation) should be justified
disesuaikan dengan mempertimbangkan risikonya. having regard to the risks. In some cases, it may
Dalam beberapa kasus, mungkin juga dapat diterima also be acceptable to split the process into key
untuk membagi proses menjadi tahapan kunci yang stages which are simulated separately provided
disimulasikan secara terpisah asalkan transisi antara that the transitions between each stage are also
setiap tahapan juga dievaluasi. Ketika sistem tertutup evaluated. When a closed system is used for the
digunakan untuk pembuatan produk berbasis sel dan manufacturing of human cell and tissue-based
jaringan manusia, simulasi proses hendaklah fokus products, the process simulation should focus
pada langkah-langkah yang terkait dengan koneksi ke on the steps related to the connections to the
sistem tertutup. closed system.
5.117 Dalam hal pembuatan berbagai jenis produk berbasis 5.117 In case of manufacturing of various types of
sel dan jaringan manusia, pertimbangan dapat human cell and tissue-based products,
diberikan pada pendekatan matriks dan/atau consideration can be given to the matrix and/or
bracketing. Pada pendekatan bracketing, hanya bracketing approach. Under a bracketing
sampel pada faktor ekstrem desain tertentu yang akan approach, only samples on the extremes of
menjalani simulasi proses penuh. Pendekatan ini certain design factors would undergo a full
dapat diterima jika penanganan produk yang berbeda process simulation. This approach can be
serupa (peralatan dan langkah pemrosesan yang accepted if the handling of different products is
sama). Pada pendekatan matriks, dimungkinkan untuk similar (same equipment and processing steps).
menggabungkan media fill untuk sel dan jaringan yang Under a matrix approach, it may be possible to
berbeda dengan langkah pengolahan serupa, asalkan combine media fills for different cell and tissue
kasus terburuk (worst case) tercakup dalam products sharing similar processing steps,
pendekatan matriks. Penggunaan bracketing dan provided that the worst case is covered by the
matrixing secara bersamaan hendaklah dijsutifikasi. matrix approach. The use of bracketing and
matrixing together should be duly justified.
5.118 Wadah yang sudah diisi hendaklah dibalik untuk 5.118 Filled containers should be inverted to ensure
memastikan media/plasebo menyentuh semua bagian the media/placebo touches all parts of the
wadah/penutup dan hendaklah diinkubasi. Pemilihan container/closure and should be incubated. The
durasi inkubasi dan suhu hendaklah dijustifikasi dan selection of the incubation duration and
sesuai untuk proses yang disimulasikan dan temperature should be justified and appropriate
media/plasebo terpilih. for the process being simulated and the selected
media/placebo.
5.119 Semua kontaminan dari wadah yang diisi hendaklah 5.119 All contaminants from the filled containers
diidentifikasi. Hasilnya hendaklah dinilai, khususnya should be identified. The results should be
dalam kaitannya dengan mutu produk secara assessed, in particular in relation to the overall
keseluruhan dan kesesuaian proses produksi. Target quality of the product and the suitability of the
hendaklah pertumbuhan nol. Setiap pertumbuhan production process. The target should be zero
yang terdeteksi hendaklah diselidiki. Jika pertumbuhan growth. Any growth detected should be
terdeteksi menunjukkan potensi kegagalan sistemik, investigated. If the growth detected is indicative
potensi dampak pada bets yang diproduksi sejak of potential systemic failure, the potential impact
terakhir uji simulasi media fill hendaklah dinilai dan on batches manufactured since the last
tindakan korektif dan pencegahan yang memadai successful media fill simulation test should be
hendaklah diambil. assessed and adequate corrective and
preventive actions should be taken.
5.120 Uji simulasi proses sebagai validasi awal hendaklah 5.120 Process simulation tests should be performed
dilakukan dengan tiga uji simulasi berturut-turut yang as initial validation with three consecutive
berhasil per shift, dan diulangi dengan interval yang satisfactory simulation tests per shift and
ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan pada repeated at defined intervals and after any
sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. significant modification to the HVAC-system,
Biasanya uji simulasi proses dilakukan dua kali equipment, process and number of shifts.
setahun untuk tiap shift dan proses. Normally process simulation tests should be
repeated twice a year per shift and process.
54
5.121 Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill 5.121 The number of containers used for media fills
hendaklah cukup memungkinkan evaluasi absah. should be sufficient to enable a valid evaluation.
Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk media fill For small batches, the number of containers for
hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk. media fills should at least equal the size of the
Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan product batch. The target should be zero growth
ketentuan berikut hendaklah diterapkan: and the following should apply:
i) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh i) When filling fewer than 5000 units, no
ditemukan unit tercemar; contaminated units should be detected.
ii) Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit: ii) When filling 5,000 to 10,000 units:
- Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan - One (1) contaminated unit should result in
investigasi dan pertimbangan untuk mengulang an investigation, including consideration of
media fill; a repeat media fill;
- Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan - Two (2) contaminated units are considered
untuk dilakukan validasi ulang setelah cause for revalidation, following
investigasi; investigation.
iii) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit: iii) When filling more than 10,000 units:
- Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi; - One (1) contaminated unit should result in
an investigation;
- Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan - Two (2) contaminated units are considered
untuk dilakukan validasi ulang setelah cause for revalidation, following
investigasi. investigation.
5.122 Kontaminasi yang terjadi sesekali pada pengisian 5.122 For any run size, intermittent incidents of
dengan jumlah berapapun, mungkin merupakan microbial contamination may be indicative of
indikasi kontaminasi dalam konsentrasi rendah dan low-level contamination that should be
hendaklah dianggap mempunyai dampak pada investigated. Investigation of gross failures
pemastian sterilitas (sterility assurance) dari bets yang should include the potential impact on the
diproduksi setelah media fill terakhir yang dinyatakan sterility assurance of batches manufactured
sukses. since the last successful media fill.
5.123 Perhatian hendaklah diberikan bahwa dengan 5.123 Care should be taken that any validation does
melaksanakan validasi tidak berarti dapat melakukan not compromise the processes.
kompromi terhadap proses.
5.124 Simulasi proses (sekali jalan) hendaklah diulang 5.124 Process simulation (one run) should be
secara berkala untuk memberikan jaminan repeated periodically to provide ongoing
berkelanjutan atas kemampuan proses dan staf untuk assurance of the ability of the process and the
memastikan pembuatan aseptik. staff to ensuring aseptic manufacturing.
5.125 Frekuensi hendaklah ditentukan berdasarkan 5.125 The frequency should be determined based on
penilaian risiko tetapi umumnya tidak boleh kurang dari a risk assessment but should generally not be
sekali setiap enam bulan (untuk setiap proses lower than once every six months (for each
produksi). production process).
5.126 Namun, dalam kasus produksi yang jarang (yaitu jika 5.126 However, in the case of infrequent production
interval antara produksi dari dua bets lebih dari enam (i.e. if the interval between the production of two
bulan), dapat diterima bahwa uji simulasi proses batches is more than six months), it is
dilakukan tepat sebelum pembuatan bets berikutnya, acceptable that the process simulation test is
asalkan hasil uji simulasi proses tersedia sebelum done just before the manufacturing of the next
dimulainya produksi. Namun demikian, pada kasus batch, provided that the results of the process
ketidakaktifan dalam waktu lama (yaitu lebih dari satu simulation test are available prior to the starting
tahun), validasi sebelum memulai kembali produksi of production. Nevertheless, in cases of long
hendaklah dilakukan tiga kali. periods of inactivity (i.e. over one year), the
validation prior to restart of production should be
done with three runs.
55
5.127 Saat mempertimbangkan frekuensi uji simulasi, 5.127 When considering the frequency of the
produsen diharuskan mempertimbangkan juga simulation test, the manufacturer is required to
relevansi uji media fill untuk pelatihan operator dan consider also the relevance of the media fill test
kemampuan mereka untuk beroperasi dalam for the training of operators and their ability to
lingkungan aseptik (lihat Bagian 2.5-2.15) operate in an aseptic environment (see Section
2.5-2.15)
5.128 Simulasi proses juga hendaklah dilakukan jika ada 5.128 A process simulation should also be conducted
perubahan signifikan pada proses (misalnya modifikasi in cases when there is any significant change to
sistem HVAC, peralatan, dll). Dalam hal ini, diperlukan the process (e.g. modification of HVAC system,
tiga kali proses. equipment, etc). In this case, three runs are
required.
Sterilisasi Sterilisation
5.129 Proses sterilisasi yang diterapkan hendaklah sesuai 5.129 The sterilisation processes applied should be
dengan memperhatikan karakteristik khusus produk. suitable having regard to the specific
Khususnya, jika sterilisasi bahan awal (misalnya characteristics of the product. In particular,
matriks kimia) dan bahan baku serta eksipien where the sterilisation of the starting materials
diperlukan, hendaklah dipastikan bahwa proses (e.g. chemical matrixes) and raw materials and
sterilisasi yang diterapkan (misalnya panas, iradiasi, excipients is required, it should be ensured that
filtrasi, atau inaktivasi kimiawi) efektif untuk the sterilisation process applied (e.g. heat,
menghilangkan kontaminan sekaligus menjaga irradiation, filtration, or chemical inactivation) is
aktivitas awal/bahan baku dan eksipien. effective in terms of removing the contaminants
while preserving the activity of starting/raw
materials and excipients.
5.130 Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi. 5.130 All sterilisation processes should be validated.
Perhatian khusus hendaklah diberikan bila metode Particular attention should be given when the
sterilisasi yang digunakan tidak sesuai dengan standar adopted sterilisation method is not in
farmakope atau standar nasional lain, atau bila accordance with Pharmacopoeia or other
digunakan untuk produk yang bukan merupakan national standard or when it is used for a product
larutan sederhana dalam air atau minyak. which is not a simple aqueous or oily solution.
5.131 Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila sterilisasi 5.131 Filtration alone is not considered sufficient when
dalam wadah akhir dapat dilakukan. Merujuk pada sterilisation in the final container is possible.
metode yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap With regard to methods currently available,
adalah cara yang diutamakan. Bila produk tidak dapat steam sterilisation is to be preferred. If the
disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau cairan product cannot be sterilised in the final
dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah disterilkan container, solutions or liquids can be filtered
sebelumnya melalui filter steril dengan ukuran pori through a sterile filter of nominal pore size of
nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil), atau paling tidak 0.22 micron (or less), or with at least equivalent
melalui filter yang mempunyai kemampuan menahan micro-organism retaining properties, into a
mikroorganisme yang ekuivalen. Filter tertentu dapat previously sterilised container. Such filters can
menghilangkan bakteri dan kapang, tapi tidak remove most bacteria and moulds, but not all
menghilangkan semua virus atau mikoplasma. viruses or mycoplasmas. Consideration should
Hendaklah dipertimbangkan untuk melakukan be given to complementing the filtration process
pemanasan pada suhu tertentu sebagai pelengkap with some degree of heat treatment.
proses filtrasi.
5.132 Karena metode filtrasi memiliki potensi risiko 5.132 Due to the potential additional risks of the
tambahan dibandingkan dengan proses sterilisasi lain, filtration method as compared with other
dianjurkan untuk melakukan filtrasi kedua dengan filter sterilisation processes, a second filtration via a
yang sudah disterilkan, yang mampu menahan further sterilised microorganism retaining filter,
mikroorganisme, segera sebelum pengisian. Filtrasi immediately prior to filling, may be advisable.
steril akhir hendaklah dilakukan sedekat mungkin ke The final sterile filtration should be carried out as
titik pengisian. close as possible to the filling point.
56
5.133 Karakteristik filter hendaklah yang seminimal mungkin 5.133 Fibre-shedding characteristics of filters should
melepaskan serat (bahkan nol). Filter yang be minimal. Filters containing asbestos should
mengandung asbes sama sekali tidak boleh never be used.
digunakan.
5.134 Integritas filter yang telah disterilisasi hendaklah 5.134 The integrity of the sterilised filter should be
diverifikasi sebelum digunakan dan dikonfirmasikan verified before use and should be confirmed
segera setelah digunakan dengan metode yang immediately after use by an appropriate method
sesuai, seperti uji bubble point, diffusive flow atau such as a bubble point, diffusive flow or pressure
pressure hold. Waktu yang dibutuhkan untuk hold test. The time taken to filter a known
memfiltrasi larutan ruahan dengan volume tertentu dan volume of bulk solution and the pressure
perbedaan tekanan yang digunakan untuk melewati difference to be used across the filter should be
filter hendaklah ditetapkan pada saat validasi dan determined during validation and any significant
perbedaan yang signifikan pada proses pembuatan differences from this during routine
rutin hendaklah dicatat dan diinvestigasi. Hasil manufacturing should be noted and
pemeriksaan ini hendaklah dicantumkan dalam investigated. Results of these checks should be
catatan bets. Integritas filter ventilasi udara dan gas included in the batch record. The integrity of
yang kritis hendaklah dikonfirmasi sesudah digunakan. critical gas and air vent filters should be
Integritas filter lain hendaklah dikonfirmasi pada confirmed after use. The integrity of other filters
interval waktu yang sesuai. Hendaklah should be confirmed at appropriate intervals.
dipertimbangkan untuk meningkatkan pemantauan Consideration should be taken to improve
integritas filter pada proses yang melibatkan kondisi monitoring of filter integrity in processes
berat, misal sirkulasi udara bersuhu tinggi. involving harsh conditions, e.g. high
temperature air circulation.
5.135 Filter yang sama tidak boleh digunakan lebih dari satu 5.135 The same filter should not be used for more than
hari kerja kecuali telah divalidasi. one working day unless such use has been
validated.
5.136 Filter tidak boleh memengaruhi mutu produk dengan 5.136 The filter should not affect the product by
menghilangkan bahan produk atau dengan removal of ingredients from it or by release of
melepaskan bahan filter ke dalam produk. substances into it.
5) INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI 5) BIOLOGICAL AND CHEMICAL INDICATORS
5.137 Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak 5.137 The use of biological and chemical indicators
dapat diterima sebagai bukti bahwa proses sterilisasi alone cannot be accepted as evidence that the
telah efektif. Indikator tersebut hanya menunjukkan sterilization process is effective. This indicator
kegagalan proses sterilisasi tetapi tidak membuktikan only shows the failure of the sterilization process
bahwa proses sterilisasi berhasil dengan sempurna. but does not prove that the sterilization process
was successful.
5.138 Penggunaan indikator biologis kurang dapat 5.138 The use of biological indicators is less reliable
diandalkan dibandingkan dengan pemantauan cara than physical monitoring except for sterilization
fisika kecuali pada sterilisasi dengan gas etilen oksida. with ethylene oxide gas.
5.139 Tindakan pengamanan ketat hendaklah dilakukan 5.139 Strict precautions should be taken when dealing
dalam penanganan indikator biologis karena potensi with biological indicators because of the
bahaya kontaminasi area bersih secara mikrobiologis. potential hazard of microbiologically
Indikator biologis hendaklah disimpan sesuai dengan contaminating clean areas. Biological indicators
spesifikasi dari produsennya. should be stored in accordance with the
manufacturer's specifications.
57
Prinsip operasi lainnya Other operating principles
5.140 Parameter mutu kritis (seperti yang tercantum dalam 5.140 Critical quality parameters (as identified in the
izin edar/persetujuan uji klinik) hendaklah dipantau marketing authorisation/clinical trial
pada interval yang sesuai. Jika secara teknis authorisation) should be monitored at
memungkinkan, dilakukan pemantauan berkelanjutan appropriate intervals. When technically
terhadap parameter proses utama (misalnya dalam possible, continuous monitoring of key process
bioreaktor). Setiap penyimpangan hendaklah dicatat parameters is expected (e.g. in bioreactors).
dan diselidiki, dan tindakan yang diambil juga Any deviations should be recorded and
hendaklah didokumentasikan. investigated, and the measures taken should
also be documented.
5.141 Pengendalian lingkungan yang diperlukan (lihat 5.141 Any necessary environmental controls (see
Bagian 3.34-3.36) hendaklah dilakukan dan dicatat. Section 3.34-3.36) should be carried out and
recorded.
5.142 Jika peralatan kromatografi digunakan, strategi kontrol 5.142 Where chromatography equipment is used, a
yang sesuai untuk matriks, rumah dan peralatan terkait suitable control strategy for matrices, the
(disesuaikan dengan risiko) hendaklah dilaksanakan housings and associated equipment (adapted to
saat pembuatan secara kampanye dan dalam fasilitas the risks) should be implemented when used in
multiproduk. Penggunaan kembali matriks yang sama campaign manufacture and in multi-product
pada tahap pemrosesan yang berbeda tidak environments. The re-use of the same matrix at
disarankan. Setiap penggunaan ulang hendaklah different stages of processing is discouraged.
didukung oleh data validasi yang sesuai. Kriteria Any such re-usage should be supported by
penerimaan, kondisi operasi, metode regenerasi, appropriate validation data. Acceptance criteria,
masa hidup, dan sanitasi atau metode sterilisasi kolom operating conditions, regeneration methods, life
kromatografi hendaklah ditentukan. span, and sanitization or sterilization methods of
chromatography columns should be defined.
5.143 Dimana radiasi pengion digunakan dalam pembuatan 5.143 Where ionizing radiation is used in the
produk berbasis sel dan jaringan manusia, CPOB manufacture of human cell and tissue-based
Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion dalam products, Annex 10 Use of Ionizing Radiation in
Pembuatan Obat harus dikonsultasikan untuk Drug Manufacturing should be consulted for
panduan lebih lanjut. further guidance.
6) PENYELESAIAN PRODUK STERIL 6) FINISHING STERILE PRODUCT
5.144 Vial setengah-tertutup dari produk beku kering 5.144 Partially stoppered freeze drying vials should be
hendaklah selalu ditangani di lingkungan Kelas A maintained under Grade A conditions at all times
sampai stopper ditutupkan dengan sempurna. until the stopper is fully inserted.
5.145 Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan 5.145 Containers should be closed by appropriately
metode yang sesuai. Terhadap penutupan wadah validated methods. Containers closed by fusion,
dengan fusi, misal ampul kaca atau plastik, hendaklah e.g. glass or plastic ampoules should be subject
dilakukan uji integritas 100%. Uji integritas wadah lain to 100% integrity testing. Samples of other
hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan containers should be checked for integrity
menggunakan prosedur yang sesuai. according to appropriate procedures.
5.146 Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan 5.146 The container closure system for aseptically
secara aseptis belum dianggap sempurna sampai filled vials is not fully integral until the cap has
tutup dicengkeramkan pada vial yang sudah tertutup been crimped into place on the stoppered vial.
stopper. Pencengkeraman (crimping) tutup hendaklah Crimping of the cap should therefore be
dilakukan segera setelah stopper ditutupkan pada vial. performed as soon as possible after stopper
insertion.
58
5.147 Karena alat yang digunakan untuk mencengkeramkan 5.147 As the equipment used to crimp vial caps can
tutup alumunium pada vial dapat menyebarkan generate large quantities of nonviable
sejumlah besar partikel, maka alat tersebut hendaklah particulates, the equipment should be located at
diletakkan di tempat terpisah dan dilengkapi dengan a separate station equipped with adequate air
sistem penghisap udara yang memadai. extraction.
5.148 Penutupan vial dengan tutup alumunium dapat 5.148 Vial capping with aluminum cap can be
dilakukan sebagai proses aseptis dengan undertaken as an aseptic process using
menggunakan tutup alumunium yang disterilkan atau sterilised aluminum caps or as a clean process
sebagai proses higienis di luar lingkungan aseptis. Bila outside the aseptic core. Where this latter
pendekatan kedua yang dilakukan, hendaklah vial approach is adopted, vials should be protected
selalu terlindung di bawah udara Kelas A mulai dari vial by Grade A conditions up to the point of leaving
meninggalkan area proses aseptis sampai dengan the aseptic processing area, and thereafter
tutup alumunium telah dicengkeramkan pada vial. stoppered vials should be protected with a
Grade A air supply until the cap has been
crimped.
5.149 Vial tanpa stopper atau vial dengan posisi stopper 5.149 Vials with missing or displaced stoppers should
yang tidak sempurna hendaklah disingkirkan sebelum be rejected prior to capping. Where human
capping. Bila diperlukan intervensi manusia pada intervention is required at the capping station,
lokasi capping, hendaklah diterapkan teknik yang appropriate technology should be used to
sesuai untuk menghindarkan kontak langsung dengan prevent direct contact with the vials and to
vial sehingga meminimalkan kontaminasi mikroba. minimise microbial contamination.
5.150 Restricted access barriers (RAB) dan isolator dapat 5.150 Restricted access barriers and isolators may be
membantu dalam memastikan pencapaian kondisi beneficial in assuring the required conditions
yang dipersyaratkan dan meminimalkan intervensi and minimising direct human interventions into
langsung oleh manusia pada proses capping. the capping operation.
5.151 Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum 5.151 Containers sealed under vacuum should be
hendaklah diambil dan diuji setelah periode yang tested for maintenance of that vacuum after an
ditentukan, untuk memastikan keadaan vakum appropriate, pre-determined period.
dipertahankan.
Produk jadi Finished products
5.152 Sebagai prinsip umum, produk jadi hendaklah 5.152 As a general principle, finished products should
dikarantina sampai pelulusan dalam kondisi yang be held in quarantine until their release under
ditetapkan oleh produsen sesuai dengan persyaratan conditions established by the manufacturer in
izin edar atau persetujuan uji klinik. Akan tetapi, karena accordance with the terms of the marketing
masa simpan yang pendek, karantina fisik atau authorization or the clinical trial authorisation. It
administratif produk sel, sel punca dan jaringan is acknowledged, however, that due to the short
mungkin tidak selalu memungkinkan. Pelulusan shelf-life, physical or administrative quarantine
produk sebelum penyelesaian semua pengujian of cell, stem cell and tissue products may not
pengawasan mutu dibahas dalam BAB 7. always be possible. The release of products
before completion of all quality control tests is
addressed under Chapter 7.
59
5.153 Wadah terisi produk parenteral hendaklah satu per 5.153 Filled containers of parenteral products should
satu diinspeksi terhadap kontaminasi oleh benda asing be inspected individually for extraneous
atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara contamination or other defects. When inspection
visual hendaklah dilakukan dalam kondisi is done visually, it should be done under suitable
pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan and controlled conditions of illumination and
sesuai. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah background. Operators doing the inspection
lulus pemeriksaan mata secara berkala, dengan should pass regular eye-sight checks, with
menggunakan kacamata bila memakai, dan didorong spectacles if worn, and be allowed frequent
untuk sering melakukan istirahat selama proses breaks from inspection.
inspeksi.
5.154 Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini 5.154 Where other methods of inspection are used,
hendaklah divalidasi dan kinerja peralatan hendaklah the process should be validated and the
diperiksa secara berkala. Hasil pemeriksaan performance of the equipment checked at
hendaklah dicatat. intervals. Results should be recorded.
5.155 Setiap cacat yang terdeteksi hendaklah dicatat dan 5.155 Any defect detected should be recorded and
diselidiki. Persyaratan yang ditetapkan dalam Bab 9 investigated. The requirements laid down in
juga berlaku jika kerusakan terdeteksi pada tahap ini. Chapter 9 are also applicable in case of defects
detected at this stage.
5.156 Produk jadi hendaklah disimpan dalam kondisi yang 5.156 Finished products should be stored under
memadai untuk menjaga mutu produk dan untuk adequate conditions to preserve the quality of
mencegah kecampurbauran produk. Perhatian khusus the product and to prevent mix-ups. Particular
hendaklah diberikan pada penerapan langkah-langkah attention should be paid to implementing
yang tepat untuk mencegah kecampurbauran produk appropriate measures to prevent mix-ups of
autologous dan produk khusus lainnya (yaitu produk autologous products and other dedicated
yang ditujukan untuk pasien tertentu). products (i.e. products intended for specific
patients).
Bahan yang ditolak, dipulihkan, dan dikembalikan Rejected, recovered and returned materials
5.157 Bahan yang ditolak hendaklah diberi tanda yang jelas 5.157 Rejected materials should be clearly marked as
dan disimpan secara terpisah di area restriksi (mis. such and stored separately in restricted areas
terkunci). Bahan awal dan bahan baku yang ditolak (e.g. locked). Starting and raw materials should
hendaklah dikembalikan ke pemasok atau dikeluarkan either be returned to the suppliers or, removed
dari lingkungan produksi. Tindakan apa pun yang from the production environment. Whatever
diambil, hendaklah disetujui dan dicatat oleh personel action is taken, it should be approved and
yang berwenang. recorded by authorised personnel.
5.158 Pemrosesan ulang produk yang ditolak hendaklah 5.158 Reprocessing of rejected products should be
sangat dibatasi. Untuk produk berbasis sel dan strictly limited. For human cell and tissue-based
jaringan manusia yang telah disetujui oleh otoritas products that have been approved by the
yang berwenang, pemrosesan ulang hanya competent authority, reprocessing is only
diperbolehkan jika telah mendapatkan persetujuan dari allowed if it has been approved by the
otoritas yang berwenang. competent authority
5.159 Selain itu, penggunaan bahan yang diproses ulang 5.159 Additionally, the use of reprocessed materials is
hanya mungkin jika mutu akhir produk tidak only possible if the quality of the final product is
terpengaruh dan spesifikasinya terpenuhi. Perlunya not affected and the specifications are met. The
pengujian tambahan atas setiap produk jadi yang telah need for additional testing of any finished
diproses ulang, atau dimana ada produk yang diproses product which has been reprocessed, or into
ulang telah dimasukkan, hendaklah dievaluasi oleh which a reprocessed product has been
penanggung jawab pengawasan mutu. Rekaman incorporated, should be evaluated by the person
pemrosesan ulang hendaklah disimpan. Sertifikasi responsible for quality control. Records should
oleh pemastian mutu diperlukan sebelum produk be kept of the reprocessing. Certification by the
dirilis. QA is required before the product is released.
60
5.160 Produk kembalian, di luar pengawasan produsen, 5.160 Returned products, which have left the control of
hendaklah ditandai dan dipisahkan sehingga tidak the manufacturer, should be marked as such
dapat digunakan untuk penggunaan klinis lebih lanjut, and be segregated so that they are not available
kecuali mutunya memuaskan setelah dinilai secara for further clinical use, unless without doubt their
kritis oleh penanggung jawab pengawasan mutu. quality is satisfactory after they have been
critically assessed by the person responsible for
quality control.
7) PENGEMASAN DAN PELABELAN 7) PACKAGING AND LABELLING
Pendahuluan Introduction
5.161 Mutu dan keamanan sel dan jaringan tidak hanya 5.161 The quality and safety of tissues and cells is
bergantung dari cara pengadaan atau pengolahannya, dependent not only on the way they are
tapi termasuk juga kodifikasi, pengemasan, dan procured or processed, but also on the way they
pelabelan sebelum dikirimkan pada lembaga yang are coded, packaged and labelled before being
bertanggung jawab untuk penggunaan pada manusia. sent to an organisation responsible for human
application.
5.162 Memastikan ketertelusuran sel dan jaringan dari donor 5.162 Ensuring the traceability of all tissues and cells
ke penerima adalah merupakan tanggung jawab from the donor to the recipient is a responsibility
bersama antara pusat pengadaan, sarana pengolahan shared by procurement centres, human cell and
produk berbasis sel dan jaringan manusia dan tissue-based products in processing facilities
lembaga yang bertanggung jawab untuk penggunaan and organisations responsible for human
pada manusia. Semua fasilitas tersebut berpartisipasi application. All of these participate and
dan berkontribusi aktif untuk mengamankan, secara contribute actively to safeguarding, in a
berkelanjutan, penelusuran sel dan jaringan dari continuous manner, the tracking of the tissues
pengadaan hingga penggunaan pada manusia. and cells through from procurement to human
Keakuratan penelusuran sel dan jaringan application. Accurate tracking of tissues and
menghasilkan data yang dapat diandalkan untuk cells allows reliable data to be scientifically
menilai secara ilmiah potensi risiko donor, pengadaan assessed for potential risks to the donor, to the
dan pengolahan, hingga penyimpanan, transportasi procurement and processing operations, and to
dan penggunaan klinis dari material yang didonasikan. the storage, transport and clinical use of
Aspek penting dari pemastian keakuratan penelusuran donated material. An essential aspect of
adalah tersedia label sel dan jaringan yang lengkap ensuring accurate traceability is clear and
dan jelas pada semua tahapan. Sistem identifikasi complete labelling of tissues and cells at all
donor dan penerima harus selaras dengan sistem stages. The system of identification for donors
pengemasan dan pelabelan sel dan jaringan and recipients must be aligned with the
sedemikian rupa sehingga sel dan jaringan, beserta packaging and labelling system of tissues and
sumber dan penerimanya saling terhubung. cells in such a way that a connection between
tissues and cells, the source and the recipients
exist at all times.
5.163 Pengemasan sel dan jaringan memiliki peranan 5.163 Packaging of cells and tissues has an important
penting dalam seluruh prosedur, dimulai dari role during all procedures, starting from
pengadaan, pengolahan, penyimpanan, hingga ke procurement, through the processing and
distribusi dan penggunaan pada manusia. Kemasan storage steps, to distribution and human
yang memadai akan meminimalkan risiko kontaminasi application. Adequate packaging minimises the
terhadap sel dan jaringan, melindungi personel yang risk of contamination of cells and tissues,
terlibat dalam transportasi dan membantu protects the persons involved in transportation
mempertahankan fungsi biologis dan karakteristik and aids retention of required characteristics
yang diinginkan and biological functions.
5.164 Label harus ditempelkan pada kemasan yang telah 5.164 Labels must be attached to packaging that has
tervalidasi yang menunjukkan bahwa kemasan been validated to demonstrate that it maintains
tersebut dapat mempertahankan sifat yang dperlukan the required properties of the tissues and cells
dari sel dan jaringan dan memastikan keutuhan and ensures package integrity.
kemasan.
61
Konsep umum General concepts
5.165 Kegiatan pengemasan dan pelabelan hendaklah 5.165 Packaging dan labelling operations should be
dipertimbangkan sebagai bagian integral dari aktivitas considered an integral part of the activities of
fasilitas pengadaan dan sarana pengolahan produk procurement organisations and human cell and
berbasis sel dan jaringan manusia. Kegiatan ini tissue-based products in processing facilities.
hendaklah dimasukkan dalam pelatihan personel dan They must be included in the training of
dijelaskan dalam seluruh prosedur terkait. personnel and specified in all relevant
Rekomendasi ini hendaklah dapat digunakan juga procedures. This recomendation should equally
pada fase antara, seperti fase selama-proses, dimana apply to intermediate phases, such as in-
semua bahan, wadah, peralatan, sel dan jaringan yang process steps, in which all materials, containers,
belum selesai hendaklah dapat diidentifikasi secara equipment and unfinished tissues and cells must
memadai. Sebagai tambahan, sel dan jaringan yang be adequately identified at all times. In addition,
diterima atau diolah untuk keperluan penelitian tissues and cells procured or processed for
hendaklah dapat dengan jelas diidentifikasi pada research purposes should be clearly identified
kemasan dan labelnya (misal ‘HANYA UNTUK as such on their packages and labels (e.g., ‘FOR
KEPERLUAN PENELITIAN’ atau ‘TIDAK UNTUK RESEARCH USE ONLY’ or ‘NOT FOR
PENGGUNAAN KLINIS’). CLINICAL USE’).
5.166 Pengemasan mencakup seluruh kegiatan, termasuk 5.166 Packaging includes all operations, including
pengemasan primer dan sekunder, mencakup primary and secondary packaging, which
pengadaan atau pengolahan sel dan jaringan dari procured or processed cells and tissues
awal, selama pengolahan atau sebagai pengemasan undergo from the start, during processing or as
akhir. Pengemasan bertujuan untuk melindungi sel final packaging. Packaging aims to protect
dan jaringan: untuk diserahkan ke operator (pada tissues and cells, and to present them to the
pengemasan awal atau selama-proses) atau ke operator (in initial or in-process packaging) or to
pengguna akhir (dalam kemasan akhir). Tipe dari the clinical end user (in final packaging) in a
bahan yang bersumber dari manusia dan tujuan suitable manner. The type of substance of
penggunaannya akan menentukan persyaratan yang human origin and its intended use will determine
diperlukan untuk melaksanakan kegiatan pengemasan the requirements needed to carry out a
secara aman. packaging operation in a safe manner.
5.167 Pertimbangan khusus hendaklah diberikan pada 5.167 Special consideration must be given to the
pengemas primer yang akan kontak langsung dengan primary packaging that will be in direct contact
sel dan jaringan. Wadah yang ditujukan untuk with cells and tissues. Containers intended to be
digunakan sebagai pengemas primer hendaklah used as primary packaging should be submitted
diperiksa secara visual sebelum digunakan dan, jika to visual inspection before use and, if single-use
wadah sekali pakai tidak tersedia, maka perlu containers are unavailable, the need for
diterapkan proses pembersihan memadai yang dinilai applying an adequate cleaning process should
melalui metode sterilisasi yang sesuai seperti iradiasi be assessed along with suitable sterilisation
atau otoklaf bahan dan wadah. Jika sel/jaringan methods such as irradiation or autoclaving of
disimpan dalam nitrogen cair, maka hendaklah materials and containers. If the cells/tissues are
dikemas ganda untuk mencegah kontaminasi silang stored in liquid nitrogen, they must be double-
selama penyimpanan atau disimpan dalam kemasan bagged to prevent cross-contamination during
dengan keamanan tinggi yang sudah tervalidasi dan storage or stored in validated high-security
dirancang khusus untuk nitrogen cair. Bahan packaging especially designed for liquid
pengemas hendaklah disimpan dalam area bersih. nitrogen. The packaging materials should be
Untuk kondisi ini, bahan dan kondisi dimana kegiatan stored in a clean area. In this case, the materials
pengemasan berlangsung hendaklah ditetapkan and the conditions under which packaging takes
dengan cermat, dinilai dan disetujui sebelum place must be carefully specified, assessed and
digunakan. Fasilitas pengolahan hendaklah approved before use. Processing facilities must
menetapkan dan mendokumentasikan protokol establish and document validated packaging
pengemasan yang tervalidasi. protocols.
5.168 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang 5.168 There should be written procedures describing
menjelaskan penerimaan, identifikasi, karantina, the receipt, identification, quarantine, sampling,
pengambilan sampel, pemeriksaan, pengujian dan examination, testing and release of packaging
pelulusan bahan kemas dan label, serta penanganan and labelling materials, as well as the handling
bahan tersebut. of such materials.
62
5.169 Bangunan-fasilitas dan prosedur pengemasan dan 5.169 Premises and procedures for the packaging and
pelabelan sel dan jaringan harus didesain untuk labelling of tissues and cells must be designed
mencegah kontaminasi silang atau kecampurbauran. to prevent cross-contamination or mix-ups.
Kegiatan yang dilaksanakan secara bersamaan Simultaneous operations should be avoided or,
hendaklah dihindari atau, bila tidak dapat dihindarkan where unavoidable, adequate additional
tindakan pengamanan tambahan yang memadai safeguards should be put in place
hendaklah tersedia.
5.170 Pengemasan primer dan pelabelan sel dan jaringan 5.170 Primary packaging and labelling of tissues or
harus dilaksanakan pada lingkungan yang ditetapkan cells must be done in an environment specified
dalam standar prosedur operasional (SPO). in standard operating procedures (SOPs).
Manajemen bahan pengemas dan label Management of packaging and labelling materials
5.171 Sebagai ketentuan umum, label hendaklah dicetak 5.171 As a general rule, labels should be machine
dengan mesin agar jelas. Label hendaklah dicetak printed for clarity. They should be printed with
menggunakan tinta yang tidak luntur atau menjadi ink that does not run or otherwise become
tidak terbaca saat terkena air atau cairan lainnya. unreadable when exposed to water or other
Label harus terjaga integritasnya dan tetap melekat liquids. Labels must maintain integrity and
pada kemasan primer dan wadah pengiriman pada remain attached to primary packages and
suhu penyimpanan. transport containers at the storage
temperatures.
5.172 Semua label cetak untuk kemasan primer, kemasan 5.172 All printed labels for primary packaging,
sekunder dan dokumentasi penyerta produk berbasis secondary packaging and for documentation
sel atau jaringan manusia hendaklah disimpan dalam intended to accompany the human cell or
area dengan akses terkontrol. tissue-based product should be stored in
access-controlled areas.
5.173 Manajemen bahan pengemas dan label hendaklah 5.173 Management of packaging and labelling
meliputi hal sebagai berikut: materials must include the following elements:
i) ada spesifikasi tertulis untuk setiap kemasan dan i) there must be written specifications for all
label yang digunakan untuk sel dan jaringan; packages and labels used for cells and
tissues;
ii) ada prosedur terdokumentasi yang menjelaskan ii) there must be documented procedures
penerimaan, identifikasi, karantina, pengambilan describing the receipt, identification,
sampel, pemeriksaan, pengujian, pelulusan dan quarantine, sampling, examination,
penanganan bahan pengemas dan label; testing, release and handling of
packaging materials;
iii) ada sistem pengawasan untuk memastikan iii) a version control system should be in
penggunaan versi terkini yang sudah disetujui. Jika place to guarantee use of the current
perubahan versi terjadi pada kemasan, hendaklah approved version. If a change of version
dijelaskan secara tertulis mengenai tindakan yang occurs with regard to packages, the
diperlukan untuk memastikan bahwa hanya versi actions needed to ensure that only the
terakhir yang melekat di sel dan jaringan; latest version is attached to the tissue or
cells should be described in a written
manner;
iv) Kesesuaian bahan pengemas, wadah dan label
untuk tujuan penggunaan hendaklah iv) the suitability of packaging material,
didokumentasikan. containers for their intended purpose
must be documented.
63
5.174 Bahan pengemas terpilih hendaklah memenuhi 5.174 Selected packaging material must be able to
persyaratan suhu penyimpanan (suhu lingkungan, withstand the requirements of the storage
pendinginan, pembekuan, kriopreservasi) dan temperature (ambient temperature,
prosedur sterilisasi (jika perlu) yang diperlukan untuk refrigeration, freezing, cryopreservation) and
menjaga karakteristik yang diperlukan dari sel dan sterilisation procedure (if this is to be applied)
jaringan, dan jika perlu, fungsi biologi. Sebagai needed to preserve the required characteristics
tambahan, wadah pengiriman hendaklah dapat of the tissues or cells and, if applicable,
menjaga lingkungan ini selama waktu yang diperlukan biological function. Additionally, the shipping
untuk transportasi. Kemasan primer dan wadah container must be able to maintain this
pengiriman yang digunakan untuk sel dan jaringan environment for an appropriate amount of time
hendaklah divalidasi, dan sesuai digunakan untuk during transport. Primary packaging and
bahan yang bersumber dari manusia. Pemilihan transport containers used for cells and tissues
kemasan, atau kombinasi dari sistem pengemasan, should be validated for this purpose, and they
hendaklah menghasilkan lingkungan tersegel yang must be suitable for use with human materials.
mencegah kebocoran. Selection of packaging, or a combination of
packaging systems, should result in a sealed
environment that prevents leaks.
5.175 Kesesuaian bahan pengemas primer hendaklah 5.175 The suitability of primary packaging materials
dipastikan dengan memperhatikan karakteristik should be ensured having regard to the
produk dan kondisi penyimpanan (misalnya produk characteristics of the product and the storage
yang hendaklah disimpan pada suhu sangat rendah). conditions (e.g. products that should be stored
Spesifikasi yang diatur dalam izin edar atau at ultra-low temperature). The specifications
persetujuan uji klinik hendaklah dipatuhi. provided for in the marketing authorisation or the
clinical trial authorisation should be complied
with.
5.176 Pemeriksaan hendaklah dilakukan untuk memastikan 5.176 Checks should be made to ensure that any
bahwa pembaca kode elektronik, penghitung label, electronic code readers, label counters or similar
atau perangkat serupa dapat beroperasi dengan devices are operating correctly. Labels should
benar. Label hendaklah kompatibel dengan kondisi be compatible with transport and storage
transportasi dan penyimpanan (misal suhu sangat conditions (e.g. ultra-low temperatures).
rendah).
5.177 Sebelum kegiatan pelabelan produk, area kerja dan 5.177 Prior to product labelling operations, the work
peralatan yang digunakan hendaklah bersih dan bebas area and any equipment used should be clean
dari produk lain, bahan atau dokumen yang tidak and free from any product, material or document
diperlukan untuk kegiatan pelabelan yang akan that is not required for the current operation.
dilakukan. Tindakan pencegahan hendaklah dilakukan Precautions should be taken to avoid mix-ups of
untuk menghindari kecampurbauran produk dan untuk products and to protect the product from the risk
melindungi produk dari risiko kontaminasi. of contamination.
Persyaratan tambahan untuk produk berbasis sel dan Additional requirements for investigational human
jaringan manusia untuk uji klinik cell and tissue-based products
5.178 Pengemasan dan pelabelan produk berbasis sel dan 5.178 Packaging and labelling of investigational
jaringan manusia untuk uji klinik cenderung lebih human cell and tissue-based products are likely
kompleks dan lebih besar kemungkinan terjadi to be more complex and more liable to errors
kesalahan yang juga lebih sulit dideteksi dibandingkan which are also harder to detect than for
produk obat uji klinik yang beredar, terutama apabila authorised medicinal products, particularly when
menggunakan produk tersamar dengan pemerian "blinded" products with similar appearance are
serupa. Oleh karena itu, tindakan pencegahan khusus used. Therefore, special precautions should be
hendaklah dilakukan. taken.
64
5.179 Pelabelan produk berbasis sel dan jaringan manusia 5.179 Labelling of investigational human cell and
untuk uji klinik hendaklah sesuai dengan peraturan tissue-based products should comply with the
perundang-undangan. Bila diperlukan untuk national regulation. If it becomes necessary to
mengubah tanggal kedaluwarsa, label tambahan change the expiry date, an additional label
hendaklah ditempelkan pada produk berbasis sel dan should be affixed to the investigational human
jaringan manusia untuk uji klinik. Label tambahan ini cell and tissue-based product. This additional
hendaklah menyatakan tanggal kedaluwarsa baru dan label should state the new expiry date and
nomor bets yang ditulis ulang. Untuk alasan repeat the batch number. It may be
pengawasan mutu, tanggal kedaluwarsa tersebut superimposed on the old expiry date, but for
dapat ditulis di label baru menutupi tanggal quality control reasons, not on the original batch
kedaluwarsa lama namun tidak menutupi nomor bets number.
asli.
5.180 Pengemasan ulang dan pelabelan ulang hendaklah 5.180 Re-packaging and re-labelling operation should
dilakukan oleh staf yang terlatih sesuai dengan be performed by appropriately trained staff in
prosedur yang spesifik dan hendaklah diperiksa oleh accordance specific standard operating
personel kedua. procedures and should be checked by a second
person.
Pengemasan dan pelabelan primer untuk kegiatan Primary packaging and labelling for procurement
pengadaan operations
5.181 ‘Kemasan primer’ merujuk pada bahan yang akan 5.181 ‘Primary packaging’ refers to the materials that
kontak langsung dengan sel dan jaringan sehingga will come into direct contact with the cells and
dianggap hal kritis. Bahan yang terpilih hendaklah tissues and are, therefore, considered to be
tidak melepaskan bahan kimia berbahaya dan dapat ‘critical’. The selected materials should not leach
disterilisasi dengan metode yang aman (jika perlu) dan harmful chemicals, they should be capable of
hendaklah dapat ditutup, tahan bocor dan tertelusur. being sterilised by a safe method (if required)
and they should be sealable, leakproof and
traceable.
5.182 Setelah pengadaan, seluruh sel dan jaringan 5.182 After procurement, all cells and tissues must be
hendaklah dikemas sedemikian rupa untuk packaged in a manner that minimises the risk of
meminimalkan risiko kontaminasi dan hendaklah contamination and must be stored at
disimpan pada suhu yang dapat mempertahankan temperatures that preserve the required
karakteristik yang diperlukan dan fungsi biologi dari sel characteristics and biological functions of the
dan jaringan. cells and tissues.
5.183 Kemasan hendaklah dapat mencegah kontaminasi 5.183 Packaging must also prevent contamination
dari paparan dengan personel yang bertanggung through exposure to those persons responsible
jawab pada penanganan dan transportasi sel dan for handling and transportation of the cells and
jaringan. tissues.
65
5.184 Jaringan yang diterima hendaklah diperiksa sebelum 5.184 Procured tissue must be inspected and
dikemas dan diberikan label untuk menghindari recognised appropriately before packaging and
kecampurbauran. Setiap jaringan hendaklah dikemas labelling to avoid mix-ups. Each tissue must be
terpisah dalam kemasan steril segera setelah packed separately in sterile packaging as soon
perolehan kembali. Pembungkus dua lapis atau tiga as possible after recovery. Double or triple
lapis mungkin diperlukan, tergantung pada wrapping may be necessary, depending on the
persyaratan spesifik jaringan. Jaringan tissue-specific requirements. Musculoskeletal
muskuloskeletal dan kulit dapat dikemas dalam foil tissues and skin may be packed in sterile,
polimer transparan yang steril (meski dapat transparent polymer foil (though additional
menggunakan pembungkus kapas tambahan) atau cotton wrapping can be used) or in containers
dalam wadah dengan atau tanpa media transport. with or without transport medium. Corneas must
Kornea hendaklah ditempatkan dalam wadah steril be placed in sterile transparent containers with
transparan dengan media, sedangkan katup jantung, medium, whereas heart-for-heart valves,
selaput ketuban, kulit atau tulang rawan untuk kultur amniotic membrane, skin, or cartilage for cell
sel hendaklah dikemas dalam wadah steril dengan cultures must be packed in sterile containers
media transport. Seluruh mata hendaklah disimpan with transport medium. Whole eyes must be
terpisah dalam chamber lembab. Komposisi media stored separately in moist chambers.
transport untuk tipe jaringan tertentu hendaklah Composition of the transport medium for a
mempertahankan sifat biologis jaringan dan dapat particular type of tissue must maintain the
mengandung antibiotik dan antimikotik yang sudah biological properties of tissues and may include
divalidasi berdasarkan jenis dan konsentrasinya. antibiotics and antimycotics validated by type
and concentration.
5.185 Produk berbasis sel dan jaringan manusia yang 5.185 Procured human cell and tissue-based products
diterima sebagian besar dikemas dalam kantong sekali are mostly packaged in disposable bags. These
pakai. Kantong ini dikemas ganda sebelum produk bags are also double wrapped before the
didistribusikan. Jaringan reproduksi dan sel terutama product is transported. Reproductive tissues
dikemas dan didistribusikan dalam sedotan atau and cells are mainly packed and transported in
tabung, baik menggunakan medium kultur atau straws or tubes, either in culture medium or
kriopreservasi. cryopreserved.
5.186 Jika informasi tidak bisa dicantumkan pada label 5.186 If any of the information cannot be included on
kemasan primer, maka hendaklah dicantumkan pada the primary package label, it must be provided
dokumen penyerta di dalam wadah pengiriman. in accompanying documentation inside the
Wadah kecil, sepertisedotan, harus diberikan label transport container. Small containers, such as
setidaknya mencakup nomor atau kode identifikasi straws, must be labelled at least with a unique
unik (misal kode perlakuan, nomor donasi atau identification number or code (e.g., treatment
sejenisnya) dan identitas ini hendaklah dicantumkan code, donation number, or similar) and this
pada dokumen penyerta. identifier must be provided on the accompanying
documentation.
Pengemasan dan pelabelan sekunder untuk kegiatan Secondary packaging and labelling for procurement
pengadaan operations
5.187 Jika kemasan sekunder digunakan setelah 5.187 If secondary packaging is used after
pengadaan, hendaklah mengikuti persyaratan yang procurement, it should adhere to the same
sama seperti kemasan primer. Jika label dengan requirements as those established for primary
semua informasi yang diperlukan tidak melekat pada packaging. If labels with all the required
kemasan primer, maka label tersebut hendaklah information are not attached to the primary
dilekatkan pada kemasan sekunder yang tertutup dan packaging they should be attached to the
tersegel, untuk memastikan nomor unik identifikasi secondary packaging, which should be closed
pada label primer tercantum juga pada label kemasan and sealed, ensuring that any unique
sekunder dan pada dokumen penyerta. identification number on the primary label is
present on the label for the secondary pack and
on accompanying documentation.
66
Wadah dan label kemasan terluar pada kegiatan Outer container packaging and labelling for
pengadaan procurement operations
5.188 Sel dan jaringan yang dikemas harus dikirimkan dalam 5.188 Packaged cells and tissues must be shipped in
wadah yang sesuai untuk transportasi bahan biologi a container that is suitable for the transport of
dan mempertahankan keamanan dan mutu dari sel biological materials and maintains the safety
dan jaringan. Kondisi suhu antara perolehan kembali and quality of the cells or tissues. Temperature
dan pengolahan harus sesuai dengan tipe sel atau conditions between recovery and processing
jaringan untuk mempertahankan karakteristik yang must be appropriate for the type of tissue or cell
diperlukan dan fungsi biologi (yaitu suhu dan durasi to preserve the required characteristics and
transportasi ke sarana pengolahan produk berbasis sel biological functions (i.e. temperature and
dan jaringan manusia dimana proses pengolahan duration of transport to the human cell and
jaringan akan dilakukan). Wadah harus ditutup dengan tissue-based products in processing facilities
segel penanda kerusakan dan tidak dibuka sampai sel where the tissue processing will take place). The
atau jaringan diterima oleh sarana pengolahan produk container must be closed fully with a tamper-
berbasis sel dan jaringan manusia. evident seal and not opened until the procured
cells or tissues are received by the human cell
and tissue-based products in processing
facilities.
5.189 Saat sel atau jaringan dikirimkan dari lokasi 5.189 When cells or tissues are shipped from the
pengadaan ke unit penyedia jaringan, wadah procurement site to the tissue establishment, the
pengiriman harus diberikan label. transport container must be labelled.
Insert kemasan pengadaan Procurement package insert
5.190 Direkomendasikan bahwa dokumentasi penyerta 5.190 It is recommended that the documentation
untuk sel atau jaringan yang diperoleh menunjukkan accompanying the procured cells or tissues
bahwa sel atau jaringan tersebut berada dalam status indicates, where applicable, that they are in a
karantina untuk memastikan bahwa pengkajian akhir state of ‘quarantine’ to ensure that it is clear that
terkait pelulusan untuk distribusi dan penggunaan a final review regarding their release for
belum selesai, jika perlu. distribution and use has not been completed.
Pengemasan dan pelabelan selama produksi Packaging and labelling during processing
5.191 Pelabelan sel dan jaringan yang belum selesai 5.191 Labelling of unfinished cells and tissues during
diproduksi selama tahap intermediet pembuatan sel intermediate phases of processing must be
atau jaringan harus diterapkan pada seluruh bahan applied to all packaging materials and
pengemas dan wadah untuk memastikan identifikasi. containers to assure identification at all times.
Pengemasan dan pelabelan untuk produk jadi berbasis sel Packaging and labelling for finished human cell and
dan jaringan manusia tissue-based products
Pengemasan primer dan pelabelan produk jadi berbasis Primary packaging and labelling for finished human
sel dan jaringan manusia cell and tissue-based products
5.192 Pengemasan primer dan pelabelan kemasan primer 5.192 Primary packaging and labelling refer to the
mengacu pada bahan yang kontak langsung dengan materials that will come into direct contact with
sel dan jaringan, fokus khusus pada bahan kemasan cells and tissues, with a special focus on the
tahan radiasi untuk jaringan yang akan disterilisasi radiation-resistance of packaging material for
iradiasi. Tanggal kedaluwarsa akan ditentukan tidak tissue that will be sterilised by irradiation. The
hanya berdasarkan sifat sel dan jaringan tetapi juga expiry date will be determined not only by the
integritas dan stabilitas bahan pengemas dan label. properties of the cells and tissues but also by the
integrity and stability of the packaging and
labelling materials, among other factors.
5.193 Prosedur pengemasan dan pelabelan harus 5.193 Packaging and labelling procedures must be
dilaksanakan untuk mencegah kontaminasi silang atau done to prevent cross-contamination or mix-ups.
kecampurbauran. Kegiatan yang dilaksanaan secara Simultaneous operations should be avoided or
bersamaan hendaklah dihindari atau dilakukan adequate measures should be taken to ensure
tindakan yang memadai untuk memastikan tidak that no cross-contamination or mix-ups occur.
terjadi kontaminasi silang atau kecampurbauran.
67
5.194 Fasilitas dimana dilangsungkan kegiatan pengemasan 5.194 Facilities where packaging or labelling
dan pelabelan hendaklah diperiksa sebelum memulai operations have taken place should be checked
kegiatan untuk memastikan bahwa bahan dari before starting any other operation to guarantee
kegiatan sebelumnya telah dikeluarkan. that all previous materials have been removed.
5.195 Label tercetak hendaklah diperiksa secara teliti untuk 5.195 Printed labels should be examined carefully to
memastikan kesesuaian informasi yang tersedia pada ensure that the information contained conforms
label dengan sel atau jaringan. Hasil pemeriksaan to the corresponding cells or tissues. Results of
label tercetak hendaklah didokumentasikan. Label this examination should be documented. A
tercetak yang representative, hendaklah dilampirkan printed label, representative of those used,
dalam catatan pengolahan. should be included in the processing records.
5.196 Label tercetak yang tidak terpakai harus dimusnahkan 5.196 Unused and already printed labels must be
sesuai dengan prosedur tertulis. destroyed according to written procedures.
5.197 Jika wadah primer terlalu kecil untuk memuat label 5.197 If the primary container is too small to host a
dengan semua informasi yang diperlukan (misal gamet label with all the required information (as may be
dan embrio), informasi minimal pada wadah primer the case with, e.g., gametes and embryos), the
yang perlu dicantumkan adalah nomor atau kode minimum information on the primary container
identifikasi unik. Nomor atau kode identifikasi unik dan needs to be a unique identification number or
informasi lain yang diperlukan harus dicantumkan code. This unique identification number or code
dalam dokumen penyerta. and the other required information must be
included in an accompanying document.
Pelabelan wadah primer Labelling of the primary container
5.198 Minimal, wadah primer harus mencantumkan nomor 5.198 As a minimum, the primary container must
atau kode identifikasi unik donasi. Informasi yang include a unique donation identification number
tercetak tebal harus dimasukkan dalam label jika or code. The information listed in bold print must
tersedia tempat yang cukup atau jika tidak cukup, be included on the label if space permits or, if
informasi tersebut harus disertakan dalam lembar there is insufficient space on the primary
terpisah yang menyertai wadah primer. container label, the information must be included
in a separate sheet accompanying the primary
container.
5.199 Informasi lainnya harus dimasukkan juga di label atau 5.199 Information listed in normal print must be
pada dokumen penyerta. Lembar penyerta harus included either on the label or in accompanying
memasukkan nomor atau kode identifikasi unik donasi documentation. Accompanying sheets must
yang ada di wadah primer. include the unique donation identification
number or code specified on the primary
container.
5.200 Label sel dan jaringan yang diterima: 5.200 Labelling of procured cells and tissues:
i) Nomor atau kode unik donasi i) unique donation number or code
ii) Tipe sel atau jaringan ii) type of cells or tissues
iii) Tanggal (dan jika mungkin, waktu) pengadaan iii) date (and, where possible, time) of
procurement
iv) Identifikasi dari fasilitas pengadaan iv) identification of the procurement
organisation
5.201 Sampel jaringan atau darah penyerta harus diberi label 5.201 Any accompanying tissue or blood samples for
secara akurat untuk memastikan identifikasi donor dan testing must be accurately labelled to ensure
harus mencantumkan catatan waktu dan tempat identification with the donor and must include a
pengambilan spesimen. record of the time and place the specimens were
taken.
68
5.202 Label sel dan jaringan yang diluluskan dari unit 5.202 Labelling of cells and tissues from a tissue
penyedia jaringan untuk dikirimkan ke fasilitas lain establishment released for circulation to other
yang akan membuat lebih lanjut: facilities for further processing:
i) Nomor atau kode unik donasi i) unique donation number or code
ii) Identifikasi unit penyedia jaringan asal ii) identification of the originating tissue
establishment
iii) Tipe sel atau jaringan iii) type of cells or tissues
iv) Tanggal kedaluwarsa dan, jika relevan, waktu iv) expiry date and, where relevant, time (in
(dalam Universal Time Coordinated (UTC) jika sel UTC if the tissues or cells are to be shipped
atau jaringan akan dikirimkan pada zona waktu to another time zone). If an expiry date has
lain). Jika tanggal kedaluwarsa tidak ditentukan, not been defined, the expiry date must be
maka harus dicatat pada kode sebagai ‘00000000’ recorded in code as ‘00000000’
v) Tanggal pengiriman (dalam dokumen penyerta v) date of circulation (in accompanying
untuk menghindari terjadinya pelabelan ulang pada documentation to avoid having to re-label
wadah primer) the primary container)
vi) Pengujian/penilaian biologi pada donor dan vi) biological tests/assessments carried out on
hasilnya the donor and the results
vii) Adanya potensi residu berbahaya (misal antibiotik, vii) presence of potential harmful residues
etilen oksida, dll.) (e.g., antibiotics, ethylene oxide, etc.)
69
5.203 Label akhir sel dan jaringan yang diluluskan untuk 5.203 Final labelling of cells and tissues released for
didistribusikan pada organisasi yang bertanggung distribution to an organisation responsible for
jawab pada penggunaan manusia: human application:
i) Nomor atau kode unik donasi dan unit penyedia i) unique donation number or code and, for
jaringan. Untuk sel atau jaringan yang diimpor dari tissue establishments. For cells or tissues
luar negeri, kode harus diberikan oleh unit imported from other countries, the code must
penyedia jaringan pengimpor. be applied by the tissue establishment
responsible for import
ii) Tipe sel atau jaringan dan nomor lot atau nomor ii) types of cells or tissues and lot or batch
bets jika ada number where applicable
iii) Tanggal kedaluwarsa dan, jika ada, waktu (dalam iii) expiry date and, where relevant, time (in
UTC jika sel atau jaringan akan dikirimkan pada UTC if the cells or tissues are to be shipped
zona waktu lain). Jika tanggal kedaluwarsa tidak to another time zone). If an expiry date has
ditentukan, maka tanggal kedaluwarsa harus not been defined, the expiry date must be
dicatat dalam kode sebagai ‘00000000’ recorded in the code as ‘00000000’
iv) Deskripsi (definisi) dan, jika perlu, dimensi/volume iv) description (definition) and, if relevant,
produk sel atau jaringan dimensions/volume of the cells or tissues
product
v) Tanggal distribusi (dalam dokumentasi penyerta v) date of distribution (in accompanying
untuk menghindari terjadinya pelabelan ulang pada documentation to avoid having to re-label the
wadah primer) primary container)
vi) Pengujian/penilaian biologi pada donor dan vi) biological tests/assessments carried out on
hasilnya the donor and the results
vii) Adanya potensi residu berbahaya (misal antibiotik, vii) presence of potential harmful residues (e.g.,
etilen oksida, dll.) antibiotics, ethylene oxide, etc.)
viii) Data morfologi dan fungsional, jika relevan viii) morphological and functional data, where
relevant
ix) Pernyataan bahwa sel atau jaringan sesuai untuk ix) a statement that the cells or tissues are
penggunaan manusia berdasarkan kriteria seleksi suitable for human application according to
medis yang sesuai dan pengujian penanda relevant medical selection criteria and
penyakit menular testing for markers of transmissible disease
x) Pernyataan mengenai pembatasan penggunaan x) a statement limiting use of the cells or tissues
sel atau jaringan hanya oleh tenaga kesehatan to specific health professionals
tertentu
xi) Pernyataan, jika perlu, bahwa sel atau jaringan xi) a statement, as applicable, that the cells or
tidak boleh disterilisasi atau disterilisasi ulang tissues may not be sterilised or re-sterilised
xii) Pernyataan bahwa hal ini merupakan tanggung xii) a statement that it is the responsibility of the
jawab organisasi yang melakukan penggunaan organisation responsible for human
pada manusia untuk mempertahankan sel atau application to maintain the cells or tissues
jaringan berdasarkan kondisi penyimpanan according to specified storage conditions
tertentu dan untuk mengikuti instruksi terkait and to follow instructions for opening the
pembukaan wadah, kemasan dan jika relevan, container, package and, where relevant, any
tindakan manipulasi/rekonstruksi yang diperlukan required manipulation/reconstruction
xiii) Instruksi untuk melaporkan efek samping serius xiii) instructions for reporting serious adverse
dan kejadian tidak diinginkan yang serius reactions and/or events
70
5.204 Informasi yang harus dicantumkan dalam semua label: 5.204 Information to be included on all labels:
i) Untuk donasi autologus, label harus i) for autologous donations, the label must
mencantumkan hanya untuk penggunaan state for autologous use only
autologus
ii) Untuk donasi langsung, label harus menyebutkan ii) for directed donations, the label must
penerima identify the intended recipient
iii) Bila sel atau jaringan berasal dari donor yang iii) when cells or tissues are from a donor
positif terhadap penanda penyakit menular, maka known to be positive for a relevant
harus dicantumkan peringatan PRODUK BIOLOGI infectious disease marker, the warning
BERBAHAYA BIOLOGICAL HAZARD must be included
iv) Untuk sel atau jaringan yang diimpor, harus iv) for imported cells or tissues, the country of
mencantumkan negara pengadaan, dan negara procurement and, if different from the
pengekspor jika berbeda dari negara pengadaan country of procurement, the exporting
country
v) Bahan tambahan (jika digunakan) v) nature of additives (if used)
vi) Kondisi penyimpanan yang diperlukan untuk vi) storage conditions required to maintain the
mempertahankan mutu dan keamanan sel atau quality and safety of the cells or tissues
jaringan
vii) Instruksi pembukaan wadah, kemasan, dan, jika vii) instructions for opening the container,
relevan, tindakan manipulasi/rekonstitusi package and, where relevant, any required
manipulation/reconstitution
viii) Tanggal kedaluwarsa setelah pembukaan viii) expiry date after opening/manipulation
wadah/manipulasi
Pengemasan sekunder dan pelabelan produk jadi Secondary packaging and labelling for finished
berbasis sel dan jaringan manusia human cell and tissue-based products
5.205 Pengemasan sekunder dan pelabelan untuk kemasan 5.205 Secondary packaging and labelling refer to
sekunder mengacu pada bahan yang tidak kontak materials that are not intended to come into
langsung dengan sel dan jaringan. Pertimbangan direct contact with the cells and tissues. Special
khusus harus diberikan saat kemasan primer dan consideration must be given when primary and
sekunder serta label didesain untuk disimpan bersama secondary packaging and labelling are designed
hingga saat penggunaan. Jika kemasan sekunder to be kept together until the moment of use. If
tidak steril, hendaklah disebutkan pada instruksi secondary packaging is not sterile, it should be
kemasan bahwa bagian luar kemasan primer juga clarified in the package instructions that the
tidak steril dan hendaklah tidak disimpan dalam area outside of the primary package is also not sterile
steril selama penggunaan klinis. and should not be placed within the sterile field
during clinical application.
Wadah dan label kemasan terluar produk jadi berbasis sel Outer container packaging and labelling for finished
dan jaringan manusia human cell and tissue-based products
5.206 Saat sel atau jaringan didistribusikan, maka setiap 5.206 When cells or tissues are shipped for
wadah pengiriman harus menjamin terjaganya kondisi distribution, every transport container must be
yang diperlukan untuk tipe sel atau jaringan yang guaranteed to maintain the conditions needed
spesifik. Wadah harus menyediakan perlindungan for the specific tissue or cell type. Containers
memadai terhadap kerusakan atau kontaminasi sel must provide adequate protection against
dan jaringan yang dapat terjadi selama penyimpanan deterioration or contamination of cells and
dan transportasi. Wadah hendaklah dibersihkan tissues that may occur during storage and
sebelum digunakan untuk memastikan bahwa wadah transportation. Containers should be cleaned
tersebut sesuai untuk tujuan penggunaan. Wadah before use to ensure that they are suitable for
hendaklah tidak mengubah mutu, keamanan atau their intended use. These containers should not
khasiat dari sel atau jaringan. Catatan hendaklah alter the quality, safety or efficacy of the cells or
dipelihara untuk tiap pengiriman label dan bahan tissues. Records should be maintained for each
pengemas termasuk tanda terima, hasil pemeriksaan shipment of labels and packaging materials
atau pengujian dan apakah diterima atau ditolak. showing receipt, examination or testing, and
Untuk transportasi, wadah pengiriman harus diberi whether accepted or rejected. For transport, the
label yang mencantumkan seluruh informasi. shipping container must be labelled with all the
information.
71
5.207 Tingkat dokumentasi terkait kesesuaian bahan 5.207 The level of documentation regarding the
pengemasan primer hendaklah disesuaikan dengan demonstration of suitability of the primary
fase pengembangan. Untuk produksi produk berbasis packaging material should be adapted to the
sel dan jaringan manusia yang disahkan, seleksi, phase of development. For production of
kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok authorized human cell and tissue-based
bahan kemasan utama hendaklah didokumentasikan. products, selection, qualification, approval and
maintenance of suppliers of primary packaging
materials should be documented.
5.208 Produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah 5.208 Human cell and tissue-based products should
dikemas dengan tepat untuk menjaga mutu produk be suitably packaged to maintain the quality of
selama penyimpanan, penanganan, dan pengiriman. the product during storage, handling, and
Perhatian khusus hendaklah diberikan pada shipping. Particular attention should be paid to
penutupan wadah untuk memastikan integritas dan the closure of containers so as to ensure the
mutu produk. Untuk produk berbasis sel dan jaringan integrity and quality of the product. For
manusia dengan izin edar, prosedur penutupan authorised human cell and tissue-based
hendaklah divalidasi dan keefektifannya hendaklah products, the closure procedures should be
diverifikasi pada interval yang sesuai. Validasi dengan validated and the effectiveness should be
bahan pengganti dapat diterima jika bahan langka. verified at appropriate intervals. Validation with
surrogate materials is acceptable when
materials are scarce.
5.209 Selama pengemasan produk berbasis sel dan jaringan 5.209 During packaging of investigational human cell
manusia pengembangan baru, mungkin perlu untuk and tissue-based products, it may be necessary
menangani produk yang berbeda pada lini to handle different products on the same
pengemasan yang sama pada waktu yang sama. packaging line at the same time. The risk of
Risiko kecampurbauran produk hendaklah product mix-up must be minimised by using
diminimalkan dengan menggunakan prosedur yang appropriate procedures and/or specialised
sesuai dan/atau peralatan khusus yang sesuai dan equipment as appropriate and relevant staff
pelatihan staf yang relevan. training.
5.210 Wadah yang berisi produk parenteral hendaklah 5.210 Filled containers of parenteral products should
diperiksa secara individual untuk kontaminasi asing be inspected individually for extraneous
atau cacat lainnya. Ketika pemeriksaan dilakukan contamination or other defects. When the
secara visual, hendaklah dilakukan dalam kondisi inspection is done visually, it should be done
pencahayaan dan latar belakang yang sesuai. under suitable conditions of illumination and
background.
5.211 Setiap cacat yang terdeteksi hendaklah dicatat dan 5.211 Any defect detected should be recorded and
diselidiki. investigated.
5.212 Sampel bahan kemasan primer hendaklah disimpan 5.212 Samples of primary packaging material should
selama masa simpan produk jadi. Sampel pertinggal be stored for the shelf life of the finished product.
bahan kemasan primer mungkin tidak diperlukan The retention of samples of primary packaging
dalam kondisi tertentu, dengan memperhatikan risiko material may not be required under certain
material dan/atau pertimbangan lainnya yang sesuai. circumstances, taking into account the risk of the
Keputusan untuk tidak menyimpan sampel bahan material and/or other appropriate
kemasan primer hendaklah dijustifikasi dan considerations. The decision not to keep
didokumentasikan. samples of primary packaging material should
be justified and documented.
72
Pelabelan sel dan jaringan Labelling of cells and tissues
5.213 Prosedur tertulis harus ditetapkan dan diikuti untuk 5.213 Written procedures must be established and
memastikan pelabelan yang benar. Setiap tahap followed to ensure correct labelling. Each
pelabelan semua sel atau jaringan harus labelling phase for all cells or tissues must be
didokumentasikan. Sel dan jaringan harus diberi label documented. Cells and tissues must be labelled
pada setiap tahap pengadaan, pengolahan, during all phases of procurement, processing,
penyimpanan dan distribusi. Label harus jelas, dapat storage and distribution. Labelling must be clear,
dibaca, tidak dapat dihapus dan unik. legible, indelible and unique.
5.214 Sebelum pelabelan unit dari sel dan jaringan yang 5.214 Before labelling a unit of donated or processed
didonasikan atau diolah, wadah harus diperiksa terkait cells and tissues, the container must be
adanya cemaran, cacat, kerusakan segel atau inspected for evidence of impurities, defects,
kontaminasi yang dapat berakibat pada mutu, broken seals or contamination that could
integritas atau keamanan produk. compromise the quality, integrity or safety of the
product.
5.215 Label yang ditempelkan pada wadah hendaklah dapat 5.215 Labels attached to the containers should identify
mengidentifikasi dan mendeskripsikan isi wadah. and describe the contents. The description
Deskripsi hendaklah menjelaskan karakterisasi sel dan should characterise the tissues and cells, and
jaringan, dan mencerminkan aspek kunci reflect key aspects of their maintenance and
pemeliharaan dan penggunaan. Standar tata nama use. Standard nomenclature and standard
dan standar internasional pengukuran unit harus international units of measurement must be
digunakan untuk menjelaskan sel dan jaringan dan used to describe cells and tissues, and the
proses pengolahannya. processing they have undergone.
5.216 Identifikasi hendaklah mencakup informasi mengenai 5.216 Identification should provide information on
ketertelusuran yang menghubungkan sel dan jaringan traceability that links the cells and tissues to the
dengan unit penyedia jaringan asal dan donor. Apabila tissue establishment of origin and, ultimately,
sel atau jaringan akan diedarkan ke luar negeri, the donor. When cells and tissues are to be
hendaklah dipertimbangkan kendala bahasa, distributed internationally, language barriers
sehingga informasi yang diterjemahkan atau diberikan should be considered, and information
kode harus memastikan pemahaman yang sama. translated or coded to ensure understanding.
5.217 Untuk penggunaan autologus atau donor langsung, 5.217 For autologous or directed donations, the name
nama atau pengenal pasien harus dicantumkan pada or identifier of the intended recipient must be
label. included in the label.
5.218 Pembuatan label harus dikendalikan. Bila perlu, 5.218 The production of labels must be controlled.
rekonsiliasi label yang telah diedit, digunakan atau When applicable, reconciliation of labels that
dikembalikan/ditolak harus dilakukan sesuai dengan have been edited, used or returned/rejected
prosedur tertulis. Seluruh kelebihan label yang must be undertaken according to written
mengandung informasi kualitas atau ketertelusuran procedures. All excess labels containing quality
harus dimusnahkan atau disimpan dengan aman, jika or traceability information must be destroyed or
perlu, untuk mencegah kecampurbauran. Label yang maintained in a secure manner, when
sudah tidak berlaku dan tidak digunakan harus necessary, to prevent mix-ups. Obsolete,
dimusnahkan sesuai dengan prosedur tertulis. unused labels must be destroyed according to
written procedures.
73
5.219 Sangat direkomendasikan kegiatan pelabelan 5.219 It is highly recommended to undertake labelling
dilakukan secara bersamaan dalam proses yang simultaneously, in a continuous process, to
berkelanjutan, untuk mengurangi risiko reduce the risk of mix-ups or cross-
kecampurbauran atau kontaminasi silang. Sebelum contamination. Before application to the
ditempelkan pada wadah, label tercetak harus container, printed labels must be carefully
diperiksa secara teliti untuk memastikan kesesuaian examined to ensure that the information they
informasi pada label dengan sel atau jaringan. Hasil contain conforms to the corresponding tissues
pemeriksaan label tercetak hendaklah or cells. The results of this examination should
didokumentasikan karena merupakan tahap kritis. be documented at identified critical stages.
Label harus dirancang untuk merekat kuat pada wadah Labels must be designed to adhere firmly to the
dalam kondisi penyimpanan dan transportasi. Label container under all anticipated storage and
harus tidak bisa dilepas, tidak bisa diubah atau tidak transport conditions. The label applied must not
kabur. Hendaklah terdapat sebagian area pada wadah be removed, altered or obscured. A sufficient
yang tidak tertutup label agar dapat diperiksa isi area of the container must remain uncovered to
wadahnya, bila memungkinkan. permit inspection of the contents, whenever
possible.
5.220 Jika terdapat label tambahan pada kemasan, maka 5.220 Where additional labels are applied to
direkomendasikan ada langkah verifikasi otomatis packaging, an automated verification step to
untuk memastikan kesesuaian antara label wadah dan ensure the correct match between container
label kemasan. label and package label is recommended.
5.221 Untuk pengolahan bets yang mencakup unit akhir 5.221 For processing of batches that include large
individu dalam jumlah besar, label tercetak yang numbers of individual final units, a
representatif hendaklah dilampirkan dalam catatan representative printed label should be included
pengolahan bets. in the processing batch record.
Sampel dan dokumentasi pelabelan Sample and documentation labelling
5.222 Semua sampel utama dari sel dan jaringan untuk 5.222 All key cell and tissue samples for testing or
pengujian atau arsip dan semua dokumentasi terkait archiving and all related documents must be
harus diberikan label yang mudah dibaca, tidak mudah labelled in a legible, indelible and unique
terhapus dan unik untuk memastikan ketertelusuran manner that ensures traceability to the donor
donor dan donasi terkait. Catatan waktu dan tempat and the associated donations. A record of the
pengambilan sampel harus dicantumkan dalam label time and place the sample was taken must be
atau pada dokumen penyerta. included on the label or in accompanying
documentation.
Insert kemasan untuk produk jadi sel dan jaringan Package insert for finished cells and tissues
5.223 ‘Insert kemasan’ mengacu pada informasi tambahan 5.223 A ‘package insert’ refers to the supplementary
berkaitan dengan sel dan jaringan yang tidak dapat information associated with cells and tissues
dicantumkan pada label. Informasi kritis untuk that cannot be placed on labels. Critical
pengguna klinis harus tersedia. information for the clinical user must be
provided.
74
Pemberian label luar di wadah pengiriman External labelling of the shipping container
5.224 Untuk transfer sel atau jaringan dari fasilitas 5.224 For transfer of procured cells or tissues from the
pengadaan kepada unit penyedia jaringan procurement organisation to a tissue
establishment
i) Identifikasi fasilitas pengadaan asal, termasuk nama, i) identification of the originating
alamat dan nomor telepon narahubung procurement organisation, including name,
address and telephone number of a
contact person
ii)Identifikasi tujuan unit penyedia jaringan, termasuk ii) identification of the tissue establishment
nama, alamat dan nomor telepon narahubung destination, including name, address and
telephone number of a contact person
5.225 Untuk transfer sel atau jaringan dari unit penyedia 5.225 For transfer of cells or tissues from a tissue
jaringan ke ke fasilitas lain yang akan membuat lebih establishment to other facilities for further
lanjut: processing
i) Identifikasi unit penyedia jaringan asal, termasuk i) identification of the originating tissue
nama, alamat dan nomor telepon narahubung establishment, including name, address
ii)Identifikasi fasilitas tujuan, termasuk nama, alamat, and telephone number of a contact person
dan nomor telepon narahubung ii) identification of the other facilities
destination, including name, address and
5.226 Untuk transfer produk berbasis sel atau jaringan 5.226 For transfer of finished human cell or tissue-
manusia dari unit penyedia jaringan ke organisasi yang based products from a tissue establishment to
bertanggung jawab pada penggunaan untuk manusia an organisation responsible for human
i) Identifikasi unit penyedia jaringan asal, application
termasuk nama, alamat dan nomor telepon i) identification of the originating tissue
narahubung establishment, including name, address
ii) Identifikasi organisasi yang bertanggung jawab and telephone number of a contact person
pada penggunaan untuk manusia, termasuk ii) identification of the organisation
nama, alamat dan nomor telepon narahubung responsible for human application
destination including name, address and
5.227 Informasi yang dicantumkan pada label pengiriman 5.227 Information to be included on all shipping labels
i) Pernyataan bahwa kemasan mengandung i) a statement that the package contains
sel/jaringan manusia dan peringatan untuk human tissues/cells and the warning
penanganan dengan hati-hati handle with care
ii) Apabila sel hidup merupakan hal yang esensial ii) where living cells are essential for
dalam keberhasilan penggunaan pada successful human application, the warning
manusia, harus dicantumkan peringatan bahwa do not irradiate must be added
tidak boleh diiradiasi
iii) when cells or tissues are from a donor
iii) Jika sel atau jaringan berasal dari donor yang known to be positive for a relevant
positif terhadap penanda penyakit menular, infectious disease marker, the warning
maka dicantumkan peringatan produk biologi biological hazard must be added
berbahaya iv) date and time at the start of shipping
iv) Tanggal dan waktu saat mulai pengiriman v) shipping conditions relevant to the quality
v) Kondisi pengiriman yang relevan pada mutu and safety of the tissues or cells (e.g., do
dan keamanan sel atau jaringan (misal dilarang not delay, keep cool, keep in upright
ditunda, jaga tetap dingin, tetap dalam posisi position, do not freeze)
tegak, dilarang dibekukan) vi) when shipping by air, it is mandatory under
vi) Bila dikirimkan melalui udara, wajib mengikuti International Air Transport Association
peraturan International Air Transport (IATA) regulations that an IATA. Time and
Temperature-sensitive Label is attached to
Association (IATA) bahwa label yang sensitif
the outside of the shipping container. The
waktu dan sensitif terhadap suhu dilekatkan
lower half of the label must indicate the
pada luar wadah pengiriman. Setengah bagian
permitted external temperature range in
bawah label harus menunjukkan kisaran suhu
degrees Celsius.
eksternal yang diperbolehkan dalam derajat
Celcius.
75
BAB 6 PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN CHAPTER 6 STORAGE AND TRANSPORT
Penyimpanan Storage
Pendahuluan Introduction
6.1 Penyimpanan merupakan pemeliharaan produk 6.1 Storage is the maintenance of the human cell
berbasis sel dan jaringan manusia untuk penggunaan and tissue-based products for clinical
klinis di bawah kondisi yang sesuai dan terkendali application under appropriate controlled
sampai didistribusikan, dan berlaku pada berbagai conditions until distribution, and it occurs at
tahap mulai dari pengadaan hingga penggunaan klinis. various stages from procurement to clinical use.
Penyimpanan harus dikendalikan dan Storage must be controlled and documented to
didokumentasikan untuk memastikan sifat-sifat produk ensure that the required properties of the human
berbasis sel dan jaringan manusia yang dikehendaki cell and tissue-based products are also
juga dapat dipertahankan selama penyimpanan serta maintained during storage and that cross-
kontaminasi silang atau hilangnya fungsi, khasiat, contamination or loss of functionality, efficacy,
efektivitas klinis dan ketertelusuran dapat dihindarkan. clinical effectiveness and traceability is avoided.
6.2 Penyimpanan produk berbasis sel dan jaringan 6.2 The opportunity to store the human cell and
manusia merupakan hal yang umum selama proses tissue-based products is also common during
dan memberikan keuntungan: the process and brings great advantages:
i) Menjaga sifat-sifat yang dikehendaki dari bahan i) preservation of the required properties of
biologis, memungkinkan penyimpanan yang the biological material, making extended
diperpanjang untuk penggunaan di masa storage for future use possible;
mendatang; ii) facilitating and optimising clinical use by
ii) Memfasilitasi dan mengoptimalkan penggunaan dividing a donation into multiple, ready-to-
klinis dengan membagi satu donasi menjadi use units of human cells or tissues;
beberapa unit sel atau jaringan manusia yang
siap digunakan; iii) reducing the risk of disease transmission
iii) Mengurangi risiko penularan penyakit dengan by testing of infectious diseases and
melakukan pengujian terhadap penyakit menular microbial contamination prior to release
dan kontaminasi mikroba sebelum diluluskan dan and clinical use, though this is only
digunakan secara klinis, meskipun ini hanya possible if the human cells and tissues can
memungkinkan jika sel dan jaringan manusia be stored under defined conditions for an
dapat disimpan dalam kondisi yang ditentukan adequate time in order to await the test
selama menunggu hasil pengujian; results;
iv) performing and awaiting other quality-
iv) Melakukan dan menunggu hasil pengawasan control results before release (e.g. cell
mutu lainnya sebelum pelulusan (misalnya counts, clonogenic assays for
jumlah sel, tes klonogenik untuk sel progenitor haematopoietic progenitor cells (HPC),
hematopoietik, sisa kelembaban dalam transplan residual moisture in lyophilised or
yang diliofilisasi atau didehidrasi). dehydrated grafts).
6.3 Setiap sarana pengolahan produk berbasis sel dan 6.3 Each processing facilities of human cell and
jaringan manusia harus memiliki kebijakan yang tissue-based products must have a documented
terdokumentasi tentang pelulusan produk berbasis sel policy on the human cell and tissue-based
dan jaringan manusia, dan spesifikasi produk berbasis products release, and specifications against
sel dan jaringan manusia yang terverifikasi. Spesifikasi which the human cell and tissue-based products
ini harus mencakup persyaratan teknis dan kriteria lain are verified. These specifications must include
yang dianggap penting oleh sarana pengolahan the technical requirements and other criteria
produk berbasis sel dan jaringan manusia untuk considered by the processing facilities of human
menjaga mutu. Secara umum, pelulusan adalah cell and tissue-based products to be essential
evaluasi akhir dan pengawasan agar spesifikasi for the maintenance of acceptable quality. In
produk berbasis sel dan jaringan manusia terpenuhi. general, release is the final evaluation and
Selanjutnya produk berbasis sel dan jaringan manusia control that these specifications of the human
dapat didistribusikan ke rumah sakit dan digunakan cell and tissue-based products are met. Only
untuk aplikasi klinis. then, the human cell and tissue-based products
can be distributed to the hospital and used for
clinical application.
76
Penyimpanan Storage
Umum General
6.4 Fasilitas penyimpanan untuk bahan, produk berbasis 6.4 Storage facilities for materials, the human cell
sel dan jaringan manusia tersedia pada sebagian and tissue-based products are present in most
besar sarana pengolahan produk berbasis sel dan processing facilities of human cell and tissue-
jaringan manusia, fasilitas pengadaan, rumah sakit based products, procurement organisations,
untuk donor dan transplantasi, fasilitas untuk donation and transplant hospitals, organisations
penggunaan pada manusia dan apotek. Fasilitas for human applications and pharmacies. These
penyimpanan ini harus memiliki kebijakan dan SOP storage facilities must have policies and SOPs
untuk semua proses yang mempengaruhi mutu dan for all processes that affect quality and safety.
keamanan.
6.5 Fasilitas penyimpanan harus memastikan bahwa 6.5 Storage facilities must ensure that the
peralatan yang digunakan, lingkungan kerja, desain equipment being used, the working
proses dan kualifikasi, validasi dan pengendalian environment, the process design and the
kondisi sesuai dengan persyaratan mutu dan qualification, validation and control conditions
keselamatan yang ditetapkan. Penyimpanan (selama are in compliance with established quality and
proses dan setelah pelulusan) harus dilakukan safety requirements. Storage (during the
sebagaimana sesuai spesifikasi produk berbasis sel process and after release) must be carried out
dan jaringan manusia tertentu untuk menjamin mutu as defined in the specifications for the specific
dan keamanan produk berbasis sel dan jaringan human cell and tissue-based products to
manusia. Sarana pengolahan produk berbasis sel dan guarantee the quality and safety of human cell
jaringan manusia harus memiliki area khusus atau and tissue-based products. The processing
bahan untuk karantina (penyimpanan sementara) dan facilities of human cell and tissue-based
rencana untuk cadangan tempat penyimpanan. products must have a dedicated area or material
Inventarisasi produk berbasis sel dan jaringan manusia for quarantine (temporary storage) and a plan for
yang disimpan harus dilakukan secara teratur. back-up storage. An inventory of the human cell
and tissue-based products stored must be
performed regularly.
6.6 Jika sebuah sarana pengolahan produk berbasis sel 6.6 If a processing facilities of human cell and
dan jaringan manusia mempercayakan salah satu tissue-based products entrusts one of the stages
tahapan penyimpanan kepada pihak ketiga, maka of storage to a third party, a written agreement is
diperlukan perjanjian tertulis antara sarana needed between the processing facilities of
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia human cell and tissue-based products and the
dan pihak ketiga. Sarana pengolahan produk berbasis third party.The processing facilities of human
sel dan jaringan manusia harus mengevaluasi dan cell and tissue-based products must evaluate
memilih pihak ketiga berdasarkan kemampuannya and select third parties based on their ability to
untuk memenuhi standar kualitas yang ditetapkan. meet the established standards of quality.
6.7 Batas waktu antara pengadaan, pengolahan dan 6.7 Time limits between procurement, processing
penyimpanan hendaklah ditetapkan. Bila perlu, waktu and storage should be established. Where
maksimum mulai dari pengadaan hingga pengolahan appropriate, these maximum times from
dan penyimpanan harus ditentukan untuk menjaga procurement until processing and storage must
mutu, keamanan, dan efektivitas klinis produk berbasis be defined to maintain quality, safety and clinical
sel dan jaringan manusia. Waktu pengadaan, effectiveness of the human cell and tissue-
pengolahan dan penyimpanan harus based products. Procurement, processing and
didokumentasikan dalam catatan untuk produk storage times must be documented in the
berbasis sel dan jaringan manusia. records for the human cell and tissue-based
products.
6.8 Sampel pembanding produk berbasis sel dan jaringan 6.8 Reference samples of the human cell and
manusia untuk pengawasan mutu hendaklah disimpan tissue-based products for quality control should
dalam kondisi yang sama dengan produk berbasis sel be stored under the same conditions as the
dan jaringan manusia itu sendiri (misalnya sampel human cell and tissue-based products
referensi darah tali pusat dan sel progenitor themselves (e.g. HPC/ Haematopoietic
hematopoietik). Progenitor cells and cord blood reference
samples).
Metode penyimpanan Methods of storage
6.9 Sebelum diproses sel dan jaringan manusia hendaklah 6.9 Following processing, the human cells and
77
disimpan sesuai dengan cara penerimaan yang baik tissues should be stored according to currently
terkini, berdasarkan bukti ilmiah terbaik yang tersedia accepted good practice, based on the best
dan sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik available scientific evidence and according to
(CPOB), untuk produk berbasis sel dan jaringan Good Manufacturing Practice (GMP), as
manusia. Semua prosedur yang terkait dengan appropriate, for the human cell and tissue-based
penyimpanan sel dan jaringan manusia harus products. All procedures associated with
didokumentasikan dalam SOP. storage of the human cells and tissues must be
documented in SOPs.
Suhu Penyimpanan Storage temperature
6.10 Lemari pendingin/inkubator yang berisi produk 6.10 Refrigeration devices/incubators containing the
berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah sesuai human cell and tissue-based products should be
dengan tujuan penggunaan, dan prosedur untuk suitable for the intended use, and the
pemantauan alat tersebut hendaklah sesuai sehingga procedures for monitoring such devices should
produk berbasis sel dan jaringan manusia be appropriate so that the human cell and tissue-
dipertahankan berada pada suhu penyimpanan yang based products are maintained at the required
dipersyaratkan. Pemantauan dan pencatatan suhu storage temperature. Regular monitoring and
secara teratur, serta sistem alarm yang sesuai, harus recording of temperature, together with suitable
digunakan pada semua inkubator, lemari pendingin alarm systems, must be employed on all
untuk penyimpanan, freezer dan tangki nitrogen cair. incubators, storage refrigerators, freezers and
Fungsi sistem alarm harus diperiksa secara berkala. liquid nitrogen tanks. The functionality of the
alarm systems must be checked regularly.
Persyaratan fasilitas penyimpanan Requirements for storage facilities
6.11 Fasilitas penyimpanan harus tersedia secara khusus, 6.11 Facilities for storage must be dedicated to this
dan harus dirancang, dikualifikasi, divalidasi dan activity, and must be designed, qualified,
dipantau untuk memastikan kondisi yang sesuai. validated and monitored to ensure appropriate
conditions.
6.12 Meskipun fasilitas penyimpanan tidak perlu secara 6.12 Although storage facilities do not need to strictly
ketat mengikuti kriteria lingkungan yang sama dengan follow the same environmental criteria as the
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan processing facilities of human cell and tissue-
manusia, setelah sel dan jaringan manusia diproses based products, once the the human cells and
dan disimpan, sebaiknya diinvestasikan sumber daya tissues have been processed and
untuk menjaga lingkungan yang aman, bersih dan stored/banked it is wise to invest in resources to
stabil untuk waktu jangka yang lama. maintain a secure, clean and stable environment
for long-term storage.
6.13 Ruang penyimpanan harus memiliki area yang cukup 6.13 The storage room must have a sufficient area in
memadai di tempat yang sesuai dan harus dirancang an appropriate place and must be designated for
untuk tujuan spesifik penggunaannya. Oleh karena itu, the specific purpose for which it is used.
harus memiliki cukup ruang untuk mengalokasikan Therefore, it must have enough space to
sejumlah tangki, lemari pendingin dan/atau freezer allocate the number of tanks, refrigerators
untuk menyimpan sejumlah sampel yang diharapkan. and/or freezers to store the expected number of
Hendaklah terdapat ruang yang cukup untuk samples. There must also be sufficient space for
pergerakan peralatan, sampel, dan personel. Ruangan the movement of equipment, samples and
direkomendasikan setidaknya berukuran sama personal. It is recommended that the room for
dengan ukuran peralatan atau ukuran wadah yang manoeuvre is at least the size of the largest
paling besar. Selain itu, akses ke ruang penyimpanan equipment or container. Furthermore, the
harus melalui pintu yang berukuran lebih besar dari access to the storage room must be through a
diameter peralatan terbesar di dalam ruangan door whose opening is larger than the diameter
tersebut. of the largest equipment in the room.
6.14 Ruangan hendaklah kering, sejuk, berventilasi baik, 6.14 The room should be in a dry, cool, well-
serta bebas dari sumber panas. ventilated place, free from heat sources.
6.15 Untuk alasan keamanan, akses ke fasilitas 6.15 For security reasons access to the storage
penyimpanan hendaklah dibatasi hanya untuk facilities should be restricted to authorised
personel yang berwenang. Sisten alarm yang sesuai personnel. Appropriate alarms for temperature
78
untuk pengawasan suhu dan level oksigen yang control and low levels of oxygen must be put in
rendah harus tersedia, bersama dengan sistem sensor place, along with sensor systems in case of
jika terjadi kebocoran nitrogen cair. Fasilitas liquid nitrogen leaks. In case of loss of electrical
penyimpanan hendaklah memiliki generator atau power, as a part of the processing facilities of
sistem catu daya tak terputus, sebagai bagian dari human cell and tissue-based products general
rencana darurat sarana pengolahan produk berbasis emergency plan, the storage facility should have
sel dan jaringan manusia, jika terjadi kehilangan daya generators or uninterrupted power supply (UPS)
listrik. systems.
Tabel 6.1. Rentang suhu untuk penyimpanan produk Table 6.1. Temperature range for storage of the human
berbasis sel dan jaringan manusia cell and tissue-based products
Rentang suhu (0C) Temperature range (0C)

Kriopreservasi <-140 Cryopreservation <-140
Sangat beku* -80 to -60 Deep frozen* -80 to -60
Beku + <-15 Frozent + <-15
Dingin (Refrigerated) 2 to 8 Refrigerated 2 to 8
Sejuk (Cold or cooled) + 8 to 15 Cold or cooled + 8 to 15
Suhu kamar + 15 to 25 Room temperature + 15 to 25
Kultur organ 28 – 37 Organ culture 28 – 37
*Berdasarkan praktik umum *Based on general practice

+Berdasarkan Farmakope Eropa +Based on the European Pharmacopoeia
Pemilihan kualitas udara yang sesuai untuk penyimpanan Selecting appropriate air quality for storage
6.16 Untuk menghindari kontaminasi mikroba lingkungan 6.16 In order to avoid heavy environmental microbial
yang berat, area tertentu seperti koridor atau akses contamination, certain areas such as corridors
terbuka dari luar bangunan hendaklah dihindari. Ruang or open access from outdoors should be
penyimpanan dapat dilengkapi dengan sistem tata avoided. Storage rooms can be equipped with
udara untuk menjaga suhu dan kelembaban dengan an HVAC (heating, ventilation and air
pertukaran udara yang memadai. conditioning) system for maintaining the
temperature and humidity by adequate air
exchange.
Tindakan keamanan khusus untuk fasilitas nitrogen cair Special safety measures for liquid nitrogen facilities
6.17 Pengaturan ruangan harus memungkinkan sirkulasi 6.17 The organisation of the room must allow
dan manipulasi di sekitar tangki kriogenik. Ruangan circulation and manipulation around the
harus diidentifikasi dengan jelas dengan cryogenic tanks. The room must be clearly
gambar/piktogram yang mengindikasikan bahaya dan identified with pictograms indicating the dangers
tersedia alat pelindung diri. Personel perlu dilatih dan and the presence of personal protection
dikualifikasi secara khusus untuk bekerja dalam equipment. The personnel need to be specially
kondisi ini. trained and qualified for these working
conditions.
6.18 Sebelum memasuki ruangan, personel harus 6.18 Before entering the room, the personnel must be
memastikan bahwa ventilasi berfungsi dengan benar able to ensure that ventilation is functioning
dan memeriksa level oksigen. Sistem ventilasi mekanis correctly and be able to check the oxygen level.
yang disesuaikan (ekstraksi dan pemasukan udara An adapted mechanical ventilation (extraction
segar), yang bekerja secara terus menerus, harus and fresh-air intake) system, working
tersedia, untuk memastikan terjadinya pertukaran continuously, is mandatory, ensuring renewal of
udara. Pemantauan laju oksigen secara terus-menerus the air. Continuous control of the oxygen rate is
dilakukan menggunakan beberapa detektor yang ensured by several detectors, checked at least
ditempatkan di area bawah ruangan di mana ventilasi once a year. They are put in the lower areas of
paling lemah, diperiksa setidaknya setahun sekali. the room where the ventilation is at its weakest.
Level oksigen atau status alarm juga harus terlihat dari The oxygen rate or alarm status must also be
luar ruangan. visible outside the room.
6.19 Jika terjadi penguapan nitrogen, yang mengarah ke 6.19 Following nitrogen evaporation, leading to an
penurunan level oksigen sama dengan atau lebih oxygen level equal to or lower than 19 %, an
79
rendah dari 19%, alarm (visual dan suara) diaktifkan alarm (visual and audible) is activated and
dan personel harus meninggalkan ruangan dan personnel must then leave the room and await
menunggu normalisasi level oksigen. Alarm terhubung normalisation of the oxygen level. The alarm is
dengan tempat untuk pemantauan terus menerus yang connected to a continuous monitoring station
memberikan peringatan kepada personel yang bekerja allowing alerts for the personnel working in the
di ruangan dan personel penyelamat atau bantuan, jika room and the rescue or assistance staff, if
perlu. necessary.
6.20 Sistem pengisian tangki hendaklah dirancang untuk 6.20 Tank-filling systems should be designed to
meminimalkan penguapan nitrogen. Sistem hendaklah minimise evaporation of nitrogen. They should
dilengkapi dengan katup pengaman dan cakram pecah be equipped with safety valves and rupture
(rupture discs), dan katup pembersih udara eksternal discs, and external degassing valves for long
untuk saluran yang panjang. lines.
6.21 Ruangan hendaklah dilengkapi dengan peralatan yang 6.21 The room should be equipped to allow visual
sesuai untuk memungkinkan pengawasan visual dari surveillance from outside. It is important to
luar. Pencegahan pengembunan pada tangki dan prevent condensation on the tanks and the
pembentukan es di dalamnya sangat penting formation of ice inside them. The floor should be
dilakukan. Lantai hendaklah ditutup dengan bahan covered with a material resistant to low
yang tahan terhadap suhu rendah dan beban berat, temperatures and high loads, allowing easy
serta memungkinkan pergerakan tangki dengan movement of the tanks without shock. The tanks
mudah tanpa getaran. Tangki dirawat dan diperiksa are to be maintained and checked annually.
setiap tahun.
6.22 Pintu masuk ruangan dilengkapi dengan oculus yang 6.22 The entrance door of the room is equipped with
memungkinkan pengawasan dari luar. Bukaan pintu ke an oculus allowing surveillance from outside.
arah luar. Sarung tangan lengan panjang yang mampu The opening of the door is outwards. Gloves with
melindungi dari dingin, tidak mudah terbakar, serta long sleeves able to protect against cold, with
kacamata pengaman (EN166) atau pelindung wajah noncombustible capacities, and safety glasses
disediakan untuk personel. (EN166) or visors protecting the face are to be
made available to the personnel.
Menghindari kontaminasi dan kontaminasi silang Avoiding contamination and cross-contamination
6.23 Produk berbasis sel dan jaringan manusia yang 6.23 The human cell and tissue-based products
direndam dalam nitrogen cair hendaklah dibungkus immersed in liquid nitrogen should be double-
dua kali selama penyimpanan atau disimpan dalam wrapped during storage or stored in a validated
wadah primer dengan keamanan tinggi tervalidasi high-security primary container especially
yang dirancang khusus untuk nitrogen cair (tergantung designed for liquid nitrogen (depending on the
pada sistem penyimpanan, jenis sampel dan penilaian storage system, type of sample and after risk
risiko). Hal ini mungkin tidak wajib untuk sel reproduksi. assessment). This may not be mandatory for
reproductive cells.
6.24 Penyimpanan dengan nitrogen cair penting 6.24 This is highly important for storage with liquid
diperhatikan karena adanya risiko akumulasi nitrogen owing to the risk of accumulation of
kontaminan mikroba dalam wadah/tangki microbial contaminants in liquid nitrogen storage
penyimpanan nitrogen cair, juga untuk menghindari vessels, as well as to avoid cross-contamination
kontaminasi silang antar sampel. Segel dan bahan among samples. The seals and the material
yang digunakan harus divalidasi penggunaannya pada employed must be validated for their use at the
suhu penyimpanan yang ditentukan dan pada kondisi designated storage temperature and for the
penggunaan, untuk menunjukkan bahwa kemasan dan conditions of use, to demonstrate that the
penandaan dapat mempertahankan integritasnya packaging and labelling can retain their integrity
dalam kondisi tersebut. under such conditions.
6.25 Selain itu, untuk pembersihan berkala, rencana 6.25 Additionally for periodical cleaning, a cleaning
pembersihan untuk sanitasi peralatan penyimpanan plan for the sanitation of the storage equipment
hendaklah diterapkan, tergantung pada jenis should be implemented, depending on the type
peralatan. Selama proses pembersihan, unit peralatan of equipment. During the cleaning process, a
penyimpanan cadangan harus digunakan untuk back-up unit must be used to provide the same
menyediakan kondisi aman yang sama. Pengosongan safe conditions as the storage equipment. The
80
untuk pembersihan dan perawatan hendaklah emptying for cleaning and maintenance should
dijadwalkan sebelumnya dan harus dilakukan sesuai be scheduled in advance and needs to be
SOP. performed following an SOP.
Jenis penyimpanan Types of storage
Penyimpanan karantina Quarantine storage
6.26 Semua produk berbasis sel dan jaringan manusia 6.26 All human cell and tissue-based products that
yang disimpan sebelum ditentukan kesesuaiannya are stored before having determined their
harus disimpan dalam kondisi karantina. Produk suitability must be kept under quarantine.
berbasis sel dan jaringan manusia yang dikarantina Quarantined human cell and tissue-based
hendaklah dipisahkan secara fisik dan terlihat berbeda products should be physically separated and
(dengan pelabelan dan/atau kemasan bila visibly different (by labelling and/or packaging
memungkinkan atau dengan cara lain seperti sistem whenever possible, or by any other means, e.g.
komputerisasi) dari produk berbasis sel dan jaringan computerised systems) from released human
manusia yang diluluskan. Harus tersedia SOP yang cell and tissue-based products. An SOP must
menjelaskan bagaimana mengkategorikan produk describe how to categorise quarantined and
berbasis sel dan jaringan manusia yang dikarantina released human cell and tissue-based products.
dan diluluskan.
6.27 Area spesifik harus ditentukan untuk produk berbasis 6.27 Specific areas must be defined for the human
sel dan jaringan manusia yang dikarantina dan untuk cell and tissue-based products in quarantine and
produk berbasis sel dan jaringan manusia yang telah for the human cell and tissue-based products
diluluskan; area terpisah harus didedikasikan untuk that have been released; a separate area must
penyimpanan media dan bahan lain yang digunakan be dedicated to the storage of medium and other
selama proses persiapan. Akses ke fasilitas materials used during the process of
penyimpanan harus dibatasi hanya untuk personel preparation. Access to storage facilities must be
yang berwenang. Jika perangkat penyimpanan berada restricted to authorised persons. If the storage
di fasilitas bersama dengan pengguna lain, perangkat devices are located in a shared facility with other
tersebut harus dikunci dengan aman. users, they must be securely locked.
Penyimpanan jangka pendek Short-term storage
6.28 Karena metode pemrosesan dan masa hidup produk 6.28 Because of processing methods and the life
berbasis sel dan jaringan manusia, beberapa produk span of the human cell and tissue-based
berbasis sel dan jaringan manusia yang layak hanya products, some viable human cell and tissue-
dapat disimpan untuk waktu yang singkat (misalnya based productscan only be stored for a short
kornea selama sekitar 4-5 minggu). period of time (e.g. cornea for about 4-5 weeks).
Penyimpanan jangka panjang Long-term storage
6.29 Jika viabilitas produk berbasis sel dan jaringan 6.29 If the human cell and tissue-based product
manusia akan dipertahankan untuk periode yang lebih viability should be maintained for a longer
lama, cara penyimpanan lain seperti kriopreservasi period, other strategies such as
atau liofilisasi perlu dipertimbangkan. Perolehan dan cryopreservation or lyophilisation need to be
analisis data hasil klinis kritis dapat memberikan bukti considered. Obtaining and analysing the critical
yang akan digunakan untuk memastikan keamanan clinical outcome data can provide evidence to be
dan efektivitas dari prosedur penyimpanan. used to verify the safety and efficacy of the
storage procedures.
Penyimpanan pada organisasi yang bertanggung jawab Storage at an organisation responsible for human
pada penggunaan untuk manusia application
Tanggal kedaluwarsa Expiry date
6.30 Untuk memastikan keamanan dan mutu maksimal 6.30 To ensure the maximum safety and quality of the
produk berbasis sel dan jaringan manusia, wajib untuk human cell and tissue-based product, it is
menentukan waktu penyimpanan maksimum beserta mandatory to specify a maximum storage time
tanggal kedaluwarsa untuk setiap jenis kondisi with an expiry date for each type of storage
penyimpanan. Periode penyimpanan maksimal yang condition. The chosen maximum storage period
dipilih hendaklah divalidasi, berdasarkan data dari should be validated, based on data from
studi yang dipublikasikan, pengujian stabilitas oleh unit published studies, stability testing by the
penyedia atau fakta berbasis bukti (misalnya evaluasi establishment or evidence-based facts (e.g.
81
retrospektif dari hasil klinis untuk produk berbasis sel retrospective evaluation of the clinical results for
dan jaringan manusia yang dipasok oleh unit the human cell and tissue-based products
penyedia). Saat menentukan periode penyimpanan supplied by the establishment). When
maksimal, beberapa faktor hendaklah determining the maximum storage period,
dipertimbangkan. Beberapa hal ini termasuk (namun several factors should be considered. These
tidak terbatas pada): include (but are not limited to):
i) Kemungkinan kerusakan sifat produk berbasis sel i) possible deterioration of the required
dan jaringan manusia yang dibutuhkan; properties of the human cell and tissue-
ii) risiko terkait mikrobiologi; based products;
iii) integritas kemasan dari waktu ke waktu; ii) risks related to microbiology;
iv) kedaluwarsa penyimpanan larutan; iii) package integrity over time;
v) stabilitas suhu penyimpanan; iv) expiry of storage solutions;
vi) penilaian risiko secara menyeluruh dari pemastian v) stability at the storage temperature;
mutu: evaluasi donor, pengujian donor (kit), kriteria vi) overall risk assessment of quality assurance:
mutu (kemampuan hidup, fungsionalitas setelah donor evaluation, donor testing (kits), quality
pencairan), peraturan. criteria (viability, functionality after thawing),
regulations.
6.31 Jika relevan untuk jenis sel dan jaringan manusia, 6.31When relevant for the type of the human cells
waktu pengadaan juga hendaklah dicantumkan. Dalam and tissues, the time of procurement should
kasus tertentu, dimungkinkan untuk memperpanjang also be indicated. In certain specific cases, it
tanggal kedaluwarsa, terutama sel progenitor may be possible to prolong the expiry date,
hematopoietik kriopreservasi (HPC) (seperti darah tali especially in the case of cryopreserved HPC/
pusat), sel dan jaringan reproduksi manusia untuk the hematopoietic progenitor cells (i.e. cord
donor pasangan atau dalam kasus pelestarian blood), human reproductive cells and tissues
kesuburan, seperti MAR/ART tidak memiliki tanggal for partner donation or in cases of fertility
kedaluwarsa, dan sel progenitor hematopoietik diuji preservation, e.g. MAR (Medically
ulang sebelum diluluskan, bahkan setelah disimpan Assisted Reproduction) /ART (Assisted
selama beberapa dekade. Reproductive Technology) do not have expiry
dates, and HPC are retested before release,
even after decades of storage.
Validasi penyimpanan Storage validation
6.32 Jika penyimpanan dilakukan sesuai ketentuan CPOB, 6.32 If storage is carried out according to GMP, the
validasi penyimpanan harus dilakukan sesuai storage validation must be done according to
pedoman CPOB. GMP guidelines.
6.33 Validasi penyimpanan, homogenitas dan 6.33 Regarding storage validation, homogeneity and
reproduktifitas merupakan persyaratan mendasar dari reproducibility are fundamental requirements of
penyimpanan/bank sel dan jaringan. Bahan yang cells and tissues storage/banking. Stored
disimpan hendaklah diperiksa untuk memastikan material should be checked to ensure that both
bahwa pemeliharaan dan dokumentasi diperbarui dan maintenance and documentation are updated
setiap perubahan telah didokumentasikan and that any changes have been accordingly
sebagaimana mestinya. recorded.
6.34 Desain penyimpanan hendaklah mencegah pelulusan 6.34 Storage design should prevent accidental
dan distribusi produk berbasis sel dan jaringan release and distribution of the human cell and
manusia yang tidak disengaja. tissue-based products.
6.35 Dalam kasus pembubaran unit penyedia, fasilitas 6.35 In case of dissolution of the establishment,
harus memiliki perjanjian dengan pihak ketiga untuk facilities must have third-party agreements for
mentransfer produk berbasis sel dan jaringan manusia transferring stored usable human cell and
yang dapat digunakan untuk disimpan ke fasilitas tissue-based products to another storage facility
penyimpanan lain atau untuk membuang produk or for disposing of the unusable human cell and
berbasis sel dan jaringan manusia yang tidak dapat tissue-based products.
digunakan.
Penanganan bahan dan produk yang masuk Handling of incoming materials and products
6.36 Semua bahan dan produk hendaklah disimpan dalam 6.36 All materials and products should be stored
kondisi yang sesuai untuk memastikan mutu dan under appropriate conditions to ensure the
teratur untuk memungkinkan pemisahan batch dan quality and in an orderly fashion to permit batch
rotasi stok. segregation and stock rotation.
82
6.37 Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk 6.37 Particular attention should be paid to
menerapkan langkah-langkah yang tepat untuk implementing appropriate measures to prevent
mencegah kecampurbauran terhadap produk mix-ups of autologous products and other
autologous dan produk khusus lainnya (yaitu produk dedicated products (i.e. products intended for
yang ditujukan untuk pasien tertentu). specific patients).
Produk jadi Finished products
6.38 Produk jadi disimpan dalam kondisi yang memadai 6.38 Finished products should be stored under
untuk menjaga mutu produk dan untuk mencegah adequate conditions to preserve the quality of
kecampurbauran produk. Perhatian khusus hendaklah the product and to prevent mix-ups. Particular
diberikan pada penerapan langkah-langkah yang tepat attention should be paid to implementing
untuk mencegah kecampurbauran produk autologous appropriate measures to prevent mix-ups of
dan produk khusus lainnya (yaitu produk yang autologous products and other dedicated
ditujukan untuk pasien tertentu). products (i.e. products intended for specific
patients).
Pengiriman Transport
6.39 Pemilihan moda transportasi hendaklah 6.39 The choice of mode of transport should take into
mempertimbangkan semua peraturan yang mengatur account any general regulations governing
transportasi zat biologis dan rekomendasi transportation of biological substances and any
penanganan, penyimpanan atau transportasi khusus specific handling, storage or transportation
yang disediakan oleh sarana pengolahan produk recommendations provided by the processing
berbasis sel dan jaringan manusia. facilities of human cell and tissue-based
products.
6.40 Kondisi kritis transportasi, seperti suhu dan batas 6.40 Critical transport conditions, such as
waktu, harus ditentukan untuk memastikan terjaganya temperature and time limit, must be defined to
sifat produk berbasis sel dan jaringan manusia. Ketika ensure maintenance of the required properties
transportasi dilakukan dalam kondisi penyimpanan, of the human cell and tissue-based products.
dampak yang disebabkan oleh waktu transportasi When transport is carried out under storage
menjadi minimal. Produk yang tidak beku biasanya conditions, the impact on transport time is
ditransportasikan menggunakan lemari pendingin (2 – minimal. Unfrozen products are usually
8°C), atau didinginkan (8 – 15°C) atau pada suhu transported refrigerated (2 to 8°C), or cooled (8
kamar (15 – 25°C); produk beku ditransportasikan to 15°C) or at room temperature (15 to 25°C);
dalam kondisi sangat beku (−80 – (-60)°C dalam es frozen products are transported deep-frozen
kering), beku (<−15°C dengan kantong es) atau (−80 to −60°C in dry ice), frozen (<−15°C with
kriopreservasi (<−140°C dalam fase uap nitrogen cair). ice packs) or cryopreserved (<−140°C in liquid
Ketika perangkat transportasi tidak memungkinkan nitrogen vapour phase). When the transport
untuk mempertahankan suhu dari waktu ke waktu, device does not allow the temperature
batas waktu harus divalidasi untuk menjamin bahwa conditions to be maintained over time, a time
kondisi penyimpanan selama transportasi tidak limit must be validated to guarantee that the
mempengaruhi mutu produk berbasis sel dan jaringan storage conditions during transport do not affect
manusia. the quality of the human cell and tissue-based
products.
6.41 Untuk produk berbasis sel dan jaringan manusia yang 6.41 For unfrozen human cell and tissue-based
tidak dibekukan, seperti sumsum tulang, terdapat products, such as bone marrow, there are
rekomendasi yang berbeda untuk penyimpanan dan conflicting recommendations for storage and
transportasi, misal antara 4°C versus suhu kamar, transportation e.g. 4°C versus room temperature
sehingga pusat transplantasi biasanya diminta untuk so the transplant centre is normally requested to
menentukan kondisi transportasi mana yang ingin define the transport conditions they wish to be
diterapkan. 'Suhu kamar' hendaklah didefinisikan applied. ‘Room temperature’ should be defined
sebagai suhu dalam rentang tertentu yang terkontrol as a controlled temperature range with defined
dengan nilai batas atas dan batas bawah. Perhatian values for the upper and lower limits. Special
khusus hendaklah diberikan pada pengiriman dalam attention should be paid to shipment at room
suhu kamar jika lama perjalanan yang direncanakan temperature when the planned journey length is
lebih dari 6 jam. Perhatian khusus juga hendaklah over 6 hours. Special attention should also be
diberikan pada kondisi transortasi menggunakan paid to refrigerated conditions: when the
lemari pendingin: ketika Farmakope menetapkan pharmacopoeia sets the temperature range
83
rentang suhu batas bawah pada +2°C dan batas atas between a lower limit at +2°C and an upper limit
pada +8°C, risiko kerusakan hendaklah at +8°C, the risks of damage should be
dipertimbangkan untuk sel atau kornea yang terpapar considered for cells or cornea exposed at +2°C
pada suhu +2°C. Untuk produk berbasis sel dan temperature. For the human cell and tissue-
jaringan manusia yang berpotensi terkontaminasi based products potentially contaminated during
selama proses pengadaan, transportasi dalam lemari the procurement, refrigerated transportation is
es umumnya direkomendasikan untuk mencegah generally recommended in order to prevent the
risiko berkembangnya bakteri. risk of bacterial proliferation.
6.42 Jika produk berbasis sel dan jaringan manusia 6.42 If the human cell and tissue-based products
mempersyaratkan kondisi lingkungan tertentu, maka require specific environmental conditions, the
kapasitas wadah transportasi untuk mempertahankan capacity of the transport container to maintain
kondisi lingkungan yang dipersyaratkan, dan lamanya the required environmental conditions, and the
waktu kondisi tersebut dapat dijaga dengan wadah length of time that these conditions can be
yang digunakan, hendaklah divalidasi dan maintained by the transport container, should be
didokumentasikan. Sebagai contoh, jika nitrogen cair determined by validation and documented. For
digunakan untuk mempertahankan suhu yang sangat instance, if liquid nitrogen is used to maintain
rendah, pengiriman kondisi kering harus mengandung very low temperatures, the dry-shipper must
nitrogen cair yang cukup untuk mempertahankan suhu contain sufficient absorbed liquid nitrogen to
ruang penyimpanan <−140°C selama periode waktu maintain the storage chamber temperature
yang ditentukan, setidaknya 48 jam di luar waktu <−140°C for a defined period of time, at least 48
perkiraan kedatangan di fasilitas penerima. Jika h beyond the expected time of arrival at the
pengendalian suhu merupakan hal yang kritis, receiving facility. Where temperature control is
pencatat data hendaklah digunakan untuk memantau critical, data loggers should be used to monitor
suhu selama pengangkutan atau pengiriman, dengan temperature during transport or shipment, with
menggunakan data yang diunduh dari perangkat yang data downloaded from the device providing a
menyediakan grafik untuk menunjukkan bahwa suhu graph to show that temperature was within the
berada dalam kisaran yang dapat diterima setiap acceptable range at all times. Temperature
waktu. Indikator suhu juga dapat digunakan untuk indicators can be also used to indicate exposure
menunjukkan paparan suhu yang ekstrem. to extremes of temperature.
Penyimpanan sementara dan transportasi ke sarana Temporary storage and transportation to the
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia processing facilities of human cell and tissue-based
products
6.43 Setelah sel dan jaringan manusia diperoleh dan 6.43 Once the human cells and tissues are procured
sampai pada sarana pengolahan produk berbasis sel and until it arrives at the processing facilities of
dan jaringan manusia, variabel penting yang terkait human cell and tissue-based products, critical
dengan pemeliharaan mutu sel atau jaringan manusia variables related to maintaining the quality of the
(misal suhu, kemasan steril) harus dikendalikan. human cells or tissues (e.g. temperature, sterile
Catatan yang membuktikan kepatuhan dengan kondisi packaging) must be controlled. Records to
penyimpanan yang ditetapkan harus dilengkapi dan demonstrate compliance with specified storage
dipelihara. conditions must be completed and maintained.
Validasi kondisi transportasi Validation of transport conditions
6.44 Kondisi transportasi mungkin berdampak penting pada 6.44 Transport conditions may have an important
mutu produk berbasis sel dan jaringan manusia. impact on the quality of the human cell and
Kondisi transportasi hendaklah ditetapkan secara tissue-based products. Conditions of carriage
tertulis. must be specified in writing.
6.45 Kecukupan kondisi transportasi yang ditetapkan 6.45 The adequacy of the defined transport
(seperti suhu, jenis wadah, dll.) hendaklah ditunjukkan. conditions (e.g. temperature, type of container,
etc.) should be demonstrated.
6.46 Kepatuhan terhadap kondisi transportasi yang 6.46 Compliance with specified transport conditions
ditetapkan bukan merupakan tanggung jawab sarana is outside the responsibility of the processing
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia facilities of human cell and tissue-based
(kecuali tanggung jawab tersebut dibebankan melalui products (unless such responsibility is imposed
kontrak). Kepatuhan tersebut berada di luar cakupan by contract). Such compliance is beyond the
CPOB. scope of GMP.
84
6.47 Kondisi penyimpanan dan transportasi, serta 6.47 Storage and transport conditions and
pencegahan. Bilamana sesuai, perhatian khusus precautions. Where applicable, particular
hendaklah diberikan untuk persyaratan pada tiap tahap attention should be paid to the requirements at
kriopreservasi (misal laju perubahan suhu selama cryopreservation stage (e.g. rate of temperature
pembekuan atau pencairan) untuk memastikan mutu change during freezing or thawing) to ensure the
produk. quality of the products.
6.48 Dalam semua kasus, kondisi penyimpanan dan 6.48 In all cases, the conditions of storage and
transportasi hendaklah diperiksa sebelum transport should be checked before certifying
mensertifikasi batch. Kondisi ini harus sesuai dengan any batch. These conditions must be in
persyaratan izin edar/PPUK. accordance with the terms of the marketing
authorisation/clinical trials authorisation.
85
BAB 7 PENGAWASAN MUTU CHAPTER 7 QUALITY CONTROL
7.1 Pengawasan mutu mencakup pengambilan sampel, 7.1 Quality control ("QC") which covers sampling,
spesifikasi, pengujian serta pengaturan, dokumentasi specification, testing, including arrangement,
dan prosedur pelulusan bertujuan untuk memastikan documentation and release procedure is
bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, intended to ensure that the necessary and
dan bahwa bahan tidak akan dikeluarkan untuk relevant tests are carried out, and that materials
dipakai, tidak ada produk dikeluarkan untuk dijual atau are not released for use, nor products released
dipasok, sampai mutunya telah dibuktikan for sale or supply, until their quality has been
memuaskan/sesuai persyaratan. Pengawasan Mutu judged satisfactory. Quality control is not
tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga confined to laboratory operations, but must be
haruslah melibatkan semua keputusan yang terkait involved in all decisions which may affect the
dengan mutu produk. quality of the product.
7.2 Prosedur tertulis harus tersedia untuk mengatur 7.2 Written procedures must be in place that govern
pengawasan mutu pada tahapan kunci selama quality control at key stages during processing.
pengolahan. Prosedur tertulis minimal harus The written procedures should include as a
mencakup metode pengujian, ukuran sampel dan minimum the test method, the sample size and
kriteria penerimaan. Hasil dari semua pengujian atau the acceptance criteria. The results of all tests or
prosedur harus menjadi bagian dari catatan procedures should become part of the
pengolahan permanen. Jika pengawasan selama permanent processing record. If in-process
proses dilakukan di area pengolahan maka harus controls are undertaken in the processing area,
dilakukan sedemikian rupa sehingga tidak ada risiko they should be carried out so that there is no risk
terhadap langkah pengolahan yang diawasi. to the processing steps being followed.
7.3 Penanggung jawab pengawasan mutu hendaklah 7.3 The person responsible for quality control should
memastikan bahwa bangunan-fasilitas dan peralatan ensure that the premises and equipment where
pengawasan mutu dalam kondisi baik dan dipelihara quality control operations are carried out are
dalam kondisi yang sesuai serta personel yang bekerja appropriate and maintained under suitable
di bawah tanggung jawabnya telah dilatih secara conditions and that the personnel working under
memadai. Pengawasan selama proses dapat his/her responsibility is adequately trained. In-
dilakukan di dalam area produksi selama tidak process controls may be carried out within the
membawa risiko apapun terhadap produk production area provided they do not carry any
risk for the product.
7.4 Penanggung jawab pengawasan mutu mengawasi 7.4 The person responsible for quality control
semua prosedur pengawasan mutu dengan tanggung supervises all quality control procedures. In
jawab untuk tugas-tugas berikut: particular, it assumes responsibility for the
following tasks:
i) Persetujuan spesifikasi, instruksi pengambilan i) Approval of specifications, sampling
sampel, metode pengujian dan prosedur instructions, test methods and other quality
pengawasan mutu lainnya. control procedures.
ii) Persetujuan kondisi untuk pengujian yang ii) Approval of conditions for outsourced
dialihdayakan. testing.
iii) Pengendalian bahan baku, bahan awal, alat iii) Control of raw materials, starting materials,
kesehatan yang digunakan dalam kombinasi medical devices that are used in combined
produk berbasis sel dan jaringan manusia, bahan human cell and tissue-based products,
pengemas, produk antara, produk ruahan dan packaging materials, intermediate, bulk
produk jadi (termasuk persetujuan atau and finished products (including approval
penolakannya). Dalam kasus produk autologous or rejection thereof). In case of autologous
atau produk alogenik dalam skenario kecocokan products or allogeneic products in a donor-
donor, kecocokan antara bahan awal dan match scenario, the match between the
penerima hendaklah diverifikasi (informasi origin of the starting material and the
tentang asal sel/jaringan hendaklah diperiksa). recipient should be verified (information on
Jika, secara khusus, ada pelulusan bahan the origin of the cells/tissues should be
kadaluwarsa untuk digunakan dalam proses checked). Where, exceptionally, there is
pembuatan, penanggung jawab pengawasan release of expired materials for use in the
mutu hendaklah memastikan kualitasnya melalui manufacturing process, the person
pengujian ulang yang sesuai. responsible for quality control should
iv) Melakukan supervisi terhadap pengawasan ensure the quality thereof through
sampel pembanding dan/atau pertinggal dan appropriate retesting.
produk, bila perlu. iv) Supervision of the control of the reference
and/or retention samples of materials and
v) Memastikan bahwa semua pengujian yang products, as appropriate.
86
diperlukan telah dilakukan dan catatannya v) Ensuring that all necessary testing is
dievaluasi. carried out and the associated records are
vi) Memastikan pemantauan stabilitas produk evaluated.
berbasis sel dan jaringan manusia. vi) Ensuring the monitoring of the stability of
the human cell and tissue-based products.
vii) Partisipasi dalam investigasi yang berkaitan vii) Participation in investigations related to the
dengan mutu produk berbasis sel dan jaringan quality of the human cell and tissue-based
manusia. products.
7.5 Catatan sehubungan dengan kegiatan butir di atas 7.5 Appropriate records in connection with the
hendaklah disimpan. Prosedur tertulis hendaklah above-referred activities should be kept. Written
disiapkan sehubungan dengan kegiatan yang procedures should be put in place in connection
tercantum dalam butir (iii) hingga (vi). with the activities listed in (iii) to (vi).
7.6 Personel pengawasan mutu hendaklah memiliki akses 7.6 Quality control personnel should have access to
ke area produksi untuk pengambilan sampel dan production areas for sampling and investigation
penyelidikan bila perlu. as appropriate.
7.7 Sampel hendaklah mewakili batch bahan atau produk 7.7 Samples should be representative of the batch
berbasis sel dan jaringan manusia yang sampelnya of materials or the human cell and tissue-based
diambil. Sampel lain dapat diambil untuk memantau products from which they are taken. Other
proses dengan kondisi terkritis (misal, awal atau akhir samples could be taken to monitor process with
suatu proses). Rencana pengambilan sampel the most critical condition (e.g. initial or final
hendaklah dijustifikasi dengan benar dan dilakukan process). The sampling plan should be justified
berdasarkan pendekatan manajemen risiko. correctly and based on risk management
approach.
7.8 Pengambilan sampel hendaklah dilakukan dan dicatat 7.8 The sample taking should be done and recorded
sesuai dengan prosedur tertulis yang menjelaskan in accordance with written procedures that
metode pengambilan sampel, termasuk jumlah sampel describe the method of sampling, including the
yang akan diambil, tindakan pencegahan yang harus amount of sample to be taken, precautions to be
diperhatikan, kondisi penyimpanan, dll. Wadah observed, storage conditions, etc. Containers
hendaklah diberi penandaan yang minimal should bear a label indicating, as a minimum, the
menunjukkan isi wadah, nomor batch dan tanggal content, batch number and date of sampling.
pengambilan sampel. Jika wadah terlalu kecil, When containers are too small, the use of bar-
penggunaan kode batang atau cara lain yang codes or other means that permit access to this
memungkinkan akses informasi tersebut hendaklah information should be considered.
dipertimbangkan.
7.9 Umumnya sampel disimpan untuk tujuan analisis jika 7.9 Samples are generally retained for analytical
diperlukan selama masa simpan batch yang purposes should the need arise during the shelf
bersangkutan (sampel pembanding) dan untuk tujuan life of the batch concerned (reference samples)
identifikasi (sampel pertinggal dari unit yang dikemas and for identification purposes (retention sample
lengkap dari batch produk jadi). Sampel pembanding of a fully packaged unit from a batch of finished
dan sampel pertinggal mungkin sama dalam beberapa product). The reference sample and the
kondisi (misal unit yang dikemas lengkap). retention sample may be identical in some cases
(i.e. a fully packaged unit).
7.10 Sebagai prinsip umum, sampel pembanding 7.10 As a general principle, a reference sample
hendaklah memadai untuk memungkinkan should be of sufficient size to permit the carrying
pelaksanaan setidaknya dua kali pengawasan analisis out on at least two occasions of the full analytical
penuh pada batch yang ditentukan dalam izin controls on the batch foreseen in the marketing
edar/PPUK. Namun, hal ini mungkin tidak selalu dapat authorisation/clinical trial authorisation.
dilakukan karena kelangkaan bahan atau ukuran batch However, it is acknowledged that this may not
yang terbatas (misalnya produk autologous, produk always be feasible due to scarcity of the
alogenik dalam skenario kecocokan donor, produk materials or limited size of the batches (e.g.
untuk penyakit yang sangat langka, produk yang autologous products, allogeneic products in a
digunakan pada uji klinis pertama kali pada manusia matched donor scenario, products for ultra-rare
dengan skala produksi yang sangat kecil). diseases, products for use in first-in-man clinical
trial with a very small scale production).
87
7.11 Beberapa jenis sel (misal sel autologus yang 7.11 Certain types of cells (e.g. autologous cells used
digunakan pada produk berbasis sel dan jaringan in the human cell and tissue-based products)
manusia) mungkin tersedia dalam jumlah terbatas. Jika may be available in limited quantities. If allowed
dibolehkan dalam izin edar atau PPUK, perubahan in the marketing authorisation or clinical trial
strategi metode pengujian dan sampel pertinggal dapat authorisation, a modified testing and sample
dikembangkan dan didokumentasikan. retention strategy may be developed and
documented.
7.12 Sampel pertinggal hendaklah tersedia dalam kemasan 7.12 The retention sample should be contained in its
primer jadi atau dalam kemasan yang tersusun dari finished primary packaging or in packaging
material yang sama dengan wadah primer dari produk composed of the same material as the primary
yang dipasarkan. container in which the product is marketed.
7.13 Jika relevan, program pemantauan stabilitas 7.13 Where relevant, a stability-monitoring
hendaklah tersedia bersama dengan sampel programme should be in place together with
pembanding dan sampel pertinggal dalam jumlah yang reference and retain samples in sufficient
cukup untuk memungkinkan pemeriksaan lebih lanjut quantity to permit further examination
7.14 Sampel hendaklah disimpan dalam kondisi yang 7.14 Samples should be stored under the conditions
ditentukan dalam informasi produk. Namun, untuk foreseen in the product information. However,
produk/material dengan masa simpan yang pendek, for products/materials with a short shelf-life, it
hendaklah dipertimbangkan dengan cermat jika should be carefully considered if other storage
kondisi penyimpanan lain dapat digunakan untuk conditions that maximise stability can be used
memaksimalkan stabilitas (lihat butir 7.17). (see point 7.17).
7.15 Rencana pengambilan sampel hendaklah 7.15 The sampling plan should be documented. The
didokumentasikan. Rencana pengambilan sampel sampling plan should be adapted to the specific
hendaklah disesuaikan dengan karakteristik spesifik characteristics of the human cell and tissue-
produk berbasis sel dan jaringan manusia. Dalam based products. In designing the sampling
merancang strategi pengambilan sampel, sarana strategy, the processing facilities of human cell
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia and tissue-based products should take into
hendaklah mempertimbangkan risiko, keterbatasan account the risks, the practical limitations that
praktik yang mungkin ada, dan langkah-langkah may exist, and possible mitigation measures
mitigasi yang mungkin dilakukan (misal peningkatan (e.g. increased reliance on in-process testing).
ketergantungan pada pengujian selama proses). The sampling strategy of the processing facilities
Strategi pengambilan sampel dari sarana pengolahan of human cell and tissue-based products should
produk berbasis sel dan jaringan manusia hendaklah be duly justified.
dijustifikasi.
7.16 Pengawasan selama proses pada produk biologi 7.16 In-process controls have a greater importance in
berperan lebih besar dalam menjamin konsistensi ensuring the consistency of the quality of
mutu dibandingkan pada produk konvensional. biological medicinal products than for
Pengawasan selama proses hendaklah dilakukan conventional products. In-process control
pada tahap produksi yang tepat untuk mengawasi testing should be performed at appropriate
kondisi yang berpengaruh terhadap mutu produk jadi. stages of production to control those conditions
that are important for the quality of the finished
product.
7.17 Secara khusus, pertimbangan berikut berlaku: 7.17 In particular, the following considerations apply:
ii) Sampel bahan baku: sampel pembanding bahan ii) Samples of raw materials: reference
baku kritis (misal sitokin, faktor pertumbuhan, samples of critical raw materials (e.g.
enzim, serum) penting untuk diselidiki terkait cytokines, growth factors, enzymes, sera)
dengan kemungkinan masalah mutu produk. are important to investigate possible quality
Penilaian apakah bahan baku tertentu bersifat kritis problems with the product. The assessment
hendaklah dilakukan oleh sarana pengolahan whether a specific raw materials is critical
produk berbasis sel dan jaringan manusia (atau, should be done by the processing facilities of
bila perlu oleh sponsor atau pemegang izin edar) human cell and tissue-based products (or, as
dengan memperhatikan risiko spesifik dan tindakan appropriate, by the sponsor or marketing
mitigasi yang memungkinkan (misalnya authorisation holder) having regard to the
peningkatan pengawasan mutu). Keputusan yang specific risks and possible mitigation
88
diambil hendaklah didokumentasikan. Sampel measures (e.g. increased QC controls). The
bahan baku kritis hendaklah disimpan selama decisions taken should be documented.
masa simpan dari bahan baku tersebut. Samples of critical raw materials should be
retained during the shelflife of the relevant
raw materials.
iii) Sampel bahan awal hendaklah disimpan selama iii) Samples of the starting materials should be
dua tahun setelah pelulusan batch. Namun, kept for two years after the batch release.
penyimpanan sampel mungkin sulit dilakukan However, it is acknowledged that the
karena kelangkaan bahan. Dikarenakan retention of samples may be challenging due
keterbatasan ini dibenarkan untuk tidak to scarcity of the materials. Due to this
menyimpan sampel pembanding dari produk intrinsic limitation, it is justified not to keep
berbasis sel/jaringan manusia yang digunakan reference samples of the human cell and
sebagai bahan awal dalam kasus produk berbasis tissue-based products used as starting
sel dan jaringan manusia autologus dan produk materials in the case of autologous human
berbasis sel dan jaringan manusia alogenik tertentu cell and tissue-based products and certain
(skenario kecocokan donor). Dalam kasus lain di allogeneic human cell and tissue-based
mana kelangkaan bahan juga menjadi perhatian, products (matched donor scenario). In other
strategi pengambilan sampel dapat disesuaikan cases where the scarcity of the materials is
dengan jusifikasi dan langkah-langkah mitigasi also a concern, the sampling strategy may
yang sesuai juga dapat diterapkan. be adapted provided that this is justified and
appropriate mitigation measures are
implemented.
iv) Sampel bahan aktif dan produk antara hendaklah iv) Samples of active substances and
disimpan dua tahun setelah pelulusan batch. intermediate products should be kept for two
Namun, untuk produk berbasis sel dan jaringan years after the batch release. However, it is
manusia memang tidak selalu memungkinkan acknowledged that for human cell and
untuk memisahkan pengambilan sampel dari tissue-based products, it is not always
bahan awal, zat aktif, produk antara dan produk possible to separate the sampling of the
jadi. Pertimbangan tentang kelangkaan bahan awal starting materials, active substance,
diterapkan dan disesuaikan bila perlu dengan intermediate and finished product. The
harapan pada sampel pembanding bahan aktif dan considerations regarding scarcity of starting
produk antara. materials apply -adapted as necessary- to
the expectations on the retention of samples
of active substances and intermediate
products.
v) Sampel bahan pengemas primer hendaklah v) Samples of primary packaging material:

disimpan selama masa simpan produk jadi. Sampel Samples of primary packaging material
pertinggal bahan pengemas primer mungkin tidak should be retained for the duration of the
diperlukan dalam kondisi tertentu, mengingat risiko shelf-life of the finished product concerned.
material dan/atau pertimbangan lainnya yang The retention of samples of primary
sesuai (misalnya peningkatan pengawasan mutu, packaging material may not be necessary in
bahan kemasan primer bersertifikat sebagai alat certain cases, having regard to the risks of
kesehatan). Keputusan untuk tidak menyimpan the materials and/or other relevant
sampel bahan kemasan primer hendaklah consideration (e.g. increased QC controls,
dijustifikasi dan didokumentasikan. primary packaging material is certified as a
medical device). A decision not to keep
samples of primary packaging materials
should be duly justified and documented.
vi) Sampel dari unit yang dikemas lengkap (sampel vi) A sample of a fully packaged unit (retention
pertinggal) hendaklah disimpan per batch selama sample) should be kept per batch for at least
setidaknya satu tahun setelah tanggal one year after the expiry date. A retention
kedaluwarsa. Namun, sampel pertinggal tidak sample is, however, not expected in the case
diharapkan dalam kasus untuk produk autologous of autologous products or allogeneic
atau produk alogenik dalam skenario kecocokan products in a matched donor scenario as the
donor karena unit yang diproduksi dengan unit produced with the patient’s tissues/cells
jaringan/sel pasien harus diberikan kepada pasien. constitutes should be administered to the
Jika tidak memungkinkan untuk menyimpan patient. When it is not possible to keep a
sampel pertinggal, foto atau salinan label dapat retention sample, photographs or copies of
diterima untuk dimasukkan dalam catatan batch. the label are acceptable for inclusion in the
batch records.
89
7.18 Masa simpan dari sampel bahan awal, zat aktif, dan 7.18 The retention period of samples of starting
produk antara hendaklah disesuaikan dengan materials, active substance and intermediate
stabilitas dan masa simpan produk. Untuk periode product should be adapted to the stability and
masa simpan yang lebih pendek dapat dilakukan shelf-life of the product. Therefore, shorter
dengan justifikasi. Dalam kasus masa simpan pendek, periods may be justified. In cases of short shelf-
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan life, the processing facilities of human cell and
manusia hendaklah mempertimbangkan kondisi untuk tissue-based products should consider if the
memperpanjang masa simpan sampel pertinggal retention of the sample under conditions that
sebagai contoh dengan kriopreservasi. Misalnya, prolong the shelf-life such as cryoprervation .For
krioprervasi sel segar mungkin dapat menjadikan instance, cryoprervation of fresh-cells may
sampel yang tidak memadai untuk tujuan karakterisasi render the sample inadequate for
menjadi memadai untuk pemantauan sterilitas atau characterisation purposes but the sample may
keamanan virus (volume sampel dapat dikurangi be adequate for sterility or viral safety controls
sesuai dengan tujuan). Saat penyimpanan beku (the volume of the samples can be reduced
sampel dianggap tidak memadai untuk tujuan yang according to the intended purpose). When the
dimaksudkan, sarana pengolahan produk berbasis sel cryostorage of a sample is considered
dan jaringan manusia hendaklah mempertimbangkan inadequate for the intended purpose, the
pendekatan alternatif (misalnya sampel produk antara processing facilities of human cell and tissue-
seperti sel yang terdiferensiasi). based products should consider alternative
approaches (e.g. sample of intermediate
product such as differentiated cells).
7.19 Untuk produk dengan masa simpan pendek, yang 7.19 For products with a short shelf life, which need
membutuhkan sertifikasi batch sebelum batch certification before completion of all end
menyelesaikan seluruh pengujian pengawasan mutu product quality control tests (e.g. sterility tests) a
produk akhir (misal uji sterilitas), hendaklah tersedia suitable control strategy must be in place. Such
strategi pengendalian yang sesuai. Pengawasan controls need to be built on enhanced
tersebut hendaklah didasarkan pada pemahaman understanding of product and process
yang tinggi tentang produk dan kinerja proses dengan performance and take into account the controls
memperhitungkan aspek pengawasan dan atribut and attributes of input materials. The exact and
bahan awal. Deskripsi yang tepat dan rinci dari seluruh detailed description of the entire release
prosedur pelulusan, termasuk tanggung jawab procedure, including the responsibilities of the
personel berbeda yang terlibat dalam penilaian different personnel involved in assessment of
produksi dan analisis data adalah penting. Penilaian production and analytical data is essential. A
berkesinambungan terhadap efektivitas sistem continuous assessment of the effectiveness of
pemastian mutu hendaklah tersedia, termasuk catatan the quality assurance system must be in place
disimpan sedemikian rupa untuk memungkinkan including records kept in a manner which permit
evaluasi tren. Bilamana pengujian produk akhir tidak trend evaluation. Where end product tests are
memungkinkan karena masa simpan pendek, metode not possible due to their short shelf life,
alternatif untuk memperoleh data yang ekivalen untuk alternative methods of obtaining equivalent data
mengizinkan sertifikasi batch hendaklah to permit batch certification should be
dipertimbangkan (misal metode mikrobiologi cepat). considered (e.g. rapid microbiological methods).
Prosedur sertifikasi dan pelulusan batch hendaklah The procedure for batch certification and release
dapat dilakukan pada dua tahap atau lebih sebelum may be carried out in two or more stages - before
dan sesudah hasil pengujian analisis proses akhir and after full end process analytical test results
tersedia: are available:
i) Penilaian catatan pengolahan batch dan hasil i) Assessment by designated person(s) of
pemantauan lingkungan (jika tersedia) oleh batch processing records and results
personel yang ditunjuk hendaklah mencakup from environmental monitoring (where
kondisi produksi, seluruh penyimpangan dari available) which should cover production
prosedur normal dan hasil analisis yang conditions, all deviations from normal
tersedia untuk diperiksa dan mendapatkan procedures and the available analytical
sertifikasi oleh penanggung jawab pemastian results for review and conditional
mutu. certification by the person responsible for
quality assurance.
ii) Penilaian pengujian analisis akhir dan informasi ii) Assessment of the final analytical tests
lain yang tersedia sebelum pengiriman produk and other information available before
akhir untuk sertifikasi produk akhir oleh end product dispatch for final product
penanggung jawab pemastian mutu. certification by the person responsible for
quality assurance.
iii) Hendaklah tersedia prosedur yang menjelaskan iii) A procedure should be in place to
tindakan yang diambil (termasuk menghubungi describe the measures to be taken
staf klinis) bilamana hasil uji di luar spesifikasi (including liaison with clinical staff) where
(HULS) diperoleh setelah pengiriman produk. out of specification test results are
90
Kejadian tersebut hendaklah diselidiki secara obtained after product dispatch. Such
menyeluruh dan tindakan korektif dan tindakan events should be fully investigated and
preventif sesuai yang diambil untuk mencegah the relevant corrective and preventative
perulangan didokumentasikan. Prosedur actions taken to prevent recurrence
hendaklah menjelaskan tindakan yang diambil documented. A procedure should
oleh penanggung jawab pemastian mutu jika describe those measures which will be
hasil uji yang tidak memuaskan diperoleh taken by the person responsible for
setelah pengiriman. quality assurance if unsatisfactory test
results are obtained after dispatch.
Pengujian Testing
7.20 Pengujian penting untuk memastikan bahwa setiap 7.20 Testing is important to ensure that each batch
batch memenuhi spesifikasi yang sesuai. Pengujian meets the relevant specifications. In-process
selama proses hendaklah dilakukan pada tahap controls testing should be performed at
pembuatan yang tepat untuk mengawasi kondisi yang appropriate stages of production to control those
penting bagi mutu produk. conditions that are important for the quality of the
product.
7.21 Pengujian bahan baku kritis, bahan awal, bahan aktif/ 7.21 Testing of critical raw materials, starting
antara/produk jadi, dan pengujian stabilitas hendaklah materials, active
dilakukan sesuai dengan ketentuan yang ditentukan substance/intermediates/finished products, and
dalam izin edar/PPUK. stability testing should be performed in
accordance with the terms defined in the
marketing authorisation/clinical trial
authorisation.
7.22 Untuk produk berbasis sel manusia, uji sterilitas 7.22 For human cell-based products, sterility tests
hendaklah dilakukan pada kultur sel atau bank sel yang should be conducted on antibiotic-free cultures
bebas antibiotik untuk membuktikan bahwa tidak ada of cells or cell banks to provide evidence for
kontaminasi bakteri dan jamur dan agar dapat absence of bacterial and fungal contamination
mendeteksi organisme-organisme lain bila perlu. and to be able to detection fastidious organisms
where appropriate.
7.23 Metode analisis hendaklah divalidasi dan baku 7.23 Testing methods should be validated and
pembanding hendaklah ditetapkan (jika tersedia) untuk reference materials should be established
kualifikasi dan pengujian rutin. Untuk produk berbasis (where available) for qualification and routine
sel dan jaringan manusia untuk uji klinik, tingkat testing. For investigational human cell and
validasi hendaklah sepadan dengan fase tissue-based products, the level of validation
pengembangan dan kekritisan hasil uji dengan should be commensurate with the development
mempertimbangkan risiko bagi pasien. phase and the criticality of the test results
considering the risks for the patient.
7.24 Catatan berikut hendaklah disimpan sesuai dengan 7.24 The following records should be kept in
pengujian yang dilakukan: connection with the tests performed:
i) Nama bahan atau produk dan bila perlu, bentuk i) Name of the material or product and, where
sediaan. applicable, dosage form
ii) Nomor batch, bila perlu, produsen dan/atau ii) Batch number and, where appropriate, the
pemasok. manufacturer and/or supplier
iii) Rujukan spesifikasi yang sesuai dan prosedur iii) References to the relevant specifications
pengujian. and testing procedures
iv) Hasil pengujian, termasuk pengamatan dan iv) Test results, including observations and
perhitungan, dan referensi kepada semua sertifikat calculations, and reference to any
analisis. certificates of analysis
v) Tanggal pengujian v) Dates of testing
vi) Paraf personel yang melaksanakan pengujian vi) Initials of the persons who performed the
(atau sistem identifikasi lain yang sesuai) testing (or another suitable identification
system)
vii) Initials of the persons who verified the testing
vii) Paraf personel yang melakukan verifikasi terhadap and the calculations, where appropriate (or
pengujian dan perhitungan, bila perlu (atau sistem another suitable identification system)
91
identifikasi lain yang sesuai) viii) A clear statement of approval or rejection (or
viii) Pernyataan pelulusan atau penolakan yang jelas other status decision) and the dated
(atau keputusan status lainnya) dan tanda tangan signature of the responsible person
dengan tanggal oleh penanggung jawab. ix) Reference to the equipment used.
ix) Rujukan ke peralatan yang digunakan.
7.25 Bahan, reagen, media kultur dan baku pembanding 7.25 Materials, reagents, culture media and
yang digunakan untuk uji mutu hendaklah mempunyai reference standards used for QC tests should be
mutu yang sesuai dan digunakan sesuai instruksi. Jika of appropriate quality and used according to
perlu, uji identifikasi dan/atau pengujian lain hendaklah instructions. Where necessary, identity
dipertimbangkan pada waktu penerimaan atau verification and/or testing should be considered
sebelum penggunaan. upon receipt or before use.
Transfer metode analisis Technical transfer of testing methods
7.26 Transfer metode analisis dari satu laboratorium 7.26 The transfer of testing methods from one
(laboratorium pemberi) ke laboratorium yang lain laboratory (transferring laboratory) to another
(laboratorium penerima) hendaklah dijelaskan dalam laboratory (receiving laboratory) should be
protokol yang terperinci. described in a detailed protocol.
Pengujian mikrobiologi Microbiological testing
7.27 Dalam banyak kasus, tidak mungkin menghilangkan 7.27 In many cases, it is not possible to exclude
bahan yang terkontaminasi selama pengolahan karena contaminated material during processing
produk berbasis sel dan jaringan manusia berasal dari because the human cell and tissue-based
bagian tubuh yang mengandung flora mikroba alami, products originate from parts of the body which
dan desinfeksi pra-pemrosesan tidak 100% efektif. contain natural microbial flora, and pre-
Keamanan mikrobiologis produk berbasis sel dan processing disinfection is not 100 % effective.
jaringan manusia didasarkan pada pemilihan donor The microbiological safety of the human cell and
dan minimalisasi kontaminasi awal, dengan protokol tissue-based products are based on donor
untuk mengendalikan dan memantau kontaminasi selection and minimisation of initial
yang terjadi selama proses pengadaan. contamination, with protocols to control and
monitor contamination being employed during
the entire procurement process.
7.28 Berbagai prosedur tersedia untuk melakukan 7.28 Various procedures exist for securing
pengendalian mikrobiologi, seperti dekontaminasi microbiological control, such as
dengan antibiotik, atau metode fisikokimia. Jika metode decontamination by antibiotics, or
fisikokimia diterapkan, prosedur ini harus disesuaikan physicochemical methods. If physicochemical
dengan jenis produk berbasis sel dan jaringan manusia methods are to be applied, these procedures
dan harus divalidasi. Keefektifan prosedur must be adapted to the type of the human cell
dekontaminasi atau inaktivasi harus ditunjukkan untuk and tissue-based products and should be
mikroorganisme yang sesuai dalam preparasi sel atau validated. The effectiveness of a
jaringan manusia itu sendiri dan tidak hanya dalam decontamination or inactivation procedure
larutan air. Risiko bahwa beberapa mikroorganisme should be shown for relevant micro-organisms in
dapat bertahan hidup dari dekontaminasi dengan the human cell or tissue preparation itself and
antibiotik, tetapi tidak dapat dideteksi dengan pengujian not only in an aqueous solution. The risk that
mikrobiologis pasca-dekontaminasi, harus some micro-organisms may survive
dipertimbangkan. Faktor ini terkait dengan kematian decontamination with antibiotics, but not be
dan cedera serius pada pasien. detected by post-decontamination
microbiological testing, must be considered.
This factor has been implicated in the death of,
and serious injury to, patients.
Program stabilitas pascapemasaran On-going stability program
7.29 Setelah izin edar diberikan, sebuah program 7.29 After the marketing authorisation is granted, a
(dinamakan “program pascapemasaran”) hendaklah program should be implemented to verify that,
dilaksanakan untuk memverifikasi bahwa produk tetap under the relevant storage conditions (as
dalam spesifikasinya selama disimpan, dalam kondisi foreseen in the marketing authorisation), the
penyimpanan yang relevan (seperti ketentuan dalam product remains within the specifications during
izin edar). Metodologi dalam program stabilitas the shelf-life (so called- “on-going stability
92
pascapemasaran dapat berbeda dari metode untuk program”). The methodology in the on-going
mendapatkan data stabilitas yang diajukan dalam stability programme can differ from the approach
permohonan izin edar (misalnya frekuensi pengujian followed to obtain the stability data submitted in
yang berbeda), dengan syarat dapat dijustifikasi. the marketing authorisation application (e.g.
different frequency of testing), provided that it is
justified.
7.30 Studi stabilitas pascapemasaran hendaklah dilakukan 7.30 The on-going stability studies should generally
pada produk jadi (sesuai yang diluluskan oleh sarana be performed on the finished product (i.e. as
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan released by the processing facilities of human
manusia). Ketika produk antara dapat disimpan untuk cell and tissue-based products). When
waktu yang lama, pertimbangan hendaklah diberikan intermediates can be stored for extended
untuk mengikutsertakan batch yang diproduksi dari periods of time, consideration should be given to
material yang telah disimpan pada jangka waktu yang include in the stability program those batches
lebih lama ke dalam program stabilitas. Studi stabilitas that have been manufactured from materials
pada produk yang direkonstitusi dilakukan selama stored for longer periods of time. Stability studies
pengembangan dan tidak perlu diawasi berdasarkan on the reconstituted product are performed
stabilitas pascapemasaran. Penggunaan bahan during product development and need not be
pengganti (mis. bahan berasal dari sukarelawan sehat) monitored on an on-going basis. The use of
dapat diterima dalam kasus produk autologous (atau surrogate materials (i.e. material derived from
skenario kecocokan donor) di mana batch perlu healthy volunteers) is acceptable in case of
diberikan secara menyeluruh kepada pasien. autologous products (or matched donor
scenario) where the batch needs to be
administered in its entirety to the patient.
7.31 Jumlah batch dan frekuensi pengujian hendaklah 7.31 The number of batches and frequency of testing
memadai untuk memungkinkan dilakukannya tren should be adequate to allow for trend analysis. It
analisis. Diharapkan minimal satu batch produk per is generally expected that at least one batch of
tahun disertakan dalam program stabilitas per tahun, the product is included per year in the stability
kecuali bila tidak ada yang diproduksi pada tahun program, unless none are produced in a given
tertentu atau adanya perbedaan frekuensi dijustifikasi. year or a different frequency is otherwise
Hasil uji di luar spesifikasi dan tren atipikal yang justified. Out of specifications and significant
signifikan hendaklah diselidiki dan kemungkinan atypical trends should be investigated and their
dampaknya pada batch di pasaran hendaklah possible impact on the batches on the market
diperhatikan, dinilai dan dilaporkan kepada otoritas should be assessed and reported to the
yang berwenang. competent authorities as appropriate.
93
BAB 8 AUDIT INTERNAL CHAPTER 8 INTERNAL AUDIT
8.1 Audit adalah perangkat penting untuk memastikan 8.1 Auditing is an essential tool to ensuring
kepatuhan terhadap sistem mutu sarana pengolahan compliance with the quality systems human cell
produk berbasis sel dan jaringan manusia dan untuk and tissue-based products in processing
mendukung peningkatan mutu yang berkelanjutan. facilities and for supporting continuous quality
improvement.
8.2 Audit internal hendaklah dijadwalkan dan dilakukan 8.2 Internal audits should be scheduled and
secara independen oleh orang yang ditunjuk, terlatih, conducted in an independent way by
dan kompeten. Audit internal umumnya dilakukan oleh designated, trained, and competent persons.
personel pemastian mutu, atau dapat dilakukan oleh Internal audits are normally carried out by the
orang yang diberi mandat dari manajemen perusahaan organization’s quality assurance personnel, or
risiko tinggi, untuk memberikan margin keamanan, can be carried out by a person mandated by the
misalnya melalui proses sterilisasi. management of the high risk company, to
provide a margin of safety, for example by
means of the sterilization process.
8.3 Penilaian berkelanjutan atas keefektifan sistem 8.3 A continuous assessment of the effectiveness of
pemastian mutu adalah penting. Hasil parameter yang the quality assurance system is important.
telah diidentifikasi sebagai atribut mutu atau sebagai Results of parameters identified as a quality
titik kritis harus menjadi tren dan diperiksa untuk attribute or as critical should be trended and
memastikan bahwa konsisten satu sama lain. Sarana checked to make sure that they are consistent
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia with each other. Human cell and tissue-based
harus melakukan audit internal sebagai bagian dari products in processing facilities should conduct
sistem mutu farmasi untuk memantau penerapan dan internal audit as part of the pharmaceutical
pemahaman terhadap cara pengolahan yang baik dan quality system in order to monitor the
mengusulkan tindakan perbaikan dan/atau tindakan implementation and respect of good processing
pencegahan yang diperlukan. Catatan audit internal practice and to propose any necessary
dan tindakan perbaikan yang telah dilakukan harus corrective measures and/or preventive actions.
disimpan dan dipelihara. Records of internal audits and corrective actions
taken should be kept and maintained.
8.4 Hasil audit internal hendaklah dicatat. Laporan 8.4 Outcome of internal audit should be recorded.
hendaklah memuat seluruh pengamatan yang Reports should contain all the observations
dilakukan selama inspeksi dan, apabila made during the inspections and, where
memungkinkan, pengajuan untuk tindakan perbaikan. applicable, proposals for corrective measures.
Pernyataan tentang tindakan yang akan diambil Statements on the actions subsequently taken
selanjutnya hendaklah dicatat. should also be recorded.
8.5 Audit berkala untuk pemasok bahan baku hendaklah 8.5 Regular audits of the raw material supplier
dilakukan untuk memverifikasi pemenuhan terhadap should be undertaken which verify compliance
ketentuan bahan pada berbagai tahap pengolahan. with controls for materials at the different stages
Masalah harus diinvestigasi secara mendalam sesuai of processing. Issues must be investigated to a
dengan signifikansinya, dan hendaklah tersedia depth appropriate to their significance, for which
dokumentasi yang lengkap. Hendaklah tersedia sistem full documentation should be available. Systems
untuk memastikan bahwa tindakan perbaikan dan should also be in place to ensure that effective
tindakan pencegahan yang efektif telah diambil. corrective and preventive actions are taken.
94
BAB 9 KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK CHAPTER 9 COMPLAINT AND PRODUCT RECALLS
manusia harus menyimpan catatan keluhan yang processing facilities must maintain a record of
diterima dalam dokumen yang ditujukan untuk keluhan. complaints in a file designated for complaints.
Dokumen keluhan harus berisi informasi yang cukup The complaint file must contain sufficient
tentang setiap keluhan untuk tinjauan dan evaluasi information about each complaint for proper
keluhan yang tepat (termasuk kode identifikasi yang review and evaluation of the complaint (including
berbeda dari sel dan jaringan yang merupakan subjek the distinct identification code of the cell and
keluhan) dan untuk menentukan apakah keluhan tissue products that is the subject of the
adalah peristiwa yang terisolasi atau mewakili tren. complaint) and for determining whether the
Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan complaint is an isolated event or represents a
manusia harus membuat dokumen keluhan tersedia trend. The human cell and tissue-based
untuk ditinjau dan disalin atas permintaan dari Badan products in processing facilities must make the
POM. complaint file available for review and copying
upon request from Indonesian FDA.
9.2 Badan POM membuat permintaan untuk meninjau 9.2 Indonesian FDA may make requests for review
dokumen keluhan melalui telepon, faks, surat, atau of complaint files by telephone, fax, mail, or in
secara langsung. Saat menyalin dokumen keluhan, person. When copying complaint files,
Badan POM diwajibkan untuk menjaga kerahasiaan Indonesian FDA is required to maintain the
catatan/dokumen dan melindungi informasi dari confidentiality of the records/files and protect the
perilisan yang tidak pantas sesuai undang-undang information from inappropriate release under
serta peraturan lain yang berlaku. other applicable laws and regulations.
manusia harus meninjau dan mengevaluasi setiap processing facilities must review and evaluate
keluhan yang berkaitan dengan persyaratan inti CPOB each complaint relating to core GMP
untuk sarana pengolahan produk berbasis sel dan requirements for the human cell and tissue-
jaringan manusia untuk menentukan apakah keluhan based products in processing facilities to
tersebut terkait dengan penyimpangan sel dan jaringan determine if the complaint is related to a cell and
atau reaksi yang merugikan dan untuk menentukan tissue product deviation or to an adverse
apakah laporan (fatal; mengancam jiwa; reaction and to determine if a report (is fatal; is
mengakibatkan kerusakan permanen pada fungsi life-threatening; results in permanent
tubuh atau kerusakan permanen pada struktur tubuh; impairment of a body function or permanent
atau memerlukan intervensi medis atau bedah, damage to body structure; or necessitates
termasuk rawat inap) atau diperlukan peraturan lain medical or surgical intervention, including
yang berlaku. Peristiwa yang harus dilaporkan ke hospitalization) or other applicable regulation is
Badan POM (misalnya, reaksi merugikan terkait required. An event that must be reported to
penularan penyakit menular), harus ditinjau, Indonesian FDA (e.g., an adverse reaction
dievaluasi, dan diselidiki secepat mungkin. related to communicable disease transmission),
must be reviewed, evaluated, and investigated
as soon as practical.
95
9.4 Untuk keluhan yang berkaitan dengan persyaratan inti 9.4 For complaints relating to core GMP
CPOB untuk sarana pengolahan produk berbasis sel requirements for the human cell and tissue-
dan jaringan manusia yang tidak perlu dilaporkan, based products in processing facilities that are
sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan not required to be reported, the human cell and
manusia masih harus melakukan peninjauan dan tissue-based products in processing facilities
evaluasi untuk menentukan apakah penyelidikan must still perform a review and evaluation to
diperlukan. Investigasi dapat merujuk salinan keluhan determine whether an investigation is
ke perusahaan lain yang melakukan langkah-langkah necessary. An investigation may include
pembuatan yang berkaitan dengan keluhan. Jika tidak referring a copy of the complaint to another
ada penyelidikan yang dilakukan, sarana pengolahan establishment that performed manufacturing
produk berbasis sel dan jaringan manusia harus steps pertinent to the complaint. When no
menyimpan catatan yang menyertakan alasan tidak investigation is made, the human cell and tissue-
ada penyelidikan yang dilakukan, dan nama individu based products in processing facilities must
yang bertanggung jawab atas keputusan untuk tidak maintain a record that includes the reason no
menyelidiki hal tersebut. investigation was made, and the name of the
individual(s) responsible for the decision not to
investigate.
9.5 Penarikan kembali mungkin terkait dengan 9.5 A recall may be related to the receipt of new
penerimaan informasi baru tentang riwayat medis atau information on the donor’s medical or
perilaku donor yang menyiratkan risiko penularan behavioural history that implies a risk of disease
penyakit, atau mungkin terkait dengan penemuan transmission, or it may be related to the
kesalahan dalam pengolahan atau kesalahan atau discovery of an error in processing or a fault or
kontaminan dalam reagen atau larutan yang digunakan contaminant in a reagent or solution used in
dalam pengolahan. Ini dapat diinisiasi oleh sarana processing. It may be instigated by the human
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia cell and tissue-based products in processing
atau diminta oleh Badan POM. facilities or required by the Indonesian FDA.
9.6 Ketika sarana pengolahan produk berbasis sel dan 9.6 When a the human cell and tissue-based
jaringan manusia mengeluarkan perintah penarikan products in processing facilities issues a recall,
kembali, perlu dilakukan pelacakan sesegera mungkin it will be necessary to trace very quickly all the
pada semua penerima batch tertentu (atau donasi) sel recipients of the particular batch (or donation) of
dan jaringan yang terlibat. Ketersediaan buku catatan cell or tissue implicated. The existence of a
terpusat atau database elektronik yang menyimpan centralised logbook or electronic database that
jejak audit dua arah dari sel dan jaringan yang diterima, maintains a two-way audit trail of cells and
dengan tanggal penggunaan atau pembuangan dan tissues received, with dates of use or disposal
identifikasi penerima, akan sangat memudahkan and identification of recipients, will greatly
dalam melakukan penarikan kembali. facilitate conducting a recall.
9.7 Sebuah sistem hendaklah diterapkan untuk 9.7 A system should be put in place to ensure that
memastikan bahwa semua keluhan terkait mutu, baik all quality related complaints, whether received
diterima secara lisan atau tertulis, dicatat dan diselidiki orally or in writing, are recorded and that they
secara menyeluruh. Personel yang bertanggung jawab are thoroughly investigated. Personnel
untuk menangani keluhan dan investigasi cacat mutu responsible for managing complaint and quality
hendaklah independen dari bagian pemasaran dan defect investigations should be independent
penjualan kecuali terdapat justifikasi lain. Jika personel from marketing and sales departments unless
terkualifikasi yang terlibat dalam sertifikasi batch tidak otherwise justified. If the qualified personnel
berpartisipasi dalam investigasi, hal tersebut involved in the certification of the concerned
hendaklah diinformasikan pada waktu yang tepat. batch(es) does not participate in the
investigation, it should be informed in a timely
manner.
96
9.8 Prosedur operasional hendaklah dikembangkan untuk 9.8 Operating procedures should be developed
menjelaskan tindakan yang akan diambil atas describing the actions to be taken upon the
penerimaan pengaduan, penanganan secara khusus receipt of a complaint, addressing in particular
identifikasi akar penyebab cacat mutu, penilaian risiko the identification of the potential root cause(s) of
yang ditimbulkan oleh cacat mutu, tindakan perbaikan the quality defect, the assessment of the risk(s)
atau pencegahan yang tepat, penilaian dampak posed by the quality defect, the need for
penarikan pada ketersediaan produsk obat untuk appropriate corrective or preventive measures,
pasien, dan komunikasi internal dan eksternal yang the assessment of the impact that any recall
dilakukan hendaklah dibuat. Jika akar masalah tidak action may have on the availability of the
dapat dipastikan, justifikasi yang paling memungkinkan medicinal product to patients, and the internal
hendaklah diidentifikasi. and external communications that should be
made. Where the root cause cannot be
ascertained, the most probable reasons should
be identified.
9.9 Jika informasi tambahan terkait kesehatan donor 9.9 If additional donor (human or animal) health
(manusia atau hewan) yang mempengaruhi kualitas information becomes available after
produk, tersedia setelah pengadaan, maka analisis procurement, which affects product quality, an
risiko dan tindakan perbaikan atau pencegahan juga analysis of the risk(s) and of the need for
diperlukan. corrective or prevented measures is also
required.
9.10 Jika cacat mutu ditemukan atau dicurigai dalam suatu 9.10 When a quality defect is discovered or
batch, maka hendaklah dipertimbangkan untuk suspected in a batch, consideration should be
pengecekan batch lain (atau, jika perlu, produk lain) given to the need of checking other batches (or,
untuk memastikan apakah batch lain atau produk lain as appropriate, other products) in order to
tersebut juga terkena dampak. determine if they are also affected.
9.11 Investigasi cacat mutu hendaklah mencakup tinjauan 9.11 Quality defect investigations should include a
terhadap laporan cacat mutu sebelumnya atau review of previous quality defect reports or any
informasi lain yang relevan untuk indikasi masalah other relevant information for any indication of
spesifik atau berulang. specific or recurring problems.
9.12 Prioritas selama investigasi hendaklah untuk 9.12 The priority during an investigation should be to
memastikan bahwa tindakan manajemen risiko yang ensure that appropriate risk management
sesuai diambil untuk memastikan keselamatan pasien. measures are taken to ensure patients safety.
Semua keputusan dan tindakan yang diambil All decisions and measures adopted should be
hendaklah didokumentasikan. Efektivitas tindakan documented. The effectiveness of the corrective
perbaikan dan/atau pencegahan yang diterapkan and/or preventive measures implemented
hendaklah dipantau. should be monitored.
97
9.13 Catatan cacat mutu hendaklah disimpan dan 9.13 Quality defect records should be retained and
digunakan untuk mengevaluasi kemungkinan adanya used to evaluate the possible existence of
masalah yang berulang. Badan POM hendaklah recurring problems. Indonesian FDA should be
diinformasikan pada waktu yang tepat jika cacat mutu informed in a timely manner in case of a
terkonfirmasi (kesalahan produksi, penurunan mutu confirmed quality defect (faulty manufacture,
produk, deteksi pemalsuan, ketidakpatuhan dengan product deterioration, detection of falsification,
izin edar atau Dokumen Spesifikasi Produk, atau non-compliance with the marketing
masalah mutu serius lainnya) pada sel dan jaringan authorisation or Product Specification File, or
yang dapat menyebabkan penarikan kembali produk any other serious quality problems) with the cell
atau pembatasan abnormal pasokan. Selama and tissue products which may result in the
spesifikasi untuk produk jadi terpenuhi, personel recall of the product or an abnormal restriction in
terkualifikasi dapat mengkonfirmasi the supply. As long as the specifications for the
kepatuhan/sertifikasi batch di mana penyimpangan tak finished product are met, a qualified personnel
terduga terkait dengan proses pembuatan dan/atau may confirm compliance/certify a batch where
metode pengawasan analisis telah terjadi dengan an unexpected deviation related to the
ketentuan: manufacturing process and/or the analytical
control methods has occurred provided that:
i) ada penilaian mendalam tentang dampak i) there is an in-depth assessment of the
penyimpangan yang mendukung kesimpulan impact of the deviation which supports a
bahwa kejadian tersebut tidak berdampak conclusion that the occurrence does not
negatif terhadap mutu, keamanan atau efikasi have a negative effect on quality, safety or
produk, dan efficacy of the product, and
ii) kebutuhan untuk memasukkan batch yang

terpengaruh dalam program stabilitas paska ii) the need for inclusion of the affected
pemasaran telah dievaluasi, jika perlu tidak batch/batches in the on-going stability
diberitahukan. programme has been evaluated, where
appropriate should not be notified.
9.14 Jika sel dan jaringan diproduksi oleh suatu entitas yang 9.14 Where the cell and tissues are manufactured by
bukan merupakan pemegang izin edar/sponsor, maka an entity that is not the marketing authorisation
peran dan tanggung jawab produsen, pemegang izin holder/sponsor, the role and responsibilities of
edar/sponsor dan pihak ketiga terkait lainnya yang the manufacturer, the marketing authorisation
terkait dengan penilaian, pengambilan keputusan, holder/sponsor and any other relevant third
penyebaran informasi, dan implementasi tindakan parties in relation to assessment, decision-
pengurangan risiko hendaklah dibuat secara tertulis. making, dissemination of information, and
implementation of risk reducing actions should
be laid down in writing.
Pertimbangan tambahan untuk sel dan jaringan Additional considerations for investigational cell
pengembangan baru and tissue produts
9.15 Dimana ketersamaran produk sel dan jaringan 9.15 Where blinding of investigational cell and tissue
pengembangan baru diharuskan oleh protokol uji klinis, produts is required by the protocol of a clinical
produsen hendaklah menerapkan prosedur untuk trial, the manufacturer should implement a
pelepasan dari produk yang disamarkan jika hal ini procedure for the rapid unblinding of blinded
diperlukan untuk penarikan kembali segera. Sarana products where this is necessary for a prompt
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia recall. The human cell and tissue-based
hendaklah memastikan bahwa prosedur tersebut products in processing facilities should ensure
hanya mengungkapkan identitas produk yang that the procedure discloses the identity of the
disamarkan sejauh yang diperlukan. blinded product only in so far as it is necessary.
98
Penarikan produk dan tindakan pengurangan risiko Product recalls and other risk-reducing actions
lainnya
9.16 Tindakan untuk mengatasi cacat mutu hendaklah 9.16 Measures to address quality defects should be
sepadan dengan risiko dan perlindungan pasien proportionate to the risks and the priority should
hendaklah menjadi prioritas. Jika memungkinkan, be the protection of patients. Whenever
tindakan yang diambil hendaklah didiskusikan terlebih possible, the actions to be taken should be
dahulu dengan otoritas kompeten yang berwenang. discussed with the concerned competent
authorities in advance.
9.17 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang ditetapkan 9.17 There should be established written procedures
untuk penarikan kembali produk, termasuk bagaimana for the recall of products, including how a recall
penarikan kembali harusnya dimulai, siapa yang harus should be initiated, who should be informed in
diberitahu jika terjadi penarikan kembali (termasuk the event of a recall (including relevant
otoritas terkait dan lokasi klinis), dan penanganan authorities and clinical sites), and how the
bahan yang ditarik. Prosedur hendaklah recalled material should be treated. The
memperkirakan rekonsiliasi antara jumlah yang dikirim procedure should foresee the reconciliation
dan yang ditarik serta pencatatan kemajuan hingga between the delivered and the recovered
selesai. Pemusnahan produk yang rusak yang quantities and the recording of the progress until
didokumentasikan di lokasi klinis merupakan alternatif closure. The documented destruction of a
yang dapat diterima untuk pengembalian produk. defective product at the clinical site is an
Produk yang ditarik kembali hendaklah diidentifikasi acceptable alternative to the return of the
dan dipisahkan dengan jelas. product. Recalled products should be clearly
identified and segregated.
9.18 Pelaksanaan penarikan hendaklah dapat dilakukan 9.18 It should be ensured that recall operations can
dengan segera dan setiap saat. Dalam kasus tertentu be initiated promptly and at any time. In certain
untuk melindungi kesehatan masyarakat, pelaksanaan cases and with a view to protect public health, it
penarikan mungkin perlu dimulai sebelum menetapkan may be necessary to recall products prior to
akar masalah dan keseluruhan cacat mutu. establishing the root cause or the full extent of
the quality defect.
9.19 Untuk menguji kekuatan prosedur penarikan kembali, 9.19 In order to test the robustness of the recall
dalam kasus produk sel dan jaringan dengan izin edar, procedure, in the case of authorised cell and
pertimbangan hendaklah diberikan untuk kemungkinan tissue products, consideration should be given
tindakan uji coba penarikan kembali. Namun, tindakan to the possibility of performing mock-recall
uji coba penarikan kembali mungkin tidak tepat bagi actions. However, it is acknowledged that a
produk tertentu (misalnya produk sel dan jaringan mock-recall action may not be appropriate in
autologous, produk sel dan jaringan alogenik dalam certain settings (e.g. autologous cell and tissue
skenario donor yang cocok, produk sel dan jaringan products, allogeneic cell and tissue products in
dimana waktu pembuatan dan administrasi produk ke a matched donor scenario, cell and tissue
pasien sangat pendek). products where the time between manufacturing
and administration of the product to the patient
is very short).
9.20 Badan POM hendaklah diinformasikan sebelumnya 9.20 Indonesian FDA should be informed prior to the
jika produk akan ditarik kecuali jika tindakan mendesak initiation of a recall operation unless urgent
diperlukan untuk melindungi kesehatan masyarakat. action is required to protect public health.
9.21 Sebuah rencana aksi hendaklah dibuat untuk kondisi 9.21 An action plan should be established for cases
di mana produk tidak dapat ditarik kembali karena where the product cannot be recalled because it
sudah diberikan kepada pasien. has already been administered to the patient(s).
99
9.22 Selain penarikan kembali, terdapat tindakan 9.22 In addition to recalls, there are other risk-
pengurangan risiko lain yang dapat dipertimbangkan reducing actions that may be considered to
untuk mengelola risiko yang ditimbulkan oleh cacat manage the risks presented by quality defects,
mutu, seperti pemberian informasi yang sesuai kepada such as the transmission of appropriate
tenaga profesional kesehatan. information to healthcare professionals.
Pertimbangan tambahan untuk produk sel dan jaringan Additional considerations for investigational cell
investigasi and tissue products
9.23 Prosedur penarikan produk sel dan jaringan manusia 9.23 Procedures for retrieving investigational human
investigasi dan dokumentasinya hendaklah disepakati cell and tissue products and documenting this
oleh sponsor dan produsen, jika berbeda. Produsen, retrieval should be agreed by the sponsor in
penyelidik, dan perwakilan sponsor perlu memahami collaboration with the manufacturer, where
kewajiban mereka. Untuk memfasilitasi penarikan different. The manufacturer, investigator and the
kembali, inventarisi rinci dari pengiriman yang sponsor's representative need to understand
dilakukan oleh produsen hendaklah disimpan. their obligations under the retrieval procedure.
To facilitate recall, a detailed inventory of the
shipments made by the manufacturer should be
maintained.
9.24 Prosedur tertulis yang efektif hendaklah tersedia untuk 9.24 An effective written procedure must be in place
penarikan jaringan atau sel yang rusak atau yang for recalling defective cells or tissues or those
diduga tidak memenuhi persyaratan kualitas atau suspected of not meeting required quality or
keamanan yang disyaratkan. Prosedur tertulis ini safety requirements. This written procedure
hendaklah mencakup keperluan untuk menyetujui dan must encompass the need to agree and
mendokumentasikan setiap tindakan perbaikan dan document any corrective and preventive actions
pencegahan yang mungkin diperlukan, mengingat that might be necessary, remembering that other
bahwa sel atau jaringan lain yang diperoleh dari donor cell or tissue procured from the same donor
yang sama mungkin terpengaruh. Oleh karena itu, might be affected. Therefore, a recall procedure
prosedur penarikan dapat mempengaruhi lebih banyak could affect more recipients than initially
penerima daripada yang diperkirakan sebelumnya. presumed. If other organs, cell or tissue from the
Jika organ, sel atau jaringan lain dari donor yang sama same donor were used, transplant teams should
digunakan, tim transplantasi hendaklah segera be promptly informed. The actions should be
diberitahu. Tindakan hendaklah dikomunikasikan communicated to the end user, where
kepada pengguna akhir, jika perlu. appropriate.
100
BAB 10 DOKUMENTASI CHAPTER 10 DOCUMENTATION
Prinsip umum General principles
10.1 Dokumentasi yang baik merupakan bagian yang 10.1 Good documentation is an essential part of the
esensial dari sistem pemastian mutu dan merupakan quality system and is a key element of GMP. The
kunci pemenuhan persyaratan CPOB. Tujuan utama main objective of the system of documentation
sistem dokumentasi yang diterapkan haruslah untuk utilized must be to establish, control, monitor
membangun, mengendalikan, memantau dan and record all activities which directly or
mencatat semua kegiatan yang secara langsung atau indirectly may affect the quality of the medicinal
tidak langsung berdampak pada semua aspek mutu products. Records required to ensure
produk obat. Catatan yang diperlukan untuk traceability should also be kept.
memastikan ketertelusuran hendaklah disimpan.
10.2 Ada dua jenis dokumentasi utama yang digunakan 10.2 There are two primary types of documentation
untuk sistem penjaminan mutu: spesifikasi/instruksi relevant for the quality assurance system:
(termasuk -bila sesuai- persyaratan teknis, prosedur specifications/instructions (including -as
tetap (protap) dan kontrak) dan catatan/laporan. appropriate- technical requirements, standard
operating procedures ("SOPs"), and contracts)
and records/reports.
10.3 Dokumentasi dapat dibuat dalam berbagai bentuk, 10.3 Documentation may exist in a variety of forms,
termasuk media berbasis kertas, elektronik, fotografi including paper-based, electronic, photographic
atau rekaman video. media or video recording.
10.4 Terlepas dari bentuk penyimpanan data, pengendalian 10.4 Irrespective of the form in which data is kept,
yang sesuai hendaklah diterapkan untuk menjamin suitable controls should be implemented to
integritas data, termasuk: (i) Penerapan tindakan untuk ensure data integrity, including: (i)
melindungi data dari kehilangan atau kerusakan, Implementation of measures to protect data
misalnya dengan cara penggandaan atau against accidental loss or damage, e.g. by
pencadangan dan pemindahan ke sistem methods such as duplication or back-up and
penyimpanan lainnya. (ii) Penerapan tindakan untuk transfer to another storage system. (ii)
melindungi data dari gangguan atau manipulasi oleh Implementation of measures to protect the data
pihak yang tidak berwenang. Kontrol fisik dan/atau against tampering or unauthorised manipulation.
logika hendaklah tersedia untuk membatasi akses Physical and/or logical controls should be in
terhadap sistem komputerisasi kepada personel yang place to limit access to computerised system to
berwenang. Metode yang tepat untuk mencegah pihak authorised persons. Suitable methods of
yang tidak berwenang masuk ke sistem dapat preventing unauthorised entry to the system
mencakup penggunaan kunci, kartu pas, kode pribadi may include e.g. the use of keys, pass cards,
dengan kata sandi, biometrik, akses terbatas ke personal codes with passwords, biometrics, or
peralatan komputer dan area penyimpanan data. restricted access to computer equipment and
Tingkat pengendalian keamanan tergantung pada data storage areas. The extent of security
kekritisan sistem komputerisasi. (iii) Penerapan controls depends on the criticality of the
tindakan untuk memastikan keakuratan, kelengkapan, computerised system (iii) Implementation of
ketersediaan dan keterbacaan dokumen selama masa measures to ensure the accuracy,
penyimpanan. completeness, availability and legibility of
documents throughout the retention period.
10.5 Isi dokumen hendaklah tidak bermakna ganda. 10.5 The content of documents should be
unambiguous.
10.6 Jika langkah pembuatan yang berbeda dilakukan di 10.6 Where different manufacturing steps are carried
lokasi yang berbeda di bawah tanggung jawab out at different locations under the responsibility
personel yang berbeda, dapat diterima untuk of different personnel, it is acceptable to
menyimpan dokumen secara terpisah, terbatas pada maintain separate files limited to information of
informasi yang sesuai dengan kegiatan di lokasi relevance to the activities at the respective
masing-masing. locations.
101
Spesifikasi dan Instruksi Specifications and Instructions
10.7 Spesifikasi untuk bahan dan produk jadi dan instruksi 10.7 The specifications for the materials and the
pembuatan ditujukan untuk memastikan pemenuhan finished product and the manufacturing
terhadap persyaratan izin edar/persetujuan uji klinik, instructions are intended to ensure compliance
konsistensi produk (sesuai dengan tahap with the terms of the marketing
pengembangan), dan tingkat mutu yang diperlukan. authorisation/clinical trial authorisation, product
Oleh karena itu, penting agar spesifikasi dan instruksi consistency (appropriate to the relevant stage of
didokumentasikan dengan tepat dan jelas serta cukup development), and the required level of quality.
terperinci. Therefore, it is important that specifications and
instructions are documented appropriately and
that they are clear and detailed enough.
10.8 Dokumen yang berisi spesifikasi dan instruksi 10.8 Documents containing specifications and
(termasuk perubahannya) hendaklah disetujui, instructions (including changes thereto) should
ditandatangani dan diberi tanggal oleh personel yang be approved, signed and dated by authorised
berwenang dan tanggal berlakunya hendaklah persons and the date of entry into operation
ditetapkan. Hendaklah diambil langkah untuk should be defined. Steps should be taken to
memastikan bahwa hanya dokumen versi terkini yang ensure that only the current version of a
digunakan. document is used.
10.9 Spesifikasi dan instruksi hendaklah dinilai kembali 10.9 Specifications and instructions should be
secara berkala selama pengembangan dan paska periodically re-assessed during development
autorisasi dan diperbarui sesuai kebutuhan. Setiap and post-authorisation and be updated as
versi baru hendaklah mempertimbangkan data necessary. Each new version should take into
terakhir, teknologi terkini yang digunakan, dan account the latest data, current technology used,
persyaratan izin edar/persetujuan uji klinik. Hendaklah as well as the terms of the marketing
dimungkinkan untuk penelusuran terhadap dokumen authorisation/clinical trial authorisation. It should
sebelumnya. also allow traceability to the previous document.
10.10 Alasan perubahan hendaklah dicatat dan konsekuensi 10.10 Rationales for changes should be recorded and
dari perubahan mutu, khasiat atau keamanan produk the consequences of a change on product
dan jika memungkinkan, pada uji non klinik atau uji quality, safety or efficacy and, where applicable,
klinik yang sedang berlangsung hendaklah on any on-going non-clinical study or clinical
diinvestigasi dan didokumentasikan. Perlu dicatat trials should be investigated and documented. It
bahwa perubahan persyaratan pembuatan yang is noted that changes to the manufacturing
disetujui sebagai bagian dari izin edar harus requirements approved as part of the marketing
diserahkan kepada Badan POM (prosedur variasi), authorisation must be submitted to the
dan perubahan yang substansial dalam proses Indonesian FDA (variation procedure), and that
pembuatan produk sel dan jaringan untuk uji klinik juga substantial modifications in the manufacturing
memerlukan persetujuan Badan POM. process of an investigational cell and tissue
product also require approval by the Indonesian
FDA.
102
10.11 Dokumentasi hendaklah mencakup minimal: 10.11 As a minimum, the following should be
documented:
i) Spesifikasi bahan baku, termasuk: (i) Specifications for raw materials, including:
a) Deskripsi bahan baku, mencakup nama a) Description of the raw materials,
yang ditentukan dan informasi lain yang including reference to designated
diperlukan untuk menghindari risiko name and any other information
kesalahan (misalnya penggunaan kode required to avoid risks of error (e.g.
internal). Selain itu, untuk bahan baku yang use of internal codes). In addition, for
berasal dari biologi, identifikasi jenis dan raw materials of biological origin, the
lingkungan anatomi dari asal bahan identification of the species and
hendaklah dijelaskan. anatomical environment from which
materials originate should also be
described.
b) Untuk bahan baku kritis (misalnya sera, b) For critical raw materials (e.g. sera,
faktor pertumbuhan, enzim (misalnya growth factors, enzymes (e.g.
tripsin), sitokin), mencakup persyaratan trypsin), cytokines), quality
mutu untuk memastikan kesesuaian dengan requirements to ensure suitability for
tujuan penggunaan dan kriteria intended use, as well as acceptance
keberterimaan (lihat Bagian 5.3-5.12). criteria (see Section 5.3-5.12).
Persyaratan mutu yang disetujui dengan Quality requirements agreed with
pemasok hendaklah disimpan (ketentuan suppliers should be kept
terkait produk sel dan jaringan untuk uji (expectations in the case of
klinik dijelaskan pada Bagian 5.5). investigational cell and tissue
products are explained in Section
c) Instruksi untuk pengambilan sampel dan 5.5).
pengujian, jika diperlukan (lihat Bab 7). c) Instructions for sampling and testing,
d) Kondisi penyimpanan dan periode as appropriate (see Chapter 7).
maksimal penyimpanan. d) Storage conditions and maximum
e) Kondisi transportasi dan pengamanan. period of storage.
e) Transport conditions and
(ii) Spesifikasi untuk bahan awal, termasuk: precautions.
(ii) Specifications for starting materials,
a) Deskripsi bahan awal, mencakup informasi including:
relevan yang dibutuhkan untuk menghindari a) Description of the starting materials,
risiko kesalahan (misalnya penggunaan kode including any relevant information
internal). Untuk bahan awal yang berasal dari required to avoid risks of error (e.g.
manusia, identifikasi pemasok dan use of internal codes). For starting
lingkungan anatomi dari asal materials of human origin, the
sel/jaringan/virus (atau, jika diperlukan, identification of the supplier and the
identifikasi cell line, bank sel induk, lot benih) anatomical environment from which
hendaklah dijelaskan. the cells/tissues/virus originate (or, as
appropriate, the identification of the
cell-line, master cell bank, seed lot)
b) Persyaratan mutu untuk menjamin should also be described.
kesesuaian dengan tujuan penggunaan, dan b) Quality requirements to ensure
kriteria keberterimaan (lihat Bab 5). suitability for intended use, as well as
Persyaratan mutu dan kontrak yang disetujui acceptance criteria (see Chapter 5).
dengan pemasok hendaklah disimpan. Contracts and quality requirements
agreed with the suppliers should be
c) Instruksi untuk pengambilan sampel dan kept.
pengujian (lihat Bab 7). c) Instructions for sampling and testing
d) Kondisi penyimpanan dan periode maksimal (see Chapter 7).
penyimpanan. d) Storage conditions and maximum
e) Kondisi transportasi dan pengamanan. period of storage.
e) Transport conditions and
(iii) Spesifikasi untuk produk antara dan produk precautions.
ruahan hendaklah tersedia jika diperlukan, (iii) Specifications for intermediate and bulk
termasuk persyaratan pelulusan dan periode products should be available where
maksimal penyimpanan. applicable, including release criteria and
(iv) Spesifikasi untuk bahan pengemas primer, maximum period of storage.
termasuk kriteria pelulusan. (iv) Specifications for primary packaging
(v) Bilamana sesuai, spesifikasi bahan lain yang materials, including release criteria.
digunakan dalam proses pembuatan dan (v) Where applicable, specifications for other
memiliki dampak yang kritis terhadap mutu materials that are used in the
(misalnya perangkat medis yang digunakan manufacturing process and that can have
dalam kombinasi produk sel dan jaringan, bahan a critical impact on quality (e.g. medical
103
dan bahan habis pakai yang memiliki aktivitas devices used in a combined cell and tissue
biologis yang dapat berdampak pada sel, seperti product, materials and consumables that
mAb coated dishes or beads). have an inherent biological activity through
which they can impact cells, such as mAb
(vi) Definisi batch. Produk yang dihasilkan dari bahan coated dishes or beads).
awal yang berbeda hendaklah dianggap sebagai (vi) Batch definition. Products generated from
batch yang berbeda. different starting materials should be
(vii) Instruksi pembuatan (termasuk deskripsi considered a distinct batch.
peralatan dasar yang digunakan) dan (vii) Manufacturing instructions (including
pengawasan selama proses. description of principal equipment to be
(viii) Spesifikasi produk jadi, khususnya: used) and in-process controls.
(viii) Specifications for finished products, in
a) Nama/identifikasi produk. particular:
b) Deskripsi bentuk sediaan farmasi. a) Name/identification of the product.
b) Description of the pharmaceutical
c) Instruksi untuk pengambilan sampel dan form.
pengujian (lihat Bab 7). c) Instructions for sampling and testing
d) Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan (see Chapter 7).
batas keberterimaan. d) Qualitative and quantitative
e) Kondisi penyimpanan dan transportasi serta requirements with acceptance limits.
pengamanan. Bilamana sesuai, perhatian e) Storage and transport conditions and
khusus hendaklah diberikan untuk precautions. Where applicable,
persyaratan pada tahap kriopreservasi particular attention should be paid to
(misalnya laju perubahan suhu selama the requirements at cryopreservation
pembekuan atau pencairan) untuk stage (e.g. rate of temperature change
menjamin mutu produk. during freezing or thawing) to ensure
f) Masa simpan. the quality of the product.
f) The shelf-life.
(ix) Bilamana sesuai, strategi pengawasan untuk (ix) Where applicable, the control strategy to
menangani kasus ketika hasil uji untuk bahan address cases when test results for
awal, bahan antara dan/atau produk jadi tidak starting materials, intermediates and/or
tersedia sebelum pelulusan produk (lihat Bagian finished product are not available prior to
7.18). product release (see Section 7.18).
(x) Instruksi pengemasan untuk tiap produk. (x) Packaging instructions for each product.
Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk Particular attention should be paid to
menjamin ketertelusuran produk. Perlu ensuring the traceability of the product. It is
diperhatikan bahwa untuk produk sel dan noted that, for authorised cell and tissue
jaringan yang terdaftar, kode identifikasi donasi product, the donation identification code
yang diterima dari unit penyedia jaringan received from the tissue establishment
hendaklah dicantumkan pada kemasan luar atau, should be included in the outer packaging
jika tidak terdapat kemasan luar, dicantumkan or, where there is no outer packaging, on
pada kemasan primer. Persyaratan pelabelan the immediate packaging. Other labelling
lainnya diatur sesuai ketentuan peraturan requirements are relevant with other
perundang-undangan. legislative frameworks.
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik: dokumen spesifikasi Investigational cell and tissue products: the product
produk specification file
10.12 Pada produk sel dan jaringan untuk uji klinik, detail 10.12 In the case of investigational cell and tissue
spesifikasi dan instruksi hendaklah disesuaikan products, the level of detail of the specifications
dengan jenis produk dan tahapan pengembangannya. and instructions should be adapted to the type
Mengingat evolusi/penyempurnaan proses pembuatan of product and to the stage of development.
dan pengawasan mutu yang khusus dari produk untuk Given the evolution/refinement of the
uji klinik, maka dokumentasi yang memadai menjadi manufacturing process and quality controls that
penting untuk mengidentifikasi karakteristik khusus is typical of investigational products, it is
tiap batch. Karakteristik yang kurang baik dari produk important that the level of documentation is
dapat menghambat penerimaan hasil uji klinik dalam sufficient to enable the identification of the
rangka memperoleh izin edar. specific characteristics of each batch. It is also
noted that a deficient characterisation of the
product may hinder the acceptability of the
results of the clinical trial for the purposes of
obtaining a marketing authorisation.
104
10.13 Selain spesifikasi dan instruksi, pada produk 10.13 In addition to the specifications and instructions,
disamarkan (blinded), Dokumen Spesifikasi Produk where products are blinded, the Product
hendaklah berisi dokumentasi yang sesuai dari sistem Specification File should contain appropriate
yang digunakan untuk menjamin ketersamaran documentation of the system used to ensure the
(blinding). Sistem tersebut hendaklah memastikan blinding. Such system should ensure that the
ketersamaran (blinding) dapat dicapai dan blinding is achieved and maintained, while
dipertahankan, selain juga memungkinkan identifikasi allowing for identification of the product when
produk bila diperlukan. Efektivitas prosedur blinding necessary. The effectiveness of the blinding
hendaklah diverifikasi. procedures should be verified.
10.14 Salinan pesanan pembuatan dan salinan label yang 10.14 A copy of the manufacturing order and a copy of
disetujui hendaklah disimpan sebagai bagian dari the approved label should also be kept as part
Dokumen Spesifikasi Produk. Mengingat Dokumen of the Product Specification File. As the Product
Spesifikasi Produk biasanya dapat berubah, perhatian Specification File is typically subject to changes,
khusus hendaklah diberikan pada pesanan pembuatan particular attention should be paid in the
untuk mengidentifikasi versi yang hendaklah dipatuhi manufacturing order to the identification of the
oleh sarana pengolahan produk berbasis sel dan version that the human cell and tissue-based
jaringan manusia. products in processing facilities should adhere
to.
10.15 Informasi yang tersedia pada Dokumen Spesifikasi 10.15 The information contained in the Product
Produk hendaklah menjadi dasar penilaian kesesuaian Specification File should form the basis for
untuk sertifikasi dan pelulusan batch tertentu oleh assessment of the suitability for certification and
personel yang terkualifikasi, oleh karena itu hendaklah release of a particular batch by the qualified
dapat diakses oleh personel tersebut. personnel and should, therefore be accessible to
him/her.
Catatan/laporan Records/reports
10.16 Catatan menyajikan bukti bahwa spesifikasi/instruksi 10.16 Records provide evidence that the relevant
yang sesuai telah dipatuhi. Catatan hendaklah dibuat specifications/instructions have been complied
atau dilengkapi pada saat setiap tindakan dilakukan. with. Records should be made or completed at
Perubahan apapun terhadap catatan hendaklah the time each action is taken. Any change to a
disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal oleh record should be approved, signed and dated by
personel yang berwenang. authorised persons.
105
10.17 Level dokumentasi bervariasi sesuai produk dan 10.17 The level of documentation will vary depending
tahapan pengembangan. Catatan hendaklah on the product and stage of development. The
memungkinkan ketertelusuran seluruh riwayat suatu records should enable the entire history of a
batch. Selain itu, catatan/laporan hendaklah menjadi batch to be traced. Additionally, the
dasar penilaian kesesuaian untuk sertifikasi dan records/reports should form the basis for
pelulusan batch tertentu. Dokumentasi hendaklah assessment of the suitability for certification and
minimal memuat: release of a particular batch. As a minimum, the
following should be documented:
i) Catatan penerimaan untuk setiap pengiriman i) Receipt records for each delivery of raw
bahan baku, bahan awal, produk ruahan, produk materials, starting material, bulk,
antara serta bahan pengemas primer. Catatan intermediate as well as primary packaging
penerimaan hendaklah mencakup: materials. The receipt records should
include:
a) nama bahan pada catatan pengiriman dan a) name of the material on the delivery
wadahnya serta “nama internal” dan/atau note and the containers as well as
kode internal jika sesuai; any “inhouse name” and or internal
code if appropriate;
b) nama pemasok dan nama produsen; b) supplier’s name and manufacturer’s
name;
c) batch pemasok atau nomor referensi; c) supplier’s batch or reference number;
d) jumlah total penerimaan; d) total quantity received;
e) tanggal penerimaan; e) date of receipt;
f) nomor tanda terima unik yang diberikan f) unique receipt number assigned after
setelah penerimaan; dan receipt; and
g) komentar yang relevan. g) any relevant comment.
ii) Catatan pengolahan batch hendaklah disimpan ii) A batch processing record should be kept
untuk tiap pembuatan batch, dan berisi informasi for each batch processed; it should contain
sebagai berikut: the following information:
a) nama produk dan nomor batch; a) name of the product and batch
number;
b) tanggal dan waktu dari permulaan, dari b) dates and times of commencement,
tahap antara yang kritis dan dari of critical intermediate stages, and of
penyelesaian pengolahan; completion of production;
c) jumlah dan nomor batch tiap bahan awal; c) quantities and batch number of each
starting material;
d) jumlah dan nomor batch dari bahan baku d) quantities and batch number of
kritis; critical raw materials;
e) bilamana sesuai, jumlah dan nomor batch e) where applicable, quantities and
dari bahan lain yang digunakan pada proses batch number of other materials that
pembuatan dan memiliki dampak yang kritis are used in the manufacturing
terhadap mutu (misalnya perangkat medis process and that can have a critical
yang digunakan pada kombinasi produk sel impact on quality, (e.g. medical
dan jaringan, bahan dan bahan habis pakai devices used in a combined cell and
yang memiliki aktivitas biologis yang dapat tissue product, materials and
berdampak pada sel, seperti mAb coated consumables that have an inherent
dishes or beads); biological activity through which they
can impact cells, such as mAb coated
dishes or beads);
f) konfirmasi bahwa kesiapan jalur telah f) confirmation that line-clearance has
dilakukan sebelum proses pembuatan been performed prior to starting
dimulai; manufacturing operations;
g) identifikasi (misalnya dengan inisial/paraf g) identification (e.g. by means of initials
atau sistem lain yang sesuai) dari operator or another suitable system) of the
yang melakukan setiap tahapan penting, operator who performed each
bilamana sesuai, personel yang memeriksa significant step and, where
kegiatan; appropriate, of the person that
h) catatan pengawasan selama proses; checked these operations;
i) identifikasi ruang bersih dan peralatan h) a record of the in-process controls;
utama yang digunakan; i) identification of clean room and major
j) hasil produk yang diperoleh dari setiap equipment used;
tahap pengolahan; dan j) the product yield obtained at relevant
k) catatan mengenai masalah khusus yang stages of manufacture; and
terjadi termasuk uraiannya dengan tanda k) notes on special problems including
tangan pengesahan untuk tiap details, with signed authorisation for
penyimpangan dari instruksi pembuatan. any deviation from the manufacturing
instructions.
106
iii) Hasil pengujian untuk pelulusan. iii) Results of release testing.
iv) Catatan pemantauan lingkungan. iv) Environmental monitoring records.
v) Program stabilitas paska pemasaran sesuai v) On-going stability program in accordance
dengan Bab 7 (untuk produk sel dan jaringan with Chapter 7 (for authorised cell and
yang terdaftar). tissue products).
vi) Hasil audit internal hendaklah dicatat. Laporan vi) Outcome of internal audit should be
hendaklah memuat seluruh observasi yang recorded. Reports should contain all the
dilakukan selama inspeksi, dan bila observations made during the inspections
memungkinkan, juga memuat usulan tindakan and, where applicable, proposals for
perbaikan. Pernyataan tentang tindakan yang corrective measures. Statements on the
akan diambil selanjutnya hendaklah dicatat. actions subsequently taken should also be
recorded.
10.18 Setiap penyimpangan hendaklah dicatat dan 10.18 Any deviations should be recorded and
diinvestigasi, serta hendaklah diambil tindakan investigated, and appropriate corrective
pencegahan yang sesuai. measures should be taken.
Dokumentasi lainnya Other documentation
10.19 Hendaklah terdapat dokumentasi kebijakan dan 10.19 There should be appropriate documentation of
prosedur yang diterapkan oleh sarana pengolahan policies and procedures to be applied by the
produk berbasis sel dan jaringan manusia dengan human cell and tissue-based products in
tujuan untuk menjaga mutu produk, termasuk: processing facilities with a view to safeguard the
i) Kualifikasi bengunan dan fasilitas serta quality of the product, including:
peralatan. i) Qualification of premises and equipment.
ii) Validasi proses pembuatan (ekspektasi untuk
produk sel dan jaringan untuk uji klinik dijelaskan ii) Validation of manufacturing process (the
dalam Bab 12). expectations for investigational cell and
tissue products are described in Chapter
iii) Validasi metode analisa yang sesuai. 12).
iv) Perawatan dan kalibrasi peralatan. iii) Validation of relevant analytical methods.
v) Prosedur pembersihan. iv) Maintenance and calibration of equipment.
vi) Pemantauan lingkungan. v) Cleaning procedures.
vii) Investigasi terhadap penyimpangan dan ketidak vi) Environmental monitoring.
sesuaian. vii) Investigations into deviations and non-
viii) Prosedur penanganan keluhan mutu produk dan conformances.
penarikan kembali produk dari peredaran. viii) Procedures for handling of quality
complaints and recall of products.
10.20 Buku catatan hendaklah disimpan untuk peralatan 10.20 Logbooks should be kept for equipment used for
yang digunakan untuk pembuatan dan pengujian yang critical manufacturing and testing operations.
kritis.
10.21 Pendokumentasian kebijakan dan prosedur hendaklah 10.21 The documentation of the above policies and
disesuaikan dengan tiap tahap pengembangan. procedures should be adjusted to the stage of
Dokumentasi untuk uji klinik fase I dan fase II dapat development. The documentation for phase I
dibatasi namun diharapkan dapat menjadi lebih and I/II clinical trials can be more limited but it is
menyeluruh pada fase pengembangan selanjutnya. expected that it becomes more comprehensive
in later phases of development.
10.22 Dokumen induk sarana pengolahan produk berbasis 10.22 A site master file human cell and tissue-based
sel dan jaringan manusia hendaklah disiapkan untuk products in processing facilities should be
setiap bangunan yang terlibat pada pembuatan produk prepared for every site involved in
sel dan jaringan yang terdaftar. Dokumen induk sarana manufacturing of authorised cell and tissue
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia products. The site master file should provide a
hendaklah menyajikan deskripsi level tinggi untuk high level description of the premises, activities
bangunan dan peralatan, aktivitas yang dilakukan pada conducted at the site and of the quality system
bangunan dan penerapan sistem mutu. implemented.
107
Penyimpanan dokumen Retention of documents
10.23 Dokumentasi batch (misalnya dokumentasi catatan 10.23 Batch documentation (i.e. documents in the
batch, hasil pengujian pelulusan, juga -bilamana batch processing record, results of release
sesuai- beberapa data terkait deviasi produk) testing, as well as -where applicable- any data
hendaklah disimpan selama 1 (satu) tahun setelah on product related deviations) should be kept for
batch yang diluluskan kedaluwarsa atau setidaknya 5 one year after expiry of the batch to which it
(lima) tahun setelah sertifikasi batch oleh personel relates or at least five years after certification of
yang terkualifikasi. Untuk produk obat, dokumentasi the batch by the qualified personnel, whichever
produk disimpan sekurang-kurangnya 5 (lima) tahun is the longest. For investigational medicinal
setelah penyelesaian atau penghentian secara reami products, the batch documentation must be kept
uji klinik terakhir dimana batch tersebut digunakan. for at least five years after the completion or
formal discontinuation of the last clinical trial in
which the batch was used.
10.24 Beberapa data yang berkaitan dengan dokumentasi 10.24 It is acceptable that some of the data pertaining
batch dapat diterima untuk disimpan pada dokumen to the batch documentation is kept in a separate
yang terpisah, tersedia setiap saat dan jelas terhubung file, provided that they are readily available and
dengan batch yang sesuai. are unequivocally linked to the relevant batch.
10.25 Dokumentasi yang penting, termasuk data mentah 10.25 Critical documentation, including raw data (for
(misal yang berhubungan dengan validasi atau example relating to validation or stability) that
stabilitas), yang mendukung informasi dalam supports information in the marketing
persetujuan izin edar hendaklah disimpan selama izin authorisation, should be retained whilst the
masih berlaku. Namun, pengabaian dokumen dapat authorization remains in force. However, it is
diterima (misal data mentah yang mendukung laporan acceptable to retire certain documentation (e.g.
validasi atau laporan stabilitas) apabila data telah raw data supporting validation reports or stability
diganti dengan kumpulan data baru. Justifikasi ini reports) where the data has been superseded by
hendaklah didokumentasikan dan mempertimbangkan a full set of new data. Justification for this should
persyaratan penyimpanan catatan batch. be documented and should take into account the
requirements for retention of batch
documentation.
108
BAB 11 KEGIATAN ALIH DAYA CHAPTER 11 OUTSOURCED ACTIVITIES
11.1 Kegiatan yang dialihdayakan ke pihak ketiga 11.1 Activities that are outsourced to a third party
(termasuk pekerjaan konsultasi) hendaklah diatur (including consultancy work) should be
dengan kontrak tertulis yang menetapkan tanggung governed by a written contract that establishes
jawab masing-masing pihak. Peran dan tanggung the responsibilities of each party. As
jawab dalam hal deteksi cacat mutu hendaklah appropriate, the role and responsibilities in the
ditetapkan dengan jelas dalam kontrak, serta jika perlu event of detection of quality defects should be
kewajiban masing-masing pihak terkait ketertelusuran. clearly established in the contract, as well as -
where applicable- the obligations of each party
regarding traceability.
11.2 Perjanjian hendaklah memungkinkan pemeriksaan di 11.2 Agreements should allow for on-site audits of
tempat pihak ketiga yang dikontrak untuk memastikan contracted third parties to confirm their
kepatuhan mereka sesuai ekspektasi. Sebagai contoh compliance with expectations. An example of an
ekspektasi adalah pemasok mengubah spesifikasi expectation is that if a supplier changes
peralatan atau reagen yang disediakan untuk sarana specifications for equipment or reagents
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia, provided to a the human cell and tissue-based
atau menyediakan pengganti untuk barang yang products in processing facilities, or they provide
dipesan, harus dipastikan bahwa perubahan dapat a substitute for an ordered item, they must first
diterima oleh sarana pengolahan produk berbasis sel ensure that these changes are acceptable to the
dan jaringan manusia. human cell and tissue-based products in
processing facilities.
manusia hendaklah membuat perjanjian tertulis processing facilities must establish written
dengan pihak ketiga setiap kali berlangsung kegiatan agreements with a third party each time an
eksternal yang dapat memengaruhi mutu dan external activity takes place that influences the
keamanan pengolahan sel dan jaringan manusia yang quality and safety of human cell and tissue
bekerja sama dengan pihak ketiga. Daftar lengkap processed in co-operation with a third party.
perjanjian ini hendaklah disimpan dan tersedia sesuai They must keep a complete list of these
permintaan Badan POM. agreements and make them available at the
request of Indonesian FDA.
11.4 Perjanjian hendaklah diberi tanggal, ditinjau dan 11.4 Agreements must be dated, reviewed and
diperbarui secara berkala. Perjanjian tertulis renewed on a regular basis. Written agreements
hendaklah tersedia untuk sekurang-kurangnya should be in place for at least the following
pemasok layanan berikut: service suppliers:
i) laboratorium pengujian (termasuk pengujian donor, i) testing laboratories (including donor, tissue
jaringan dan lingkungan); and environmental testing);
ii) tim pengadaan yang independen dari sarana ii) procurement teams that are independent
pengolahan produk berbasis sel dan jaringan from a human cell and tissue-based products
manusia; in processing facilities;
iii) perusahaan pengiriman; iii) transport companies;
iv) pemasok peralatan, bahan habis pakai dan reagen iv) suppliers of critical equipment, consumables
kritis; and reagents;
v) pemasok layanan seperti penyimpanan, v) suppliers of services such as cell and tissue
pengolahan atau sterilisasi sel dan jaringan; storage, processing or sterilisation;
vi) pemasok layanan teknologi informasi. vi) suppliers of information technology (IT)
services.
Kewajiban pemberi kontrak Obligations of the contract giver
109
11.5 Sebelum melakukan kegiatan alih daya apa pun, 11.5 Prior to outsourcing any activity, the
produsen, atau jika perlu sponsor atau pemegang izin manufacturer, or -as appropriate- the sponsor or
edar ("pemberi kontrak") hendaklah menilai marketing authorisation holder (“contract giver”)
kesesuaian penerima (“penerima kontrak”) untuk should assess the suitability of the contractor
melaksanakan kegiatan yang dialihdayakan sesuai (“contract acceptor”) to carry out the outsourced
dengan persyaratan izin edar/persetujuan uji klinik dan activities in accordance with the terms of the
peraturan lainnya yang berlaku, termasuk kepatuhan marketing authorisation/clinical trial
dengan CPOB. authorisation and other applicable regulations,
including compliance with GMP.
11.6 Ketika kegiatan yang dialihdayakan adalah uji yang 11.6 Exceptionally, when the outsourced activity is a
sangat terspesialisasi (misalnya uji kariotipe), highly specialised test (e.g. karyotype test), it is
penerima kontrak yang tidak bersertifikat CPOB dapat acceptable that the contract acceptor is not
diterima, selama memenuhi standar mutu yang yang GMP-certified, provided that it complies with
relevan dengan kegiatan alih daya (misalnya ISO) dan suitable quality standards relevant to the
hal tersebut dijustifikasi dengan baik. outsourced activity (e.g. ISO) and that this is
duly justified.
11.7 Pemberi kontrak hendaklah memberikan informasi 11.7 The contract giver should provide the contract
terperinci kepada penerima kontrak tentang acceptor with detailed information on the
produk/proses pembuatan, serta data lain yang product/manufacturing process, as well as any
diperlukan agar pembuatan dialihdayakan dengan other data that is necessary to carry out the
benar contracted operations correctly.
11.8 Pemberi kontrak hendaklah meninjau dan menilai 11.8 The contract giver should review and assess the
catatan dan hasil terkait dengan kegiatan alih daya. records and the results related to the outsourced
activities.
Kewajiban penerima kontrak Obligations of the contract acceptor
11.9 Penerima kontrak hendaklah melakukan semua 11.9 The contract acceptor should take all necessary
tindakan yang dibutuhkan (misalnya memiliki measures (e.g. adequate premises, equipment,
bangunan yang memadai, peralatan, personel terlatih, trained personnel, etc.) to carry out satisfactorily
dll.) untuk melaksanakan kegiatan alih daya dengan the outsourced activities. Special consideration
memuaskan. Pertimbangan khusus hendaklah should be given to the prevention of cross-
diberikan untuk mencegah kontaminasi silang dan contamination and to maintaining traceability.
menjaga ketertelusuran.
11.10 Penerima kontrak tidak boleh melakukan perubahan 11.10 The contract acceptor should not introduce
dalam proses, bangunan, peralatan, metode changes in the process, premises, equipment,
pengujian, spesifikasi atau hal lain terkait dengan test methods, specifications or any other
kegiatan alih daya tanpa persetujuan terlebih dahulu element related to the outsourced activity
dari pemberi kontrak. without the prior approval of the contract giver.
11.11 Semua catatan terkait dengan kegiatan alih daya serta 11.11 All records related to the outsourced activities as
baku pembanding hendaklah ditransfer ke pemberi well as reference samples should either be
kontrak atau, sebagai alternatif, pemberi kontrak transferred to the contract giver or, in the
hendaklah diberikan akses terhadap catatan tersebut. alternative, the contract giver should be granted
access to them.
11.12 Subkontrak ke pihak ketiga tidak diperbolehkan tanpa 11.12 Subcontract to a third party is not permissible
persetujuan dari pemberi kontrak. without the approval of the contract giver.
110
11.13 Penerima kontrak hendaklah mengizinkan 11.13 The contract acceptor should permit
audit/inspeksi oleh pemberi kontrak dan otoritas yang audits/inspections by the contract giver and
kompeten sehubungan dengan kegiatan yang thecompetent authorities in connection with the
dialihdayakan. outsourced activities.
111
BAB 12 KUALIFIKASI DAN VALIDASI CHAPTER 12 QUALIFICATION AND VALIDATION
KUALIFIKASI BANGUNAN DAN PERALATAN QUALIFICATION OF PREMISES AND EQUIPMENT
12.1 Bangunan dan peralatan yang digunakan dalam 12.1 Premises and equipment used in the
pembuatan produk sel dan jaringan hendaklah manufacture of cell and tissue products should
memenuhi persyaratan. Melalui kualifikasi bangunan be qualified. Through the qualification of
dan peralatan, ditetapkan bahwa bangunan dan premises and equipment, it is established that
peralatan memadai untuk pengolahan yang the premises and equipment are adequate for
dimaksudkan. the intended operations.
12.2 Keputusan tentang ruang lingkup dan tingkat kualifikasi 12.2 Decisions on the scope and extent of the
harus didasarkan pada penilaian risiko, yang harus qualification should be based on a risk
didokumentasikan. Hal-hal berikut harus assessment, which should be documented. The
dipertimbangkan ketika menentukan strategi untuk following should be considered when defining
kualifikasi bangunan dan peralatan: the strategy to the qualification of premises and
equipment:
i) Area bersih harus memenuhi syarat sesuai i) Clean areas should be qualified in
dengan ISO 14644-1 dan dikualifikasi ulang pada accordance with ISO 14644-1 and re-
interval yang sesuai berdasarkan ISO 14644-2. qualified at appropriate intervals in
Secara khusus, pengujian klasifikasi berkala accordance with ISO 14644-2. In
(sesuai dengan ISO 14664-1) diharapkan setiap particular, periodic classification testing (in
tahun, tetapi frekuensinya dapat diperpanjang accordance with ISO 14664-1) is expected
berdasarkan penilaian risiko, tingkat sistem annually but the frequency can be
pemantauan dan data yang secara konsisten extended based on risk assessment, the
sesuai dengan batas penerimaan atau tingkat extent of the monitoring system and data
yang ditentukan dalam rencana pemantauan. that are consistently in compliance with
acceptance limits or levels defined in the
monitoring plan.
ii) Jika sistem terkomputerisasi digunakan, ii) If computerized systems are used, their
validasinya harus proporsional dengan validation should be proportionate to the
dampaknya terhadap mutu produk. Untuk sistem impact thereof on the quality of the product.
terkomputerisasi yang mendukung proses kritis, For computerised systems supporting
ketentuan harus dibuat untuk memastikan critical processes, provisions should be
kontinuitas jika terjadi kerusakan sistem made to ensure continuity in the event of a
(misalnya sistem manual atau alternatif). system breakdown (e.g. a manual or
alternative system)
iii) Cell and tissue products for clinical trials, it
iii) Produk sel dan jaringan untuk uji klinik, is desirable that at least the suitability of the
diharapkan setidaknya kesesuaian sistem mutu air quality system (in accordance with ISO
udara (sesuai dengan ISO 14644-1 dan ISO 14644-1 and ISO 14664-2) and the
14664-2) dan kesesuaian bangunan dapat suitability of buildings to adequately control
mengontrol secara memadai risiko kontaminasi the risk of microbial contamination and
mikroba dan kontaminasi partikel nonviable nonviable particles of contamination is
diverifikasi. Aspek lain dari bangunan yang verified. Another important aspect of
penting berkaitan dengan risiko spesifik dari constructing relates to the specific risks of
proses pembuatan yang dimaksudkan harus the manufacturing process which it is
memenuhi syarat (misalnya, tindakan intended to qualify for (eg, confinement
pengungkungan ketika vektor replikasi virus measures when viral replication vectors
digunakan). Peralatan kritis juga harus are used). Critical equipment must also be
dikualifikasi. qualified.
112
12.3 Sebelum memulai pembuatan produk berbasis sel dan 12.3 Before starting the manufacturing of a new type
jaringan manusia jenis baru di bangunan yang telah of human cell and tissue-based products in
memenuhi syarat, produsen hendaklah menilai apakah premises that have already been qualified, the
ada kebutuhan untuk kualifikasi ulang dengan manufacturer should assess if there is a need for
memperhatikan risiko dan karakteristik spesifik dari re-qualification having regard to the specific
proses pembuatan baru/produk baru. Misalnya, jika risks and characteristics of the new
bangunan telah memenuhi syarat untuk pemrosesan manufacturing process/new product. For
terbuka dan sistem tertutup diperkenalkan, dapat example, if the premises have been qualified for
diasumsikan bahwa kualifikasi (yang ada) dari open processing and a closed system is
bangunan tersebut mencakup skenario kasus terburuk introduced, it can be assumed that the (existing)
dan oleh karena itu tidak diperlukan kualifikasi ulang. qualification of the premises covers a worst case
Sebaliknya, ketika bangunan telah memenuhi syarat scenario and therefore no requalification is
untuk proses pembuatan sederhana dan proses yang needed. In contrast, when the premises have
lebih kompleks diperkenalkan, misalnya mungkin been qualified for a simple manufacturing
memerlukan tingkat pengungkungan tambahan, process and a more complex process is
rekualifikasi diperlukan. Demikian juga, jika ada introduced that e.g. may require an additional
perubahan signifikan pada tata letak bangunan, level of containment, requalification is required.
hendaklah ada penilaian apakah rekualifikasi Likewise, if there is a significant change in the
diperlukan. lay out of the premises, there should be an
assessment whether requalification is required.
12.4 Fasilitas dan peralatan hendaklah dievaluasi ulang 12.4 Facilities and equipment should be re-evaluated
pada interval yang sesuai untuk memastikan bahwa at appropriate intervals to confirm that they
mereka tetap sesuai untuk pengolahan yang remain suitable for the intended operations.
dimaksudkan.
Langkah-langkah proses kualifikasi Steps of the qualification process
Menyusun spesifikasi kebutuhan pengguna: Setting the user requirement specifications:
manusia, atau jika sesuai sponsor atau pemegang izin processing facilities or -as appropriate- the
edar hendaklah menetapkan spesifikasi untuk sponsor or marketing authorisation holder
bangunan dan peralatan. Spesifikasi persyaratan should define the specifications for the premises
pengguna hendaklah memastikan bahwa atribut mutu and equipment. The user requirement
kritis produk dan risiko yang teridentifikasi terkait specifications should ensure that the critical
dengan proses pembuatan ditangani secara memadai quality attributes of the product and the identified
(misalnya, tindakan untuk menghindari kontaminasi risks linked to the manufacturing processes are
silang di fasilitas multi-produk). Kesesuaian bahan dari adequately addressed (e.g. measures to avoid
bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk cross-contamination in a multi-product facility).
juga hendaklah diperhatikan sebagai bagian dari The suitability of the materials of the parts of the
spesifikasi kebutuhan pengguna. equipment that come into contact with the
product should be also addressed as part of the
user requirement specifications.
Kualifikasi desain (KD) Design qualification (DQ):
12.6 Kepatuhan spesifikasi persyaratan pengguna dengan 12.6 The compliance of the user requirement
CPOB hendaklah ditunjukkan dan didokumentasikan. specifications with GMP should be
demonstrated and documented.
Memverifikasi kepatuhan dengan spesifikasi persyaratan Verifying compliance with the user requirement
pengguna: specifications:
Sarana pengolahan produk berbasis sel dan jaringan manusia The human cell and tissue-based products in
atau jika sesuai sponsor atau pemegang izin edar hendaklah processing facilities or -as appropriate- the sponsor or
memverifikasi bahwa bangunan/peralatan tersebut sesuai marketing authorisation holder should verify that the
dengan spesifikasi pengguna dan sejalan dengan persyaratan premises/equipment comply with the user specifications
CPOB. Biasanya, ini melibatkan langkah-langkah berikut: and are in line with GMP requirements. Typically, this
involves the following steps:
113
Kualifikasi Instalasi (KI) Installation Qualification (IQ):
Minimal, hendaklah diverifikasi bahwa: As a minimum, it should be verified that:
i) komponen, peralatan, pemipaan dan instalasi lainnya i) components, equipment, pipe work and other
telah dipasang sesuai dengan spesifikasi pengguna, installations have been installed in conformity with
ii) instruksi pengoperasian dan pemeliharaan disediakan the user specifications,
(sebagaimana mestinya), dan ii) operating and maintenance instructions are
iii) instrumen dikalibrasi dengan tepat dan -jika provided (as appropriate), and
memungkinkan- alarm terkait berfungsi. iii) instruments are appropriately calibrated and -
where applicable- associated alarms are
functional.
Kualifikasi Operasional (KO) Operational Qualification (OQ)

Kesesuaian bangunan dan peralatan untuk beroperasi seperti The suitability of the premises and equipment to operate
yang dirancang (termasuk dalam kondisi "kasus terburuk") as designed (including under “worst case” conditions)
hendaklah diuji. should be tested.
Kualifikasi Kinerja (KK) Performance Qualification (PQ)

Kesesuaian bangunan dan peralatan untuk beroperasi secara The suitability of the premises and equipment to operate
konsisten sesuai dengan persyaratan proses pembuatan yang consistently in accordance with the requirements of the
dimaksudkan (dengan asumsi kondisi terburuk) hendaklah intended manufacturing process (assuming worst case
diuji. Pengujian dengan bahan pengganti atau produk simulasi conditions) should be tested. A test with surrogate
dapat diterima. materials or simulated product is acceptable.
12.7 Setiap penyimpangan yang teridentifikasi hendaklah 12.7 Any deviations identified should be addressed
diatasi sebelum melanjutkan ke langkah kualifikasi before moving to the next qualification step.
berikutnya. Namun, dalam beberapa kasus, However, it is acknowledged that, in some
pelaksanaan KI, KO dan KK dapat dilakukan secara cases, it may be appropriate to concurrently
bersamaan. Pelaksanaan validasi proses secara perform IQ, OQ and PQ. It may also be
bersamaan dengan KK juga dapat diterima. acceptable to perform the process validation
concurrently with the PQ.
12.8 Jika fungsi peralatan tidak terpengaruh oleh 12.8 Where functionality of the equipment is not
pengangkutan dan pemasangan, tinjauan affected by transport and installation, the
dokumentasi dan beberapa pengujian dapat dilakukan documentation review and some tests could be
di lokasi pemasok (misalnya melalui uji keberterimaan performed at the vendor’s site (e.g. through
pemasok), tanpa perlu mengulangi elemen KI/KO yang factory acceptance testing), without the need to
relevan di lokasi sarana pengolahan produk berbasis repeat the relevant elements of IQ/OQ at human
sel dan jaringan manusia. cell and tissue-based products in processing
facilities.
12.9 Demikian pula, ketika mengkualifikasi beberapa 12.9 Likewise, when qualifying several identical
bagian peralatan yang identik, sarana pengolahan pieces of equipment, it is acceptable for the
produk berbasis sel dan jaringan manusia dapat human cell and tissue-based products in
menetapkan strategi pengujian yang sesuai processing facilities to establish a suitable
berdasarkan evaluasi risiko. testing strategy based on an evaluation of the
risks.
114
Dokumentasi Documentation
12.10 Laporan hendaklah berisi ringkasan hasil dan 12.10 A report should be written summarizing the
kesimpulan yang dicapai. Apabila dokumentasi results and conclusions reached. When
kualifikasi disediakan oleh pihak ketiga (misalnya qualification documentation is supplied by a third
pemasok, pemasang), sarana pengolahan produk party (e.g. vendor, installers), the human cell
berbasis sel dan jaringan manusia atau sesuai sponsor and tissue-based products in processing
atau pemegang izin edar hendaklah menilai apakah facilities or -as appropriate- the sponsor or
dokumentasi yang diberikan sudah mencukupi, atau marketing authorisation holder should assess
jika pengujian tambahan harus dilakukan di lokasi whether the documentation provided is
untuk mengonfirmasi kesesuaian peralatan (misalnya, sufficient, or if additional tests should be
jika terdapat kesenjangan informasi terkait dengan performed at the site to confirm suitability of the
proses pembuatan yang dimaksudkan, jika peralatan equipment (e.g. when information gaps exist
digunakan secara berbeda dengan yang dimaksudkan having regard to the intended manufacturing
oleh produsen peralatan, dll.) process, if the equipment is to be used
differently than as intended by the manufacturer
of the equipment, etc.)
12.11 Jika kualifikasi bangunan/peralatan dialihkan ke pihak 12.11 Where the qualification of the
ketiga, prinsip yang ditetapkan dalam Bab 11 juga premises/equipment is outsourced to a third
berlaku. party, the principles laid down in Chapter 11 also
apply.
Validasi Pembersihan Cleaning validation
12.12 Prosedur pembersihan yang diterapkan pada alat yang 12.12 The cleaning procedures applied to re-usable
dapat digunakan kembali dan bagian peralatan yang tools and parts of equipment that enter into
bersentuhan dengan produk hendaklah divalidasi contact with the product should be validated.
12.13 Validasi pembersihan adalah bukti terdokumentasi 12.13 Cleaning validation is the documented evidence
bahwa prosedur pembersihan tertentu secara efektif that a given cleaning procedure effectively and
dan dapat direproduksi untuk menghilangkan reproducibly removes contaminants, residues
kontaminan, residu dari produk sebelumnya, dan from previous product, and cleaning agents
bahan pembersih di bawah ambang batas yang below a pre-defined threshold. There may be
ditentukan sebelumnya. Ada lebih dari satu cara untuk more than one way to perform cleaning
melakukan validasi pembersihan. Tujuannya adalah validation. The objective is to demonstrate that
untuk menunjukkan bahwa proses pembersihan the cleaning process consistently meets the
secara konsisten memenuhi kriteria penerimaan yang predefined acceptance criteria. The risk of
telah ditetapkan sebelumnya. Risiko kontaminasi microbial and endotoxin contamination should
mikroba dan endotoksin hendaklah dinilai dengan be duly assessed.
benar.
12.14 Pertimbangan berikut berlaku saat merancang strategi 12.14 The following considerations apply when
validasi pembersihan: designing the cleaning validation strategy:
i) Faktor-faktor yang mempengaruhi keefektifan i) Factors that influence the effectiveness of
proses pembersihan (misalnya operator, waktu the cleaning process (e.g. operators, rinsing
pembilasan, peralatan pembersih dan jumlah times, cleaning equipment and amounts of
bahan pembersih yang digunakan) harus cleaning agents used) should be identified. If
diidentifikasi. Jika faktor variabel telah variable factors have been identified, the
diidentifikasi, situasi kasus terburuk harus worst case situations should be used as the
digunakan sebagai dasar untuk studi validasi basis for cleaning validation studies.
pembersihan.
ii) Pengaruh waktu antara pembuatan dan ii) The influence of the time between
pembersihan, dan antara pembersihan dan manufacture and cleaning, and between
penggunaan harus diperhitungkan untuk cleaning and use should be taken into
menentukan hold times kotor dan bersih pada account to define dirty and clean hold times
proses pembersihan. for the cleaning process.
iii) Jika dibenarkan karena kelangkaan bahan awal, iii) When justified due to the scarcity of the
bahan simulasi dapat digunakan. starting materials, simulating agents may be
used.
115
12.15 Prosedur pembersihan untuk produk sel dan jaringan 12.15 Cleaning procedures for closely related cell and
yang terkait erat tidak perlu divalidasi secara individual. tissue products do not need to be individually
Sebuah studi validasi tunggal yang validated. A single validation study which
mempertimbangkan skenario kasus terburuk dapat considers the worst case scenario is acceptable.
diterima.
12.16 Validasi pembersihan hendaklah dijelaskan dalam 12.16 Cleaning validation should be described in a
dokumen, yang mencakup: document, which cover:
i) Prosedur pembersihan terperinci untuk setiap i) Detailed cleaning procedure for each piece
bagian peralatan: Pendekatan pengelompokan of equipment: Grouping approaches are
dapat diterima jika dijustifikasi secara tepat acceptable if appropriately justified (e.g.
(misalnya, pembersihan peralatan produksi cleaning of processing vessels of the same
dengan desain yang sama tetapi dengan design but with different capacity). Where
kapasitas berbeda). Jika jenis peralatan yang similar types of equipment are grouped
sama dikelompokkan bersama, diharapkan ada together, a justification of the specific
justifikasi tentang peralatan khusus yang dipilih equipment selected for cleaning validation
untuk validasi pembersihan. Pemilihan peralatan is expected. The selection of the
hendaklah mewakili skenario kasus terburuk equipment should be representative of the
(misalnya, bejana berkapasitas lebih tinggi). worst case scenario (for example, the
higher capacity vessel).
ii) Prosedur pengambilan sampel: Pengambilan ii) Sampling procedures: Sampling may be
sampel dapat dilakukan dengan pengusapan carried out by swabbing and/or rinsing or
(swabbing) dan/atau pembilasan atau dengan by other means depending on the
cara lain tergantung pada peralatan produksi. production equipment. The sampling
Bahan dan metode pengambilan sampel tidak materials and method should not influence
boleh mempengaruhi hasil. Untuk usap (swab), the result. For swabs, sampling should be
pengambilan sampel hendaklah dari lokasi yang from locations identified as “worst case”.
diidentifikasi sebagai "kasus terburuk". Recovery should be shown to be possible
Pemulihan harus dapat dibuktikan dari semua from all product contact materials sampled
bahan kontak produk yang diambil sampelnya in the equipment with all the sampling
dalam peralatan dengan semua metode methods used.
pengambilan sampel yang digunakan.
iii) Metode analisis yang divalidasi untuk digunakan. iii) Validated analytical methods to be used.
iv) Kriteria penerimaan, termasuk alasan ilmiah iv) Acceptance criteria, including the scientific
untuk menetapkan batas tertentu. rationale for setting the specific limits.
12.17 Prosedur pembersihan hendaklah dilakukan beberapa 12.17 The cleaning procedure should be performed an
kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria appropriate number of times based on a risk
penerimaan untuk membuktikan bahwa metode assessment and meet the acceptance criteria in
pembersihan divalidasi (biasanya minimal tiga batch order to prove that the cleaning method is
berturut-turut). Validasi pembersihan dapat dikurangi validated (usually three consecutive batches as
atau tidak diperlukan jika alat yang digunakan dalam a minimum). Cleaning validation may be
proses produksi hanya sekali pakai. reduced or not required if only disposables are
used in the manufacturing process.
12.18 Pemeriksaan visual untuk kebersihan adalah bagian 12.18 A visual check for cleanliness is an important
penting dari kriteria penerimaan untuk validasi part of the acceptance criteria for cleaning
pembersihan. Namun, secara umum tidak dapat validation. However, it is not generally
diterima untuk kriteria ini saja yang akan digunakan. acceptable for this criterion alone to be used.
Pembersihan berulang dan pengujian ulang sampai Repeated cleaning and retesting until
hasil residu yang diterima diperoleh juga tidak acceptable residue results are obtained is not
dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima. considered an acceptable approach either.
116
Pendekatan untuk produk sel dan jaringan untuk uji klinik Approach for investigational cell and tissue products
12.19 Untuk produk sel dan jaringan untuk uji klinik, verifikasi 12.19 For investigational cell and tissue products,
pembersihan dapat diterima. Dalam kasus seperti itu, cleaning verification is acceptable. In such
hendaklah ada data yang cukup dari verifikasi untuk cases, there should be sufficient data from the
mendukung kesimpulan bahwa peralatan bersih dan verification to support a conclusion that the
tersedia untuk digunakan lebih lanjut. equipment is clean and available for further use.
Validasi proses Process validation
12.20 Validasi proses adalah bukti terdokumentasi bahwa 12.20 Process validation is the documented evidence
proses pembuatan dapat secara konsisten that the manufacturing process can consistently
menghasilkan hasil dalam parameter tertentu. produce a result within specific parameters.
Meskipun diakui bahwa beberapa tingkat variabilitas While it is acknowledged that some degree of
produk jadi karena karakteristik bahan awal bersifat variability of the finished product due to the
intrinsik bagi produk sel dan jaringan, tujuan dari characteristics of the starting materials is
validasi proses untuk produk sel dan jaringan adalah intrinsic to cell and tissue products, the aim of
untuk menunjukkan bahwa karakteristik produk jadi the process validation for cell and tissue
berada dalam kisaran tertentu (sesuai dengan products is to demonstrate that the finished
ketentuan izin edar). product characteristics are within a given range
(in compliance with the terms of the marketing
authorisation).
12.21 Strategi untuk validasi proses hendaklah ditetapkan 12.21 The strategy to process validation should be laid
dalam dokumen ("protokol validasi"). Protokol down in a document (“validation protocol”). The
hendaklah mendefinisikan (dan membenarkan yang protocol should define (and justify as
sesuai) parameter proses kritis, atribut mutu kritis dan appropriate) the critical process parameters,
kriteria penerimaan terkait berdasarkan data critical quality attributes and the associated
pengembangan atau pengetahuan proses yang acceptance criteria based on development data
terdokumentasi. Pendekatan yang dipertahankan or documented process knowledge. The
hendaklah dijustifikasi. Jika sesuai, protokol hendaklah approach retained should be justified. As
mengidentifikasi atribut dan parameter lain (tidak kritis) appropriate, the protocol should identify other
yang harus diselidiki atau dipantau selama aktivitas (non-critical) attributes and parameters which
validasi, dan alasan pencantumannya. should be investigated or monitored during the
validation activity, and the reasons for their
inclusion.
12.22 Hal berikut juga hendaklah ditentukan dalam protokol: 12.22 The following should also be specified in the
protocol:
i) Daftar peralatan/fasilitas yang akan digunakan i) List of the equipment/facilities to be used
(termasuk peralatan pengukur/ pemantauan/ (including measuring/monitoring/recording
pencatatan) bersama dengan status kalibrasi. equipment) together with the calibration
status.
ii) Daftar metode analisis dan bagaimana metode ii) List of analytical methods and how they are
tersebut divalidasi, sebagaimana mestinya to be validated, as appropriate.
iii) Usulan pengawasan selama proses dengan iii) Proposed in-process controls with
kriteria penerimaan dan alasan mengapa setiap acceptance criteria and the reason(s) why
pengawasan selama proses dipilih. each in-process control is selected.
iv) Jika diperlukan, pengujian tambahan yang akan iv) Where required, additional testing to be
dilakukan dengan kriteria penerimaan. carried out with acceptance criteria.
v) Rencana pengambilan sampel dan alasannya. v) Sampling plan and the rationale behind it.
vi) Metode untuk mencatat dan mengevaluasi hasil. vi) Methods for recording and evaluating
results.
vii) Process for release and certification of
vii) Proses pelulusan dan sertifikasi batch (jika ada). batches (if applicable).
viii) Specifications for the finished product (as
viii) Spesifikasi produk jadi (sebagaimana diatur provided for in the marketing
dalam izin edar). authorisation).
117
12.23 Secara umum diterima bahwa, minimal, tiga batch 12.23 It is generally accepted that, as a minimum,
berturut-turut yang diproduksi dalam kondisi rutin three consecutive batches manufactured under
merupakan validasi proses. Sejumlah alternatif batch routine conditions constitute a validation of the
dapat dibenarkan dengan mempertimbangkan apakah process. An alternative number of batches may
metode pembuatan standar digunakan, apakah produk be justified taking into account whether standard
atau proses serupa telah digunakan di lokasi, methods of manufacture are used, whether
variabilitas bahan awal (autologous v. alogenik), similar products or processes are already used
indikasi klinis (penyakit langka: hanya beberapa batch at the site, the variability of starting material
akan diproduksi). (autologous v. allogenic), clinical indication (rare
disease: only few batches will be produced).
12.24 Terbatasnya ketersediaan sel/jaringan yang khas 12.24 The limited availability of the cells/tissues which
untuk sebagian besar produk sel dan jaringan manusia is typical for most human cell and tissue
memerlukan pengembangan pendekatan pragmatis. products requires the development of pragmatic
Pendekatan untuk proses validasi hendaklah approaches. The approach to process validation
mempertimbangkan jumlah jaringan/sel yang tersedia should take into account the quantities of
dan hendaklah fokus pada mendapatkan pengalaman tissue/cells available and should focus on
proses yang maksimal dari setiap batch yang diproses. gaining maximum experience of the process
Pengurangan validasi proses hendaklah, jika from each batch processed. Reduced process
memungkinkan, diimbangi dengan pengujian validation should, where possible, be offset by
tambahan dalam proses untuk menunjukkan additional in-process testing to demonstrate
konsistensi produksi. consistency of production.
Validasi dengan bahan pengganti Validation with surrogate materials
12.25 Penggunaan bahan pengganti mungkin dapat diterima 12.25 The use of surrogate material may be
bila ada kekurangan bahan awal (misalnya produk sel acceptable when there is shortage of the starting
dan jaringan autologus, alogenik dalam skenario donor materials (e.g. autologous cell and tissue
yang cocok, alogenik di mana tidak ada ekspansi sel ke products, allogeneic in a matched-donor
MCB). Keterwakilan bahan awal pengganti hendaklah scenario, allogeneic where there is no
dievaluasi, termasuk misalnya usia donor, penggunaan expansion of cells to MCB). The
bahan dari donor yang sehat, sumber anatomi representativeness of surrogate starting
(misalnya tulang paha vs krista iliaka) atau karakteristik material should be evaluated, including -for
lain yang berbeda (misalnya penggunaan tipe sel yang example- donor age, use of materials from
representatif atau penggunaan sel pada jumlah pasase healthy donors, anatomical source (e.g. femur
yang lebih tinggi dari yang diperkirakan dalam vs. iliac crest) or other different characteristics
spesifikasi produk). (e.g. use of representative cell-types or use of
cells at a higher passage number than that
foreseen in the product specifications).
12.26 Jika memungkinkan, pertimbangan hendaklah 12.26 Where possible, consideration should be given
diberikan untuk melengkapi penggunaan bahan to complementing the use of surrogate materials
pengganti dengan sampel dari bahan awal aktual untuk with samples from the actual starting materials
aspek-aspek utama dari proses pembuatan. Misalnya, for key aspects of the manufacturing process.
dalam kasus produk sel dan jaringan berdasarkan For instance, in the case of an cell and tissue
modifikasi sel autologus untuk mengobati kelainan product based on modification of autologous
genetik, validasi proses menggunakan sel autologus cells to treat a genetic disorder, process
(dipengaruhi oleh kondisi) mungkin dibatasi pada validation using the autologous cells (affected by
bagian proses yang berfokus pada modifikasi genetik the condition) may be limited to those parts of
itu sendiri. Aspek lain dapat divalidasi menggunakan the process that focus on the genetic
tipe sel pengganti yang representatif. modification itself. Other aspects could be
validated using a representative surrogate cell
type.
118
Pendekatan validasi konkuren Concurrent validation approaches
12.27 Karena ketersediaan bahan awal yang terbatas 12.27 Due to the limited availability of the starting
dan/atau di mana terdapat rasio manfaat-risiko yang materials and/or where there is a strong benefit-
kuat bagi pasien, validasi konkuren (serentak) mungkin risk ratio for the patient, a concurrent validation
dapat diterima. Keputusan untuk melakukan validasi may be acceptable. The decision to carry out
konkuren hendaklah dijustifikasi dan protokol concurrent validation should be justified and a
hendaklah ditetapkan. Peninjauan data secara berkala protocol should be defined. Regular reviews of
dari pembuatan batch selanjutnya hendaklah data from the manufacture of batches should be
digunakan untuk memastikan bahwa proses subsequently used to confirm that the
pembuatan dapat memastikan bahwa spesifikasi manufacturing process is able to ensure that the
dalam izin edar telah dipenuhi. specifications in the marketing authorization are
complied with.
12.28 Jika pendekatan validasi konkuren telah diadopsi, 12.28 Where a concurrent validation approach has
hendaklah ada data yang cukup untuk mendukung been adopted, there should be sufficient data to
kesimpulan bahwa batch tersebut memenuhi kriteria support the conclusion that the batch meets the
yang ditentukan. Hasil dan kesimpulan hendaklah defined criteria. The results and conclusion
secara resmi didokumentasikan dan tersedia untuk should be formally documented and available to
penanggung jawab pemastian mutu sebelum sertifikasi the person responsible for QA prior to the
batch. certification of the batch.
Strategi Validasi untuk produk yang terkait erat Validation Strategy for closely related products
12.29 Jika platform pembuatan yang sama digunakan untuk 12.29 Where the same manufacturing platform is used
sejumlah produk yang terkait erat (misalnya sel yang for a number of closely related products (e.g.
dimodifikasi secara genetik di mana vektor virus genetically modified cells where viral vectors are
diproduksi sesuai dengan proses manufaktur yang manufactured according to the same
sama), tingkat pekerjaan validasi untuk setiap produk manufacturing process), the extent of validation
baru hendaklah didasarkan pada penilaian risiko work for each new product should be based on
terhadap proses yang dijustifikasi dan a justified and documented risk assessment of
didokumentasikan. Ini hendaklah mempertimbangkan the process. This should take into account the
tingkat pengetahuan proses, termasuk pekerjaan extent of process knowledge, including existing
validasi proses relevan yang ada, untuk setiap langkah relevant process validation work, for each
penting dalam proses. Jadi, sejauh langkah-langkah significant step in the process. Thus, in so far as
pembuatan lainnya tetap sama, dimungkinkan untuk the other manufacturing steps remain the same,
membatasi validasi hanya pada langkah-langkah yang it may be possible to limit the validation to only
baru untuk proses tersebut. the steps that are new to the process.
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik Investigational cell and tissue products
12.30 Proses pembuatan produk sel dan jaringan investigasi 12.30 The manufacturing process for investigational
tidak diharapkan untuk divalidasi tetapi tindakan cell and tissue products is not expected to be
pemantauan dan pengendalian yang tepat harus validated but appropriate monitoring and control
diterapkan untuk memastikan kepatuhan dengan measures should be implemented to ensure
persyaratan dalam persetujuan uji klinik. Selain itu, compliance with the requirements in the clinical
diharapkan proses aseptik (dan, jika memungkinkan, trial authorisation. Additionally, it is expected
proses sterilisasi) telah divalidasi. that the aseptic processes (and, where
applicable, sterilising processes) have been
validated.
12.31 Data validasi/evaluasi proses hendaklah dikumpulkan 12.31 Process validation/evaluation data should be
selama pengembangan. Perlu dicatat bahwa untuk uji collected throughout the development. It is noted
klinis yang akan digunakan untuk mendukung that for the clinical trial to be used in support of
pengajuan izin edar, penting untuk menunjukkan a marketing authorisation application it is
bahwa proses pembuatan produk sel dan jaringan important to demonstrate that the manufacturing
untuk uji klinik memastikan produksi yang konsisten. process of the investigational cell and tissue
product ensures consistent production.
119
Validasi metode pengujian Validation of test methods
12.32 Validasi metode analisis dimaksudkan untuk 12.32 The validation of analytical methods is intended
memastikan kesesuaian metode analisis untuk tujuan to ensure the suitability of the analytical methods
yang dimaksudkan. Prosedur analitis, yang dijelaskan for the intended purpose. Analytical procedures,
dalam Farmakope Indonesia atau terkait dengan which are either described in the Indonesian
monografi khusus produk, dan dilakukan sesuai Pharmacopoeia, or are linked to a product
dengan monografi, biasanya dianggap telah divalidasi. specific monograph, and are performed
Dalam kasus seperti itu, kesesuaian uji yang divalidasi according to the monograph, are normally
untuk tujuan yang dimaksudkan hendaklah diverifikasi. considered as validated. In such cases, the
suitability of the validated test for the intended
purpose should be verified.
12.33 Semua metode analisis hendaklah divalidasi pada 12.33 All analytical methods should be validated at the
tahap pengajuan izin edar. stage of marketing authorisation application.
Produk sel dan jaringan untuk uji klinik Investigational cell and tissue products
12.34 Selama pengembangan klinis, pendekatan bertahap 12.34 During clinical development a gradual approach
dapat diterapkan: can be applied:
i) Uji klinis yang dilakukan pertama kali pada manusia i) First-in-man and exploratory clinical trials:
dan uji klinis eksploratif: Uji sterilitas dan mikroba Sterility and microbial assays should be
harus divalidasi. Selain itu, uji lain yang validated. In addition, other assays that are
dimaksudkan untuk memastikan keselamatan intended to ensure patient's safety should
pasien juga harus divalidasi (misalnya ketika vektor also be validated (e.g. when retroviral
retroviral digunakan, metode analisis untuk vectors are used, the analytical methods
pengujian replikasi retrovirus yang kompeten harus for testing for replication competent
divalidasi). retrovirus should be validated).
ii) Sepanjang pengembangan klinis, kesesuaian ii) Throughout the clinical development, the
metode analisis yang digunakan untuk mengukur suitability of analytical methods used to
atribut mutu kritis (misalnya measure critical quality attributes (e.g.
inaktivasi/penghapusan virus dan/atau pengotor inactivation/removal of virus and/or other
lain yang berasal dari biologis) harus ditetapkan impurities of biological origin) should be
tetapi validasi penuh tidak diperlukan. Uji potensi established but full validation is not
diharapkan divalidasi sebelum dilakukan uji klinis required. Potency assays are expected to
sangat penting. be validated prior to pivotal clinical trials.
iii) Uji klinis sangat penting: diharapkan adanya iii) Pivotal clinical trials: Validation of
Validasi metode analisis untuk pelulusan batch dan analytical methods for batch release and
pengujian stabilitas yang diharapkan stability testing is expected.
120
GLOSARIUM GLOSSARY
Adventitious agents Adventitious agents

Mikroorganisme yang mengontaminasi sel kultur Microorganisms that contaminate cultured cells
atau sumber bahan, termasuk bakteri, jamur, or source materials, including bacteria, fungi,
mycoplasma/ spiroplasma, mycobacteria, rickettsia, mycoplasma/spiroplasma, mycobacteria,
protozoa, parasit, agen transmissible spongiform rickettsia, protozoa, parasites, transmissible
encephalopathy (TSE) dan virus yang tidak spongiform encephalopathy (TSE) agents and
diharapkan terpapar pada proses pembuatan produk viruses that are not expected in the
biologi. Sumber kontaminasi dapat berasal dari manufacturing process of biological products.
peninggalan sel lestari atau bahan baku yang The source of contamination can be from
digunakan dalam media kultur untuk propagasi sel preserved cell remains or raw materials used in
(dalam bank, produksi atau peninggalan), culture media for cell propagation (in banks,
lingkungan, personel, peralatan atau tempat. production or heritage), the environment,
personnel, equipment or other places.
Agen biologi Biological agents

Mikroorganisme, termasuk mikroorganisme yang Microorganisms, including genetically
direkayasa secara genetika, kultur sel dan engineered microorganisms, cell cultures and
endoparasit, terlepas dari apakah bersifat patogenis endoparasites, whether pathogenic or not.
atau tidak.
Area Area
Ruangan spesifik dalam bangunan, yang terkait A specific set of rooms within a building
dengan pembuatan salah satu atau beberapa produk associated with the manufacturing of any one
yang memiliki unit pengendali udara. product or multiple products that has an air-
handling unit.
Area bersih Clean area

Suatu area dengan pengendalian lingkungan yang An area with defined environmental control of
ditetapkan terhadap kontaminasi partikulat dan particulate and microbial contamination,
mikroba, dibangun dan digunakan sedemikian rupa constructed and used in such a way as to reduce
untuk mengurangi masuknya, timbul dan the introduction, generation and retention of
tertahannya kontaminan di dalam area tersebut. contaminants within the area.
Area bersih kritis Critical clean area

Area di mana produk terkena kondisi lingkungan. An area where the product is exposed to
environmental conditions.
Area bersih latar belakang Background clean area

Lingkungan di sekitar area bersih kritis. Environment in the immediate vicinity of the
critical clean area.
Area bersih/terkungkung Clean/contained area

Suatu area yang dibangun dan dioperasikan An area constructed and operated in such a
sedemikian rupa sehingga akan mencapai tujuan manner that will achieve the aims of both a clean
baik area yang bersih maupun area yang area and a contained area at the same time.
terkungkung pada saat yang bersamaan.
Area terkungkung Contained area

Area yang dibangun dan dioperasikan sedemikian An area constructed and operated in such a
rupa (dilengkapi peralatan pengendali dan saringan manner (and equipped with appropriate air
udara) untuk menghindarkan pencemaran handling and filtration) so as to prevent
lingkungan luar oleh agen biologi yang berasal dari contamination of the external environment by
dalam area. biological agents from within the area.
Area terpisah Segregated area

Area terpisah di dalam lokasi manufaktur A segregated area within a manufacturing site
memerlukan penyimpanan beku terpisah, suite requires separate cryostorage, separate
produksi terpisah dengan HVAC terpisah, production suite with separate HVAC, restrictions
pembatasan pergerakan personel dan peralatan on the movement of personnel and
(tanpa tindakan dekontaminasi yang sesuai) dan equipment (without appropriate
peralatan khusus yang disediakan hanya untuk decontamination measures) and dedicated
produksi satu jenis produk dengan profil risiko equipment reserved solely for the production of
tertentu. one type of product with a specific risk profile.
Atribut mutu kritis Critical Quality Attribute (CQA)
121
Sifat dan karakteristik fisika, kimia, biologi maupun A physical, chemical, biological, or
mikrobiologi yang hendaklah dalam batas, rentang microbiological property or characteristic that
atau distribusi yang disetujui untuk menjamin mutu should be within an appropriate limit, range, or
produk yang diinginkan. distribution to ensure the desired product quality.
Bahan Material
Istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan bahan A general term used to denote starting materials
awal (bahan aktif obat dan eksipien), reagensia, (active pharmaceutical ingredients and
pelarut, bahan pembantu proses, produk antara, excipients), reagents, solvents, process aids,
bahan pengemas dan bahan penandaan (label). intermediates, packaging materials and labelling
materials.
Bahan awal Starting material

Setiap bahan yang digunakan dalam produksi produk Any substance used in the production of a
obat, tetapi tidak termasuk bahan pengemas. medicinal products, but excluding packaging
materials.
Bahan baku Raw materials

Semua bahan yang bersentuhan langsung dengan All materials that come in direct contact with the
produk selama proses pembuatan tetapi belum tentu product during the manufacturing process but are
merupakan bagian dari formulasi akhir (misalnya not necessarily part of the final formulation (e.g.
krioprotektan, sel feeder, reagen, media kultur, cryoprotectants, feeder cells, reagents, culture
buffer, serum, enzim, sitokin, dan faktor media, buffers, serum, enzymes, cytokines, and
pertumbuhan). growth factors).
Bahan pengemas Packaging material

Tiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan Any material employed in the packaging of a
dalam proses pengemasan obat, tetapi tidak medicinal products, excluding any outer
termasuk kemasan luar yang digunakan untuk packaging used for transportation or shipment.
transportasi atau keperluan pengiriman ke luar Packaging materials are referred to as primary or
pabrik. Bahan pengemas disebut primer atau secondary according to whether or not they are
sekunder tergantung tujuan penggunaan apakah intended to be in direct contact with the product.
bersentuhan langsung dengan produk atau tidak.
Bahan simulasi (produk simulasi) Simulating agent (simulated product)

Material yang mendekati perkiraan fisik dan kimia, A material that closely approximates the physical
misal viskositas, ukuran partikel, pH, dll dari produk and, where practical, the chemical characteristics
yang sedang divalidasi. (e.g. viscosity, particle size, pH etc.) of the
product under validation.
Baku pembanding Reference standard

Suatu bahan seragam yang otentik untuk digunakan An authenticated uniform material that is intended
dalam pengujian kimia dan fisika tertentu, di mana for use in specified chemical and physical tests,
dibandingkan dengan sifat suatu produk yang diuji, in which its properties are compared with the
dan memiliki tingkat kemurnian yang sesuai dengan properties of a product under examination, and
tujuan penggunaannya. which possesses a degree of purity adequate for
its intended use.
Baku Pembanding dikelompokkan menjadi Baku Reference Standard is classified into Primary
Pembanding Primer dan Baku Pembanding Reference Standard and Secondary Reference
Sekunder atau Baku Kerja. Standard or Working Standard.
Bangunan-Fasilitas Premises
Bangunan dan fasilitas yang dibutuhkan untuk Building and facilities required to enhance
meningkatkan kinerja pembuatan produk obat. manufacturing of medicinal products.
Bank sel Cell bank

Sekumpulan wadah yang memadai yang terdiri dari A sufficient set of containers consisting of uniform
komposisi yang merata dan disimpan dalam kondisi composition and stored under specified
yang ditetapkan. Setiap wadah mewakili aliquot dari conditions. Each container represents an aliquot
pool tunggal sel. of a single pool of cells.
Bank Sel Induk (BSI) Master Cell Bank (MCB)
Alikuot dari pool tunggal sel yang umumnya telah An aliquot of a single pool of cells, which
dikarakterisasi secara lengkap dan disiapkan dari generally has been fully characterised and
klon sel yang dipilih dalam kondisi yang ditentukan, prepared from the selected cell clone under
dibagi ke beberapa wadah dan disimpan di bawah defined conditions, dispensed into multiple
kondisi yang telah ditetapkan. BSI digunakan untuk containers and stored under defined conditions.
menurunkan semua bank sel kerja. The MCB is used to derive all working cell banks.
122
Bank Sel Kerja (BSK) Working Cell Bank (WCB)
Pool homogen dari mikroorganisme atau sel, yang A homogeneous pool of cells preferably derived
terdistribusi secara merata ke sejumlah wadah yang from a MCB, which are distributed uniformly into
berasal dari BSI yang disimpan sedemikian rupa a number of containers, stored in such a way to
untuk memastikan stabilitas dan untuk digunakan ensure stability and intended for use in
dalam produksi. production.
Batas bertindak Action limit

Kriteria yang ditetapkan, yang apabila terlewati harus Established criteria, requiring immediate follow-
segera dilakukan tindakan korektif dan tindak lanjut. up and corrective action if exceeded.
Batas waspada Alert limit

Kriteria yang ditetapkan, yang memberi peringatan Established criteria giving early warning of
dini terhadap potensi kecenderungan penyimpangan potential drift from normal conditions which are
dari kondisi normal; tidak menjadi keharusan untuk not necessarily grounds for definitive corrective
mengambil tindakan korektif tetapi memerlukan action but which require follow-up investigation.
penyelidikan lebih lanjut.
Batch (atau lot) Batch (or lot)

Jumlah tertentu dari bahan awal, bahan pengemas A defined quantity of starting material, packaging
atau produk yang diproses dalam satu proses atau material or product processed in one process or
rangkaian proses sehingga diharapkan homogen. series of processes so that it could be expected
to be homogeneous.
Catatan: Untuk menyelesaikan tahapan pembuatan Note: To complete certain stages of
tertentu, mungkin perlu membagi suatu batch manufacture, it may be necessary to divide a
menjadi beberapa subbatch, yang kemudian batch into a number of subbatches, which are
disatukan untuk membentuk batch homogen akhir. later brought together to form a final
Dalam hal pembuatan secara terus menerus, batch homogeneous batch. In the case of continuous
harus sesuai dengan bagian tertentu dari produksi, manufacture, the batch must correspond to a
yang dicirikan oleh homogenitas yang diinginkan. defined fraction of the production, characterised
by its intended homogeneity.
Untuk pengawasan produk jadi, suatu batch produk For the control of the finished product, a batch of
obat terdiri dari semua unit bentuk sediaan farmasi a medicinal products comprises all the units of a
yang dibuat dari massa bahan awal yang sama dan pharmaceutical form which are made from the
telah mengalami satu rangkaian operasi pembuatan same initial mass of material and have undergone
atau satu operasi sterilisasi atau, dalam kasus a single series of manufacturing operations or a
proses produksi secara terus menerus, semua unit single sterilisation operation or, in the case of a
diproduksi dalam periode waktu tertentu. continuous production process, all the units
manufactured in a given period of time.
Bioburden Bioburden
Tingkat dan jenis (misal keberatan atau tidak) The level and type (i.e. objectionable or not) of
mikroorganisme yang muncul dalam bahan baku, micro-organism present in raw materials, media,
media, bahan biologi, produk antara atau produk. biological substances, intermediates or products.
Dianggap sebagai kontaminasi ketika tingkat Regarded as contamination when the level and/or
dan/atau jenisnya melebihi spesifikasi type exceed specifications.
CPOB GMP
Cara Pembuatan Obat yang Baik: seluruh aspek Good Manufacturing Practices: all elements in
dalam praktek yang ditetapkan yang secara kolektif the established practices that will collectively lead
menghasilkan produk akhir atau layanan yang to final products or services that consistently
secara konsisten memenuhi spesifikasi yang sesuai meet appropriate specifications and compliance
serta mengikuti peraturan nasional dan internasional. with national and international regulations.
Diluluskan Released
Status bahan atau produk yang diizinkan untuk The status of materials or products whare
digunakan pada pengolahan, pengemasan atau permitted to be used for processing, packaging or
distribusi. distribution.
Ditolak Rejected
Status bahan atau produk yang tidak diizinkan untuk The status of materials or products which are not
digunakan dalam pengolahan, pengemasan atau permitted to be used for processing, packaging or
distribusi. distribution.
123
Dokumentasi Documentation
Seluruh prosedur, instruksi dan catatan tertulis yang All written procedures, instruction and records
berkaitan dengan pembuatan produk obat. involved in the manufacture of medicinal
products.
Eksipien Excipient
Suatu bahan, bukan berupa zat aktif, yang telah A substance, other than the active ingredient,
dievaluasi dengan benar keamanannya dan which has been appropriately evaluated for safety
termasuk dalam sistem pengantaran obat untuk: and is included in a drug delivery system to:
 membantu dalam memroses sistem pengantaran
obat selama pembuatan obat tersebut;  aid in the processing of the drug delivery
 melindungi, mendukung atau meningkatkan system during its manufacture;
stabilitas obat, ketersediaan hayati, atau  protect, support or enhance stability,
akseptabilitas pasien; bioavailability, or patient acceptability;
 membantu identifikasi produk; atau  assist in product identification; or

 meningkatkan atribut lain yang berkaitan dengan  enhance any other attribute of theoverall
keamanan dan efektifitas obat selama safety and effectiveness of thedrug during
penyimpanan atau penggunaan. storage or use.
Fasilitas multi-produk Multi-product facility

Fasilitas yang memproduksi, baik secara bersamaan A facility that manufactures, concurrently or in
atau dalam sistem kampanye, berbagai bahan atau campaign mode, a range of different ATMPs
produk biologi yang berbeda dalam rangkaian active substances and products and within which
peralatan baik dikhususkan maupun tidak tersendiri equipment train either may or may not be
untuk bahan atau produk tertentu. dedicated to specific substances or products.
Fermentor Fermenter
Pada sel lestari (mamalia), istilah fermentor dipahami In case of (mammalian) cell lines, the term
sebagai bioreaktor. fermenter should be understood as bioreactor.
Dokumen spesifikasi produk Product specification file

Dokumen yang berisi, atau mengacu pada dokumen A file containing, or referring to files
yang berisi, spesifikasi, instruksi dan informasi lain containing, the specifications, instructions and
yang diperlukan untuk pembuatan produk obat other information necessary for the
investigasi dan untuk melakukan sertifikasi batch. manufacturing of an investigational medicinal
product and to perform batch certification.
Higiene perorangan Personal hygiene

Kewajiban tiap personil mengamati peraturan The personal observance of health rules,
mengenai kesehatan kerja, pemeliharaan dan preservation and protection of personal health as
perlindungan kesehatan personel, demikian pula well as the hygienic control on manufacturing
pengawasan higiene terhadap proses pembuatan processes to be performed by the personnel.
obat yang harus diterapkan oleh personil.
Isolator Isolator
Unit dekontaminasi yang dipasok dengan kualitas A decontaminated unit supplied with grade A
udara grade A (ISO 5) atau lebih tinggi yang (ISO 5) or higher air quality that provides
memberikan isolasi terus menerus, tanpa kompromi uncompromised, continuous isolation of its
terhadap interiornya dari lingkungan eksternal (yaitu, interior from the external environment (i.e.,
udara dan personel ruang bersih di sekitarnya). surrounding cleanroom air and personnel).
Izin edar obat Marketing authorization

Dokumen legal yang diterbitkan oleh Badan POM A legal document issued by the Indonesian FDA
yang menetapkan komposisi dan formulasi rinci dari that establishes the detailed composition and
suatu produk serta spesifikasi farmakope atau formulation of the product and the
spesifikasi lain yang diakui dari bahan-bahan yang pharmacopoeial or other recognized
digunakan dalam produk akhir, termasuk rincian specifications of its ingredients of the final product
pengemasan dan penandaan serta masa simpan itself, and includes details of packaging, labelling
dari produk tersebut. and shelf-life.
Kalibrasi Calibration
Serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk The set of operations which establish, under
menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh specified conditions, the relationship between
dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang values indicated by a measuring instrument or
direpresentasikan dari pengukuran bahan dan measuring system, or values represented by a
membandingkannya dengan nilai yang telah material measure, and the corresponding known
diketahui dari suatu acuan standar pada kondisi values of a reference standard.
124
tertentu.
Kampanye Campaign
Rangkaian kegiatan secara berurutan yang Sequential series aimed at achieving a target; eg
bertujuan untuk mencapai suatu target; misal making several batches of the same product in
pembuatan beberapa batch dari suatu produk yang sequence.
sama secara berurutan.
Karantina Quarantine
Status bahan atau produk jadi yang dipisahkan The status materials or finished products isolated
secara fisik atau dengan sistem tertentu yang efektif, physically or by other effective means whilst
sementara menunggu keputusan apakah diluluskan awaiting a decision on their release or refusal.
atau ditolak.
Kemasan luar Outer packaging
Kemasan yang di dalamnya dimasukkan wadah yang The packaging into which the immediate
langsung berisi obat (wadah primer). container is placed (primary container).
Kondisi terburuk Worst case

Suatu kondisi atau kesatuan kondisi yang meliputi A condition or set of conditions encompassing
batas atas dan bawah dari proses dan kondisi kerja, upper and lower processing limits and
yang tertuang dalam prosedur tetap yang circumstances, within standard operating
memberikan kemungkinan kegagalan pada produk procedures, which pose the greatest chance of
atau proses apabila dibandingkan dengan kondisi product or process failure when compared to
ideal. Namun kondisi ini tidak harus mengakibatkan ideal conditions. Such conditions do not
kegagalan produk atau proses. necessarily induce product or process failure.
Kontaminasi silang Cross contamination

Pencemaran bahan awal atau produk dengan bahan Contamination of a starting material or of a
atau produk lain product with another material or product.
Kualifikasi Desain (KD) Design Qualification (DQ)

Tindakan verifikasi yang didokumentasikan bahwa The documented verification that the proposed
desain yang diusulkan dari fasilitas, sistem dan design of the facilities, systems and equipment is
peralatan sesuai untuk tujuan yang diinginkan. suitable for the intended purpose.
Kualifikasi Instalasi (KI) Installation Qualification(IQ)

Tindakan verifikasi yang didokumentasikan, bahwa Provides documented verification that all key
fasilitas, sistem atau peralatan yang diinstalasi atau aspects of the installation of equipment adhere
dimodifikasi memenuhi desain yang telah disetujui tothe approved design intentions, and are
dan sesuai rekomendasi industri pembuat. inaccordance with the advice of the
manufacturer.
Kualifikasi Kinerja (KK) Performance Qualification (PQ)

Tindakan verifikasi yang didokumentasikan bahwa The documented verification that the facilities,
fasilitas, sistem dan peralatan, dapat berfungsi systems and equipment, as connected together,
secara efektif dan berulang, berdasarkan metode can perform effectively and reproducibly, based
proses dan spesifikasi produk. on the approved process method and product
specification.
Kualifikasi Operasional (KO) Operational Qualification (OQ)

Tindakan verifikasi yang didokumentasikan bahwa The documented verification that the facilities,
seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah systems and equipment, as installed or modified,
diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai perform as intended throughout the anticipated
rancangan pada rentang operasional yang operating ranges.
diantisipasi.
Kultur sel Cell culture

Hasil pertumbuhan sel in vitro yang diisolasi dari The result from the in-vitro growth of cells isolated
mikroba multisel. from multicellular organisms.
Lot benih Seed lot

Sejumlah sel hidup atau virus yang berasal dari kultur The number of live cells or viruses originating
tunggal (meski tidak harus klona), memiliki komposisi from a single culture (though not necessarily
yang merata dan mengandung aliquot di dalam clones), having an even composition and
wadah penyimpanan yang memadai dimana seluruh containing aliquots in adequate storage
produk akan diturunkan, baik secara langsung atau containers from which the entire product will be
melalui sistem lot benih. derived, either directly or through a multi-seed
125
system.
Lot benih induk Master seed lot

Biakan suatu mikroorganisme dari suatu ruahan A culture of a micro-organism distributed from a
yang dipindahkan sedemikian rupa ke dalam wadah single bulk into containers in a single operation in
dalam suatu operasi tunggal untuk memastikan such a manner as to ensure uniformity, to prevent
homogenitasnya, mencegah pencemaran dan contamination and to ensure stability. A master
menjamin stabilitasnya. Sebuah lot benih induk seed lot in liquid form is usually stored at or below
dalam bentuk cairan lazimnya disimpan pada suhu -70°C. A freeze-dried master seed lot is stored at
o a temperature known to ensure stability.
-70 C atau kurang. Lot benih induk yang
dikeringkan melalui pembekuan (freeze dried)
disimpan pada suhu tertentu untuk menjamin
stabilitasnya.
Lot benih kerja Working seed lot

Suatu biakan mikroorganisme yang berasal dari lot A culture of a micro-organism derived from the
benih induk dan dimaksudkan untuk penggunaan master seed lot and intended for use in
dalam produksi rutin. Lot benih kerja production. Working seed lots are distributed into
didistribusikan dalam wadah-wadah dan disimpan containers and stored as described above for
seperti halnya dengan lot benih induk. master seed lots.
Manajemen puncak Senior management

Posisi tertinggi dalam suatu perusahaan (misal The highest position in a company (e.g.
chairman/chairwoman, chief executive officer, chairman/chairman, chief executive officer,
managing director, president, executive directors, managing director, president, executive director,
executive vicepresidents, dll.) dan bertanggung executive vice president, etc.)
jawab pada seluruh perusahaan.
Manajemen risiko mutu Quality risk management

Proses sistematik untuk menilai, mengendalikan, A systematic process for the assessment, control,
mengomunikasikan, dan mengkaji risiko terhadap communication and review of risks to the quality
mutu produk obat sepanjang siklus-hidup produk. of the medicinal product across the product
lifecycle.
Media fill Media fill

Metode evaluasi proses aseptik menggunakan Method of evaluating an aseptic process using a
media pertumbuhan mikroba. (Isian media identik microbial growth medium. (Media fills are
dengan isian produk simulasi, uji coba kaldu, isian synonymous to simulated product fills, broth
kaldu, dll.). trials, broth fills etc.).
Nomor batch/nomor lot Batch number/lot number

Penandaan yang terdiri dari angka atau huruf atau A designation in numbers or letters or
gabungan keduanya, yang merupakan tanda combination there of that identifies the batch, and
pengenal suatu batch, yang memungkinkan permits the tracing of the complete history of a
penelusuran kembali riwayat lengkap pembuatan batch, including all stages of its production,
batch tersebut, termasuk seluruh tahap produksi, control and distribution.
pengawasan dan distribusi.
Organisme hasil rekayasa genetika Genetically Modified Organism (GMO)

Suatu organisme, dengan pengecualian manusia, di An organism, with the exception of human
mana bahan genetik telah diubah dengan cara yang beings, in which the genetic material has been
tidak terjadi secara alami melalui perkawinan altered in a way that does not occur naturally by
dan/atau rekombinasi alami. mating and/or natural recombination.
Parameter proses kritis Critical Process Parameter (CPP)

Parameter proses yang variabilitasnya memiliki A process parameter whose variability has an
dampak terhadap atribut mutu kritis, sehingga perlu impact on a CQA (Critical Quality Attribute) and
dipantau atau dikendalikan untuk menjamin bahwa therefore should be monitored or controlled to
proses menghasilkan mutu yang dikehendaki. ensure the process produces the desired quality.
Pelulusan produk Product release

Proses yang memungkinkan suatu produk The process which enables a product to be
dikeluarkan dari status karantina dengan released from a quarantine status by the use of
menggunakan sistem dan prosedur untuk menjamin systems and procedures to ensure that the
produk jadi tersebut memenuhi spesifikasi finished product meets its release specification.
pelulusannya.
126
Pemasok Supplier
Seseorang yang menyediakan produk obat dan A person providing medicinal products and
bahan atas permintaan. Para pemasok mungkin materials on request. Suppliers may be agents,
adalah agen, perantara, distributor, industri atau brokers, distributors, manufacturers or traders.
pedagang. Apabila diharuskan, para pemasok harus Where possible, suppliers should be authorized
mempunyai izin dari instansi yang berwenang. by a competent authority.
Pembuatan Manufacture or manufacturing

Seluruh rangkaian kegiatan dalam menghasilkan The complete set of activities to produce a drug
suatu obat, meliputi produksi dan pengawasan mutu, comprising of production and quality control from
mulai dari pengadaan bahan awal dan bahan acquisition of all materials through processing
pengemas, proses pengolahan, pengemasan and subsequent packaging to the release for
sampai obat jadi untuk didistribusi. distribution of the finished product.
Pembuatan secara kampanye Campaign manufacture

Pembuatan serangkaian bets produk yang sama The manufacture of a series of batches of the
secara berurutan dalam jangka waktu tertentu diikuti same product in sequence in a given period of
dengan ketaatan terhadap tindakan pengendalian time followed by strict adherence to accepted
yang diterima sebelum beralih ke produk lain. Produk control measures before transfer to another
ini tidak berjalan pada waktu yang sama tetapi dapat product. The products are not run at the same
dijalankan dengan peralatan yang sama. time but may be run on the same equipment.
Penarikan produk Product recall

Suatu proses penarikan kembali dari satu atau A process of withdrawing one or more batches or
beberapa bets atau seluruh bets produk tertentu dari all of a certain product from market distribution.
peredaran.
Pencemaran Contamination
Kemasukan cemaran kimiawi atau mikrobiologis, The undesired introduction of impurities of a
atau benda asing yang tidak diinginkan kepada atau chemical or microbiological nature, or of foreign
ke dalam bahan awal atau produk antara atau produk matter, into or onto a starting material, or
jadi selama produksi, pengambilan sampel, intermediate or finished product during
pengemasan atau pengemasan ulang, penyimpanan production, sampling, packaging or repackaging,
atau pengangkutan. storage or transport.
Pendekatan bracketing Bracketing approach

Pendekatan validasi berbasis ilmiah dan risiko, misal A scientific and risk based validation approach,
hanya mencakup bets yang ekstrem dari faktor eg only covers extreme batch of certain pre-
desain tertentu yang telah sebelumnya ditetapkan defined and considered design factors, including
dan dipertimbangkan, antara lain kekuatan, ukuran strength, batch size and/or package size tested
bets dan/atau ukuran kemasan yang diuji selama during process validation. The design assumes
validasi proses. Desain mengasumsikan bahwa that certain intermediate stage validations have
validasi tahap antara tertentu telah diwakili oleh been represented by extreme aspect validation.
validasi aspek yang ekstrem. Apabila rentang Where strength ranges are to be validated,
kekuatan akan divalidasi, bracketing dapat bracketing may be applied when the strengths
diaplikasikan bila kekuatan tersebut identik atau are identical or closely related in composition, eg
sangat terkait dalam komposisi, misal rentang tablet ranges of tablets prepared with different
yang dibuat dengan bobot kompresi yang berbeda compression weights against the same initial
terhadap granulasi awal yang serupa, atau rentang granulation, or ranges of capsules made by filling
kapsul yang dibuat dengan mengisikan bobot isi different bulk weights of the same base
yang berbeda dari komposisi dasar yang sama composition. The same for different capsule shell
terhadap ukuran cangkang kapsul yang berbeda. sizes.
Bracketing dapat diaplikasikan pada ukuran wadah Bracketing can be applied to different container
yang berbeda atau pengisian yang berbeda dalam sizes or different fillings within the same container
sistem penutupan wadah yang sama. closing system.
Pengawasan selama proses In-process control

Pemeriksaan yang dilaksanakan selama proses Checks performed during production in order to
produksi untuk memonitor dan bila perlu melakukan monitor and if necessary to adjust the process to
penyesuaian parameter proses untuk memastikan ensure that the product conforms to its
produk memenuhi persyaratan spesifikasi. specification. The control of the environment or
Pengendalian lingkungan dan peralatan dapat equipment may also be regarded as a part of in-
dianggap sebagai bagian dari pengawasan selama- process control.
proses.
Pengemasan Packaging
Semua tindakan, termasuk pengisian dan pelabelan, All operations, including filling and labelling,
127
yang dilakukan pada produk ruahan untuk which a bulk product has to undergo in order to
menghasilkan obat jadi. become a finished product.
Catatan: Lazimnya proses pengisian steril tidak Note: Sterile filling would not normally be
dianggap sebagai bagian dari pengemasan. Dalam regarded as part of packaging. In this case, sterile
hal ini produk ruahan steril adalah produk yang bulk products are products that have been filled
sudah terisi dalam kemasan primer sebelum in primary packaging before proceeding to the
dilanjutkan ke proses pengemasan akhir. final packaging process.
Pengendalian perubahan Change control

Sistem formal yang digunakan untuk mengkaji suatu A formal system by which qualified
usul perubahan atau perubahan yang terjadi yang representatives of appropriate disciplines review
mungkin memengaruhi status validasi suatu fasilitas, proposed or actual changes that might affect the
sistem, peralatan atau proses. Tujuannya adalah validated status of facilities, systems, equipment
untuk menetapkan tindakan yang akan memastikan or processes. The intent is to determine the need
dan mendokumentasikan bahwa sistem tetap terjaga for action that would ensure and document that
dalam keadaan tervalidasi. the system is maintained in a validated state.
Pengolahan Processing
Bagian dari siklus produksi mulai dari penimbangan The part of production cycle starting from
bahan awal sampai menghasilkan produk ruahan. weighing of starting materials to the obtaining of
a bulk product.
Pengolahan ulang Reprocessing

Pengerjaan ulang seluruh atau sebagian bets produk The reworking of all or part of a batch of product
yang tidak memenuhi kualitas pada suatu langkah of an unacceptable quality from a defined stage
tertentu dari proses produksi agar mutunya dapat of production so that its quality may be rendered
diterima sesudah melalui satu atau lebih proses acceptable by one or more additional operations.
tambahan.
Pengungkungan Containment
Tindakan mengurung agen biologis atau entitas lain The action of confining a biological agent or other
dalam ruang yang ditentukan. entity within a defined space.
Pengungkungan primer Primary containment

Sistem pengukungan yang mencegah suatu bahan A system of containment which prevents the
biologi terlepas ke lingkungan luar langsung. Sistem escape of a biological agent into the immediate
ini menggunakan wadah atau tangki tertutup atau working environment. It involves the use of closed
kabinet biosafety dan prosedur untuk keamanan containers or safety biological cabinets along with
kerja. secure operating procedures.
Pengungkungan sekunder Secondary containment

Sistem pengukungan yang mencegah suatu bahan A system of containment which prevents the
biologi terlepas ke lingkungan luar langsung atau ke escape of a biological agent into the external
daerah kerja lain. Sistem ini melibatkan penggunaan environment or into other working areas. It
ruangan dengan penanganan udara yang dirancang involves the use of rooms with specially designed
khusus, keberadaan penyangga udara dan/atau air handling, the existence of airlocks and/or
sterilisasi untuk keluarnya bahan dan prosedur untuk sterilises for the exit of materials and secure
keamanan kerja. Dalam banyak kasus, hal itu dapat operating procedures. In many cases it may add
menambah efektivitas pengungkung primer. to the effectiveness of primary containment.
Penyangga udara Airlock

Ruang tertutup berpintu dua atau lebih yang An enclosed space with two or more doors, which
dihubungkan ke dua atau lebih ruang lain yang is interposed between two or more rooms (e.g. of
berbeda kelas kebersihan dan dimaksudkan untuk different class of cleanliness) for the purpose of
mengendalikan aliran udara saat pintu dari ruang lain controlling the air flow between those rooms
terbuka. Suatu ruang penyangga udara dapat when they need to be entered. An airlock may be
digunakan sebagai tempat lewat personil atau designed for and used by either people or
bahan, dalam hal terakhir ini, ruang penyangga materials in the latter case it can be termed a
udara disebut juga “kotak penyangga”. Ruang ”pass through hatch”. An airlock can also be the
penyangga udara dapat juga berfungsi sebagai “anteroom” to a clean room in which sterile goods
“ruang antara” menuju ruang bersih tempat are handled.
penanganan barang steril.
Penyimpanan Storage
Penyimpanan produk obat dan bahan sampai pada The storing of medicinal products and materials
saat digunakan. up to their point of use.
128
Perancah Scaffold
Pendukung, alat penghantar atau matriks yang A support, delivery vehicle or matrix that may
mungkin memberikan struktur untuk atau provide structure for or facilitate the migration,
memfasilitasi migrasi, mengikat atau memindahkan binding or transport of cells and/or bioactive
sel dan/atau molekul bioaktif. molecules.
Perolehan kembali Recovery

Penambahan seluruh atau sebagian produk dari satu The introduction of all or part of previous batches
bets sebelumnya yang memenuhi mutu yang of the required quality into another batch at a
ditetapkan ke bets berikut pada suatu langkah defined step of production.
tertentu dari proses produksi.
Produk antara Intermediate product

Tiap bahan atau campuran bahan yang masih Any processed substances or mixture of
memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan substances which has to undergo one or more
lanjutan untuk menjadi produk ruahan. further stages of processing to become a bulk
product.
Produk biologi Biological medicinal product

Produk biologi adalah produk yang bahan aktifnya A biological medicinal product is a product, of
berupa bahan biologis. Bahan biologis adalah zat which the active substance is a biological
yang dihasilkan oleh atau diekstrak dari sumber substance. A biological substance is a substance
biologis dan perlu dikarakterisasi serta penentuan that is produced by or extracted from a biological
mutu kombinasi pengujian fisiko-kimiabiologi, source and that needs for its characterisation and
bersama-sama dengan proses produksi dan the determination of its quality a combination of
pengawasannya. physico-chemical-biological testing, together with
the production process and its control.
Produk jadi Finished product

Suatu produk obat yang telah mengalami semua A medicinal products which has undergone all
tahapan produksi, termasuk pengemasan dalam stages of production, including packaging in its
wadah akhirnya. final container.
Produk kembalian Returned (medicinal) product

Produk obat jadi yang telah beredar, yang kemudian A finished medicinal product which is already in
dikembalikan ke industri farmasi karena keluhan distribution and returned to the manufacturer due
mengenai kerusakan, kedaluwarsa, atau alasan lain to complaint of damage, expiration or other
misalnya kondisi wadah atau kemasan yang dapat reasons such as the condition of the container or
menimbulkan keraguan akan identitas, mutu, jumlah package which may cast doubt on the product
dan keamanan obat yang bersangkutan. identity, quality, quantity and safety.
Produk ruahan Bulk product

Bahan yang telah selesai diolah dan masih Any processed product which still has to undergo
memerlukan kegiatan pengemasan untuk menjadi the packaging operation in order to become a
obat jadi. finished product.
Produksi Production
Seluruh kegiatan dalam pembuatan produk obat, All operations involved in the preparation of a
mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan dengan medicinal product, from receipt of materials,
pengolahan, pengemasan dan pengemasan ulang, through processing, packaging and repackaging,
penandaan dan penandaan ulang sampai labelling and relabelling, to completion of the
menghasilkan produk jadi. finished product.
Produsen Manufacturer
Pemegang izin edar. Holder of a manufacturing authorisation.
Prosedur Procedures
Uraian kegiatan yang harus dilakukan, peringatan Description of the operations to be carried out, the
yang harus diperhatikan, tindakan yang diterapkan precautions to be taken and measures to be
baik yang langsung maupun tidak langsung berkaitan applied directly or indirectly related to the
dengan pembuatan produk obat. manufacture of a medicinal products.
Rekonsiliasi Reconciliation
Perbandingan jumlah teoritis dan aktual dari produk A comparison, making due allowance for normal
yang dihasilkan atau bahan yang dipakai, termasuk variation, between the amount of product or
normal variasi yang diperbolehkan. materials theoretically and actually produced or
129
used.
Risiko Risk
Kombinasi kemungkinan terjadinya kejadian yang The combination of the probability of occurrence
membahayakan serta tingkat keparahan bahaya of harm and the severity of that harm.
tersebut.
Ruang bersih Clean room

Ruang yang dirancang, dipelihara, dan dikendalikan A room designed, maintained, and controlled to
untuk mencegah kontaminasi partikel dan prevent particle and microbiological
mikrobiologis pada produk. Ruangan seperti itu contamination of the products. Such a room is
ditetapkan dan dapat direproduksi memenuhi assigned and reproducibly meets an appropriate
klasifikasi kebersihan udara yang sesuai. air cleanliness classification.
Sanitasi Sanitation
Pengendalian higienis terhadap proses produksi, The hygienic control on manufacturing
termasuk bangunan, peralatan dan penanganan processes, including premises, equipment and
bahan. material handling.
Sarana pendukung Ancillary areas

Area pendukung dalam pabrik di luar area produksi, Support areas within factories outside of
laboratorium pengawasan mutu, penyimpanan dan production areas, quality control laboratories,
kantor administrasi, misalnya kantin, fasilitas storage and offices, e.g. warehouses, clothing
penyimpanan pakaian, ruang ganti pakaian, bengkel, storage facilities, changing rooms, workshops,
ruang pemeliharaan hewan dan pencucian pakaian. maintenance and clothing storage rooms.
Sel feeder Feeder cells

Sel yang digunakan dalam co-kultur untuk menjaga Cells used in co-culture to maintain pluripotent
sel punca pluripoten. Untuk kultur sel punca dari stem cells. For human embryonic stem cell
embrio manusia, lapisan feeder bersifat khas culture, typical feeder layers include mouse
termasuk mouse embrio fibroblast (MEFs) atau embryonic fibroblasts (MEFs) or human
fibroblast embrio manusia yang telah diberi embryonic fibroblasts that have been treated to
perlakuan untuk mencegah pembelahan. prevent them from dividing.
Sel somatik Somatic cells

Sel, selain sel reproduksi (garis germinal), yang Cells, other than reproductive (germ line) cells,
membentuk tubuh manusia atau hewan. Sel-sel ini which make up the body of a human or animal.
dapat berupa sel hidup somatik autologus (dari These cells may be autologous (from the patient),
pasien), alogenik (dari manusia lain), yang telah allogeneic (from another human being) or
dimanipulasi atau diubah secara ex vivo, untuk xenogeneic (from animals) somatic living cells,
diberikan pada manusia untuk memperoleh efek that have been manipulated or altered ex vivo, to
terapetik, diagnostik atau preventif. be administered in humans to obtain a
therapeutic, diagnostic or preventive effect.
Siklus hidup produk Product lifecycle

Seluruh tahap dalam usia produk mulai dari All phases in the life of the product from the initial
pengembangan awal sampai produk tersebut tidak development through marketing until the
dipasarkan lagi. product’s discontinuation.
Sistem mutu Quality system

Gabungan semua aspek dalam suatu sistem yang The sum of all aspects of a system that
melaksanakan kebijakan mutu serta memastikan implements quality policy and ensures that quality
sasaran mutu terpenuhi. objectives are met.
Sistem terkomputerisasi Computerised system

Suatu sistem termasuk input data, pemrosesan A system including the input of data, electronic
elektronik dan output informasi yang akan digunakan processing and the output of information to be
baik untuk pelaporan atau kontrol otomatis. used either for reporting or automatic control.
Sistem tertutup Closed system

Suatu sistem proses yang dirancang dan A process system designed and operated so as
dioperasikan untuk menghindari paparan produk to avoid exposure of the product or material to the
atau material ke lingkungan ruangan. Bahan dapat room environment. Materials may be introduced
dimasukkan ke sistem tertutup, tetapi penambahan to a closed system, but the addition must be done
harus dilakukan sedemikian rupa untuk menghindari in such a way so as to avoid exposure of the
paparan produk ke lingkungan ruangan (misalnya product to the room environment (e.g. by means
130
melalui konektor steril atau sistem fusi). of sterile connectors or fusion systems).
Sistem tertutup mungkin perlu dibuka (misalnya, A closed system may need to be opened (e.g., to
untuk memasang filter atau membuat sambungan), install a filter or make a connection), but it is
tetapi dikembalikan ke keadaan tertutup melalui returned to a closed state through a sanitization
langkah sanitasi atau sterilisasi sebelum digunakan or sterilization step prior to process use.
proses.
Spesifikasi bahan Specification of material

Deskripsi suatu bahan awal, produk antara, produk A description of starting material, intermediate,
ruahan atau produk jadi mengenai sifat kimiawi, fisika bulk or finished product in terms of its chemical,
dan biologis jika ada. Spesifikasi tersebut physical, and biological characteristics if any. A
menyatakan standar dan toleransi deviasi yang specification normally includes descriptive and
diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara numerical clauses stating standards and
deskriptif dan numeris. tolerated deviations.
Spesifikasi kebutuhan pengguna User requirements specification

Satu set kebutuhan dari pemilik, pemakai dan tehnik A set of requirements of the owner, user and
yang penting dan cukup untuk membuat suatu technique that are necessary and sufficient to
desain sistem atau peralatan yang layak untuk create a system or equipment design that is
memenuhi tujuan dari sistem atau peralatan. feasible to meet the objectives of the system or
equipment.
Sponsor Sponsor
Perorangan, perusahaan, institusi atau organisasi An individual, company, institution or organisation
yang mempunyai tanggung jawab dalam which takes responsibility for the initiation,
melaksanakan, mengelola dan/atau membiayai management and/or financing of a clinical trial.
suatu uji klinik.
Status ruang: Room status:

 Saat istirahat: status "saat istirahat" adalah  At rest: "at rest” state is the condition where
kondisi di mana semua sistem dan instalasi all HVAC systems and installations are
sistem tata udara (HVAC) berfungsi tetapi tanpa functioning but without personnel and with
personel dan dengan peralatan statis. Batas equipment static. The particle limits should
partikel harus dicapai setelah "periode be achieved after a short “clean up period” of
pembersihan" singkat sekitar 15-20 menit approximately 15-20 minutes after
setelah selesai operasi. completion of operations.
 Dalam kondisi operasional: status "dalam kondisi  In operation: "in operation" state is the
operasional" adalah kondisi ketika semua condition when all equipment and
peralatan dan instalasi berfungsi dan personel installations are functioning and personnel
bekerja sesuai dengan prosedur pembuatan. are working in accordance with the
manufacturing procedure.
Steril Sterile
Bebas dari mikroorganisme viabel. Free from viable micro-organism.
Sterilisasi Sterilization
Inaktivasi atau pengurangan mikroba hidup sampai Inactivation or reduction to an acceptable level of
batas yang dapat diterima, yang dilakukan dengan all viable microorganisms by a suitable process.
cara yang sesuai.
Sterilitas Sterility
Sterilitas adalah tidak adanya organisme hidup. Sterility is the absence of living organisms.
Stok sel Cell stock

Sel primer diperluas ke sejumlah sel tertentu untuk Primary cells expanded to a given number of cells
menjadi alikuot dan digunakan sebagai bahan awal to be aliquoted and used as starting material for
untuk produksi produk berbasis sel dan jaringan production of a limited number of lots of a human
dalam jumlah terbatas. cell and tissue-based products.
Strategi pengendalian Control strategy

Serangkaian pengendalian yang terencana, A series of planned controls, based on an
berdasarkan pemahaman terhadap proses dan understanding of the latest processes and
produk terkini guna memastikan performa proses products to ensure process performance and
dan mutu produk. product quality.
Pengendalian dapat mencakup parameter dan Control may include parameters and attributes
atribut yang terkait bahan obat dan material produk related to medicinal ingredients and drug product
obat serta komponen, kondisi operasional fasilitas materials and components, operational
dan peralatan, pengawasan selama-proses, conditions of facilities and equipment, in-process
131
spesifikasi produk jadi dan metode terkait serta supervision, finished product specifications and
frekuensi pemantauan dan pengendalian. related methods as well as the frequency of
monitoring and control.
Studi stabilitas Stability study

Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan A series of tests designed in order to obtain an
jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan assurance of stability of a product, namely
spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan maintenance of specifications of the product
pengemas yang telah ditentukan dan disimpan packed in its specified packaging materials and
dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan stored in the established storage condition within
pada rentang waktu tertentu. the determined time period.
Tanggal kedaluwarsa Expiration date or expiry date

Tanggal yang diberikan pada tiap wadah produk The date given on the individual container
(umumnya pada penandaan) yang menyatakan (usually on the label) of a product up to and
sampai tanggal tersebut produk diharapkan masih including which the product is expected to remain
tetap memenuhi spesifikasinya, bila disimpan within specifications, if stored correctly. It is
dengan benar. Ditetapkan untuk tiap bets dengan established for each batch by adding the shelf-life
cara menambahkan masa simpan pada tanggal to the date of manufacture.
pembuatan.
Terinfeksi Infected
Kondisi tercemar oleh agens biologi selain dari Contaminated with extraneous biological agents
bahan biologi yang seharusnya ada pada produk and therefore capable of spreading infection.
sehingga dapat menyebabkan penyebaran infeksi.
Transgenik Transgenic
Organisme yang memiliki gen asing dalam An organism that contains a foreign gene in its
komponen genetiknya untuk ekspresi bahan biologi normal genetic component for the expression of
farmasetis. biological pharmaceutical materials.
Tren Trend
Istilah statistika yang merujuk kepada petunjuk atau A statistical term referring to the direction or rate
nilai perubahan variabel. of change of a variable(s).
Validasi Validation
Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai Action of proving, in accordance with the
dengan prinsip Cara Pembuatan Obat yang Baik, principles of Good Manufacturing Practice, that
bahwa prosedur, proses, material kegiatan atau any procedure, process, equipment, material,
sistem, pengawasan akan senantiasa mencapai activity or system actually leads to the expected
hasil yang diharapkan. results.
Validasi konkuren Concurrent validation

Validasi yang dilakukan pada kondisi di luar Validation carried out in out-of-the-box
kebiasaan, dijustifikasi berdasar manfaat besar bagi conditions, justified on the basis of great benefit
pasien, dimana pelaksanaan protocol validasi to the patient, where the implementation of the
dilakukan bersamaan dengan bets validasi yang validation protocol is carried out in conjunction
akan dipasarkan. with the validation bet to be marketed.
Validasi pembersihan Cleaning validation

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan untuk Documented evidence to remove any previous
menghilangkan produk sebelumnya atau bahan product or cleaning agent used on equipment to
pembersih yang dipakai pada peralatan sampai the maximum extent that science considers safe.
batas residu maksimum yang secara sains dianggap
aman.
Validasi proses Process validation

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan The documented evidence that the process,
bahwa proses yang dilaksanakan dalam batas operated within established parameters, can
parameter yang ditetapkan dapat secara efektif dan perform effectively and reproducibly to produce a
berulang menghasilkan produk obat yang memenuhi medicinal product meeting its predetermined
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan specifications and quality attributes.
sebelumnya.
Vektor Vector
Agen transmisi, yang mentransmisikan informasi An agent of transmission, which transmits genetic
genetik dari satu sel atau organisme ke sel atau information from one cell or organism to another,
organisme lain, misal plasmid, liposom, virus. e.g. plasmids, liposomes, viruses.
132
Vektor virus Viral vector
Vektor berasal dari virus dan dimodifikasi dengan A vector derived from a virus and modified by
teknik biologi molekuler dengan cara means of molecular biology techniques in a way
mempertahankan beberapa, tetapi tidak semua, gen as to retain some, but not all, the parental virus
virus induk; apabila gen yang bertanggung jawab genes; if the genes responsible for virus
terhadap kapasitas replikasi virus dihilangkan, vektor replication capacity are deleted, the vector is
dibuat menjadi tidak mampu bereplikasi. made replication-incompetent.
Verifikasi pembersihan Cleaning verification

Pengumpulan bukti melalui analisis yang tepat The gathering of evidence through appropriate
setelah setiap batch/kampanye untuk menunjukkan analysis after each batch/campaign to show that
bahwa kontaminan, residu dari produk sebelumnya, contaminants, residues of the previous product or
atau bahan pembersih telah berkurang di bawah cleaning agents have been reduced below a pre-
ambang batas yang ditentukan sebelumnya. defined threshold.
133

Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Di Sarana Pengolahan Produk Berbasis Sel Dan Jaringan Manusia

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Di Sarana Pengolahan Produk Berbasis Sel Dan Jaringan Manusia

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Di Sarana Pengolahan Produk Berbasis Sel Dan Jaringan Manusia

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Masukan kami terima paling lambat

tanggal 14 Oktober 2021 melalui email:

DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Menimbang : a. bahwa pembuatan produk berbasis sel dan jaringan

Mengingat : 1. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan

dan Jaringan manusia untuk kepentingan pelayanan

(1) Penerapan Pedoman CPOB di sarana pengolahan berbasis

a. berdasarkan Manajemen Risiko diperlukan

Agar setiap orang mengetahuinya, memerintahkan

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN … NOMOR …

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

Badan Pengawas Obat dan Makanan

Ruang Lingkup Scope

Pendekatan Berbasis Risiko Risk-based approach

Prinsip Umum General principles

Prinsip Umum General principles

Fasilitas multi-produk Multi-product facility

Pemisahan tempat Separation in place

Inkubasi/penyimpanan secara bersama produk/vektor However, the simultaneous incubation/storage

Pemisahan waktu Separation in time

Area produksi Production areas

Lingkungan aseptis Aseptic environment

Area bersih Clean areas

Pemantauan lingkungan Environmental monitoring

Pemantauan partikel non-viable Non-viable particulate monitoring

B 352.000 3.520 2 900 29 B 352.000 3.520 2 900 29

C 3.520.000 352.000 29 000 2 900

Pemantauan mikrob Viable particle monitoring

Tekanan udara Air pressure

Area penyimpanan Storage areas

Area pengawasan mutu Quality control areas

Sarana pendukung Ancillary areas

Prinsip umum General principles

Perawatan, pembersihan, perbaikan Maintenance, cleaning, repair

1) BAHAN AWAL DAN BAHAN BAKU 1) STARTING AND RAW MATERIALS

Prinsip Umum General principles

Bahan Awal Starting Materials

Pengolahan Bahan Awal Processing of starting materials

Stok Sel Cell Stock

Prinsip Umum General principles

Gas medis Medical gases

Uap bersih Clean steam

4) PRINSIP KERJA 4) WORK PRINCIPLE

Prinsip Umum General principles

Validasi pemrosesan aseptik Aseptic processing validation

5) INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI 5) BIOLOGICAL AND CHEMICAL INDICATORS

6) PENYELESAIAN PRODUK STERIL 6) FINISHING STERILE PRODUCT

Produk jadi Finished products

7) PENGEMASAN DAN PELABELAN 7) PACKAGING AND LABELLING

Insert kemasan pengadaan Procurement package insert

Pelabelan wadah primer Labelling of the primary container

Sampel dan dokumentasi pelabelan Sample and documentation labelling

Metode penyimpanan Methods of storage

Suhu Penyimpanan Storage temperature

Persyaratan fasilitas penyimpanan Requirements for storage facilities

Rentang suhu (0C) Temperature range (0C)

*Berdasarkan praktik umum *Based on general practice

Berdasarkan praktik umum Based on general practice