SULFONAMIDA

M. KUSWANDI

Kimia Medisinal

Kimia Medisinal

PENEMUAN SULFANIL AMIDA

Ernest Fourbou dari Pasteur Institute meneliti bahwa Prontosil Rubrum,zat warna merah, Bila dalam tubuh tikus jadi Sulfonilamid, menghambat Streptococci. Gerhard Domagk ( dokter perusahaan) memberi prontosil kepada anaknya secara oral sembuh. Dia dapat hadiah Nobel.

Kimia Medisinal

Kimia Medisinal

PENGERTIAN
Turunan p-aminobenzensulfonamid (sulfanilamid), senyawa khas yang tersubstitusi pada N1 atau N4 Digunakan untuk pengobatan infeksi karena bakteri Gram-positif dan Gramnegatif tertentu, beberapa jamur, dan protozoa

Kimia Medisinal

Efektif thd penyakit yang disebabkan mikroorganisme : Actinomycetes sp, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Corinebacterium diphtheria, Chlamydia trachomatis, Eschericia coli, Hemophylus influenzae, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae

Kimia Medisinal

Kimia Medisinal

Kimia Medisinal

PENGGUNAAN TERAPETIK
1.

2.
3. 4. 5. 6.

Sulfonamida untuk infeksi sistemik Sulfonamida untuk infeksi usus Sulfonamida untuk infeksi mata Sulfonamida untuk saluran seni Sulfonamida untuk pengobata luka bakar Untuk kegunaan lainnya

Kimia Medisinal

1. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SISTEMIK

Berdasar masa kerjanya : 1. Masa kerja pendek (waktu paro < 10 jam) contoh : sulfaetidol, sulfamerazin, sulfatiazol, sulfasomidin, sulfisoksazol
2. Masa kerja sedang (waktu paro 10-24 jam) contoh : sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfafenazol 3. Masa kerja panjang (waktu paro > 24 jam) contoh : sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin
Kimia Medisinal 10

2. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI USUS

Dirancang agar sedikit diserap dalam saluran cerna, dengan memasukkan gugus yang bersifat hidrofil kuat, seperti ptalil, suksinil, atau guanil, membentuk turunan sulfonamida yang mudah larut dalam air.
Di usus besar, senyawa dihidrolisis oleh bakteri usus, melepaskan pelan-pelan sulfonamida induk aktif
Kimia Medisinal 11

3. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI MATA

Untuk pengobatan konjungtivitis, infeksi mata superfisial lain, dan trachoma

Sulfasetamid Na (albucid Na) : pengobatan konjungtivitis ringan karena Haemophylus aegyptius, Streptococcus pneumoniae, dan Staphylococcus aureus. Sering pula untuk infeksi pada kulit dan membran mukosa. Waktu paro 10 jam. Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 20%, 0,1 mL 3dd
Kimia Medisinal 12

LANJUT..

Sulfasoksazol diolamin (gantrisin). Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 4%; 0,1 ml 3 dd

Kimia Medisinal

13

4. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SALURAN SENI

Untuk pengobatan infeksi saluran seni karena cepat diserap dalam saluran cerna sedang ekskresi melalui ginjal lambat sehingga kadar obat di ginjal cukup tinggi Contoh : sulfasetamid, sulfadiazin, sulfaetidol, sulfameter, sulfametazin, sulfametoksazol, sulfasomidin, sulfisoksazol

Kimia Medisinal

14

Sulfameter, penyerapan dalam saluran cerna cepat tetapi ekskresinya sangat lambat, kadar serum tertinggi dicapai 4-8 jam setelah per-oral, waktu paro plasma 48 jam. Kadar obat dalam plasma yang tidak terasetilasi 90%. Dosis awal 1,5 gram, diikuti 0,5 g/hari

Kimia Medisinal

15

5. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LUKA BAKAR

Umumnya untuk luka bakar yang terinfeksi oleh Pseudomonas sp atau Clostridium welchii

Contoh: Mafenid asetat ( Sulfamilon). Perak sulfadiazin

Kimia Medisinal 16

Mafenid asetat (sulfamilon), struktur homolog sulfanilamid. Berbeda dengan sulfonamid lain, senyawa ini TIDAK menghambat asam p-aminobenzoat. Dosis : krim mengandung 8,5% mafenid dioleskan 2 kali sehari Ag sulfadiazin, mudah larut dalam air, efektif secara setempat terutama thd Pseudomonas sp. pada luka bakar
Kimia Medisinal 17

6. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LAIN-LAIN

Untuk infeksi membran mukosa dan kulit, contoh : Sulfabenzamid dan Sulfasetamid Na Untuk pengobatan dermatitis herpetiformis, contoh : sulfapiridin Untuk infeksi telinga, contoh:sulfasuksinamid Untuk infeksi mulut, contoh : sulfatolamid

Kimia Medisinal

18

LANJUT.

Untuk infeksi jamur, contoh : sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfametoksipiridazin Untuk pengobatan malaria yang disebabkan Plasmodium falciparum yang kebal terhadap klorokuin. Contoh : sulfadoksin, sulfadiazin
Kimia Medisinal 19

KOMBINASI SULFONAMIDA

Kombinasi Campuran sulfonamida

Untuk

menurunkan terbentuknya kristal asetilsulfa di ginjal Dapat digunakan thd bakteri yang sudah kebal thd sediaan tunggal sulfonamid Contoh = TRISULFA : Sulfadiazin 167 mg, Sulfamerazin 167 mg, Sulfametazin 167 mg. Dosis awal 3 g, selanjutnya 0,5 g 4 dd, sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 20

Kombinasi sulfonamida dengan trimetoprim Menunjukkan aksi sinergis karena dapat menghambat biosintesis asam dihidrofolat melalui dua jalur.
Sulfonamida

dapat mempengaruhi penggabungan asam p-aminobenzoat dalam sintesis asam dihidropteroat

Trimetoprim,

yang merupakan bagian struktur analog asam dihidrofolat, menghambat reduksi asam dihidroadi asam tetrahidrofolat
Kimia Medisinal 21

Kimia Medisinal

22

Keuntungan lain penggunaan kombinasi ini : terjadinya kekebalan kuman tidak secepat seperti pada penggunaan bentuk tunggal dan cukup efektif terhadap bakteri yang sudah kebal terhadap sulfonamida lain

Kimia Medisinal

23

Contoh : Ko-trimazin : kombinasi sulfadiazin dan trimetoprim (5:1). Dosis oral kombinasi sulfadiazin:trimetoprim (800mg:160mg), 2dd sampai infeksi terkendali
Kotrimoksazol

(bactrim, bactrizol, corimol, trixzol). Kombinasi sulfametoksazol dan trimetoprim (5:1). Keuntungan karena keduanya mempunyai waktu paro biologis yang sama, sehingga diekskresikan denga kecepatan yang sama pula. Dosis oral (800mg : 160mg), 2dd sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 24

Kelfiprim, kombinasi sulfalen dan trimetoprim. Perbandingan kadar 200mg : 250mg. Dosis awal 2 kapsul dosis tunggal, kemudian 1 kapsul 1dd sampai infeksi terkendali

Kimia Medisinal

25

Kimia Medisinal

26

MEKANISME KERJA

Sulfonamida mempunyai struktur mirip asam p-aminobenzoat,(PABA) suatu asam yang diperlukan untuk biosintesis koenzim asam folat dalam tubuh bakteri atau protozoa Terjadi dalam pepton, jaringan tubuh, terutama setelah otolisis dan hidrolisis asam, nanah, bakteri, dan ekstrak ragi
Kimia Medisinal 27

Kemiripan struktur sulfonamid dan PABA, mengacaukan PABA oleh enzim yang penting untuk pertumbuhan bakteri Sulfonamida berkompetisi dengan PABA pada lokasi yang sama dalam enzim, menghambat biosintesis dihidrofolat, kemudian tetrahidrofolat yakni pada proses transfer 1 karbon, kemudian akan mencegah/menghambat pembentukan biosintesis DNA, RNA, dan protein
Kimia Medisinal 28

Kimia Medisinal

29

Kimia Medisinal

30

Kimia Medisinal

31

Kimia Medisinal

32

Kimia Medisinal

33

Kimia Medisinal

34

Kimia Medisinal

35

Kimia Medisinal

36

Kimia Medisinal

37

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Untuk dapat aktif, gugus amino dan radikal sulfonil pada cincin benzena harus terletak pada posisi 1 dan 4
Gugus amino primer sangat penting untuk aktivitas karena banyak modifikasi pada gugus tersebut ternyata menghilangkan aktivitas antibakteri. Contoh : metabolit N4asetilasi tidak aktif sebagai antibakteri
Kimia Medisinal 38

Lanjutan

Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam N1-terionisasi dan aktivitasnya akan meningkat bila substituen berupa heteroaromatik, sedang N1-disubstitusi tidak aktif sebagai antibakteri Penggantian cincin benzena dengan sistem cincin yang lain dan pemasukan substituen lain pada cincin benzen akan menurunkan/menghilangkan aktivitas
Kimia Medisinal 39

Lanjutan Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2C6H4-(p)NH2 senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan CONHC6H4-(p)NH2 atau CO-C6H4-(p)NH2 akan menurunkan aktivitas

Aktivitas antibakteri turunan sulfonamida pada pKa 6,0-7,4

Kimia Medisinal

40

EFEK SAMPING

Kerusakan ginjal karena pembentukan kristal yang sukar larut di ginjal oleh metabolit sulfanilamida dan asetil-sulfanilamid
Sulfanilamid pKa=10,4, dalam urin yang pH nya 6, terdapat dalam bentuk takterionisasi. Bentuk ini sukar larut dalam air sehingga mudah membentuk kristal dalam ginjal
Kimia Medisinal 41

Usaha membuat sulfanilamid lebih mudah larut dalam urin : 1. Meningkatkan volume dan aliran urin, dengan minum banyak air pada awal pemberian turunan sulfonamid

2. Meningkatkan pH urin sampai 10, dengan pemberian asam bikarbonat 1-4 g. pada pH basa, sulfanilamid akan membentuk garam yang mudah larut dalam air
Kimia Medisinal 42

Membuat turunan sulfonamida yang punya pka rendah, sehingga pada pH urin terdapat dalam bentuk terionisasi yang mudah larut dalam air. Contoh : sulfametoksazol (pKa = 6,1) dan sulfisoksazol (pKa =5,0)

Kimia Medisinal

43

Menggunakan campuran beberapa sulfonamida dengan dosis yang sama untuk mencapai dosis total. Contoh : trisulfa

Kimia Medisinal

44

EFEK SAMPING LAIN

Reaksi hipersensitivitas, seperti : sindrom Stevens-Johnson, alergi miokarditis, dan reaksi alergi lain, anemia hemolitik, anemia aplastik, agranulositosis, dan gangguan saluran cerna

Kimia Medisinal

45

Penggunaan sulfonamida secara luas dan tidak selektif sering menyebabkan terjadinya kekebalan pada bakteri. Kemungkinan terjadinya kekebalan adalah peningkatan produksi asam paminobenzoat oleh bakteri. Bila mikroorganisme sudah kebal thd satu sulfonamida, pada umumnya juga kebal thd semua turunan sulfonamida
Kimia Medisinal 46

Resistensi muncul karena :

Naiknya produksi PABA oleh bakteri

Mengubah sensitivitas target pada enzim dihidropteroat sintetase, enzim lebih sensitif pada substrat alam

Amplifikasi gen dari enzim, enzim lebih banyak maka saturasinya oleh para antagonis menjadi sulit
Kimia Medisinal 47

Resistensi muncul karena :

Mekanisme bypass : mikroba dapat menggunakan asam folat dengan cara lebih efektif
Mereduksi permeabilitas sel terhadap sulfonamid, maka hanya sedikit obat yang ditransportasi ke dalam sel

Kimia Medisinal

48

Kimia Medisinal

49

Kimia Medisinal

50

Kimia Medisinal

51

Kimia Medisinal

52

Kimia Medisinal

53