SULFONAMIDA

M. KUSWANDI

Kimia Medisinal 1
Kimia Medisinal 2
 PENEMUAN SULFANIL AMIDA

Ernest Fourbou dari Pasteur Institute meneliti

bahwa Prontosil Rubrum,zat warna merah, Bila
dalam tubuh tikus jadi Sulfonilamid,
menghambat Streptococci.

Gerhard Domagk ( dokter perusahaan)

memberi prontosil kepada anaknya secara oral
sembuh. Dia dapat hadiah Nobel.
Kimia Medisinal 3
Kimia Medisinal 4
PENGERTIAN
Turunan p-aminobenzensulfonamid
(sulfanilamid), senyawa khas yang
tersubstitusi pada N1 atau N4
Digunakan untuk pengobatan infeksi
karena bakteri Gram-positif dan Gram-
negatif tertentu, beberapa jamur, dan
protozoa

Kimia Medisinal 5
 Efektif thd penyakit yang disebabkan
mikroorganisme :
Actinomycetes sp, Bacillus anthracis,
Brucella abortus, Corinebacterium
diphtheria, Chlamydia trachomatis,
Eschericia coli, Hemophylus influenzae,
Nocardia asteroides, Staphylococcus
aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio
cholerae

Kimia Medisinal 6
Kimia Medisinal 7
Kimia Medisinal 8
PENGGUNAAN TERAPETIK
1. Sulfonamida untuk infeksi sistemik
2. Sulfonamida untuk infeksi usus
3. Sulfonamida untuk infeksi mata
4. Sulfonamida untuk saluran seni
5. Sulfonamida untuk pengobata luka bakar
6. Untuk kegunaan lainnya

Kimia Medisinal 9
1. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI
SISTEMIK
Berdasar masa kerjanya :
1. Masa kerja pendek (waktu paro < 10 jam)
contoh : sulfaetidol, sulfamerazin, sulfatiazol,
sulfasomidin, sulfisoksazol

2. Masa kerja sedang (waktu paro 10-24 jam)

contoh : sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfafenazol

3. Masa kerja panjang (waktu paro > 24 jam)

contoh : sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin
Kimia Medisinal 10
2. SULFONAMIDA UNTUK
INFEKSI USUS
Dirancang agar sedikit diserap dalam saluran
cerna, dengan memasukkan gugus yang
bersifat hidrofil kuat, seperti ptalil, suksinil, atau
guanil, membentuk turunan sulfonamida yang
mudah larut dalam air.

Di usus besar, senyawa dihidrolisis oleh bakteri

usus, melepaskan pelan-pelan sulfonamida
induk aktif

Kimia Medisinal 11
3. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI
MATA

Untuk pengobatan konjungtivitis, infeksi mata

superfisial lain, dan trachoma

Sulfasetamid Na (albucid Na) : pengobatan

konjungtivitis ringan karena Haemophylus
aegyptius, Streptococcus pneumoniae, dan
Staphylococcus aureus. Sering pula untuk
infeksi pada kulit dan membran mukosa. Waktu
paro 10 jam. Dosis setempat untuk
konjungtivitis, larutan atau salep mata 20%, 0,1
mL 3dd
Kimia Medisinal 12
LANJUT..

Sulfasoksazol diolamin (gantrisin). Dosis

setempat untuk konjungtivitis, larutan atau
salep mata 4%; 0,1 ml 3 dd

Kimia Medisinal 13
4. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI
SALURAN SENI

Untuk pengobatan infeksi saluran seni karena

cepat diserap dalam saluran cerna sedang
ekskresi melalui ginjal lambat sehingga kadar
obat di ginjal cukup tinggi

Contoh : sulfasetamid, sulfadiazin, sulfaetidol,

sulfameter, sulfametazin, sulfametoksazol,
sulfasomidin, sulfisoksazol

Kimia Medisinal 14
 Sulfameter, penyerapan dalam saluran
cerna cepat tetapi ekskresinya sangat
lambat, kadar serum tertinggi dicapai 4-8
jam setelah per-oral, waktu paro plasma
48 jam. Kadar obat dalam plasma yang
tidak terasetilasi 90%. Dosis awal 1,5
gram, diikuti 0,5 g/hari

Kimia Medisinal 15
5. SULFONAMIDA UNTUK
PENGOBATAN LUKA BAKAR

Umumnya untuk luka bakar yang terinfeksi

oleh Pseudomonas sp atau Clostridium
welchii

Contoh:
Mafenid asetat ( Sulfamilon).
Perak sulfadiazin

Kimia Medisinal 16
 Mafenid asetat (sulfamilon), struktur homolog
sulfanilamid. Berbeda dengan sulfonamid
lain, senyawa ini TIDAK menghambat asam
p-aminobenzoat.
Dosis : krim mengandung 8,5% mafenid
dioleskan 2 kali sehari

Ag sulfadiazin, mudah larut dalam air, efektif

secara setempat terutama thd Pseudomonas
sp. pada luka bakar
Kimia Medisinal 17
 6. SULFONAMIDA UNTUK
PENGOBATAN LAIN-LAIN
Untuk infeksi membran mukosa dan kulit,
contoh :
Sulfabenzamid dan Sulfasetamid Na
Untuk pengobatan dermatitis herpetiformis,
contoh : sulfapiridin
Untuk infeksi telinga, contoh:sulfasuksinamid
Untuk infeksi mulut, contoh : sulfatolamid

Kimia Medisinal 18
LANJUT.

Untuk infeksi jamur, contoh : sulfadiazin,

sulfadimetoksin, sulfametoksipiridazin

Untuk pengobatan malaria yang

disebabkan Plasmodium falciparum yang
kebal terhadap klorokuin. Contoh :
sulfadoksin, sulfadiazin

Kimia Medisinal 19
KOMBINASI SULFONAMIDA
Kombinasi Campuran sulfonamida
Untuk menurunkan terbentuknya kristal
asetilsulfa di ginjal
Dapat digunakan thd bakteri yang sudah
kebal thd sediaan tunggal sulfonamid
Contoh =
TRISULFA : Sulfadiazin 167 mg,
Sulfamerazin 167 mg, Sulfametazin 167 mg.
Dosis awal 3 g, selanjutnya 0,5 g 4 dd,
sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 20
 Kombinasi sulfonamida dengan trimetoprim
Menunjukkan aksi sinergis karena dapat
menghambat biosintesis asam dihidrofolat
melalui dua jalur.

Sulfonamida dapat mempengaruhi

penggabungan asam p-aminobenzoat dalam
sintesis asam dihidropteroat

Trimetoprim,yang merupakan bagian struktur

analog asam dihidrofolat, menghambat
reduksi asam dihidroadi asam tetrahidrofolat
Kimia Medisinal 21
Kimia Medisinal 22
 Keuntungan lain penggunaan kombinasi
ini :
terjadinya kekebalan kuman tidak
secepat seperti pada penggunaan
bentuk tunggal dan cukup efektif
terhadap bakteri yang sudah kebal
terhadap sulfonamida lain

Kimia Medisinal 23
Contoh :
Ko-trimazin : kombinasi sulfadiazin dan
trimetoprim (5:1). Dosis oral kombinasi
sulfadiazin:trimetoprim (800mg:160mg), 2dd
sampai infeksi terkendali

Kotrimoksazol (bactrim, bactrizol, corimol,

trixzol). Kombinasi sulfametoksazol dan
trimetoprim (5:1). Keuntungan karena
keduanya mempunyai waktu paro biologis
yang sama, sehingga diekskresikan denga
kecepatan yang sama pula. Dosis oral
(800mg : 160mg), 2dd sampai infeksi
terkendali
Kimia Medisinal 24
 Kelfiprim, kombinasi sulfalen dan
trimetoprim. Perbandingan kadar 200mg :
250mg. Dosis awal 2 kapsul dosis tunggal,
kemudian 1 kapsul 1dd sampai infeksi
terkendali

Kimia Medisinal 25
Kimia Medisinal 26
MEKANISME KERJA
Sulfonamida mempunyai struktur mirip
asam p-aminobenzoat,(PABA) suatu asam
yang diperlukan untuk biosintesis koenzim
asam folat dalam tubuh bakteri atau
protozoa

Terjadi dalam pepton, jaringan tubuh,

terutama setelah otolisis dan hidrolisis
asam, nanah, bakteri, dan ekstrak ragi

Kimia Medisinal 27
 Kemiripan struktur sulfonamid dan PABA,
mengacaukan PABA oleh enzim yang
penting untuk pertumbuhan bakteri

Sulfonamida berkompetisi dengan PABA

pada lokasi yang sama dalam enzim,
menghambat biosintesis dihidrofolat,
kemudian tetrahidrofolat yakni pada proses
transfer 1 karbon, kemudian akan
mencegah/menghambat pembentukan
biosintesis DNA, RNA, dan protein
Kimia Medisinal 29
Kimia Medisinal 30
Kimia Medisinal 31
Kimia Medisinal 32
Kimia Medisinal 33
Kimia Medisinal 34
Kimia Medisinal 35
Kimia Medisinal 36
Kimia Medisinal 37
Kimia Medisinal 38
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS
Untuk dapat aktif, gugus amino dan radikal
sulfonil pada cincin benzena harus terletak
pada posisi 1 dan 4

Gugus amino primer sangat penting untuk

aktivitas karena banyak modifikasi pada
gugus tersebut ternyata menghilangkan
aktivitas antibakteri. Contoh : metabolit N4-
asetilasi tidak aktif sebagai antibakteri
Kimia Medisinal 39
Lanjutan
Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah
bentuk garam N1-terionisasi dan aktivitasnya
akan meningkat bila substituen berupa
heteroaromatik, sedang N1-disubstitusi tidak
aktif sebagai antibakteri

Penggantian cincin benzena dengan sistem

cincin yang lain dan pemasukan substituen
lain pada cincin benzen akan
menurunkan/menghilangkan aktivitas
Kimia Medisinal 40
Lanjutan
Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2-
C6H4-(p)NH2 senyawa tetap aktif sebagai
antibakteri. Penggantian dengan CONH-
C6H4-(p)NH2 atau CO-C6H4-(p)NH2 akan
menurunkan aktivitas

Aktivitas antibakteri turunan sulfonamida

pada pKa 6,0-7,4

Kimia Medisinal 41
EFEK SAMPING

Kerusakan ginjal karena pembentukan kristal

yang sukar larut di ginjal oleh metabolit
sulfanilamida dan asetil-sulfanilamid

Sulfanilamid pKa=10,4, dalam urin yang pH

nya 6, terdapat dalam bentuk takterionisasi.
Bentuk ini sukar larut dalam air sehingga
mudah membentuk kristal dalam ginjal

Kimia Medisinal 42
Usaha membuat sulfanilamid lebih mudah
larut dalam urin :
1. Meningkatkan volume dan aliran urin,
dengan minum banyak air pada awal
pemberian turunan sulfonamid

2. Meningkatkan pH urin sampai 10,

dengan pemberian asam bikarbonat 1-4 g.
pada pH basa, sulfanilamid akan
membentuk garam yang mudah larut
dalam air
Kimia Medisinal 43
 Membuat turunan sulfonamida yang punya
pka rendah, sehingga pada pH urin
terdapat dalam bentuk terionisasi yang
mudah larut dalam air. Contoh :
sulfametoksazol (pKa = 6,1) dan
sulfisoksazol (pKa =5,0)

Kimia Medisinal 44
 Menggunakan campuran beberapa
sulfonamida dengan dosis yang sama
untuk mencapai dosis total. Contoh :
trisulfa

Kimia Medisinal 45
EFEK SAMPING LAIN

Reaksi hipersensitivitas, seperti : sindrom

Stevens-Johnson, alergi miokarditis, dan
reaksi alergi lain, anemia hemolitik,
anemia aplastik, agranulositosis, dan
gangguan saluran cerna

Kimia Medisinal 46
 Penggunaan sulfonamida secara luas dan
tidak selektif sering menyebabkan
terjadinya kekebalan pada bakteri.

Kemungkinan terjadinya kekebalan adalah

peningkatan produksi asam p-
aminobenzoat oleh bakteri. Bila
mikroorganisme sudah kebal thd satu
sulfonamida, pada umumnya juga kebal
thd semua turunan sulfonamida

Kimia Medisinal 47
Resistensi muncul karena :

Naiknya produksi PABA oleh bakteri

Mengubah sensitivitas target pada enzim

dihidropteroat sintetase, enzim lebih
sensitif pada substrat alam

Amplifikasi gen dari enzim, enzim lebih

banyak maka saturasinya oleh para
antagonis menjadi sulit
Kimia Medisinal 48
Resistensi muncul karena :

Mekanisme bypass : mikroba dapat

menggunakan asam folat dengan cara
lebih efektif

Mereduksi permeabilitas sel terhadap

sulfonamid, maka hanya sedikit obat yang
ditransportasi ke dalam sel

Kimia Medisinal 49
Kimia Medisinal 50
Kimia Medisinal 51
Kimia Medisinal 52
Kimia Medisinal 53
Kimia Medisinal 54