Oleh :

Jenifer A. Mapaliey
Yelda Kapitan
Magdarina Tombeng
Yuniven M. Anin
Wa Ode Alfia
Erawati
Nafrizal Zakaria
Pendahuluan
Regulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh
bagi perkembangan, homeostatis, serta adaptasi MH terhadap
lingkungan.
Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau
nuclear receptor. Dinamankan demikian, karena reseptor ini
umumnya terletak di ruang intrasel yang akan beraksi di nukleus.
Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot
molekul kecil (<1000 dalton) dan bersifat lipofilik, sehingga dapat
menembus membran sel dengan mudah. Contoh: glukokortikoid,
vitamin D, asam retinoat, dan hormon esterogen.
Reseptor inti memiliki 2 tempat ikatan:
Tempat ikatan dengan ligan
Tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA
Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis, reseptor akan
berpindah ke nukleus dan akan mengikat hormone response
element (HRE) spesifik, sehingga terjadi regulasi ekspresi gen
tertentu.


Macam-macam reseptor inti beserta ligannya

Steroid
Kortikosteroid
Mineralokortikoid
Glukokortikoid
Dihasilkan tubuh
Kortisol Aldosteron
Steroid sintesis
Deksametason
Prednison
Triamnisolon Betametason
metilprednisolon
Dll


Aksi senyawa glukokortikoid sangat luas karena
mempengaruhi sebagian besar sel dalam tubuh
dan semua aksi tersebut diperantarai oleh ikatan
senyawa steroid dengan reseptornya, yaitu
reseptor steroid atau reseptor glukokortikoid (GR=
Glucocorticoid receptor)
Reseptor glukokortikoid ini dijumpai hampir
disemua jaringan. Sebagian besar berada didalam
sitoplasma (90% di sitoplasma, 10% di nukleus).


Mekanisme kerja
Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja
dengan cara berikatan dengan reseptornya yaitu
suatu reseptor intraseluler meregulasi
transkripsi gen mRNA mrnghsilkan protein
tertentu mempengaruhi fungsi sel tertentu
Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn
ligan bisa terdapat di dalam nukleus atau berada
di luar nukleus dengan berikatan dengan suatu
protein chaperon (pengantar), yaitu heat shock
protein (hsp)



Mekanisme Kortikosteroid sebagai
Antiinflamasi
RESEPTOR PPAR
Peroxisome proliferators-
activated receptor


Salah 1 reseptor
intraseluler
Target
utama agen
terapi
penyakit
metabolik
Obesitas, diabetes,
gangguan kardiovaskular
dan cancer
. . . suatu organel dlm hati yang
terlibat dalam oksidasi asam
lemak dan proliferasinya dipicu
oleh suatu ligan. . .
Kenapa disebut PPAR
??
Karena reseptor ini diaktifkan oleh suatu ligan
yang dapat menginduksi atau menstimulir
proliferasi peroxime di hati.
Pembagian
Subtipe / bentuk isoform PPAR
.

PPAR
PPAR
PPAR
Masing masing memiliki ligan, target gen dan fungsi biologis yang
berbeda !!!

Beberapa Tipe PPAR dan
distribusinya antara lain....

PPAR terdapat pada hati, ginjal, jantung, otot
dan jaringan adipose.
PPAR 1 terdapat pada jantung, otot, colon, ginjal,
pankreas dan limpa.
PPAR 2 terdapat pada adipose (dengan 30
asam amino lebih panjang)
PPAR 3 terdapat pada makrofag, usus besar
dan adipose.
PPAR terdapat pada otak, adipose dan kulit










Mekanisme Umum
Semua reseptor
PPAR berada dalam
bentuk dimer/kompleks
dengan suatu protein
lain yaitu Retinoid X
receptor (RXR)





Signaling
reseptor PPAR
oleh kofaktor
Ko- aktivator
Mengaktifkan
reseptor
Ko-reseptor
Menurunkan
aktivitas
reseptor
KOFAKTOR

Ko aktivator


CBP, SRC-
1, PBP,
PGC-1
Ko reseptor

SMRT
(Silencing
Mediator For
Retinoid And
Thyroid)

Mekanisme umum
Jika reseptor berikatan dengan ligan(alami / sintetik),
PPAR teraktivasi >> akan mengalami perubahan konformasi yang
memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer dengan
reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).
Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat
mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat
merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari faktor
transkripsi.
Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator.
>> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen dari
faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang berperan
dalam perubahan fungsi biologis
Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor
(RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target.
Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE (peroxisome proliferator
response element). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan
beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor hormon
tiroid.
Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCAXAGGTCA dengan X
sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada region
promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan ligannya,
transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen
yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah asam lemak
bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ
2
dan leukotrien B
4
(mengaktifkan
PPAR).
PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional.
Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan
binding domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan
region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan LBD
memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix dan
sebuah beta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD
akan mengaktifasi reseptor.




RESEPTOR TARGET AKSI
OBAT
PPAR merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat
( golongan obat penurun kolesterol ) seperti :
- Klorfibrat
- Gemfibrozil
PPAR dapat menjadi target aksi obat-obat golongan
tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti :
- Troglizaton
- Pioglizaton
- Siglizaton
- Englizaton
- Rosiglizaton
Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan
obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.


Mekanisme PPAR meningkatkan
sensitivitas insulin
Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan
sintesis(upregulate) sejumlah protein yang
berperan dalam transduksi signal reseptor insulin
yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan
subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga
berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4,
suatu transporter glukosa.
(berdasarkan penelitian terbaru) aktivasi PPAR
mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang
meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam
sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin

Adinopektin :
suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin

Resistin
juga berasal dari sel adiposit, dan terkait dengan resistensi
insulin

Ringkasan Mekanisme PPAR


Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan
mendown-regulasi resistin (faktor
resistensi insulin)
Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang
meningkatkan aksi insulin.
( efek ini sangat berperan dalam
mengurangi keparahan diabetes)

Selain itu golongan glitazon juga mempengaruhi
metabolisme lipid
Meningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low
density lipoproteins (VLDL) sehingga menurunkan
trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL
Karena itu, obat golongan tiazolidindion menjadi
alternatif pengobatan DM tipe II dengan obesitas,
terutamayang mengalami resistensi insulin.
Reseptor estrogen (ER) adalah salah satu anggota
reseptor inti yang memperantarai aksi hormon
estrogen (17b-estradiol) di dalam tubuh
Fungsi Estrogen :
Meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel
pada sistem reproduksi, pria dan wanita
Meningkatkan kadar HDL dan menurunkan LDL
Berperan dalam perkembangan otak, penyakit
autoimun, dan metabolisme tulang
Memicu pertumbuhan, proliferasi, dan metastase
kanker payudara

ER terdiri dari 2 subtipe :
ER dan ER
Sama-sama dapat
berikatan dengan
estrogen maupun agonis
atau antagonisnya, tetapi
distribusi dan konsentrasi
dalam tubuh berbeda
Dapat dijumpai bersama-
sama atau sendiri sendiri
dalam berbagai jaringan
tubuh


Molekul ER memiliki tiga tempat
ikatan spesifik:

Terhadap ligan yang disebut ligand
binding domain (LBD) atau disebut juga
AF-2
Terhadap growth factor disebut AF-1
Terhadap DNA , yang di sebut DNA-
binding domain (DBD). DBD adalah
bagian yang nantinya akan berikatan
dengan estrogen response element
(ERE)

Aktivasi ER oleh estrogen

Obat yang bekerja pada
ER

Gol.obat yang mengikat ER dan berkompetisi dengan estrogen
untuk berikatan dengan reseptornya disebut Selective
Estrogen Receptor Modulators atau SERMs
ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda.
Hal ini memungkinkan SERM beraksi secara selektif pada ER
pada jaringan tertentu.
Suatu SERM mungkin menghambat ER di payudara
(Menghambat pertumbuhan sel kanker payudara) tetapi
mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus (Memicu kanker
rahim)
Contoh : Tamoksifen, bersifat Antagonis (antiestrogenik) pada
sel-sel payudara tetapi bersifat Agonis (estrogenik) pada tulang,
sistem kardiovaskular dan sel-sel endometrial uterus.

SERM juga dikembangkan sebagai obat untuk
mencegah dan mengatasi osteoporosis, terutama pada
wanita yang mengalami menopause. Contohnya :
Raloksifen, Bazedoksifen dan yang terbaru yaitu
Lasofoksifen (Oporia dari Pfizer).
Lasofoksifen dapat mengikat reseptor estrogen dengan
afinitas yang sebanding dengan 17-estradiol.
Dibandingkan raloksifen, lasofoksifen lebih efektif dalam
meningkatkan densitas/kepadatan tulang pada wanita
pasca menopause, demikian juga dengan penurunan
kolesterol LDL. Sehingga saat ini lasofoksifen
dikembangkan sebagai obat kanker payudara dan
hiperkolesterolemia.