FARMACODINAMICA

Farmacodinamica = meccanismi di azione di un farmaco a livello molecolare

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se farmacocinetica studia cosa l’organismo fa al farmaco (a livello di ADME)
V
farmacodinamica studia cosa il farmaco fa all’organismo (a livello recettoriale)
Nella maggior parte dei casi, il legame farmaco-recettore (F-R) è di natura ionica e reversibile 
cariche positive e negative sulla molecola di farmaco e sulla proteina recettoriale che esercitano
attrazioni reciproche |
V
attrazioni ioniche possibili grazie alla complementarietà della struttura
tridimensionale del farmaco con quella del recettore
Risposta può essere:
- Immediata  legame tra farmaco e recettore porta a risposta neuronale rapida ma di breve
durata – quando il farmaco esaurisce il suo effetto la risposta si estingue
- Di lungo periodo  se il farmaco viene assunto continuativamente per un certo periodo di
tempo i recettori neuronali si adattano alla sua presenza e danno luogo a cambiamenti a
lungo termine

RECETTORE
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sito dove molecole endogene (dette trasmettitori o modulatori) che si trovano naturalmente
nell’organismo svolgono la loro normale funzione
 oltre a molecole endogene, ci sono anche molecole esogene (es. farmaci o
| droghe) che si legano in modo specifico ai recettori
V
un recettore riconosce solo uno specifico neurotrasmettitore
≠
un neurotrasmettitore può legarsi a più recettori (strutturalmente diversi)
|
solitamente un farmaco è più specifico (può legarsi ad un solo recettore del
neurotrasmettitore) rispetto al rispettivo neurotrasmettitore
es. ci sono 15 diversi recettori per la serotonina
 serotonina (endogena) può legarsi a tutti e 15 i recettori
|  farmaco (es. buspirone) è in grado di interagire con un solo recettore
V
legame F-R può agire in 3 modi diversi:
1) ATTIVITÀ AGONISTICA  farmaco, che occupa sito recettoriale normalmente occupato da
neurotrasmettitore endogeno, produce una risposta simile o uguale a quella normalmente
prodotta da tale neurotrasmettitore ||
V
farmaco mima l’azione del neurotrasmettitore
 es. buspirone usato come antidepressivo

2) ATTIVITÀ ALLOSTERICA  caso particolare di attività agonistica

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farmaco si lega a un sito di legame vicino al sito recettoriale normalmente occupato dal
neurotrasmettitore e ne facilita il legame

3) ATTIVITÀ ANTAGONISTICA  farmaco, che occupa sito recettoriale normalmente

occupato da neurotrasmettitore endogeno, blocca l’accesso di tale neurotrasmettitore al sito
di legame inibendone la normale attività
Regola generale = farmaci non “creano” effetti –ossia non danno luogo a effetti riconducibili
| esclusivamente a loro
ma piuttosto
V
si limitano a modulare il normale funzionamento neuronale, mimando o bloccando l’azione di uno
specifico neurotrasmettitore endogeno
Esistono 4 tipi di proteine che attraversano la membrana neuronale:
1) RECETTORI IONOTROPICI
||
recettori che formano un canale ionico  composto da 5 subunità che attraversano la
membrana (ciascuna indicata con una lettera greca), disposti in modo tale che la porzione
centrale formi un poro
|
il diametro aumento quando un neurotrasmettitore o un farmaco si attaccano al sito di
legame del recettore, consentendo il flusso di uno specifico ione attraverso il poro allargato
|
in alcuni casi
il poro in condizioni normali è aperto e il legame con il neurotrasmettitore
o con il farmaco ne causa la chiusura

es. recettore del GABA lega

a livello endogeno  GABA
a livello esogeno  benzodiazepine = agonisti che legandosi a un sito vicino al
sito di legame specifico del GABA favoriscono l’aumento
del flusso di ioni cloruro all’interno del neurone
|
essendo Cl carico negativamente, il neurone post-sinaptico viene iperpolarizzato e
perciò la sua funzionalità viene inibita
 infatti benzodiazepine sono agenti sedativi, ansiolitici, amnesici e antiepilettici

2) RECETTORI METABOTROPICI
||
recettori accoppiati a proteina G  la loro attivazione causa il rilascio di una proteina
intracellulare ad essi legata che controlla attività enzimatiche all’interno del neurone post-
sinaptico, determinandone la funzionalità
|
 recettori metab sono responsabili degli effetti sinaptici di molti neurotrasmettitori
es. acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, endorfine oppioidi
Come agiscono?
o Neurotrasmettitore si lega ad un sito recettoriale, determina un cambiamento nella
forma del recettore che porta all’attivazione di un intermedio (proteina G) all’interno
della cellula
o La proteina G direttamente o indirettamente apre/chiude canali ionici localizzati sulla
membrana della cellula neuronale
 Può attivare direttamente un canale ionico
 Può dare inizio ad una serie di reazioni enzimatiche
|
V
attivazione dell’enzima adenilato ciclasi, che produce grosse quantità di AMP
ciclico (definito secondo messaggero – il primo è il neurotrasmettitore)
|
V
AMP ciclico diffonde il segnale (determinato dal legame del
neurotrasmettitore) all’interno della cellula e attiva i canali ionici
|
vantaggio = possibilità di amplificazione del segnale
||
un segnale debole proveniente dall’esterno della cellula (una singola
molecola di neurotr che si lega al sito di legame)

può essere trasformato in un segnale forte all’interno della cellula (con la

produzione di molte molecole di AMP ciclico che determinano l’attivazione
di molti canali ionici)
quindi
l’AMP ciclico media la comunicazione recettore-neurotrasmettitore  anche se non
rappresenta l’unico secondo messaggero noto per mediare gli effetti dei neurotr

3) PROTEINE TRASPORTATRICI (o trasportatori)

||
trasporto di piccole molecole organiche (es. neurotrasmettitori) attraverso la membrana del
neurone contro gradiente di concentrazione
|
le più importanti sono
V
proteine trasportatrici presinaptiche che legano neurotrasmettitori come dopamina,
serotonina o noradrenalina – li trasportano all’interno della terminazione presinaptica –
determinano così la cessazione dell’attività neurotrasmettitoriale
|
proteine bersaglio di molte sostanze (sia terapeutiche che d’abuso)
||
sostanze la cui azione consiste nel bloccare le proteine di trasporto
specifiche per un neurotrasmettitore
 considerando che agisce contro gradiente di concentrazione, una proteina trasportatrice può
trovarsi in 3 stati diversi:
a. Aperta verso lo spazio sinaptico  stato in cui si trova a riposo, pronta per
intrappolare molecole di neurotrasmettitore
b. Chiusa con il neurotrasmettitore “intrappolato” al suo interno
c. Aperta verso il citoplasma del neurone presinaptico

4) ENZIMI  in particolare
enzimi che regolano la disponibilità sinaptica di specifici neurotrasmettitori,
solitamente degradandoli |
V
la loro inibizione da parte ad es. di farmaci aumenta
la disponibilità del neurotrasmettitore

es. acetilcolina esterasi = degrada acetilcolina nella fessura sinaptica

|
farmaci inibitori di questo enzima:
a. Irreversibilmente  insetticidi e gas nervini letali
b. Reversibilmente  farmaci che migliorano le capacità cognitive in pz Alzheimer
ritardando l’avanzamento della malattia
es. monoaminoossidasi = degrada dopamina e noradrenalina nella terminazione presinaptica,
controllandone la quantità disponibile per il rilascio
|
farmaci inibitori (MAOI) utilizzati principalmente come antidepressivi

SPECIFICITÀ FARMACO-RECETTORE  fa sì che anche piccole variazioni nella struttura

chimica di un farmaco possono influenzare molto l’intensità della risposta di un recettore
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la risposta più intensa è indotta dalla molecola di farmaco che meglio si adatta al recettore
 farmaco più potente
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in grado di produrre i suoi effetti a una dose più bassa
| (ma non necessariamente farmaco più efficace)
V
concetto importante relativo alla specificità = ISOMERI OTTICI
||
molecole che hanno la stessa formula chimica ma differente disposizione degli
atomi nello spazio (stesse proprietà chimiche ma diverse proprietà biologiche)
|
enantiomeri = forme speculari della stessa molecola
|
di cui
solo uno dei due è biologicamente attivo – di conseguenza  solo uno
dei due è in grado di interagire efficacemente con il recettore
 |
solitamente i farmaci sono una miscela 50/50 dei due enantiomeri (è molto difficile riuscire a
separare i due isomeri) definita racemato  solo 50% del farmaco risulterà biologicamente attivo
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quando è possibile
V
il farmaco viene prodotto solo con l’isomero attivo

es. antidepressivo citalopram  racemato

antidepressivo escitalopram  suo isomero attivo, le cui dosi per lo stesso effetto sono la metà

(( sulla SICUREZZA DEI FARMACI:

ED50 = dose di farmaco che produce l’effetto desiderato nel 50% dei soggetti
DL50 = dose letale per il 50% dei soggetti (testata su animali da esperimento  determinata % che
muore dopo l’assunzione di una determinata dose di farmaco)
Rapporto DL50/ED-50 = indice terapeutico usato come indice di sicurezza di un farmaco
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anche se
un’indicazione più utile riguardo la sicurezza di un farmaco  rapporto DL1/ED99

(= dose letale nell’1% della popolazione/dose efficace nel 99%) ))