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Desvenlafaxina

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Desvenlafaxina
Nome IUPAC
4-[2-(dimetilamino)-1-(1-idrossicicloesil)etil]fenolo
Nomi alternativi
O-desmetilvenlafaxina, Pristiq, Aptryxol, Khedezla
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H25NO2
Massa molecolare (u)263,37 g/mol
Aspettosolido
Numero CAS93413-62-8
Numero EINECS93413-62-8
Codice ATCN06AX23
PubChem125017
DrugBankDBDB06700
SMILES
CN(C)CC(C1=CC=C(C=C1)O)C2(CCCCC2)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K10,04 ± 0,26
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua0,33 a 25℃ e pH 6
Temperatura di fusione208 - 213°C
Temperatura di ebollizione403,8 ± 25,0 °C
Indicazioni di sicurezza
Punto di fiamma9℃
Simboli di rischio chimico
irritante infiammabile tossicità acuta
Frasi HH302, H315, H319, H335, H361 (d), H362, H411
Consigli PP264+P265, P280, P305+P351+P338, P337+P317
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La desvenlafaxina è un composto chimico di formula C16H25NO2 che in condizioni normali si presenta come un solido biancastro.[1]

Storia

La desvenlafaxina è stata approvata per uso medico negli Stati Uniti a marzo 2008.[2] Nel 2017, è stato il 235° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre due milioni di prescrizioni.[3][4]

La sostanza è attualmente inclusa nell'elenco delle sostanze sottoposte a REACH.[5]

Caratteristiche strutturali e fisiche

Dal punto di vista strutturale, è un composto amminico terziario della N,N-dimetiletanammina che in posizione 1 presenta un gruppo 1-idrossicicloesilico e un gruppo 4-idrossifenilico.[6]

La molecola presenta:[1]

La sezione d'urto è pari a:[7]

  • 163.78 Ų [M+H]+
  • 163.26 Ų [M+H-H2O]+
  • 155.93 Ų [M+H]+

La superficie polare del composto è pari a 43,7 Ų e la massa monoisotopica è pari a 263,188529040 Da.[1]

Reattività e caratteristiche chimiche

La desvenlafaxina è il metabolita attivo 0-demetilato della venlafaxina[8] e risulta solubile in acqua.[9]

Esistono 3 spettri analitici correlati al composto:

[12]

Biochimica

Il composto partecipa alle seguenti reazioni:[1]


Farmacologia e Tossicologia

Il farmaco va assunto per via orale.[2]

Farmacodinamica

Desvenlafaxine è un inibitore selettivo della ricaptazione di serotonina e norepinefrina.[13][14][15]

In vitro, il composto non presenta attività significativa sui recettori muscarinico colinergici, i recettori H1 e i recettori andrenergici, ovvero nessuna attività sull'ammino ossidasi e i canali ionici del potassio nel cuore (hERG).[15][16]

Non sembra inibire i canali ionici per calcio, cloro, potassio e sodio.[14]

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta dopo somministrazione orale è pari a circa l'80%.[15] Il Tmax è stimato intorno alle 7,5 ore dopo la somministrazione orale con una Cmax pari a 376 ng/mL, mentre l'area under the curve sulle 24 ore è stato calcolata pari a 6.747 ng*h/mL.[17]

L'assunzione di un pasto ad alto contenuto calorico (800 - 1.000) aumenta la Cmax di circa il 16%, ma non ha effetto sull'AUC.

Il volume di distribuzione è stabile a 3,4 L/kg. Il legame con le proteine pasmatiche è indipendente dalla concentrazione del farmaco e pari al 30%[15]

Metabolismo

Desvenlafaxina ha un'efficacia farmacologica molto simile alla venlafaxina. La differenza principale tra i due è legata al fatto che, mentre la venlafaxina è metabolizzata dal CYP2D6, la desvenlafaxina viene coniugata dalle glucuronosiltransferasi.

Per questo motivo, difficilmente la desvenlafaxina interagisce con altri farmaci assunti in associazione e che hanno effetti sulla via metabolica del CYP2D6.[18]

Una via metabolica secondaria è rappresentata dall'ossidazione a N,O-didesmetil venlafaxine mediata da CYP3A4 e potenzialmente CYP2C19.[15][17]

Eliminazione

La desvenlafaxina è escreta principalmente attraverso le urine.[14] Approssimativamente il 45% viene escreto senza essere metabolizzato nelle 72 ore successive alla somministrazione. Circa il 19% viene escreta nella forma glucorinata e meno del 5% nella forma ossidata.[15]

L'emivita media è pari a 11,1 ore e può prolungarsi in pazienti con insufficienza renale e/o insufficienza epatica da moderata a severa.[14]

A seguito di somministrazione di 100 mg di desvenlafaxina in pazienti sani tra i 18 e i 45 anni, la clearence renale è stata calcolata essere pari a 222 ± 82 mL/min.[19]

Tossicologia

Il composto è classificato come potenziale interferente endocrino.[20]

Effetti del composto e usi clinici

Il composto viene venduto negli Stati Uniti con il marchio Pristiq tra gli altri, come farmaco per il trattamento deldisturbo depressivo maggiore.[2]

Viene anche usato come farmaco off-label per il trattamento delle vampate di calore nelle donne in menopausa.[21]

Controindicazioni ed effetti collaterali

Gli effetti collaterali comuni includono vertigini, difficoltà a dormire, aumento della sudorazione, costipazione, sonnolenza, ansia e problemi sessuali.

Gli effetti collaterali gravi possono includere il suicidio nei soggetti di età inferiore ai 25 anni, la sindrome serotoninergica, l'emorragia, la mania e l'ipertensione.

Una sindrome da astinenza può verificarsi se la dose viene ridotta rapidamente.[2]

Esiste il rischio, anche se raro, di sviluppo della sindrome serotoninergica se il medicinale viene assunto con altri farmaci che aumentano la serotonina, triptani, antidepressivi triciclici, farmaci da banco e inibitori della monoammino ossidasi.[22]

Impatto ambientale

Con una pressione di vapore stimata di 6,8 x 10-8 mmHg a 25°C la desvenlafaxina esiste nell'atmosfera sia nella fase di vapore che nella fase particellare.

La porzione presente nella fase di vapore viene degradata da radicali idrossilici derivanti da reazioni fotochimiche con un'emivita di 1 ora.[23] La parte presente nel particolato viene rimossa mediante deposizione secca o umida.

La desvenlafaxina non contiene cromofori in grado di assorbire lunghezze d'onda superiori a 290 nm e pertanto non risulta suscettibile a fotolisi.[24]

Qualora venga rilasciato nel terreno ci si aspetta che il composto abbia una bassa mobilità (Koc stimato = 1.700).[25]

In base ai valori stimati di pKa1 (ammine) e pKa2 (fenolo)[26], il composto sarà presente nell'ambiente quasi completamente nella forma cationica venendo facilmente assorbito in suoli con una percentuale di carbonio organico elevata.[27] Per la stessa ragione non ci si aspetta che il composto venga volatilizzato dal suolo o dall'acqua.

In acqua, il composto rimane nella fase acquosa senza essere assorbito nelle particelle o nei sedimenti. Con un BFC stimato di 24 il composto ha un potrebbe moderatamente bioaccumularsi negli organismi acquatici.[28]

Infine, l'assenza di gruppi che possono essere idrolizzati a pH ambiente (5 - 9) rendono l'idrolisi un processo inatteso.[24][29]

Riferimenti

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  1. ^ a b c d PubChem, Desvenlafaxine, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  2. ^ a b c d (EN) Drugs.com, https://www.drugs.com/monograph/desvenlafaxine-succinate.html. URL consultato il 18 March 2019.
  3. ^ ClinCalc, https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx. URL consultato l'11 April 2020.
  4. ^ ClinCalc, https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/Desvenlafaxine. URL consultato l'11 April 2020.
  5. ^ European Chemicals Agency (ECHA), 4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol, su chem.echa.europa.eu.
  6. ^ ChEBI, O-desmethylvenlafaxine, su ebi.ac.uk.
  7. ^ Ross et al. JASMS 2022; 33; 1061-1072. DOI:10.1021/jasms.2c00111
  8. ^ DrugBank, Desvenlafaxine, su go.drugbank.com.
  9. ^ FDA; RxList. The Internet Drug Index. Top 200 Drugs - US Only. Available from, as of Oct 31, 2011: https://www.rxlist.com/script/main/hp.asp
  10. ^ NIST Mass Spectrometry Data Center, Norvenlafaxine, su nist.gov.
  11. ^ Human Metabolome Database (HMDB), HMDB0015646_msms_2226345, su hmdb.ca.
  12. ^ MassBank Europe, O-Desvenlafaxine, su massbank.eu.
  13. ^ Kornstein SG, Jiang Q, Reddy S, Musgnung JJ, Guico-Pabia CJ: Short-term efficacy and safety of desvenlafaxine in a randomized, placebo-controlled study of perimenopausal and postmenopausal women with major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2010 Aug;71(8):1088-96. doi: 10.4088/JCP.10m06018blu.
  14. ^ a b c d Liebowitz MR, Tourian KA: Efficacy, safety, and tolerability of Desvenlafaxine 50 mg/d for the treatment of major depressive disorder:a systematic review of clinical trials. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2010;12(3). pii: PCC.09r00845. doi: 10.4088/PCC.09r00845blu.
  15. ^ a b c d e f Alembic Pharmaceuticals Limited, FDA, Label: DESVENLAFAXINE extended-release tablets, for oral use. (PDF), su accessdata.fda.gov.
  16. ^ Jasiak NM, Bostwick JR: Risk of QT/QTc prolongation among newer non-SSRI antidepressants. Ann Pharmacother. 2014 Dec;48(12):1620-8. doi: 10.1177/1060028014550645. Epub 2014 Sep 9.
  17. ^ a b Calleja S, Zubiaur P, Ochoa D, Villapalos-Garcia G, Mejia-Abril G, Soria-Chacartegui P, Navares-Gomez M, de Miguel A, Roman M, Martin-Vilchez S, Abad-Santos F: Impact of polymorphisms in CYP and UGT enzymes and ABC and SLCO1B1 transporters on the pharmacokinetics and safety of desvenlafaxine. Front Pharmacol. 2023 Feb 2;14:1110460. doi: 10.3389/fphar.2023.1110460. eCollection 2023.
  18. ^ Sopko MA Jr, Ehret MJ, Grgas M: Desvenlafaxine: another "me too" drug? Ann Pharmacother. 2008 Oct;42(10):1439-46. doi: 10.1345/aph.1K563. Epub 2008 Aug 12.
  19. ^ Nichols AI, Behrle JA, Richards LS, Parker VD, Posener JA, et al. (2012) The Absolute Bioavailability of Desvenlafaxine in Healthy Subjects. J Bioequiv Availab 4: 018-023. doi:10.4172/jbb.1000105
  20. ^ S109 | PARCEDC | List of 7074 potential endocrine disrupting compounds (EDCs) by PARC T4.2 | DOI:10.5281/zenodo.10944198
  21. ^ Johnson ED, Carroll DG: Venlafaxine and desvenlafaxine in the management of menopausal hot flashes. Pharm Pract (Granada). 2011 Jul;9(3):117-21. Epub 2011 Sep 14. (PubMed ID 24367464)
  22. ^ Naseeruddin R, Rosani A, Marwaha R. Desvenlafaxine. [Updated 2023 Jul 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534829/
  23. ^ Meylan WM, Howard PH; Chemosphere 26: 2293-99 (1993)
  24. ^ a b Hazardous Substances Data Bank (HSDB), Desvenlafaxine, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  25. ^ Meylan WM et al; Environ Sci Technol 26: 1560-67 (1992)
  26. ^ SPARC; pKa/property server. Ver 4.5., Sept, 2009. Available from, as of Mar 23, 2012: https://archemcalc.com/sparc/
  27. ^ Doucette WJ; pp. 141-188 in Handbook of Property Estimation Methods for Chemicals. Boethling RS, Mackay D, eds. Boca Raton, FL: Lewis Publ (2000)
  28. ^ Meylan WM, Howard PH; J Pharm Sci 84: 83-92 (1995)
  29. ^ Lyman WJ et al; Handbook of Chemical Property Estimation Methods. Washington, DC: Amer Chem Soc pp. 7-4, 7-5, 8-12 (1990)
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