Malattia di Wilson

La malattia di Wilson è una patologia caratterizzata dall'accumulo di rame all'interno di vari organi (non solo il fegato, ma anche SNC e occhi).

Epidemiologia

Si tratta di una patologia rara ma ancor oggi presente, con una prevalenza di 1/30000 nella popolazione di razza caucasica nordeuropea, nonché particolarmente diffusa in popolazioni delimitate geograficamente come quella della Sardegna, dove il matrimonio all'interno di comunità chiuse ha permesso la trasmissione della mutazione.

Eziopatologia

La causa del morbo di Wilson è da ricondurre ad una mutazione autosomica recessiva della ATPasi 7B, un'ATPasi di tipo P presente al livello dell'apparato di Golgi dell'epatocita, e codificata dal gene ATP7B nel cromosoma 13.

Normalmente il rame si lega alle proteine presenti nel citosol: la ATPasi ne determina l'entrata nel Golgi dove si lega alla ceruloplasmina, proteina che ne permette il circolo a livello ematico (ricordiamo che il rame è un elemento fisiologicamente presente a livello dell'organismo e che svolge svariate funzioni). Alternativamente, quando esso raggiunge un certo livello, il rame viene convogliato nei pressi della membrana plasmatica del polo biliare dell'epatocita e veicolato tramite vescicole all'esterno della cellula nella bile, attraverso la quale il metallo viene escreto nelle feci.

Come si può intuire, il difetto della ATP7B determina un accumulo del rame all'interno dell'epatocita e tramite la reazione di Fenton si vengono a creare varie alterazioni cellulari, fino alla necrosi della cellula stessa.

Clinica

Le manifestezioni cliniche della malattia di Wilson sono conseguenti agli organi interessati dall accumulo del rame.

Manifestazioni epatiche

• Dolore addominale
• Epatomegalia
• Transaminasi persistentemente elevate
• Epatopatia cronica (ovvero tutti i quadri di danno epatico fino alla cirrosi)
• Cirrosi
• Epatite fulminante

È importante considerare che i pazienti con manifestazioni epatiche, particolarmente con quadri cirrotici, hanno una probabilità di exitus cinque volte maggiore rispetto a quelli con manifestazioni neurologiche.

Manifestazioni neurologiche

Generalmente l'accumulo di rame nell'SNC si manifesta prevalentemente a livello dei gangli basali.

• Sintomi extrapiramidali
  • Tremori
  • Movimenti coreiformi
  • Parkinsonismi
  • Disturbi dell'andatura
  • Paralisi pseudobulbare (interessa la via cortico-bulbare, dando difficoltà a masticare, deglutire e parlare)
• Disartria
• Rigidità diastonica
• Convulsioni
• Cefalea migrante
• Insonnia

Anello di Kayser-Fleischer

Manifestazioni psichiatriche

• Depressione
• Nevrosi
• Cambiamenti di personalità
• Psicosi

Manifestazioni oftalmiche

• Anello di Kayser-Fleischer: si tratta di un alone appena visibile ad occhio nudo, determinato dal deposito di sali di rame nella cornea, a livello della membrana del Descemet.
• Cataratta a girasole (data da depositi sotto il cristallino, di aspetto rosso-brunastro).

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Generalmente la malattia di Wilson esordisce con un quadro eterogeneo di sintomi e segni, che spesso portano ad un ritardo della diagnosi. Il paziente si può presentare con un quadro di distensione addominale, un epatomegalia (che rappresenta il reperto più frequente) e un rialzo delle transaminasi; a volte può evidenziarsi un caso di epatite acuta, che regredisce spontaneamente ma evolve dopo anni in maniera asintomatica in cirrosi.

Esistono anche quadri di malattia di Wilson fulminante, con manifestazioni cirrotiche indistinguibili da quelle di origine virale o tossica, a volte scatenato da infezioni virali precedenti l'esordio del Wilson (soprattutto nei bambini), caratterizzato da:

• Anello di Kaiser-Fleischer
• Splenomegalia
• Emolisi intravascolare

Diagnosi

Un sospetto di malattia di Wilson andrebbe sempre posto in caso di esami epatici alterati (AST, ALT, ecc). Nella pratica clinica vengono generalmente seguiti i criteri di Sternlieb:

1. Gli esami di primo livello comprendono i test di funzionalità epatica, la ceruloplasmina che nel Wilson è bassa e la ricerca dell'anello di Kaiser-Fleischer tramite lampada a fessura.
2. Gli esami di secondo livello vengono effettuati nel caso in cui i precedenti non abbiano dato una risposta univoca. Essi comprendono cupremia e soprattutto la cupruria nelle 24 ore, nonché la biopsia epatica in cui si va a valutare la quantità di rame per grammo di epatociti.

Bisogna sempre tener conto di un possibile interessamento neurologico, valutabile tramite una RMN (che andrebbe sempre effettuata nel follow-up dei pazienti con Wilson, sia per diagnosi nei pazienti asintomatici o con solo interessamento epatico e nella valutazione della terapia chelante) o una SPECT (utile soprattutto per la diagnosi precoce nei pazienti asintomatici).

Attualmente alla biopsia epatica viene preferita la valutazione della elastometria epatica (Fibroscan), molto utilizzata in quanto non invasiva, economica e facilmente ripetibile.

Terapia

La terapia della malattia di Wilson fa perno su un ristretto gruppo di farmaci, con differenti azioni:

• Agenti chelanti del rame: agiscono mobilizzando il rame dal tessuto epatico e facilitarne l'escrezione nelle urine. Sono utilizzate la penicillamina (che però determina nel 20-30% dei pazienti una serie di reazioni avverse) e la trientina (introdotta nel 1982 come alternativa in caso di intolleranza alla penicillamina). Ancora in fase di sperimentazione il tetratiomolibdato.
• Inibitori dell'assorbimento intestinale di rame: si utilizza a questo scopo lo zinco solfato, che aziona le metallotioneine presenti negli enterociti le quali legano il rame impedendone l'assorbimento e l'ingresso nel circolo portale e facilitando la sua eliminazione per via fecale.

Nel caso in cui la terapia specifica non abbia effetto e il paziente evolva in un quadro cirrotico, verrà attuato il follow-up tipico del cirrotico che potrà culminare in un trapianto di fegato.

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