Izotretynoina: Różnice pomiędzy wersjami
| [wersja nieprzejrzana] | [wersja przejrzana] |
Usunięta treść Dodana treść
Nie podano opisu zmian |
|||
| (Nie pokazano 131 wersji utworzonych przez 67 użytkowników) | |||
| Linia 1: | Linia 1: | ||
{{Związek chemiczny infobox |
|||
'''Izotretynoina''' - kwas 13-cis [[witamia A|witaminy A]], jest stosowana w leczeniu [[Trądzik młodzieńczy|trądziku młodzieńczego]]. Stosowana jest w dwóch postaciach - żelu i tabletek. W Polsce preparatemi (tabletki) opartymi na izotretynoinie są Roaccutane, Izotek, Aknenormin, Curacne. W postaci żelu jest preparat Isotrex.<br> |
|||
|nazwa = Izotretynoina |
|||
Pierwsze próby z lekiem miały miejsce w [[1971]] r. Obecnie lek produkowany jest głównie przez szwajcarską firmę [[Roche (firma)|Roche]] jako Roaccutane, Roaccutan, Accutane (w USA), a także przez firmę Blau Farma jako Izotek. |
|||
|1. grafika = Isotretinoin-Structural formula V1.svg |
|||
|opis 1. grafiki = |
|||
|2. grafika = |
|||
|opis 2. grafiki = |
|||
|3. grafika = Isotretinoin.jpg |
|||
|opis 3. grafiki = Próbka związku |
|||
|rozmiar 3. grafiki = 240 |
|||
|nazwa systematyczna = kwas (2''Z'',4''E'',6''E'',8''E'')-3,7-dimetylo-9-(2,6,6-trimetylocykloheks-1-enylo)nona-2,4,6,8-tetraenowy |
|||
|nazwy farmaceutyczne = {{łac.|isotretinoinum}} |
|||
|inne nazwy = kwas 13-''cis''-retinowy |
|||
|wzór sumaryczny = C<sub>20</sub>H<sub>28</sub>O<sub>2</sub> |
|||
|inne wzory = |
|||
|masa molowa = 300,44 |
|||
|wygląd = żółty lub jasnopomarańczowy, krystaliczny proszek{{r|FP8}} |
|||
|SMILES = CC1=C(C(CCC1)(C)C)C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C |
|||
|numer CAS = 4759-48-2<br />130650-35-0 (sól cynkowa) |
|||
|PubChem = 5282379 |
|||
|DrugBank = DB00982 |
|||
|gęstość = |
|||
|gęstość źródło = |
|||
|stan skupienia w podanej g = |
|||
|g warunki niestandardowe = |
|||
|rozpuszczalność w wodzie = praktycznie nierozpuszczalna |
|||
|rww źródło = {{r|FP8}} |
|||
|rww warunki niestandardowe = |
|||
|inne rozpuszczalniki = rozpuszczalna w [[dichlorometan]]ie, słabo w [[etanol]]u{{r|FP8}} |
|||
|temperatura topnienia = 172–175 |
|||
|tt źródło = {{r|SA}} |
|||
|tt warunki niestandardowe = |
|||
|2. temperatura topnienia = 189 |
|||
|2. tt źródło = {{r|CRC}} |
|||
|2. tt warunki niestandardowe = |
|||
|temperatura wrzenia = |
|||
|tw źródło = |
|||
|tw warunki niestandardowe = |
|||
|temperatura krytyczna = |
|||
|tk źródło = |
|||
|ciśnienie krytyczne = |
|||
|ck źródło = |
|||
|logP = 4,2{{r|DB}} |
|||
|kwasowość = |
|||
|zasadowość = |
|||
|lepkość = |
|||
|l źródło = |
|||
|l warunki niestandardowe = |
|||
|napięcie powierzchniowe = |
|||
|np źródło = |
|||
|np warunki niestandardowe = |
|||
|układ krystalograficzny = |
|||
|moment dipolowy = |
|||
|moment dipolowy źródło = |
|||
|karta charakterystyki = {{Sigma-Aldrich|link=tak|R3255|Sigma|data dostępu=2018-09-28}} |
|||
|zagrożenia GHS źródło = MSDS |
|||
|piktogram GHS = {{Piktogram GHS|07|08}} |
|||
|hasło GHS = Niebezpieczeństwo |
|||
|zwroty H = {{Zwroty H|315|319|335|360}} |
|||
|zwroty EUH = {{Zwroty EUH|brak}} |
|||
|zwroty P = {{Zwroty P|201|261|305+351+338|308+313}} |
|||
|NFPA 704 = {{NFPA 704|2|0|0}} |
|||
|NFPA 704 źródło = {{r|SA-US}} |
|||
|temperatura zapłonu = |
|||
|tz źródło = |
|||
|tz warunki niestandardowe = |
|||
|temperatura samozapłonu = |
|||
|ts źródło = |
|||
|ts warunki niestandardowe = |
|||
|numer RTECS = VH6440000 |
|||
|dawka śmiertelna = LD<sub>50</sub> 138 mg/kg (mysz, dootrzewnowo){{r|CID}} |
|||
|pochodne = |
|||
|podobne związki = [[witamina A]], [[tretynoina]], [[retinal]], [[retinol]] |
|||
|ATC = [[ATC (D10)|D10AD04]], [[ATC (D10)|D10BA01]], [[ATC (D10)|D10AD54]] |
|||
|legalność w Polsce = |
|||
|stosowanie w ciąży = X |
|||
|działanie = przeciwtrądzikowe, keratolityczne |
|||
|procent wchłaniania = |
|||
|biodostępność = |
|||
|okres półtrwania = 7–50 h |
|||
|wiązanie z białkami osocza = >99% |
|||
|metabolizm = [[wątroba|wątrobowy]] |
|||
|wydalanie = z [[kał]]em i [[mocz]]em |
|||
|drogi podawania = doustnie, miejscowo |
|||
|objętość dystrybucji = |
|||
|commons = |
|||
}} |
|||
'''Izotretynoina''' ({{łac.|isotretinoinum}}) – [[Związki organiczne|organiczny związek chemiczny]], [[Stereoizomery|stereoizomer]] kwasu ''all''-''trans''-retinowego ([[Tretynoina|tretynoiny]]), stosowany w leczeniu różnych odmian [[Trądzik młodzieńczy|trądziku]]. Należy do [[Retinoidy|retynoidów]]. Może być uważana za pochodną [[witamina A|witaminy A]]. |
|||
== Wskazania do stosowania doustnej izotretynoiny == |
|||
{{medycyna stub}} |
|||
Od końca lat 70. do połowy lat 80. XX wieku izotretynoinę stosowano wyłącznie w najcięższych postaciach trądziku, takich jak: |
|||
{{medycyna}} |
|||
* trądzik skupiony (''{{j|la|acne conglobata}}''), |
|||
{{hmed}} |
|||
* trądzik torbielowaty, zwany też trądzikiem cystowym (''{{j|la|acne cystica}}''){{r|Peck-1979}}. |
|||
Światowe doświadczenia z tą substancją umożliwiły rozszerzenie wskazań do jej stosowania{{r|Layton-1993|Cunliffe-1997|Gollnick-2003}}. Obecnie wskazania do leczenia izotretynoiną w trądziku obejmują: |
|||
[[Kategoria:Leki]] |
|||
* Trądzik ropowiczy (łac. ''{{j|la|acne phlegmonosa}}'') (cystowy, guzkowo-cystowy, skupiony). |
|||
* Średnio-bardzo nasilony trądzik, niepoddający się terapii antybiotykami. |
|||
* Średnio-bardzo nasilony trądzik z bardzo dużym łojotokiem, tendencją do bliznowacenia, częstymi nawrotami. |
|||
* Średnio nasilony trądzik, stanowiący dla pacjenta duże obciążenie psychiczne. |
|||
== Izotretynoina jako retinoid == |
|||
Izotretynoina należy do kategorii pochodnych związków [[witamina A|witaminy A]], jest zatem [[Retinoidy|retinoidem]]. W niewielkich ilościach wytwarzana jest endogennie z pobieranej z pokarmem witaminy A. Receptory dla retinoidów występują powszechnie w jądrach komórek ssaków, tworząc [[dimery]] pomiędzy sobą i z innymi receptorami jądrowymi (np. dla witaminy D). Działanie retinoidów jest w dużej części znane z badań nad witaminą A, jej znaczeniu w funkcjonowaniu [[tkanka nabłonkowa|nabłonków]] i procesach widzenia. Dalszy postęp w poznaniu tej – coraz większej – rodziny leków jest związany z antynowotworowymi i immunomodulującymi właściwościami pochodnych witaminy A. |
|||
== Działanie izotretynoiny == |
|||
Izotretynoina hamuje aktywność [[gruczoł łojowy|gruczołów łojowych]] oraz zmniejsza ich wielkość, wpływając na zahamowanie namnażania {{j|la|''[[Cutibacterium acnes]]''}}. Normalizuje proces [[keratynizacja|keratynizacji]] w wyniku hamowania [[Proliferacja (biologia)|proliferacji]] [[sebocyty|sebocytów]] i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek{{r|Kerri2009|medconnect|Nelson}}. Możliwe też, że zmniejsza aktywność [[telomeraza|telomerazy]], co ułatwia śmierć komórek naskórka i ma działanie [[apoptoza|proapoptotyczne]]{{r|Pendino2001}}. |
|||
Izotretynoina wywiera także działanie przeciwzapalne. W zmiennym stopniu wchłania się z [[Układ pokarmowy|przewodu pokarmowego]]; pokarm zwiększa wchłanianie. Z białkami osocza wiąże się w ponad 99,9%. Osiąga w naskórku stężenia stanowiące około 50% stężenia w [[Surowica (hematologia)|surowicy]]. Jest metabolizowana w wątrobie do czynnych metabolitów przy udziale enzymów cytochromu P-450 oraz wydalana z moczem i kałem. Okres półtrwania izotretinoiny w osoczu wynosi średnio 19 h, a jej metabolitu ([[4-oksoizotretynoina]]) – średnio 29 h. |
|||
Izotretynoina jest retinoidem występującym fizjologicznie. Po upływie dwóch tygodni po zakończeniu leczenia izotretynoiną uzyskuje się stężenie właściwe dla endogennych retinoidów. |
|||
== Objawy uboczne przyjmowania izotretynoiny<ref name="karta">{{Cytuj | tytuł = Izotek. Charakterystyka produktu leczniczego | url = https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/Pobieranie.ashx?type=16306-c&AspxAutoDetectCookieSupport=1 | opublikowany = Rejestr Produktów Leczniczych | data dostępu = 2021-03-11}}</ref> == |
|||
Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas stosowania izotretynoiny należą: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa, suchość oka, zapalenie spojówek, suchość skóry. |
|||
Większość działań niepożądanych zależy od dawki. Ustępują one po jej zmniejszeniu lub zaprzestaniu leczenia. Niektóre objawy mogą jednak utrzymywać się jeszcze po zakończeniu terapii. |
|||
'''Objawy występujące bardzo często – u ponad 10% pacjentów:''' |
|||
* suchość i swędzenie skóry |
|||
* zapalenie czerwieni warg |
|||
* zapalenie skóry |
|||
* miejscowe złuszczanie naskórka |
|||
* wysypka rumieniowa |
|||
* nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) |
|||
* suchość oczu i podrażnienie oczu |
|||
* zapalenie spojówek i powiek |
|||
* bóle stawowo-mięśniowe |
|||
* ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania) |
|||
* zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia trójglicerydów w surowicy krwi |
|||
* niedokrwistość, przyspieszone OB, nieprawidłowa liczba płytek (obniżona lub podwyższona). |
|||
'''Objawy występujące często – od 1% do 10% pacjentów:''' |
|||
* krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej |
|||
* bóle głowy |
|||
* zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy we krwi |
|||
* zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia) |
|||
* obecność krwinek i białka w moczu. |
|||
'''Objawy występujące rzadko – od 0,1% do 0,01% pacjentów:''' |
|||
* skórne reakcje alergiczne i reakcje anafilaktyczne |
|||
* depresja (pogłębienie objawów depresji), skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju |
|||
* łysienie. |
|||
'''Objawy występujące bardzo rzadko – rzadziej niż u 0,01% pacjentów:''' |
|||
* zaostrzenie trądziku |
|||
* trądzik piorunujący |
|||
* zakażenia skóry i błon śluzowych bakteriami Gram-dodatnimi |
|||
* skręcanie się włosów i nadmierne, nietypowe owłosienie |
|||
* kruchość i łamliwość paznokci |
|||
* zapalenie wału paznokciowego (zanokcica) |
|||
* nadmierne tworzenie się ziarniny, ziarniniak ropotwórczy |
|||
* przebarwienia skóry |
|||
* reakcje nadwrażliwości na światło |
|||
* zwiększona potliwość |
|||
* powiększenie węzłów chłonnych |
|||
* cukrzyca |
|||
* hiperurykemia (zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi) |
|||
* zaburzenia zachowania, zaburzenia psychotyczne |
|||
* myśli samobójcze i próby samobójcze |
|||
* łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe |
|||
* drgawki |
|||
* senność |
|||
* niewyraźne widzenie |
|||
* pogorszenie widzenia w ciemności |
|||
* ślepota barw (niedobór widzenia kolorów) |
|||
* światłowstręt |
|||
* nietolerancja soczewek kontaktowych, zapalenie rogówki |
|||
* upośledzenie słuchu |
|||
* zapalenie naczyń (np. [[ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń]], alergiczne zapalenie naczyń) |
|||
* skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka |
|||
* zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego |
|||
* krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna |
|||
* choroba zapalna jelit |
|||
* zapalenie trzustki |
|||
* zapalenie wątroby |
|||
* zapalenie stawów, zwapnienie więzadeł i ścięgien, przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośla kostne (hiperostoza) |
|||
* zmniejszenie gęstości kości |
|||
* zapalenie ścięgien |
|||
* zapalenie kłębuszkowe nerek |
|||
* zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi |
|||
* nudności |
|||
* złe samopoczucie. |
|||
'''Częstość nieznana:''' |
|||
* rumień wielopostaciowy |
|||
* zespół Stevensa-Johnsona |
|||
* toksyczno-rozpływna martwica naskórka |
|||
* potencjalna [[hepatotoksyczność]]. |
|||
=== Teratogenność === |
|||
Izotretynoina jest wysoce [[Teratogenność|teratogenna]] – szkodliwa dla płodu ludzkiego, powoduje deformacje płodu. Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, należy ją wykluczyć co najmniej dwa razy ujemnym wynikiem [[test ciążowy|testu ciążowego]], a podczas leczenia i do miesiąca po jego zakończeniu należy zachować wstrzemięźliwość seksualną lub, w razie braku takiej możliwości, skuteczną [[antykoncepcja|antykoncepcję]] w przypadku pacjentek. |
|||
Natomiast u mężczyzn przyjmujących izotretynoinę nie występuje ryzyko narażenia kobiet w ciąży na kontakt z izotretynoiną znajdującą się w spermie i płynie nasiennym w taki sposób, aby mogła ona uszkodzić płód. |
|||
Bezwzględnie zakazane jest podczas leczenia izotretynoiną i w okresie jednego miesiąca po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny oddawanie krwi. Istnieje bowiem ryzyko uszkodzenia płodów kobiet w ciąży, którym przetoczono by krew pacjentów leczonych izotretynoiną. |
|||
=== Depresja psychiczna jatrogenna (polekowa) === |
|||
Od lat 80. XX wieku dochodziło do przeprowadzania badań, zmierzających do ustalenia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi. W roku 2006 po raz pierwszy wykazano, że podanie tej substancji myszom wzmacnia i potęguje zachowania typowe dla zwierzęcego modelu depresji{{r|O'Reilly}}. |
|||
Mechanizm, który prowadzi do tego zjawiska, nie został dotychczas wyjaśniony. Jako możliwe przyczyny sugeruje się zmiany w regulacji [[ekspresja genu|ekspresji genów]] neuronalnych oraz zmiany w neurogenezie [[hipokamp]]a. |
|||
Niedawne badania pokazały związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi, jednak nie zostało to w nich udowodnione jednoznacznie{{r|O'Donnell2003|Bremner2003}}. |
|||
Badania Douga Bremnera z użyciem [[Pozytonowa tomografia emisyjna|PET]] sugerują średnio 21-procentowy spadek aktywności [[płat czołowy|płata czołowego]] mózgu u osób uprzednio leczonych izotretynoiną, natomiast nie wynika z nich aby izotretynoina miała jakikolwiek wpływ na subiektywne odczucie depresji według skali Hamiltona{{r|Bremner}}. |
|||
Jedno z badań amerykańskich stwierdza, że zażywanie izotretynoiny nie powoduje statystycznie większego ryzyka zachowań (myśli i prób) samobójczych{{r|Wysowski2001}}. |
|||
=== Wywołanie objawów nieswoistych zapaleń jelit (IBD) === |
|||
Szereg badań naukowych silnie sugeruje, że stosowanie izotretynoiny może być bezpośrednią przyczyną nieswoistych zapaleń jelit (NZJ, skrót angielski ''IBD''): [[Choroba Crohna|choroby Leśniowskiego-Crohna]]{{r|Reddy|O'Borobio}} i [[wrzodziejące zapalenie jelita grubego|colitis ulcerosa]] (istnieje doniesienie o ostrym rzucie colitis u młodego pacjenta, który uprzednio nie zdradzał oznak jakoby chorował na tę chorobę. Rzut ten był oporny na klasyczne leczenie farmakologiczne i konieczna była częściowa [[resekcja]] jelita grubego){{r|Reniers2001}}. |
|||
W [[Stany Zjednoczone|Stanach Zjednoczonych]] odbyły się jak dotąd (maj 2011) trzy procesy sądowe, z których każdy zaowocował wielomilionowymi odszkodowaniami dla dotkniętych pacjentów, ponieważ koncern nie uprzedził ich o tym możliwym i potencjalnie tragicznym działaniu ubocznym{{r|Voreacos2007|wsj}}. |
|||
=== Nieodwracalność skutków ubocznych === |
|||
Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować po odstawieniu izotretynoiny: m.in. [[wypadanie włosów]], [[Artralgia|artralgie]] (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia [[Kość|kości]] i [[Krążek międzykręgowy|dysków]] [[kręgosłup]]a, suchość oczu, [[Nieswoiste zapalenia jelit|nieswoiste zapalenie jelit]] (NZJ){{r|Mollan|Fraunfelder}}. |
|||
== Historia == |
|||
Pierwsze próby z lekiem miały miejsce w 1971 roku. Lek był produkowany przez firmę [[Hoffmann-La Roche]] pod nazwą ''Accutane'' {{fakt|do 2009 roku. Produkcja leku została zaprzestana głównie z powodu dużej ilości wersji generycznych leku i przypadków [[Kolonoskopia|kolonoskopii]] wskutek skutków ubocznych terapii.|data=2016-05}} |
|||
W Polsce preparatami doustnymi izotretynoiny są ''Roaccutane'', ''Izotek'', ''Aknenormin'', ''Axotret'', ''Curacne'', ''Tretinex'', ''Isoderm''. W postaci żelu dostępne są środki ''Isotrex'', ''Izotziaja'' oraz zawierający dodatkowo [[erytromycyna|erytromycynę]] ''Isotrexin''. |
|||
== Przypisy == |
|||
{{Przypisy| |
|||
* <ref name="CID">{{ChemIDplus|CAS=4759-48-2|nazwa=Isotretinoin|data dostępu=2018-09-28}}</ref> |
|||
* <ref name="CRC">{{CRC97|s='''3'''-480}}</ref> |
|||
* <ref name="Fraunfelder">{{cytuj pismo |nazwisko = Fraunfelder |imię = FT |tytuł = Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage |czasopismo = American journal of ophthalmology |doi = 10.1016/S0002-9394(01)01024-8 |nazwisko2 = Fraunfelder |imię2 = FW |nazwisko3 = Edwards |imię3 = R |wolumin = 132 |wydanie = 3 |strony = 299–305 |rok = 2001 |pmid = 11530040}}</ref> |
|||
* <ref name="Bremner2003">{{cytuj pismo |autor = Bremner JD |tytuł = Does isotretinoin cause depression and suicide? |url =http://web.archive.org/web/20070801000000/http://www.medworksmedia.com/psychopharmbulletin/pdf/12/064-078_PB%20W3_Bremner_fin.pdf|czasopismo = Psychopharmacol Bull |wolumin = 37 |wydanie = 1 |strony = 64–78 |rok = 2003 |pmid = 14561949}}</ref> |
|||
* <ref name="Cunliffe-1997">{{cytuj pismo |nazwisko = Cunliffe |imię = W.J. |nazwisko2 = van de Kerkhof |imię2 = P.C. |nazwisko3 = Caputo |imię3 = R. |nazwisko4 = Cavicchini |imię4 = S. |nazwisko5 = Cooper |imię5 = A. |tytuł = Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey |url = http://repository.ubn.ru.nl/bitstream/2066/24830/1/24830___.PDF|czasopismo = Dermatology |wolumin = 194 |numer = 4 |strony = 351–357 |rok = 1997 |pmid = 9252756}}</ref> |
|||
* <ref name="Kerri2009">{{cytuj pismo |nazwisko = Wachter |imię = Kerri |tytuł = Isotretinoin’s Mechanism of Action Explored |url = http://skin.gcnpublishing.com/fileadmin/content_pdf/archive_pdf/vol40iss11/70553_main.pdf|czasopismo = Skin & Allergy News |doi = 10.1016/S0037-6337(09)70553-4 |rok = 2009 |wolumin = 40 |wydanie = 11 |strony = 32}}</ref> |
|||
* <ref name="FP8">{{FP8|s=3491}}</ref> |
|||
* <ref name="Gollnick-2003">{{cytuj pismo |nazwisko = Gollnick |imię = H. |nazwisko2 = Cunliffe |imię2 = W. |nazwisko3 = Berson |imię3 = D. |nazwisko4 = Dreno |imię4 = B. |nazwisko5 = Finlay |imię5 = A. |tytuł = Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne |czasopismo = J Am Acad Dermatol |wolumin = 49 |numer = 1 Suppl |strony = S1-37 |rok = 2003 |doi = 10.1067/mjd.2003.618 |pmid = 12833004}}</ref> |
|||
* <ref name="wsj">{{cytuj stronę |url = http://online.wsj.com/article/SB120890352155036159.html?mod=dist_smartbrief |tytuł = Jury Awards $10.5 Million Over Accutane – WSJ.com |opublikowany = online.wsj.com |data = 2008-04-23 |data dostępu = 2010-06-14}}</ref> |
|||
* <ref name="Layton-1993">{{cytuj pismo |nazwisko = Layton |imię = A.M. |nazwisko2 = Knaggs |imię2 = H. |nazwisko3 = Taylor |imię3 = J. |nazwisko4 = Cunliffe |imię4 = W.J. |tytuł = Isotretinoin for acne vulgaris--10 years later: a safe and successful treatment |czasopismo = Br J Dermatol |wolumin = 129 |numer = 3 |strony = 292–296 |rok = 1993 |doi = 10.1111/j.1365-2133.1993.tb11849.x |pmid = 8286227}}</ref> |
|||
* <ref name="medconnect">{{Cytuj stronę | url = http://www.medconnect.com.au/tabid/84/ct1/c333004/Isotretinoin-s-Mechanism-of-Action-Elucidated/Default.aspx | tytuł = Isotretinoin’s Mechanism of Action Elucidated | opublikowany = medconnect.com.au | archiwum = https://web.archive.org/web/20100404060010/http://www.medconnect.com.au/tabid/84/ct1/c333004/Isotretinoin-s-Mechanism-of-Action-Elucidated/Default.aspx | zarchiwizowano = 2010-04-04}}. Medconnect (2009-08-28). [dostęp 2010-11-13].</ref> |
|||
* <ref name="Peck-1979">{{cytuj pismo |nazwisko = Peck |imię = G.L. |nazwisko2 = Olsen |imię2 = T.G. |nazwisko3 = Yoder |imię3 = F.W. |nazwisko4 = Strauss |imię4 = J.S. |nazwisko5 = Downing |imię5 = D.T. |tytuł = Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid |czasopismo = N Engl J Med |wolumin = 300 |numer = 7 |strony = 329–333 |miesiąc = Feb |rok = 1979 |pmid = 153472}}</ref> |
|||
* <ref name="Pendino2001">{{cytuj pismo |nazwisko = Pendino |imię = F. |tytuł = Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation |czasopismo = Proceedings of the National Academy of Sciences |wolumin = 98 |strony = 6662–6667 |rok = 2001 |pmc = 34517 |doi = 10.1073/pnas.111464998 |pmid = 11371621}}</ref> |
|||
* <ref name="Wysowski2001">{{cytuj pismo |autor = Wysowski DK, Pitts M, Beitz J |tytuł = An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin |czasopismo = Journal of the American Academy of Dermatology |wolumin = 45 |wydanie = 4 |strony = 515–519 |rok = 2001 |pmid = 11568740 |doi = 10.1067/mjd.2001.117730}}</ref> |
|||
* <ref name="Reniers2001">{{cytuj pismo |autor = Reniers DE, Howard JM |tytuł = Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease in an adolescent |url = http://www.theannals.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11675849 |czasopismo = Ann Pharmacother |wolumin = 35 |wydanie = 10 |strony = 1214–1216 |rok = 2001 |pmid = 11675849 |doi = 10.1345/aph.10368}}</ref> |
|||
* <ref name="O'Donnell2003">{{cytuj pismo |autor = O’Donnell J |tytuł = Overview of existing research and information linking isotretinoin (accutane), depression, psychosis, and suicide |url = http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=1075-2765&volume=10&issue=2&spage=148 |czasopismo = American journal of therapeutics |wolumin = 10 |wydanie = 2 |strony = 148–159 |rok = 2003 |pmid = 12629595 |doi = 10.1097/00045391-200303000-00012}}</ref> |
|||
* <ref name="O'Borobio">{{cytuj pismo |autor = Borobio E, Arín A, Valcayo A, Iñarrairaegui M, Nantes O, Prieto C |tytuł = [Isotretinoin and ulcerous colitis] |czasopismo = An Sist Sanit Navar |język = es |wolumin = 27 |wydanie = 2 |strony = 241–243 |rok = 2004 |pmid = 15381956}}</ref> |
|||
* <ref name="Bremner">{{cytuj pismo |autor = Bremner JD, Fani N, Ashraf A, ''et al.'' |tytuł = Functional brain imaging alterations in acne patients treated with isotretinoin |czasopismo = The American Journal of Psychiatry |wolumin = 162 |wydanie = 5 |strony = 983–991 |rok = 2005 |pmid = 15863802 |doi = 10.1176/appi.ajp.162.5.983}}</ref> |
|||
* <ref name="O'Reilly">{{cytuj pismo |autor = O’Reilly KC, Shumake J, Gonzalez-Lima F, Lane MA, Bailey SJ |tytuł = Chronic administration of 13-cis-retinoic acid increases depression-related behavior in mice |czasopismo = Neuropsychopharmacology |wolumin = 31 |wydanie = 9 |strony = 1919–1927 |rok = 2006 |pmid = 16395305 |doi = 10.1038/sj.npp.1300998}}</ref> |
|||
* <ref name="Mollan">{{Cytuj |autor = SP Mollan, M Woodcock, R Siddiqi, J Huntbach, P Good, RA Scott |tytuł = Does use of isotretinoin rule out a career in flying? |czasopismo = The British journal of ophthalmology |wolumin = 90 |wydanie = 8 |s = 957–959 |data = 2006 |pmid = 16723361 |pmc = 1857209 |doi = 10.1136/bjo.2006.092833}}</ref> |
|||
* <ref name="Reddy">{{cytuj pismo |autor = Reddy D, Siegel CA, Sands BE, Kane S |tytuł = Possible association between isotretinoin and inflammatory bowel disease |czasopismo = The American journal of gastroenterology |wolumin = 101 |wydanie = 7 |strony = 1569–1573 |rok = 2006 |pmid = 16863562 |doi = 10.1111/j.1572-0241.2006.00632.x}}</ref> |
|||
* <ref name="Nelson">{{Cytuj |autor = Amanda M. Nelson, Wei Zhao, Kathryn L. Gilliland, Andrea L. Zaenglein, Wenlei Liu, Diane M. Thiboutot |tytuł = Neutrophil gelatinase–associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid–induced apoptosis of human sebaceous gland cells |czasopismo = Journal of Clinical Investigation |wolumin = 118 |wydanie = 4 |s = 1468–1478 |data = 2008 |pmid = 18317594 |pmc = 2262030 |doi = 10.1172/JCI33869}}</ref> |
|||
* <ref name="SA">{{Sigma-Aldrich|MSDS=tak|R3255|Sigma|data dostępu=2018-09-28|nazwa=Kwas 13-<em>cis</em>-retynowy}}</ref> |
|||
* <ref name="SA-US">{{Sigma-Aldrich|MSDS=tak|R3255|Sigma|data dostępu=2018-09-28|język=en}}</ref> |
|||
* <ref name="Voreacos2007">{{cytuj stronę |url = http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2007/05/29/AR2007052901946.html |tytuł = Roche Found Liable in First Of 400 Suits Over Accutane – washingtonpost.com |nazwisko = Voreacos |imię = David |opublikowany = washingtonpost.com |data = 2007-05-30 |data dostępu = 2010-06-14}}</ref> |
|||
* <ref name="DB">{{DrugBank|id=DB00982|nazwa=Isotretinoin|data dostępu=}}</ref> |
|||
}} |
|||
{{Zastrzeżenia|Medycyna}} |
|||
{{Klasyfikacja ATC|D10}} |
|||
{{Kontrola autorytatywna}} |
|||
[[Kategoria:Nienasycone kwasy karboksylowe]] |
|||
[[Kategoria:Teratogeny]] |
|||
Aktualna wersja na dzień 18:48, 22 maj 2024
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Próbka związku | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C20H28O2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
300,44 g/mol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wygląd |
żółty lub jasnopomarańczowy, krystaliczny proszek[1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Numer CAS |
4759-48-2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Podobne związki | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Podobne związki | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Izotretynoina (łac. isotretinoinum) – organiczny związek chemiczny, stereoizomer kwasu all-trans-retinowego (tretynoiny), stosowany w leczeniu różnych odmian trądziku. Należy do retynoidów. Może być uważana za pochodną witaminy A.
Wskazania do stosowania doustnej izotretynoiny
[edytuj | edytuj kod]Od końca lat 70. do połowy lat 80. XX wieku izotretynoinę stosowano wyłącznie w najcięższych postaciach trądziku, takich jak:
- trądzik skupiony (acne conglobata),
- trądzik torbielowaty, zwany też trądzikiem cystowym (acne cystica)[7].
Światowe doświadczenia z tą substancją umożliwiły rozszerzenie wskazań do jej stosowania[8][9][10]. Obecnie wskazania do leczenia izotretynoiną w trądziku obejmują:
- Trądzik ropowiczy (łac. acne phlegmonosa) (cystowy, guzkowo-cystowy, skupiony).
- Średnio-bardzo nasilony trądzik, niepoddający się terapii antybiotykami.
- Średnio-bardzo nasilony trądzik z bardzo dużym łojotokiem, tendencją do bliznowacenia, częstymi nawrotami.
- Średnio nasilony trądzik, stanowiący dla pacjenta duże obciążenie psychiczne.
Izotretynoina jako retinoid
[edytuj | edytuj kod]Izotretynoina należy do kategorii pochodnych związków witaminy A, jest zatem retinoidem. W niewielkich ilościach wytwarzana jest endogennie z pobieranej z pokarmem witaminy A. Receptory dla retinoidów występują powszechnie w jądrach komórek ssaków, tworząc dimery pomiędzy sobą i z innymi receptorami jądrowymi (np. dla witaminy D). Działanie retinoidów jest w dużej części znane z badań nad witaminą A, jej znaczeniu w funkcjonowaniu nabłonków i procesach widzenia. Dalszy postęp w poznaniu tej – coraz większej – rodziny leków jest związany z antynowotworowymi i immunomodulującymi właściwościami pochodnych witaminy A.
Działanie izotretynoiny
[edytuj | edytuj kod]Izotretynoina hamuje aktywność gruczołów łojowych oraz zmniejsza ich wielkość, wpływając na zahamowanie namnażania Cutibacterium acnes. Normalizuje proces keratynizacji w wyniku hamowania proliferacji sebocytów i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek[11][12][13]. Możliwe też, że zmniejsza aktywność telomerazy, co ułatwia śmierć komórek naskórka i ma działanie proapoptotyczne[14].
Izotretynoina wywiera także działanie przeciwzapalne. W zmiennym stopniu wchłania się z przewodu pokarmowego; pokarm zwiększa wchłanianie. Z białkami osocza wiąże się w ponad 99,9%. Osiąga w naskórku stężenia stanowiące około 50% stężenia w surowicy. Jest metabolizowana w wątrobie do czynnych metabolitów przy udziale enzymów cytochromu P-450 oraz wydalana z moczem i kałem. Okres półtrwania izotretinoiny w osoczu wynosi średnio 19 h, a jej metabolitu (4-oksoizotretynoina) – średnio 29 h.
Izotretynoina jest retinoidem występującym fizjologicznie. Po upływie dwóch tygodni po zakończeniu leczenia izotretynoiną uzyskuje się stężenie właściwe dla endogennych retinoidów.
Objawy uboczne przyjmowania izotretynoiny[15]
[edytuj | edytuj kod]Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas stosowania izotretynoiny należą: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa, suchość oka, zapalenie spojówek, suchość skóry.
Większość działań niepożądanych zależy od dawki. Ustępują one po jej zmniejszeniu lub zaprzestaniu leczenia. Niektóre objawy mogą jednak utrzymywać się jeszcze po zakończeniu terapii.
Objawy występujące bardzo często – u ponad 10% pacjentów:
- suchość i swędzenie skóry
- zapalenie czerwieni warg
- zapalenie skóry
- miejscowe złuszczanie naskórka
- wysypka rumieniowa
- nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia)
- suchość oczu i podrażnienie oczu
- zapalenie spojówek i powiek
- bóle stawowo-mięśniowe
- ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania)
- zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia trójglicerydów w surowicy krwi
- niedokrwistość, przyspieszone OB, nieprawidłowa liczba płytek (obniżona lub podwyższona).
Objawy występujące często – od 1% do 10% pacjentów:
- krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej
- bóle głowy
- zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy we krwi
- zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia)
- obecność krwinek i białka w moczu.
Objawy występujące rzadko – od 0,1% do 0,01% pacjentów:
- skórne reakcje alergiczne i reakcje anafilaktyczne
- depresja (pogłębienie objawów depresji), skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju
- łysienie.
Objawy występujące bardzo rzadko – rzadziej niż u 0,01% pacjentów:
- zaostrzenie trądziku
- trądzik piorunujący
- zakażenia skóry i błon śluzowych bakteriami Gram-dodatnimi
- skręcanie się włosów i nadmierne, nietypowe owłosienie
- kruchość i łamliwość paznokci
- zapalenie wału paznokciowego (zanokcica)
- nadmierne tworzenie się ziarniny, ziarniniak ropotwórczy
- przebarwienia skóry
- reakcje nadwrażliwości na światło
- zwiększona potliwość
- powiększenie węzłów chłonnych
- cukrzyca
- hiperurykemia (zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi)
- zaburzenia zachowania, zaburzenia psychotyczne
- myśli samobójcze i próby samobójcze
- łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe
- drgawki
- senność
- niewyraźne widzenie
- pogorszenie widzenia w ciemności
- ślepota barw (niedobór widzenia kolorów)
- światłowstręt
- nietolerancja soczewek kontaktowych, zapalenie rogówki
- upośledzenie słuchu
- zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, alergiczne zapalenie naczyń)
- skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka
- zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego
- krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna
- choroba zapalna jelit
- zapalenie trzustki
- zapalenie wątroby
- zapalenie stawów, zwapnienie więzadeł i ścięgien, przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośla kostne (hiperostoza)
- zmniejszenie gęstości kości
- zapalenie ścięgien
- zapalenie kłębuszkowe nerek
- zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
- nudności
- złe samopoczucie.
Częstość nieznana:
- rumień wielopostaciowy
- zespół Stevensa-Johnsona
- toksyczno-rozpływna martwica naskórka
- potencjalna hepatotoksyczność.
Teratogenność
[edytuj | edytuj kod]Izotretynoina jest wysoce teratogenna – szkodliwa dla płodu ludzkiego, powoduje deformacje płodu. Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, należy ją wykluczyć co najmniej dwa razy ujemnym wynikiem testu ciążowego, a podczas leczenia i do miesiąca po jego zakończeniu należy zachować wstrzemięźliwość seksualną lub, w razie braku takiej możliwości, skuteczną antykoncepcję w przypadku pacjentek. Natomiast u mężczyzn przyjmujących izotretynoinę nie występuje ryzyko narażenia kobiet w ciąży na kontakt z izotretynoiną znajdującą się w spermie i płynie nasiennym w taki sposób, aby mogła ona uszkodzić płód. Bezwzględnie zakazane jest podczas leczenia izotretynoiną i w okresie jednego miesiąca po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny oddawanie krwi. Istnieje bowiem ryzyko uszkodzenia płodów kobiet w ciąży, którym przetoczono by krew pacjentów leczonych izotretynoiną.
Depresja psychiczna jatrogenna (polekowa)
[edytuj | edytuj kod]Od lat 80. XX wieku dochodziło do przeprowadzania badań, zmierzających do ustalenia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi. W roku 2006 po raz pierwszy wykazano, że podanie tej substancji myszom wzmacnia i potęguje zachowania typowe dla zwierzęcego modelu depresji[16].
Mechanizm, który prowadzi do tego zjawiska, nie został dotychczas wyjaśniony. Jako możliwe przyczyny sugeruje się zmiany w regulacji ekspresji genów neuronalnych oraz zmiany w neurogenezie hipokampa.
Niedawne badania pokazały związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi, jednak nie zostało to w nich udowodnione jednoznacznie[17][18].
Badania Douga Bremnera z użyciem PET sugerują średnio 21-procentowy spadek aktywności płata czołowego mózgu u osób uprzednio leczonych izotretynoiną, natomiast nie wynika z nich aby izotretynoina miała jakikolwiek wpływ na subiektywne odczucie depresji według skali Hamiltona[19].
Jedno z badań amerykańskich stwierdza, że zażywanie izotretynoiny nie powoduje statystycznie większego ryzyka zachowań (myśli i prób) samobójczych[20].
Wywołanie objawów nieswoistych zapaleń jelit (IBD)
[edytuj | edytuj kod]Szereg badań naukowych silnie sugeruje, że stosowanie izotretynoiny może być bezpośrednią przyczyną nieswoistych zapaleń jelit (NZJ, skrót angielski IBD): choroby Leśniowskiego-Crohna[21][22] i colitis ulcerosa (istnieje doniesienie o ostrym rzucie colitis u młodego pacjenta, który uprzednio nie zdradzał oznak jakoby chorował na tę chorobę. Rzut ten był oporny na klasyczne leczenie farmakologiczne i konieczna była częściowa resekcja jelita grubego)[23].
W Stanach Zjednoczonych odbyły się jak dotąd (maj 2011) trzy procesy sądowe, z których każdy zaowocował wielomilionowymi odszkodowaniami dla dotkniętych pacjentów, ponieważ koncern nie uprzedził ich o tym możliwym i potencjalnie tragicznym działaniu ubocznym[24][25].
Nieodwracalność skutków ubocznych
[edytuj | edytuj kod]Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować po odstawieniu izotretynoiny: m.in. wypadanie włosów, artralgie (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia kości i dysków kręgosłupa, suchość oczu, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ)[26][27].
Historia
[edytuj | edytuj kod]Pierwsze próby z lekiem miały miejsce w 1971 roku. Lek był produkowany przez firmę Hoffmann-La Roche pod nazwą Accutane do 2009 roku. Produkcja leku została zaprzestana głównie z powodu dużej ilości wersji generycznych leku i przypadków kolonoskopii wskutek skutków ubocznych terapii.[potrzebny przypis]
W Polsce preparatami doustnymi izotretynoiny są Roaccutane, Izotek, Aknenormin, Axotret, Curacne, Tretinex, Isoderm. W postaci żelu dostępne są środki Isotrex, Izotziaja oraz zawierający dodatkowo erytromycynę Isotrexin.
Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- ↑ a b c Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0.
- ↑ Isotretinoin, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00982 (ang.).
- ↑ Kwas 13-cis-retynowy (nr R3255) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2018-09-28]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑ CRC Handbook of Chemistry and Physics, William M. Haynes (red.), wyd. 97, Boca Raton: CRC Press, 2016, s. 3-480, ISBN 978-1-4987-5429-3 (ang.).
- ↑ Isotretinoin, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2018-09-28] (ang.).
- ↑ Izotretynoina (nr R3255) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2018-09-28]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑ G.L. Peck, T.G. Olsen, F.W. Yoder, J.S. Strauss i inni. Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid. „N Engl J Med”. 300 (7), s. 329–333, Feb 1979. PMID: 153472.
- ↑ A.M. Layton, H. Knaggs, J. Taylor, W.J. Cunliffe. Isotretinoin for acne vulgaris--10 years later: a safe and successful treatment. „Br J Dermatol”. 129 (3), s. 292–296, 1993. DOI: 10.1111/j.1365-2133.1993.tb11849.x. PMID: 8286227.
- ↑ W.J. Cunliffe, P.C. van de Kerkhof, R. Caputo, S. Cavicchini i inni. Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey. „Dermatology”. 194 (4), s. 351–357, 1997. PMID: 9252756.
- ↑ H. Gollnick, W. Cunliffe, D. Berson, B. Dreno i inni. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. „J Am Acad Dermatol”. 49 (1 Suppl), s. S1-37, 2003. DOI: 10.1067/mjd.2003.618. PMID: 12833004.
- ↑ Kerri Wachter. Isotretinoin’s Mechanism of Action Explored. „Skin & Allergy News”. 40 (11), s. 32, 2009. DOI: 10.1016/S0037-6337(09)70553-4.
- ↑ Isotretinoin’s Mechanism of Action Elucidated. medconnect.com.au. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-04-04)].. Medconnect (2009-08-28). [dostęp 2010-11-13].
- ↑ Amanda M. Nelson i inni, Neutrophil gelatinase–associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid–induced apoptosis of human sebaceous gland cells, „Journal of Clinical Investigation”, 4, 118, 2008, s. 1468–1478, DOI: 10.1172/JCI33869, PMID: 18317594, PMCID: PMC2262030.
- ↑ F. Pendino. Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation. „Proceedings of the National Academy of Sciences”. 98, s. 6662–6667, 2001. DOI: 10.1073/pnas.111464998. PMID: 11371621. PMCID: PMC34517.
- ↑ Izotek. Charakterystyka produktu leczniczego [online], Rejestr Produktów Leczniczych [dostęp 2021-03-11].
- ↑ O’Reilly KC, Shumake J, Gonzalez-Lima F, Lane MA, Bailey SJ. Chronic administration of 13-cis-retinoic acid increases depression-related behavior in mice. „Neuropsychopharmacology”. 31 (9), s. 1919–1927, 2006. DOI: 10.1038/sj.npp.1300998. PMID: 16395305.
- ↑ O’Donnell J. Overview of existing research and information linking isotretinoin (accutane), depression, psychosis, and suicide. „American journal of therapeutics”. 10 (2), s. 148–159, 2003. DOI: 10.1097/00045391-200303000-00012. PMID: 12629595.
- ↑ Bremner JD. Does isotretinoin cause depression and suicide?. „Psychopharmacol Bull”. 37 (1), s. 64–78, 2003. PMID: 14561949.
- ↑ Bremner JD, Fani N, Ashraf A, et al.. Functional brain imaging alterations in acne patients treated with isotretinoin. „The American Journal of Psychiatry”. 162 (5), s. 983–991, 2005. DOI: 10.1176/appi.ajp.162.5.983. PMID: 15863802.
- ↑ Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. „Journal of the American Academy of Dermatology”. 45 (4), s. 515–519, 2001. DOI: 10.1067/mjd.2001.117730. PMID: 11568740.
- ↑ Reddy D, Siegel CA, Sands BE, Kane S. Possible association between isotretinoin and inflammatory bowel disease. „The American journal of gastroenterology”. 101 (7), s. 1569–1573, 2006. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00632.x. PMID: 16863562.
- ↑ Borobio E, Arín A, Valcayo A, Iñarrairaegui M, Nantes O, Prieto C. [Isotretinoin and ulcerous colitis]. „An Sist Sanit Navar”. 27 (2), s. 241–243, 2004. PMID: 15381956. (hiszp.).
- ↑ Reniers DE, Howard JM. Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease in an adolescent. „Ann Pharmacother”. 35 (10), s. 1214–1216, 2001. DOI: 10.1345/aph.10368. PMID: 11675849.
- ↑ David Voreacos: Roche Found Liable in First Of 400 Suits Over Accutane – washingtonpost.com. washingtonpost.com, 2007-05-30. [dostęp 2010-06-14].
- ↑ Jury Awards $10.5 Million Over Accutane – WSJ.com. online.wsj.com, 2008-04-23. [dostęp 2010-06-14].
- ↑ SP Mollan i inni, Does use of isotretinoin rule out a career in flying?, „The British journal of ophthalmology”, 8, 90, 2006, s. 957–959, DOI: 10.1136/bjo.2006.092833, PMID: 16723361, PMCID: PMC1857209.
- ↑ FT Fraunfelder, FW Fraunfelder, R Edwards. Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage. „American journal of ophthalmology”. 132 (3), s. 299–305, 2001. DOI: 10.1016/S0002-9394(01)01024-8. PMID: 11530040.
Kontrola autorytatywna (rodzaj indywiduum chemicznego):