Primeiras Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar

VERSO PRELIMINAR

Associao Mdica Brasileira

AMB

Primeiras Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar

VERSO PRELIMINAR

Organizao:

Associao Mdica Brasileira

AMB

Apoio:

Brasil

Elaborao, distribuio e informaes: MINISTRIO DA SADE Agncia Nacional de Sade Suplementar ANS Diretoria de Normas e Habilitao de Produtos DIPRO Avenida Augusto Severo, 84 - Glria CEP 20021-040 Rio de Janeiro - RJ Brasil Tel.: +55 21 2105-0000 Disque-ANS: 0800 701 9656 http://www.ans.gov.br [email protected] 1 Edio 2009

Diretor de Normas e Habilitao de Produtos - DIPRO Fausto Pereira dos Santos Secretrio-Executivo da ANS Diretor-Adjunto de Normas e Habilitao dos Produtos - DIPRO Alfredo Jos Monteiro Scaff Gerente-Geral da Gerncia-Geral Tcnico-Assistencial dos Produtos - GGTAP/DIPRO Martha Regina de Oliveira Gerentes da Gerncia-Geral Tcnico-Assistencial dos Produtos GGTAP/DIPRO Karla Santa Cruz Coelho e Kylza Aquino Estrella Gerente de Comunicao Social - GCOMS/DICOL Rachel Crescenti Presidente da Associao Mdica Brasileira - AMB Jos Luiz Gomes do Amaral

Elaborao tcnica ANS: Ana Carolina Rios Barbosa, Ana Paula da Silva Cavalcante, Bruna Alessandra Vale Delocco, Brunno Vieira Teixeira de Carvalho, Cristiane Branco Vidal Bustamante dos Santos, Danielle Conte Alves, Fbio de Freitas Guedes Junqueira, Flvia Silva, Jacqueline Alves Torres, Jeane R. O. Machado, Jorge Luis Carvalho, Jorge Luizi Pinho, Jos Felipe Riani Costa, Karla Santa Cruz Coelho, Luciana Massad Fonseca, Maria de Ftima Medeiros, Martha Regina de Oliveira, Michelle Mello de Souza Rangel, Rochele A. M. Santos, Silvana do Bomfim Oliveira. Elaborao tcnica AMB: Wanderley Marques Bernardo -Coordenador Cientfico do Projeto Diretrizes; Edmund Chada Baracat - Diretor Cientfico, Fabio Biscegli Jatene Coordenador do Projeto Diretrizes, Aldemir Humberto Soares Secretrio-Geral; Luciane Costamagna - Secretria da Dir. Cientfica da AMB; Revisores: Ricardo dos Santos Simes; Thiago Ferreira de Souza; Sandra Elisabete Vieira; Nathlia Carvalho de Andrada e Nomia Barbosa Carvalho Projeto grfico: Eric Estevo (diagramao) GCOMS/DICOL Imagem (capa): Sollo Comunicao e Design Reviso ortogrfica e gramatical: Luciane Costamagna - AMB Apoio Bibliotecrio: Iara Vidal Pereira de Souza - CODOB/DIGES

Apoio: PNUD

Impresso no Brasil / Printed in Brasil

Ficha Catalogrfica Agncia Nacional de Sade Suplementar (Brasil). Primeiras diretrizes clnicas na sade suplementar verso preliminar / organizado por Agncia Nacional de Sade Suplementar, Associao Mdica Brasileira. Rio de Janeiro: ANS, 2009. 273 p.

ISBN: 978-85-63059-02-4

1. Sade Suplementar. 2. Ateno Sade. 3. Guias de Prtica Clnica. 4. Cuidados Mdicos. I. Associao Mdica Brasileira. II. Ttulo. CDD 610 Catalogao na fonte Biblioteca ANS - Coordenao de Documentao e Biblioteca (CODOB)

Primeiras Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar

VERSO PRELIMINAR

Organizao:

Associao Mdica Brasileira

AMB

Apoio:

Brasil

Rio de Janeiro, 2009

Sumrio

Lista de Siglas Apresentao Lista de Diretrizes I. Assistncia ao Trabalho de Parto II. Dispepsia Funcional e Helicobacter Pylori III. Doena Nodular da Tireide: Diagnstico IV. Doena Nodular da Tireide: Tratamento e Seguimento V. Hipotireoidismo: Diagnstico VI. Hipotireoidismo: Tratamento VII. Imunodeficincias Primrias: Diagnstico VIII. Incontinncia Urinria Feminina: Tratamento Cirrgico IX. Nefrolitase: Abordagem Urolgica X. Sepse: Sedao, Analgesia e Bloqueio Neuromuscular XI. Sepse: Ventilao Mecnica XII. Sepse : Abordagem do Agente Infeccioso Diagnstico XIII. Sepse: Controle do Foco e Tratamento Antimicrobiano XIV. Sepse: Avaliao da Perfuso Tecidual XV. Sepse: Ressuscitao Hemodinmica XVI. Sepse: Uso de Hemoderivados XVII. Sepse: Intervenes Complementares XVIII. Sepse: Controle Glicmico XIX. Sepse: Protena C Ativada XX. Sepse: Nutrio XXI. Tabagismo

8 15

19 29 42 53 60 75 88 98 107 116 128 146 163 182 190 206 213 224 232 241 254

Lista de Abreviaturas e Siglas

ACCEPT ACCP ACTH ADP AIDS ALPS AMB AMP ANS Anti-Tg Anti-TPO APACHE II APC APCrh APECED APGAR ATP ATPO AVC BCG BCG-ite BFLUTS BPM BUN CA Ca CAP CID Accupril Canadian Clinical Evaluation and Patient Teaching American College of Chest Physicians Hormnio Adrenocorticotrpico Difosfato de Adenosina Sndrome de Imunodeficincia Adquirida Sndrome Linfoproliferativa Autoimune Associao Mdica Brasileira Monofosfato de Adenosina Agncia Nacional de Sade Suplementar Antitireoglobulina Anticorpo Antiperoxidase Acute Physiologic Chronic Heatlh Evaluation II Protena C Ativada Forma Recombinante da Protena C Ativada Poliendocrinopatia, Candidase e Displasia Ectodrmica Autoimune Appearance, Pulse, Grimace, Activity, Respiration Adenosina Trifosfato Autoanticorpo Antiperoxidase Acidente Vascular Cerebral Bacilo de Calmette-Gurin Bacilo Vacinal Bristol Female Lower Urinary Tract Symptoms Batimentos por minuto Nitrognio Urico Sanguneo Cncer Cncer Gstrico Cateter da Artria Pulmonar Coagulao Intravascular Disseminada

CID 10 CIVD Cmax CO CO2 CTG DAT DC DF DGC DHR DIC DNA DNT DO2 DPOC EAC EAP EMEA EPA EPCR EQ-5D FDA GEM GHRH GnRH GTP HBPM HDL HIB

Cdigo Internacional de Doenas Coagulao Intravascular Disseminada Concentrao Mxima Antimicrobiana Monxido de Carbono Dixido de Carbono Cardiotocografia Doena Autoimune Dbito Cardaco Dispepsia Funcional Doena Granulomatosa Crnica Dihidrorodamina Doena Isqumica Coronariana Deoxyribonucleic Acid Doena Nodular da Tireide Oferta de Oxignio Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica Exame Anatomopatolgico Intraoperatrio por Congelao Edema Agudo de Pulmo cardiognico Agncia Reguladora Europia cido Eicosapentaenico Receptor Endotelial da protena C EuroQoL-5D Food and Drug Administration Gasto Energtico Metablico Hormnio Liberador de Hormnio do Crescimento Hormnio Liberador de Gonadotrofinas Trifosfato de Guanosina Heparina de Baixo Peso Molecular Lipoprotenas de Alta Densidade Haemophilus Infuenzae B

hipoSC HP HT HIV HNF IAM ICV IDP IgA IgE IgG IgM IHA INDEPTH

Hipotireoidismo subclnico Helicobacter Pylori Hormnio Tireoidiano Vrus da Imunodeficincia Adquirida Heparina No Fracionada Infarto Agudo do Miocrdio Imunodeficincia Comum Varivel Imunodeficincias Primrias Imunoglobulina A Imunoglobulina E Imunoglobulina G Imunoglobulina M Insuficincia Heptica Aguda International Integrated Database for the Evaluation of Severe Sepsis and Drotrecogin Alfa Activated Therapy Incontinence Severity Index Infeces das Vias Areas Superiores Heat Shock Proteins Iodo Intervalo de confiana Infeco da Corrente Sangunea Relacionada a Cateter Incontinence Impact Questionnaire Ensaios Imunomtricos No Isotpicos Inibidor da Monoaminooxidase Desregulao Imune, Poliendocrinopatia, Enteropatia, Sndrome ligada ao X Insuficincia Respiratria Aguda Insuficincia Respiratria Hipoxemica Incontinence Severity Index Imunoglobulina para Uso Intravenoso Injeo Percutnea de Etanol guiada com ultrassom Deficincia de Adeso Leucocitria Lipoprotenas de baixa densidade Leso Pulmonar Aguda Levotiroxina Sdica

ISI IVAS HSP I IC ICSRC IIQ-7 IMA IMAO IPEX IRA IRH ISI IvIg IPE LAD LDL LPA L-T4

MAC MASS MIC MRSA NBT NFKB NIH NNT NP O2 OMA OPS OR PaO2 PAAF PAC PAM PAS PAV PAI-1 PCAh PCO2 PEEP PFC PGI-I P.I.C.O. Ph PNPC PNUD POAP POC PP PPAR GAMMA PRL

Complexo de Ataque a Membrana Motor Activity Assessment Scale Concentrao Inibitria Mnima Staphylococcus aureus resistente Meticilina Nitroblue Tetrazolium Fator Nuclear de Transcrio de Genes Inflamatrios Instituto Nacional de Sade Number Needed to Treat Nutrio Parenteral Oxignio Otite Mdia Aguda Polarizao Ortogonal Espectral Odds Ratio Presso arterial parcial de Oxignio Puno Aspirativa por Agulha Fina Pneumonia Adquirida na Comunidade Presso Arterial Mdia Presso Arterial Sistmica Pneumonia Associada Ventilao mecnica Potente Inibidor da Ativao do Plasminognio protena C ativada Presso de Gs Carbnico Presso Expiratria Final Positiva Plasma Fresco Congelado Patient Global Index of Improvement Paciente, Interveno, Comparao e Desfecho (em ingls Outcome) Potencial Hidrogeninico Polineuropatia do Doente Critico Programa das Naes Unidas para o Desenvolvimento Presso de Ocluso da Artria Pulmonar Point-of-care Presso de Plat Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma Mediador de Liberao de Prolactina

PTA PVC rT3 RASS RC ROC RR RM RNI SAFE SARA SAS SBITS SCA SCID SDE SDRA SIRS SLED STAR*D SUS SUV SvO2 SvcO2 TAFI TBG TC TCC TCE Tg TGI THAM T3 T4

Poluio Tabgica Ambiental Presso Venosa Central T3 reverso Richmond Agitation-Sedation Scale Responsividade Cardiovascular Receiver Operating Characteristic Risco Relativo Ressonncia Magntica Tempo de Protrombina alterado pela Sepse Saline versus Albumin Fluid Evaluation Angstia Respiratria Aguda Sedation-Agitation Scale Score-Based Immunoglobulin G Treatment in Sepsis study Sndrome Compartimental Abdominal Imunodeficiencia Severa Combinada Sndrome do Eutireoidismo Doente Sndrome de Desconforto Respiratrio Agudo Sndrome da Resposta Inflamatrio Sistmica Sustained Low Efficiency Dialysis Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Sistema nico de Sade Valor de Captao Arbitrrio Saturao Venosa de Oxignio Saturao Venosa Central de Oxignio Inibidor da Fibrinlise Trombina-ativvel Globulina Transportadora de Hormnio Tireoidianos Tomografia Computadorizada Terapia Cognitivo-comportamental Trauma Crnioenceflico Tireoglobulina Insuflao de Gs Traqueal Tris-hidroximetil Amino-metano Tiiodotironina Tiroxina

T4L TP TPP TRALI TRE TRH TRIM TRN TSH TTP TTPA UD UFC UG UDI US US/Doppler UTI VAS VILI VLPP VM VNI VO VO2 VRG VV-ECMO 18FDGPET Pp Pplet PVC

Tiroxina Livre Protombina Tireoidite Ps Parto Leso Pulmonar Aguda Relacionada Transfuso Tentativa de Respirao Espontnea Hormnio Liberador de Tireotropina Imunomodulao Mediada por Transfuso Terapia de Reposio de Nicotina Hormnio Estimulante da Tireide Tromboplastina Parcial Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada alterado pela Sepse lcera Duodenal Unidades Formadoras de Colnias lcera Gstrica Urogenital Distress Inventory Ultrassonogrficos Ultrassonografia com Doppler Unidade de Terapia Intensiva Visual Analog Scale Leso Pulmonar Induzida pela Ventilao Valsalva Leak Point Pressure Ventilao Mecnica Ventilao Mecnica No-invasiva Via Oral Consumo de Oxignio Volume de Resduo Gstrico Mtodos de Suporte Extracorpreo com Oxigenador de Membrana Tomografia Computadorizada por Emisso de Positrons 18F-fluorodeoxiglicose Variao Respiratria da Presso de Pulso Arterial Amplitude da Onda Pletismogrfica Variao Respiratria da Presso Venosa Central

Apresentao

Quando, em 1747, o mdico da Armada Britnica James Lind decidiu administrar seis diferentes substncias a marinheiros com escorbuto para comparar os resultados, estava realizando, provavelmente, o primeiro ensaio clnico da histria. Procurava avaliar se, como era postulado, o escorbuto era realmente causado pela putrefao do corpo, podendo ser prevenido e tratado pela administrao de cidos, de modo anlogo conservao de carnes. Por isso, entre as substncias administradas estavam cido sulfrico diludo, vinagre e frutas ctricas. Lind observou que os indivduos tratados com estas ltimas recuperaram-se em poucos dias, ao contrrio dos demais, e recomendou que laranjas e limes fossem fornecidos aos marinheiros, mesmo reconhecendo no saber o que seus sucos possuam de especial. O cido ascrbico, ou vitamina C, presente nas frutas, e no nas demais substncias, s viria a ser descoberto e a ter seu papel no metabolismo compreendido no sculo XX. Mas em funo deste experimento, cuidadosamente descrito, a Inglaterra passou a incluir laranjas e limonada na alimentao da tripulao de seus navios, praticamente extinguindo o escorbuto entre seus homens. Ainda que quarenta anos tenham se passado desde o experimento de Lind at a adoo desta conduta. Esta pequena histria serve para ilustrar duas coisas. Primeiro que, embora por trs de todo estudo experimental ou observacional sempre exista uma premissa terica, mesmo quando equivocada a premissa, se o estudo realizado de maneira adequada (e o de Lind o era, nos fundamentos), os seus resultados podem se impor como um valor de verdade e de utilidade. Mas o episdio mostra tambm o quo longo pode ser o tempo necessrio at a efetiva traduo do resultado de ensaios em prticas e condutas. Neste caso, em especial, alm de algumas questes circunstanciais (como a dificuldade de se estocar alimentos frescos nos navios), as resistncias eram derivadas das inmeras teorias a respeito do escorbuto, ainda baseadas principalmente em dogmas e supersties. E tambm da fora de um racionalismo mdico ainda predominantemente galnico e escolstico: como se poderia sustentar uma prtica que era, em ltima anlise, inexplicvel? O trabalho de Lind teve de esperar a mudana de paradigma ocorrida no final do sculo XVIII para ser valorizado e para que os seus resultados pudessem ser aplicados. Nesta poca ocorreu aquilo que Michel Foucault denominou como o nascimento da clnica, em obra do mesmo nome: uma profunda mudana nas maneiras de produo do saber mdico. E tambm do poder mdico, indissocivel deste e de qualquer outro saber, conforme a formulao do pensador francs, mas isto uma outra histria. Fato que, a partir da, ocorreu um desenvolvimento extraordinrio da Medicina. Abandonaram-se dogmas milenares, como a teoria dos quatro humores, em favor da prtica clnica nos moldes modernos, baseada na experimentao e na observao da evoluo natural das doenas, as quais passaram a ser classificadas a partir de sinais e sintomas e da sua correlao com a anatomia patolgica e com medidas laboratoriais. Em 1835, o francs Pierre Charles-Alexandre Louis deu um novo e importante passo para a produo do conhecimento mdico. Louis no apenas comparou, como tambm mediu estatisticamente, a evoluo de pacientes com pneumonia que eram submetidos ou no sangria. A sangria, realizada diretamente ou com o emprego de sanguessugas, era o tratamento favorito da poca, panacia para inmeros males, especialmente para doenas inflamatrias. Aplicando mtodos matemticos, Louis verificou que, embora nos dois grupos os pacientes morressem, estatisticamente, a mortalidade era maior nos pacientes submetidos prtica. Novamente, vrias dcadas se passaram

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antes que a sangria fosse de vez abandonada e as sanguessugas deixadas em paz, mas estava estabelecida a utilidade da associao dos mtodos matemticos s pesquisas mdicas. Muitos anos se passaram desde ento, e Lind e Louis so apenas dois nomes destacados, entre inmeros outros que contriburam para a evoluo da Medicina neste perodo. Entretanto, tantos anos passados desde os primrdios dos ensaios clnicos e da aplicao de mtodos estatsticos s pesquisas, ainda hoje boa parte da prtica mdica baseada em observaes no sistemticas, em concepes derivadas por extenso das pesquisas bsicas e em condutas ditas consagradas. Naturalmente, muitas coisas o prprio tempo, com perdo do lugar-comum, o Senhor da Razo, se encarregou de demonstrar. Henry Hancock realizou em 1848, na Inglaterra, a primeira apendicectomia bem sucedida, e no faria sentido, hoje, comparar se a melhor conduta a expectante ou a cirrgica para pacientes com apendicite aguda. No faria sentido e, principalmente, no seria tico. Ocorre que, no presente contexto, dcadas no so um tempo razovel para se avaliar a efetividade das condutas, ou para que o resultados das pesquisas se traduzam em orientaes prticas. Um dos pioneiros a apontar como a clnica moderna ainda fundamentalmente baseada em consensos ou opinies de especialistas, em um empirismo no sistematizado, e em racionalizaes nem sempre corretas a partir de dados derivados de pesquisas bsicas, foi o pneumologista escocs Archie Cochrane, que em seu influente trabalho Effectiveness and Efficiency: Random Reflections of Health Services, publicado em 1972, apontava como, para que a prtica mdica se tornasse mais eficiente, ainda mais em um cenrio de recursos limitados, era fundamental que fosse baseada em estudos adequados. Em especial, em ensaios clnicos controlados e randomizados, tipo de estudo, realizado de maneira incipiente por seu compatriota James Lind, que compara os resultados de intervenes distintas sobre duas ou mais populaes separadas aleatoriamente, e na aplicao de mtodos estatsticos para avaliao dos resultados. Com a introduo incessante de novas tecnologias para o diagnstico e o tratamento das doenas, e com o envelhecimento da populao (em boa parte, e inegavelmente, proporcionado pelos avanos da prpria Medicina), o final da dcada de 1970 assistiu a uma preocupao crescente com a reorientao da prtica clnica, em direo adoo de condutas que fossem embasadas em estudos metodologicamente adequados. Para isso, no era suficiente apenas a realizao e a publicao de pesquisas, como tambm a reviso exaustiva e sistemtica dos ensaios publicados e sua traduo em recomendaes aplicveis prtica. Um novo paradigma surgia, a Medicina Baseada em Evidncias. Neste novo paradigma, a intuio, a experincia clnica no sistematizada e o racionalismo patofisiolgico davam lugar tomada de decises clnicas com base em pesquisas com boa metodologia e na aplicao de mtodos estatsticos rigorosos. Diretrizes embasadas em evidncias cientficas de qualidade passaram ento a ser vistas como instrumento primordial para a qualificao da assistncia sade. Um marco inicial deste processo foi a parceria entre o Medicare, sistema pblico de sade norteamericano que atende populao idosa, e a American Heart Association, no incio dos anos 1980, para a elaborao de orientaes sistematizadas para a indicao do uso de marcapassos, ento uma tecnologia ainda relativamente nova e de alto custo. Na dcada de 1990 ocorreu um grande impulso com relao ao emprego de diretrizes clnicas, motivado principalmente pela percepo de que ao grande incremento nos custos assistenciais, em especial nos pases desenvolvidos, no correspondia uma melhora proporcional nos indicadores de sade, e pela constatao de que muitas vezes prticas discordantes eram adotadas frente s mesmas situaes clnicas. Este impulso foi amplificado pela disseminao do uso de computadores e o advento da Internet, que facilitaram a produo e a aplicao de modelos matemticos s pesquisas e, principalmente, a realizao de revises sistemticas da literatura cientfica. Neste perodo pases como o Reino Unido, a Holanda, o Canad e os Estados Unidos iniciaram projetos ou criaram instituies voltadas especificamente para o desenvolvimento e a implementao de diretrizes.

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No Brasil surgiram algumas iniciativas, promovidas por sociedades mdicas, operadoras de planos de sade e por alguns grandes hospitais. Embora louvveis, estas iniciativas, por isoladas ou mesmo episdicas, no tinham metodologias homogneas (o que por vezes se traduzia em concluses conflitantes), e a seleo de tpicos obedecia aos interesses de cada entidade. Alm disso, algumas das diretrizes produzidas neste perodo eram meras tradues de outras, elaboradas no exterior, sem levar em conta a realidade de nosso pas. No ano 2000 teve incio um importante empreendimento, o Projeto Diretrizes, desenvolvido pela Associao Mdica Brasileira (AMB) e pelo Conselho Federal de Medicina (CFM). O Projeto Diretrizes trouxe para o centro do processo as sociedades de especialidades, fator fundamental para a aceitao das mesmas pela classe mdica, tendo produzido diretrizes de grande qualidade. Entretanto, estas diretrizes, pela seleo dos temas ou pela pouca diretividade das recomendaes, nem sempre respondiam ao desafio da regulao e do aprimoramento da assistncia no sistema de sade suplementar. No momento atual a assistncia sade passa por impasses em todo o mundo, e estes impasses se apresentam tambm no setor de sade suplementar brasileiro: novas tecnologias so introduzidas incessantemente, sem que isto se reflita em grande evoluo nos indicadores de sade, os gastos aumentam, pacientes e profissionais de sade se mostram insatisfeitos. Neste cenrio aumentam as disputas e divergncias, e muitas destas acabam chegando aos tribunais. Assim, em janeiro de 2009 a Agncia Nacional de Sade Suplementar estabeleceu com a AMB um convnio destinado elaborao de diretrizes clnicas especificamente voltadas para a assistncia na sade suplementar brasileira. Os temas foram priorizados pela ANS, com a participao de operadoras de planos de sade, e a sua elaborao ficou a cargo das sociedades de especialidades, sob a coordenao de um grupo de revisores da AMB. O diferencial que se espera destas novas diretrizes, alm da priorizao dos temas mais relevantes para o setor suplementar, o seu carter diretivo, traduzido em recomendaes claras e implementveis, mas tambm flexveis o bastante para prever o diferente, o pouco usual. Transparncia outro mrito deste projeto. Transparncia na metodologia adotada para a coleta de evidncias, na declarao de conflitos de interesses, na reprodutibilidade dos resultados. Mas transparncia tambm na utilizao das verbas pblicas, sendo este o primeiro convnio da ANS celebrado dentro dos moldes do SICONV, sistema destinado a permitir o controle social dos convnios firmados pelo Governo Federal. Assim, no sem uma ponta de orgulho que apresentamos sociedade brasileira os resultados preliminares desta iniciativa. Preliminares porque ainda se encontram em sua fase inicial, pr-implementao, e porque ainda esto sujeitos a reavaliaes e a contribuies que s podem ser feitas a partir de sua divulgao. Esperamos, com esta empreitada, tornar mais eficiente a assistncia na sade suplementar, fornecer um instrumento seguro para que o profissional de sade embase suas decises e minimizar as situaes conflituosas que chegam ao ente regulador e ao judicirio. Esperamos, em especial, estar cumprindo a misso institucional da ANS de qualificar a assistncia prestada aos 50 milhes de brasileiros que so atendidos no setor de sade suplementar.

Fausto Pereira dos Santos Diretor Presidente Jos Luiz Gomes do Amara Presidente AMB

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I.

Assistncia ao Trabalho de Parto

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia 25 de maio de 2009 Parpinelli MA, Surita FG, Pacagnella RC, Simes R

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidncias partiu de cenrios clnicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms) agrupadas nas seguintes sintaxes: (pregnancy OR delivery ,obstetric OR labor stage) AND pregnancy, prolonged AND cardiotocography AND fetal heart rate AND auscultation AND episiotomy AND (Amniotomy OR Amnion/surgery) AND Labor, Obstetric AND (partogram OR partograph) AND analgesia, obstetrical AND labor induced AND trial of labor AND cesarean section AND perinatal mortality AND fetal macrossomia AND pregnancy outcome. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. C. Relatos de casos (estudos no controlados). D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS Examinar as principais condutas na assistncia ao parto luz das melhores evidncias disponveis. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO Embora no sculo XX a atitude expectante frente parturiente tenha sido transferida para o espao hospitalar, que possui as condies propcias para a prtica de intervenes mdicas, o incremento da utilizao de procedimentos e rotinas cirrgicas nem sempre foi acompanhado de evidncias cientficas claras de benefcio mulher e ao concepto. Alguns recursos tcnicos rotineiramente utilizados, muitas vezes reforados em detrimento da humanizao do trabalho de parto, por vezes se mostraram prejudiciais evoluo natural e saudvel deste. A qualidade da assistncia ao trabalho de parto deve atender s necessidades de cada mulher, mas sempre deve estar respaldada pela evidncia cientfica mais atual. Dessa forma, a reviso constante desses procedimentos imprescindvel dentro do atual entendimento da Medicina Baseada em Evidncias. Nesse sentido, apresenta-se uma reviso de alguns dos mais frequentes procedimentos realizados na prtica clnica e discutem-se algumas das prticas obsttricas vigentes, com o objetivo de iluminar a assistncia ao trabalho de parto com base nas melhores evidncias cientficas disponveis atualmente.

1. EXISTE BENEFCIO EM SE REALIZAR A MONITORIZAO CARDIOTOCOGRFICA CONTNUA INTRAPARTO EM GESTANTES DE BAIXO RISCO? A monitorizao cardiotocogrfica ou cardiotocografia (CTG) contnua a avaliao contnua atravs de monitorizao eletrnica da frequncia cardaca fetal durante o trabalho de parto, isto , mantida durante o primeiro e segundo estgios do trabalho de parto, enquanto a monitorizao intermitente feita de maneira contnua somente no segundo estgio do trabalho de parto, sendo que no primeiro estgio mantida por apenas 15 a 30 minutos a cada 2 horas. Avaliando-se parturientes com baixo ou moderado risco obsttrico, incluindo trabalho de parto no complicado pr-termo (33 a 36 semanas de gestao) ou ps-termo ( que 42 semanas de gestao), observou-se que, mediante a monitorizao contnua no primeiro estgio do trabalho de parto, encontrado um maior nmero de caractersticas suspeitas na monitorizao da frequncia cardaca fetal, entretanto o nmero de monitoragens alteradas caracterizadas por frequncia cardaca fetal < 100 bpm ou > 170 bpm, caracterstica sinusoidal ou desaceleraes variveis tardias e prolongadas, mostram-se similar entre a monitorizao contnua e a intermitente 6,6% e 6,3% respectivamente (IC 95% - 0,018 0,012)1(A). Observando-se as condies do neonato, no se avalia diferena significativa com relao ao ndice de Apgar < 7 no 5 minuto (0,1% versus 0,4%) ou admisso em unidade de UTI neonatal (2,1% versus 2,9%) para monitorizao intermitente e contnua respectivamente1(A). A avaliao de gestantes, com feto nico e vivo, idade gestacional 26 semanas, admitidas em trabalho de parto espontneo ou para induo do trabalho de parto, quando monitorizadas para avaliao da frequncia cardaca fetal por meio da cardiotocografia realizada a cada 15 minutos durante o primeiro estgio do trabalho de parto e a cada 5 minutos durante o segundo estgio do trabalho de parto, em comparao ausculta intermitente realizada antes e imediatamente aps as contraes pelo perodo de 1 minuto, com o emprego de dispositivo Doppler, observa-se um maior nmero de indicaes de cesarianas por padro anormal da frequncia cardaca fetal, 5,3% utilizando-se a cardiotocografia, ante 2,3% para a ausculta intermitente2(B). Entretanto, no observada diferena estatisticamente significativa, entre os dois mtodos de monitorizao da frequncia cardaca fetal com relao aos resultados neonatais tais como ndice de Apgar < 7 no 10 e 50 minutos e pH arterial de cordo umbilical < 7,12(B). Recomendao: A realizao da cardiotocografia contnua em gestaes de baixo risco pode aumentar a indicao de cesariana por sofrimento fetal sem diferena estatisticamente significativa nos resultados neonatais.

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2. QUAL A IMPORTNCIA DE SE REALIZAR A CARDIOTOCOGRAFIA EXTERNA NA AVALIAO DA VITALIDADE FETAL NO INCIO DO PERODO DE DILATAO? A cardiotocografia (CTG) utilizada no incio do trabalho de parto pode ser usada como mtodo de screening para avaliao da vitalidade fetal em gestaes de baixo risco. Avaliando-se parturientes, de baixo risco obsttrico com gestao a termo variando de 37 a 42 semanas em apresentao ceflica e sem fatores de risco admisso, observa-se que mediante exame cardiotocogrfico reativo, caracterizado pela presena de duas aceleraes maiores a 15 batimentos por minuto pelo perodo maior do que 15 segundos em 20 minutos de exame, as taxas de sofrimento fetal avaliadas pelo pH de couro cabeludo < 7,2, ndice de Apgar < 7 no 50 minuto e ou pH arterial de cordo umbilical < 7,15, ocorrem em 0,9% dos casos. Avaliando-se traados cardiotocogrficos anormais, caracterizados como linha de base com variabilidade menor do que cinco batimentos por minuto, presena de desaceleraes tardias ou variveis com durao maior do que 60 segundos ou desaceleraes maiores do que 60 bpm da linha de base observa-se maior nmero de casos de sofrimento fetal, totalizando 50%3(B). Em vista de tais resultados, observa-se que a realizao da cardiotocografia em parturientes de baixo risco obsttrico, apresenta-se como mtodo simples e conveniente, que pode detectar ainda na admisso o sofrimento fetal, evitando-se dessa maneira um atraso de interveno. Recomendao: O emprego da cardiotocografia (CTG) na admisso da parturiente tem sido uma prtica cada vez mais utilizada nos servios onde existe a disponibilidade do exame, chegando a ser rotina em muitas maternidades. Entretanto, no existe evidncia suficiente para indicar ou abolir o exame de CTG na admisso da gestante em trabalho de parto. Como alguns estudos apontam para um seguimento do trabalho de parto mais tranquilizador quando a cardiotocografia da admisso normal e tambm para resultados neonatais potencialmente desfavorveis quando a mesma est alterada, sugerimos que o exame seja realizado onde haja facilidade para esse procedimento. 3. QUAL A IMPORTNCIA DO PARTOGRAMA NA CONDUO DO TRABALHO DE PARTO? Embora a utilizao do partograma como mtodo de representao grfica da evoluo do trabalho de parto seja amplamente disseminada no mundo todo, existem poucos estudos comparando o uso do partograma com a sua no utilizao. Observa-se que em um centro hospitalar tercirio com fluxo de atendimento de cerca de 50% de parturientes com risco perinatal, a utilizao do partograma com linhas de alerta e ao, em nuligestas, na ausncia de complicaes obsttricas, com gestao a termo e feto nico e ceflico comparado ao acompanhamento do trabalho de parto feito com anotaes escritas no pronturio em mulheres nas mesmas condies, no demonstra diferena nas taxas de cesrea (cerca de 25% quando da realizao de anotaes escritas e 24% mediante a utilizao do partograma - IC 95% - 0,046 0,032)4(A). Alm disso, no se observa diferena nas taxas de parto vaginal operatrio, 31% versus 30% respectivamente; na realizao da amniotomia (54,1% contra 53,7%); na mdia de exames vaginais aps 2,0 cm de dilatao (quatro em ambos os grupos) e desfechos neonatais como o ndice de Apgar < 7 no 1 e 5 minutos, admisso em UTI e uso de antibiticos4(A). Em contrapartida, ao se avaliar a conduo do trabalho de parto em parturientes de baixo risco obsttrico feita por enfermeiras obsttricas munidas do partograma observa-se uma diminuio no nmero de trabalho de parto prolongado (2,6% com emprego do partograma e 6,8% quando da no utilizao - IC 95% - 0,009 0,075). Alm disso, encontrado um aumento no nmero de encaminhamentos quando utilizado o partograma. Entretanto, no observada diferena com relao s taxas de cesrea5(B).

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Recomendao: Levando-se em considerao as taxas de cesrea, no se observa diferena significativa comparando-se a utilizao do partograma anotao escrita4(A). Contudo, a utilizao do partograma apresenta-se como ferramenta extremamente barata, de fcil utilizao e apresentao grfica para anotao da evoluo do trabalho de parto, funcionando como orientador para a formao dos profissionais de sade e facilitando transferncias hospitalares, no devendo ser o seu uso desestimulado6(D). 4. EXISTE BENEFCIO EM SE REALIZAR A AMNIOTOMIA PRECOCE PARA A ABREVIAO DO PERODO DE DILATAO? A amniotomia, rotura artificial das membranas amniticas com a inteno de acelerar o progresso do trabalho de parto, est entre os procedimentos mais realizados na prtica obsttrica. No entanto, a sua indicao permanece controversa. Apesar de permitir uma monitorizao direta do fludo amnitico, tal interveno est associada a desvantagens, tais como o aumento na deformao da cabea fetal determinando, por conseguinte, alteraes na caracterstica da frequncia cardaca fetal e risco de prolapso de cordo, esta ltima resultante da realizao da amniotomia em apresentaes altas. Observa-se que a realizao da amniotomia em primparas com gestao a termo, e admitidas com dilatao cervical inferior a 6,0 cm, determina diminuio na durao total do trabalho de parto em torno de 155 minutos7(A). Quando praticada durante o primeiro estgio do trabalho de parto, encontra-se reduo de aproximadamente 155 40 minutos8(A). Ao final, observa-se uma reduo mdia no tempo total do trabalho de parto de aproximadamente 170 minutos quando da realizao da amniotomia8(A). Entretanto, no trabalho de parto disfuncional em parturientes com gestao a termo, apresentao ceflica com dilatao cervical a 3,0 cm e contraes uterinas regulares com durao de 20 segundos cada, diagnosticado por meio da utilizao do partograma e identificado quando a evoluo do trabalho de parto ultrapassa a linha de ao, no se observa diferena estatisticamente significativa na durao do trabalho de parto na comparao entre a amniotomia e a conduta expectante9(A). O mesmo observado em primparas, sem risco obsttrico e admitidas em trabalho de parto espontneo10(A). Recomendao: No existem evidncias de que a amniotomia praticada durante o trabalho de parto esteja relacionada abreviao do perodo de dilatao. Embora alguns estudos observem reduo da durao do trabalho de parto, outros, de semelhante fora de evidncia, no observam tais achados. 5. A ANALGESIA DE CONDUO REALIZADA ANTES DE 3,0 CM DE DILATAO CERVICAL AUMENTA A CHANCE DE CESREA? A realizao da analgesia peridural precoce, indicada antes de 4,0 cm de dilatao, no eleva as taxas de cesrea. Avaliando-se o impacto da realizao da analgesia peridural em dois momentos distintos da dilatao do colo uterino (ropivacana 0,2% e fentanil 50 g por cateter peridural na primeira solicitao materna, independentemente da dilatao cervical ou mediante solicitao materna somente com dilatao cervical superior a 4,0 cm) em nulparas com pelo menos 36 semanas de gestao completas, admitidas em pleno trabalho de parto, espontneo ou induzido, e com esvaecimento cervical de pelo menos 80%, no se observa diferena significativa nas taxas de cesrea (13% quando realizada com dilatao mdia de 2,4 cm e 11% com dilatao maior a 4,0 cm). Similarmente no observada diferena significativa na indicao de cesrea por falha de progresso do trabalho de parto11(A).

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Quando analisadas nulparas em trabalho de parto espontneo e dilatao cervical menor que 4,0 cm, a utilizao da tcnica combinada espinhal-epidural, com o emprego de 25 g de fentanil intratecal seguido da aplicao de analgesia peridural na primeira solicitao materna (nas doses de 15 ml em bolus de bupivacaina 0,625 mg/ml associado ao fentanil 2 g/ml se dilatao cervical menor que 4,0 cm e 15 ml de bupivacaina 1,25 mg/ml se maior que 4,0 cm), quando comparada administrao de opiide sistmico (risco C pela classificao do FDA tanto intramuscular quanto endovenoso) na primeira solicitao materna e analgesia peridural com dilatao do colo maior que 4,0 cm na segunda solicitao, no se observam taxas de cesreas significativamente diferentes (17,8% para a analgesia intratecal comparada a 20,7% para a sistmica com IC 95% 0,086 0,028)12(A).

Recomendao: A administrao de analgesia peridural no incio do trabalho de parto em nulparas na primeira solicitao materna, comparado sua utilizao apenas com dilatao cervical de pelo menos 4,0 cm, no resulta em aumento nas taxas de cesrea11(A). O mesmo pode ser observado com a utilizao da analgesia sistmica com opiides12(A). 6. EXISTE VANTAGEM NA REALIZAO DA EPISIOTOMIA DE ROTINA COMO NORMA DE CONDUTA NO PARTO, DURANTE O PERODO EXPULSIVO? A episiotomia tem sido rotineiramente realizada como componente do parto vaginal, visando minimizar o risco de trauma ao nascimento e evitar leso do esfncter anal. Entretanto, a utilizao da episiotomia em primparas com gestao a termo 37 semanas, apresentao ceflica, durante o perodo expulsivo no previne a mulher de laceraes perineais de terceiro ou quarto graus. Resultados apontam para a ausncia de diferena na frequncia de leso perineal de terceiro e quarto graus mediante a realizao da episiotomia de rotina quando comparada restritiva, realizada quando a lacerao torna-se iminente (8,1% e 10,9% respectivamente com IC 95% 0,109 0,053)13(A). Entretanto, em primparas com idade gestacional maior do que 28 semanas, a realizao da episiotomia mediana de rotina determina laceraes de terceiro ou quarto graus em 14,3% enquanto que na indicao da episiotomia de maneira seletiva, isto , somente realizada na iminncia de lacerao, encontra-se em torno de 6,8% (IC 95% - 1,18 3,81)14(A). Dito isto, tem-se, portanto um risco aumentado para lacerao de terceiro ou quarto graus quando da indicao da episiotomia mediana de rotina com RR= 2,1214(A). Todavia, observa-se que a realizao da episiotomia mediana restritiva acompanha-se de maior risco para a ocorrncia de laceraes superficiais com 10,4% quando comparado a 2,2% na indicao de episiotomia de rotina (IC 95% - 0.08 - 0.56) e RR= 2,214(A). Com relao anlise dos desfechos secundrios avaliados aps seis semanas de ps-parto, tais como hemorragia ps-parto, percepo da dor, durao da hospitalizao aps o parto, sintomas urinrios ou intestinais, taxa de cicatrizao e complicaes, no se observam diferenas entre as mulheres submetidas episiotomia restritiva e de rotina13(A). Quando se avaliam desfechos neonatais, no se encontram diferenas em baixos ndices de Apgar dos neonatos, tanto no 1 quanto no 5 minuto, gasometrias umbilicais alteradas (pH < 7), trauma neonatal como contuses, abrases cutneas, paralisia do nervo facial, fraturas, hemorragia da retina, encefalopatia e cfalo-hematoma e admisso da criana em unidade de terapia intensiva13(A). Avaliando-se desfechos no terceiro ms aps o parto, observa-se que na presena de perneo intacto ou de laceraes do perneo espontneas de primeiro e segundo graus, no se encontra diferena significativa na funo do assoalho plvico com relao incidncia de incontinncia urinria, incontinncia fecal ou prolapso genital. Porm, avaliando-se a presena de dispareunia e

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dor perineal, a realizao da episiotomia est relacionada a maior nmero de eventos (frequncia de dispareunia de 7,9% versus 3,4% com perneo intacto, e de dor perineal de 6,7% versus 2,3%, respectivamente)15(B). Quando o perodo analisado de puerprio passa a ser de quatro anos, observa-se risco relativo de incontinncia fecal de 1,8 para mulheres submetidas episiotomia de rotina, porm, sem diferenas com relao ocorrncia de incontinncia urinria, dor perineal ou dispareunia16(B).

Recomendao: A realizao da episiotomia de rotina demonstra estar relacionada maior frequncia de dor perineal e dispareunia, no demonstrando benefcios quando da indicao materna ou fetal. 7. EXISTE BENEFCIO PERINEAL EM LONGO PRAZO NA REALIZAO DA EPISIOTOMIA DE ROTINA DURANTE O PERODO EXPULSIVO? A episiotomia tem sido h muito tempo recomendada como procedimento utilizado com a finalidade de evitar sequelas perineais aps o parto. Entretanto, pouco conhecido sobre os seus benefcios e sequelas em longo prazo. Avaliando-se alteraes urogenitais (mdia de observao de 7,3 meses ps-parto), atravs de estudo urodinmico e por meio do ndice de Oxford, em purperas que deram luz a feto nico com mais de 34 semanas, no se encontra diferena significativa nos parmetros de presso mxima de fechamento da uretra, presso anal mxima, comprimento funcional do esfncter anal em repouso e durante contrao e fora muscular do assoalho plvico, quando da realizao da episiotomia mdio-lateral-direita restritiva (realizada somente por indicao fetal mesmo mediante o severo trauma perineal) comparada episiotomia de rotina17(B). A avaliao de purperas no terceiro ms aps o parto que se apresentaram com perneo ntegro comparadas purperas com laceraes espontneas de primeiro e segundo graus demonstra que primparas submetidas episiotomia mdio-lateral-direita no apresentam diferena significativa com relao incontinncia urinria de esforo e incontinncia fecal (12,9% e 12,1% respectivamente, avaliando-se a incontinncia urinria e 2,8% e 1,9% respectivamente para incontinncia fecal)15(B). Tambm no so encontradas diferenas estatisticamente significativas no que diz respeito ao prolapso genital anterior e posterior15(B). Avaliando-se a dispareunia e a dor em regio perineal, observa-se uma maior frequncia de dor em mulheres com episiotomia mdio-lateral-direta quando comparadas a mulheres com perneo ntegro ou com laceraes espontneas de primeiro e segundo graus (7,9% e 3,4% respectivamente para a dispareunia e 6,7% e 2,3 % para a dor perineal)15(B). Quando o tempo analisado passa a ser de quatro anos, observa-se que a prevalncia da incontinncia fecal apresenta-se maior nas mulheres submetidas episiotomia de rotina quando comparadas s mulheres submetidas ao procedimento restritivo (16% e 11% respectivamente)16(B). Recomendao: A realizao da episiotomia mdio-lateral-direta no determina proteo contra o surgimento da incontinncia urinria de esforo, incontinncia fecal e prolapso genital aps o terceiro ms psparto, estando associada maior frequncia de dispareunia e dor perineal. 8. EM RELAO MORBIDADE FETAL, QUAL SERIA A SEGURANA DA INDUO DO TRABALHO DE PARTO NO PS-DATISMO? A gestao ps-termo ou prolongada reconhecida como aquela que ultrapassa 42 semanas de gestao. O nmero de gestaes ps-termo tem sido reduzido em torno de 70%, com a realizao de ultrassonografia precoce, durante o primeiro trimestre. Entretanto, embora os riscos maternos e fetais estejam aumentados na gestao prolongada, seu manejo na gestao de baixo risco ainda

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controverso. Nesse sentido a induo eletiva do trabalho de parto s 41 semanas tem sido recomendada baseada no aumento da ocorrncia de cesrea de urgncia por sofrimento fetal agudo. Observa-se que em gestantes, com feto nico e vivo, apresentao ceflica, membranas amniticas intactas, com idade gestacional de 41 semanas completas, confirmada por exame ultrassonogrfico de primeiro trimestre, com ndice de Bishop desfavorvel (< 5) e ausncia de contraes uterinas, a comparao da induo do trabalho de parto por trs mtodos distintos (misoprostol 50 g via vaginal a cada 6 horas, ocitocina na dose inicial de 1 mU/minuto aumentada a cada 15 minutos na mesma dose at atingir contraes de 200-250 unidades Montevideo, ou introduo de cateter de foley 18-G) com a conduta expectante (avaliaes semanais do lquido amnitico e realizao do perfil biofsico fetal) demonstra maior ocorrncia de partos por cesariana indicados por alterao na frequncia cardaca fetal mediante induo com a ocitocina quando comparado ao seguimento realizado sem intervenes, (13% de indicao de cesariana mediante utilizao de ocitocina e 8% no segmento apenas)18(A). Quando se avalia a macrossomia fetal (peso > 4000 g), observa-se menor ocorrncia de indicao de cesrea por alterao na frequncia cardaca fetal quando se induz o trabalho de parto (9% na induo com misoprostol; 7% com o emprego da ocitocina; 7% com a sonda de foley e 24,7% na conduta expectante)18(A). Avaliando-se desfechos neonatais, tais como distcia de bisacromial, aspirao de mecnio, ndice de Apgar < 7 no 1 ou 5 minutos, pH de cordo umbilical < 7,16 ou admisso na UTI neonatal, no se observa diferena significativa quando se comparam os diferentes tipos de induo ou a conduta expectante de seguimento. No entanto, mediante a conduta expectante, observa-se maior ocorrncia de lquido meconial e sndrome de aspirao de mecnio18(A).

Recomendao: Quando o trabalho de parto induzido a partir das 41 semanas de gestao, a morbidade neonatal apresenta-se reduzida, sem aumentar a taxa de cesrea ou a permanncia hospitalar. 9. LEVANDO-SE EM CONTA A MORBIDADE MATERNA E FETAL, EXISTIRIAM BENEFCIOS NA INDICAO DE CESREA ELETIVA EM FETOS COM ESTIMATIVA DE PESO ACIMA DE 4.000 G QUANDO COMPARADO AO PARTO NORMAL? A estimativa de peso atravs do emprego da ultrassonografia pode apresentar variabilidade em superestimar a ocorrncia de macrossomia em torno de 16% a 20% dos casos. Tal fato tem conduzido a vieses na prtica obsttrica, consequente menor tolerncia do obstetra em acompanhar o trabalho de parto em casos com estimativa de macrossomia fetal. No existe um consenso geral sobre a definio de macrossomia fetal, apresentando-se distintos pontos de corte desde o peso ao nascimento maior que 4.000 g, 4.500 g, ou 5.000 g independentemente da idade gestacional. Portanto, a prevalncia de macrossomia varia de 0,5% a 15% dependendo da definio utilizada. Os riscos maternos associados macrossomia fetal incluem trabalho de parto prolongado, parto cesariano, hemorragia ps-parto, infeco, laceraes perineais de terceiro e quarto graus, eventos tromboemblicos e acidentes anestsicos. A macrossomia fetal tambm est associada a elevado risco perinatal, tais como o trauma ao nascimento, asfixia perinatal, aspirao de mecnio. Entretanto, apesar dos riscos citados estarem bem relacionados macrossomia fetal, a melhor via de parto nestes casos tem-se mantido controversa. Avaliando-se a taxa de sobrevida neonatal entre nascidos com peso variando de 4.000 g a 4.499 g e 4.500 g a 4.999 g a cesrea aumenta o risco de morte neonatal. Aps controle de vrias caractersticas maternas e complicaes tais como tabagismo, diabetes mellitus e hipertenso, os nascidos vivos por via alta com peso entre 4.000g a 4.499g apresentam 1,3 vezes mais probabili-

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dade de morrer durante o perodo neonatal, quando comparado aos nascimentos de semelhante peso por via vaginal (IC 95% -1,11 1,53)19(B). Alm disso, o risco de morte neonatal entre os nascidos vivos por parto cesariano com peso variando de 4.500 g a 4.999 g apresenta-se 40% maior quando comparados queles nascidos por via vaginal (IC 95%1,00 1,95)19(B). No entanto, entre os nascidos com mais de 5.000 g, a realizao de cesrea apresenta-se como fator protetor, demonstrando reduo de aproximadamente 15% na mortalidade em comparao aos nascidos por via vaginal (IC 95% - 0,44 1,64 - p= 0,62)19(B).

Recomendao: Apesar de a macrossomia fetal estar associada a maior risco de complicaes materno-fetais, uma poltica visando promoo de cesrea profiltica por macrossomia suspeita no se apresenta associada reduo de mortalidade neonatal. Entretanto, o parto cesariano parece ser um fator protetor para a mortalidade em nascidos vivos com mais de 5000 g.

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REFERNCIAS 1. Herbst A, Ingemarsson I. Intermittent versus continuous electronic monitoring in labour: a randomised study. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:663-8.

2. Vintzileos AM, Antsaklis A, Varvarigos I, Papas C, Sofatzis I, MontgomeryJT. A randomized trial of intrapartum electronic fetal heart rate monitoring versus intermittent auscultation. Obstet Gynecol 1993;81:899-907. 3. Ingemarsson I, Arulkumaran S, Ingemarsson E, Tambyraja RL, Ratnam SS. Admission test: a screening test for fetal distress in labor. Obstet Gynecol1986;68:800-6. 4. Windrim R, Seaward G, Hodnett E, Akoury H, Kingdom J, Salenieks ME. A randomized controlled trial of a bedside partogram in the active management of primiparous labour. J Obstet Gynaecol Can 2006;29:27-34. 5. Fahdhy M, Chongsuvivatwong V. Evaluation of World Health Organization partograph implementation by midwives for maternity home birth in Medan, Indonesia. Midwifery 2005;21:301-10. 6. Mathai M. The partograph for the prevention of obstructed labor. Clin Obstet Gynecol 2009;52:256-69. 7. Franks P. A randomized trial of amniotomy in active labor. J Fam Practice 1990;30:49-52.

8. Shobeiri F, Tehranian N, Nazari M. Amniotomy in labor. Int J Gynaecol Obstet 2007;96:197-8. 9. Blanch G, Lavender T, Walkinshaw S, Alfirevic Z. Dysfunctional labour: a randomised trial. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:117-20. 10. Johnson N, Lilford R, Guthrie K, Thornton J, Barker M, Kelly M. Randomised trial comparing a policy of early with selective amniotomy in uncomplicated labour at term. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:340-6. 11. Ohel G, Gonen R, Vaida S, Barak S, Gaitini L. Early versus late initiation of epidural analgesia in labor: does it increase the risk of cesarean section? A randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2006;194:600-5. 12. Wong CA, Scavone BM, Peaceman AM, McCarthy RJ, Sullivan JT, Diaz NT, et al. The risk of cesarean delivery with neuraxial analgesia given early versus late in labor. N Engl J Med 2005;352:655-65. 13. Murphy DJ, Macleod M, Bahl R, Goyder K, Howarth L, Strachan B. A randomised controlled trial of routine versus restrictive use of episiotomy at operative vaginal delivery: a multicentre pilot study. BJOG 2008;115:1695-703. 14. Rodriguez A, Arenas EA, Osorio AL, Mendez O, Zuleta JJ. Selective vs routine midline episiotomy for the prevention of third- or fourth-degree lacerations in nulliparous women. Am J Obstet Gynecol 2008;198:285.e4. 15. Sartore A, De Seta F, Maso G, Pregazzi R, Grimaldi E, Guaschino S. The effects of mediolateral episiotomy on pelvic floor function after vaginal delivery. Obstet Gynecol 2004;103:669-73.

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16. Fritel X, Schaal JP, Fauconnier A, Bertrand V, Levet C, Pign A. Pelvic floor disorders 4 years after first delivery: a comparative study of restrictive versus systematic episiotomy. BJOG 2008;115:247-52. 17. Dannecker C, Hillemanns P, Strauss A, Hasbargen U, Hepp H, Anthuber C. Episiotomy and perineal tears presumed to be imminent: the influence on the urethral pressure profile, analmanometric and other pelvic floor findings--follow-up study of a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84:65-71. 18. Gelisen O, Caliskan E, Dilbaz S, Ozdas E, Dilbaz E, Ozdas E, et al. Induction of labor with three different techniques at 41 weeks of gestation or spontaneous follow-up until 42 weeks in women with definitely unfavorable cervical scores. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;120:164-69. 19. Boulet SL, Salihu HM, Alexander GR. Mode of delivery and the survival of macrossomic infants in the United States, 1995-1999. Birth 2006;33:278-83.

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II.

Dispepsia Funcional e Helicobacter Pylori

Federao Brasileira de Gastroenterologia 30 de abril de 2009 Carvalhaes A, Eisig JN, Magalhes AF, Zaterka S, Mazzoleni LE, Coelho LGV, Maguilnik I, Ncleo Brasileiro para o estudo do Helicobacter Pylori

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A coleta de trabalhos foi realizada no PubMed durante o ms de julho de 2008, com estratgia de pesquisa baseada no PICO (Paciente, Interveno ou Indicador, Controle, Outcome ou Desfecho) utilizando diferentes combinaes dos seguintes grupos de descritores: dyspepsia, uninvestigated, functional; helicobacter pylori, helicobacter infections, cagA protein; diagnosis, diagnostic techniques and procedures, laboratory techniques and procedures; urease, digestive system endoscopy, biopsy; therapeutics, therapeutic test, eradication, anti-bacterial agents, anti-ulcer agents, doseresponse relationship, treatment outcome, treatment failure, bacterial drug resistance, randomized controlled trials; prognosis, recurrence, time factors, disease progression, clinical evolution; epidemiologic studies, prevalence, epidemiology; english, portuguese, Spanish; humans. Foram recuperados 4.096 artigos dos quais os do tipo review, guideline, case reports, letter, editorial, comment, news foram excludos, bem como artigos que no preencheram os critrios de elegibilidade quanto ao tema estudado,permanecendo 773 artigos que foram cuidadosamente avaliados, utilizando-se os critrios do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford, Inglaterra. Estudos dirigidos exclusivamente para fisiologia, fisiopatologia, aspectos microbiolgicos e desenvolvimento de tcnicas laboratoriais foram excludos. Uma busca adicional com descritores Helicobacter pylori em qualquer campo com Brasil ou Brazil foi realizada, resultando em 256 trabalhos, dos quais 16 foram selecionados utilizando os mesmos critrios acima referidos. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

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OBJETIVO Estabelecer o grau de correlao de variveis pr-determinadas da Dispepsia Funcional (DF) com a infeco pelo Helicobacter Pylori (HP), em particular em relao ao diagnstico e tratamento da infeco e sua repercusso nos sintomas da DF. Os trabalhos selecionados incluam apenas pacientes adultos desde que excludas condies como gestao, co-morbidades, abordagem psquica ou prticas alternativas de tratamento. CONFLITO DE INTERESSE Coelho LGV: Recebeu honorrios das empresas EMS S/A, Medley S/A e Jansen Cilag Farmacutica para participar de simpsios; recebeu honorrios da Nycomed Pharma Ltda por participar de estudos clnicos.

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1. QUAL PREVALNCIA DA INFECO PELO HELICOBACTER PYLORI EM DIFERENTES GRUPOS POPULACIONAIS BRASILEIROS? Os trabalhos includos se referiam a grupos populacionais, muitos dos quais no diferenciavam indivduos sintomticos dos assintomticos. A tabela 1 nos informa quanto ao tipo de populao estudada e a prevalncia da infeco pelo HP.
Tabela 1 Prevalncia de infeco por Helicobacter Pylori em diferentes populaes brasileiras assintomticas, em valores percentuais e absolutos.

Prevalncia Local %
Recife1(B) So Paulo2(B) 4 cidades (B) Belo Horizonte (B) Fortaleza5(B) Pelotas (B) So Paulo (B) Amazonas8(B) Belo Horizonte9(B) Mato Grosso (B) Valor Mdio
10 7 6 4 3

Populao N
127/405 406/1037 463/963 191/308 3848/610 230/363 652/993 175/222 142/174 170/204 2940/5279 Estudantes de medicina e residentes Japoneses voluntrios saudveis Japoneses voluntrios saudveis Doadores de sangue assintomticos Populao Geral Indivduos voluntrios Doadores de sangue Indgenas Voluntrios Moradores da zona rural 31,4% 39,2% 48,1% 62,1% 63,0% 63,4% 65,6% 78,8% 81,7% 83,3% 55,7%

So Paulo, Curitiba, Mogi das Cruzes e Mirandpolis teste respiratrio, os outros nove estudos usaram mtodos sorolgicos

Foram estabelecidas as seguintes concluses, com os respectivos graus de evidncia: A prevalncia da infeco semelhante em homens e mulheres1,2,7(B); A prevalncia da infeco aumenta com a idade3-5,7,8,10(B); A prevalncia da infeco maior na classe socioeconmica mais baixa3,6,7,9,10(B); Quanto maior a promiscuidade (nmero de indivduos compartilhando a mesma casa ou cmodo), maior a prevalncia da infeco8(B). Em um dos trabalhos a prevalncia aumentou nos indivduos com menor consumo de frutas e legumes3(B). A transmisso me-filho foi investigada em um trabalho com correlao positiva2(B).

2. QUAL A PREVALNCIA DA INFECO PELO HELICOBACTER PYLORI EM DISPEPSIA FUNCIONAL E EM DISPPTICOS COM DOENA ORGNICA? O diagnstico de DF se baseou nos critrios de Roma II e Roma III, nos quais a endoscopia digestiva alta foi utilizada para afastar doena orgnica. A tabela 2 mostra a prevalncia na DF, lcera gstrica (UG), lcera duodenal (UD) e cncer gstrico (Ca).

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Tabela 2 Prevalncia de infeco por HP na DF e na dispepsia orgnica em diferentes populaes mundiais, valores percentuais e absolutos.

Dispepsia Funcional
% 74 56 52 77 69 39 79 33 67 35 57 N 32/43 56/101 0/15 91/175 77/100 23/33 24/62 38/48 54/161 61/91 30/86 157/275

lcera Gstrica
% 79 76 78 87 81 86 72 100 85 n 23/29 93/122 11/14 14/16 4/4 30/37 18/21 64/89 10/10 103/121

lcera Duodenal
% n

Cncer Gstrico
% 67 n 8/12 97/161 1/1 1/1 1/2 1/1 1/9

Ref

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

(B) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (B)

87 85 84 96

104/119 44/52 31/37 26/27

60 -

96 100 86 98 96 -

23/24 13/13 150/174 64/65 90/94 -

Como podemos verificar, a prevalncia mdia em disppticos funcionais (55%) foi inferior constatada nos ulcerosos (UG-82% e UD-90%). Como somente dois trabalhos se referiam ao adenocarcinoma gstrico, no foi estabelecida a mdia ponderal.

Recomendao: A prevalncia em disppticos funcionais inferior prevalncia em pacientes com dispepsia orgnica. 3. QUAL A PREVALNCIA DE CEPAS HP CAGA+ NA DISPEPSIA FUNCIONAL, LCERA PPTICA E CA GSTRICO? Cepas CagA+ so consideradas mais virulentas que as negativas. Em mdia 57% das cepas analisadas nos pacientes com DF eram CagA+, variando entre 7% e 77%; em pacientes com lcera pptica 76%, variando entre 60% e 98%; e em pacientes com cncer gstrico 84%, variando entre 83% e 86%23-27(B). Recomendao: A prevalncia em disppticos funcionais CagA+ inferior prevalncia em pacientes com dispepsia orgnica. 4. A PRESENA DE HELICOBACTER PYLORI FATOR DE RISCO PARA ADENOCARCINOMA GSTRICO? Vrias observaes sugerem relao entre a infeco pelo HP e maior risco de desenvolvimento de adenocarcinoma gstrico, em particular do tipo distal28(A). Risco relativo em torno de 2 foi observado por diferentes investigadores em populaes consideradas como de alto risco29-31(B). O risco relativo para adenocarcinoma no crdico varia de 5 a 11. Maior magnitude na fora de

32

associao foi observada em pacientes mais jovens32(B) e em estgio evolutivo mais avanado do tipo indiferenciado33(B). Riscos relativos de 5 a 11 foram observados em pacientes com adenocarcinoma gstrico acometendo outro local diferente da crdia34,35(B).

Recomendao: H associao entre HP e adenocarcinoma gstrico. 5. ALGUM SINTOMA DISPPTICO PODE SER CONSIDERADO COMO INDICATIVO DA INFECO PELO HELICOBACTER PYLORI? Os dados obtidos por diferentes investigadores so conflitantes. Os sintomas tipo dor e tipo dismotilidade (ou tipo ps-prandiais) so igualmente observados em pacientes infectados e no infectados36-38(B). Os sintomas tipo refluxo, dor e ps prandiais so semelhantes nos casos infectados e no infectados (refluxo-73% vs 76%, dor- 88% vs 92% e ps- prandial- 81% vs 82%)36(B). A queixa de dor epigstrica pode ser predominante nos casos positivos, 81% vs 59%, quando comparado aos negativos39(B). Em pacientes com DF, os diferentes tipos de sintomas no caracterizam a presena de infeco pelo HP37,38(B). Na DF o tipo de sintoma no se correlaciona com a presena de infeco pelo HP37,38(B). Recomendao: Na DF o tipo de sintoma no est correlacionado com a infeco por HP. 6. A ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI MELHORA OS SINTOMAS DO PACIENTE COM DISPEPSIA FUNCIONAL? Os resultados quanto melhora dos sintomas do paciente com DF decorrente da erradicao do HP so controversos. Melhora dos sintomas ou qualidade de vida foram encontrados em nove artigos40-47(A)48(B). Por outro lado, em 13 artigos no se encontrou diferena nos resultados de melhora dos sintomas ou qualidade de vida no grupo de pacientes com DF tratados da infeco, quando comparado com o grupo controle49-59(A)60(B). Recomendao: controverso se a erradicao do HP melhora os sintomas do paciente com DF. 7. QUAL O NNT PARA MELHORA DOS SINTOMAS RESULTANTE DO TRATAMENTO DE ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI NO PACIENTE COM DISPEPSIA FUNCIONAL? No houve diferena significativa no nmero dos pacientes com melhora dos sintomas na erradicao da bactria (81%) e os no erradicados (65%)49-51(A). Foi necessria a erradicao da bactria em sete pacientes com DF para melhorar a queixa dispptica em um paciente, comparado ao uso isolado do omeprazol, em avaliao realizada aps um ano40(A). Foi necessria a erradicao da bactria em quatro pacientes com DF para melhorar a queixa dispptica de um paciente, comparado ao placebo, em avaliao realizada aps um ano41(A). Outro trabalho mostrou que foi necessria a erradicao da bactria em 12 pacientes com DF para melhorar a queixa dispptica de um paciente, tratado isoladamente com lanzoprazol, em avaliao realizada aps um ano42(A) Recomendao: controverso se a erradicao da bactria produz melhora dos sintomas em pacientes com DF. Nos estudos em que se obteve melhora de sintomas, o NNT variou entre 4 e 12.

33

8. A MELHORA DOS SINTOMAS RESULTANTE DO TRATAMENTO COM INIBIDOR DE BOMBA DE PRTON NOS PACIENTES COM DISPEPSIA FUNCIONAL DIFERENTE ENTRE OS HELICOBACTER PYLORI POSITIVO E NEGATIVO? Embora o uso de inibidor de bomba de prton seja superior ao placebo no alvio dos sintomas do paciente com DF, no houve diferena na resposta quanto ausncia ou presena de infeco por HP tratada concomitantemente com a erradicao da bactria61-68(A). Recomendao: A resposta sintomtica ao uso de inibidor de bomba de prton no diferente no paciente HP positivo em relao ao HP negativo. 9. NA DISPEPSIA FUNCIONAL DEVE SER PESQUISADO O HELICOBACTER PYLORI? A infeco pelo HP fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma gstrico no crdico. Mesmo considerando que apenas alguns trabalhos demonstraram melhora dos sintomas de DF em pequena porcentagem de pacientes, indivduos disppticos de comunidades com alto risco de Ca gstrico devem ser investigados quanto presena do HP e se positivos, tratados. Recomendao: Devido associao entre adenocarcinoma e HP, este ltimo deve ser pesquisado na DF. 10. O TESTE DA UREASE SUFICIENTE PARA O DIAGNSTICO DE HELICOBACTER PYLORI NA DISPEPSIA FUNCIONAL? Em pacientes com DF, o teste de urease apresenta sensibilidade entre 90% e 98% e especificidade entre 98% e 100%. Em populao de pacientes com DF, na qual a prevalncia do HP est prxima de 50%, o teste da urease positivo confere certeza diagnstica de 97% a 99%. Por outro lado, quando o resultado negativo a certeza para excluso do diagnstico tambm alta, entre 95% e 98%69(A)70,71(B). Recomendao: O teste da urease est indicado no diagnstico de HP na DF. 11. QUAL O NNT COM PROCINTICO PARA ALIVIO DOS SINTOMAS DE PACIENTES COM DISPEPSIA FUNCIONAL ASSOCIADA OU NO INFECO PELO HELICOBACTER PYLORI? Em paciente com DF e HP positivo, com um ano de seguimento, no houve diferena significativa no nmero dos pacientes com melhora dos sintomas com o uso de cisapride ou domperidone em relao erradicao72(A). O uso de mosapride no reduziu na mdia o escore total de sintomas, nem a severidade dos sintomas, comparado ao placebo73(A). Em paciente com DF com oito semanas de seguimento, houve diferena significativa no nmero dos pacientes com ndice de melhora dos sintomas com o uso de itopride em relao ao placebo (NNT de 5)74(A). O uso de simeticone ou cisapride em pacientes disppticos reduziu a mdia do escore total de sintomas e da escala visual anloga comparado ao placebo75(A). Em paciente com dispepsia resistente a metoclopramida ou domperidone, o uso de cisapride reduziu na mdia a frequncia e intensidade da dor e desconforto, diurno ou noturno, comparado ao placebo. O nmero de pacientes e mdicos que consideraram a eficcia global boa ou excelente foi superior com cisapride em relao ao placebo, com NNT de 276(A). Houve resposta clnica com o uso de procinticos em trs dos cinco trabalhos apresentados, entretanto essa resposta foi indiferente condio de infeco pelo HP. Alm disso, os proci-

34

nticos metoclopramida, bromoprida e domperidona, disponveis em nosso meio, no foram adequadamente estudados na DF.

Recomendao: A resposta do paciente com DF ao procintico controversa, alm de ser indiferente condio de infeco por HP.

35

REFERNCIAS 1. Melo ET, Lopes EP, Almeida JR, Albuquerque MF, Moura IM. Seroprevalence of Helicobacter pylori antibodies in medical students and residents in Recife, Brazil. J Clin Gastroenterol 2003;36:134-8.

2. Ito LS, Oba-Shinjo SM, Shinjo SK, Uno M, Marie SK, Hamajima N. Community-based familial study of Helicobacter pylori infection among healthy Japanese Brazilians. Gastric Cancer 2006;9:208-16. 3. Ito LS, Oba SM, Hamajima N, Marie SK, Uno M, Shinjo SK, et al. Helicobacter pylori seropositivity among 963 Japanese Brazilians according to sex, age, generation, and lifestyle factors. Jpn J Cancer Res 2001;92:1150-6. 4. Rocha GA, Queiroz DM, Mendes EN, Oliveira AM, Moura SB, Barbosa MT, et al. Indirect immunofluorescence determination of the frequency of anti-H. pylori antibodies in Brazilian blood donors. Braz J Med Biol Res 1992;25:683-9. 5. Rodrigues MN, Queiroz DM, Rodrigues RT, Rocha AM, Luz CR, Braga LL. Prevalence of Helicobacter pylori infection in Fortaleza, Northeastern Brazil. Rev Saude Publica 2005;39:847-9. 6. Santos IS, Boccio J, Santos AS, Valle NC, Halal CS, Bachilli MC, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and associated factors among adults in Southern Brazil: a population-based cross-sectional study. BMC Public Health 2005;5:118. 7. Zaterka S, Eisig JN, Chinzon D, Rothstein W. Factors related to Helicobacter pylori prevalence in an adult population in Brazil. Helicobacter 2007;12:82-8.

8. Almeida Cunha RP, Alves FP, Rocha AM, Rocha GA, Camargo LM, Nogueira PO, et al. Prevalence and risk factors associated with Helicobacter pylori infection in native populations from Brazilian Western Amazon. Trans R Soc Trop Med Hyg 2003;97:382-6. 9. de Oliveira AM, Rocha GA, Queiroz DM, de Moura SB, Rabello AL. Seroconversion for Helicobacter pylori in adults from Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93:261-3. 10. Souto FJ, Fontes CJ, Rocha GA, de Oliveira AM, Mendes EN, Queiroz DM. Prevalence of Helicobacter pylori infection in a rural area of the state of Mato Grosso, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 1998;93:171-4. 11. Baako BN, Darko R. Incidence of Helicobacter pylori infection in Ghanaian patients with dyspeptic symptoms referred for upper gastrointestinal endoscopy. West Afr J Med 1996;15:223-7. 12. Lin JT, Wang JT, Wu MS, Wang TH, Lee TK, Chen CJ. Seroprevalence study of Helicobacter pylori infection in patients with gastroduodenal diseases. J Formos Med Assoc 1994;93:122-7. 13. Kazi JI, Jafarey NA, Alam SM, Zuberi SJ, Kazi AM, Qureshi H, et al. Association of Helicobacter pylori with acid peptic disease in Karachi. J Pak Med Assoc 1990;40:240-1. 14. Fraser AG, Ali MR, McCullough S, Yeates NJ, Haystead A. Diagnostic tests for Helicobacter pylori-can they help select patients for endoscopy? N Z Med J 1996;109:95-8.

36

15. Bakka AS, El-Gariani AB, AbouGhrara FM, Salih BA. Frequency of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients in Libya. Saudi Med J 2002;23:1261-5. 16. Gabay G, Novis BH, Pomeranz IS, Bernheim J, Leichtmann G, Peri M, et al. Helicobacter pylori infection--its prevalence and diagnosis in Israel. Isr J Med Sci 1991;27:335-7. 17. Solari CA, Araruna RP, Reis EM, Hofer E, Dias G, Moraes G, et al. Helicobacter pylori in dyspeptic children and adults: endoscopic, bacteriologic and histologic correlations. Mem Inst Oswaldo Cruz 1994;89:581-6. 18. Magalhaes AF, Almeida JR, Guerrazzi F, Yamanaka A, Mesquita MA, Trevisan MA, Ulson CM. Chronic gastritis associated to Helicobacter pylori in patients with non-ulcerating dyspepsia and with duodenal ulcer. Rev Paul Med 1991;109:197-203. 19. Hashemi MR, Rahnavardi M, Bikdeli B, Dehghani ZM. H pylori infection among 1000 southern Iranian dyspeptic patients. World J Gastroenterol 2006;12:5479-82. 20. Kolk H. Evaluation of symptom presentation in dyspeptic patients referred for upper gastrointestinal endoscopy in Estonia. Croat Med J 2004;45:592-8. 21. Wilhelmsen I, Haug TT, Ursin H, Berstad A. Discriminant analysis of factors distinguishing patients with functional dyspepsia from patients with duodenal ulcer. Significance of somatization. Dig Dis Sci 1995;40:1105-11. 22. Barenys M, Abad A, Pons JM, Moreno V, Rota R, Granados A, et al. Scoring system has better discriminative value than Helicobacter pylori testing in patients with dyspepsia in a setting with high prevalence of infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:1275-82. 23. Magalhes AF, Carvalhaes A, Natan-Eisig J, Paraso-Ferraz JG, Trevisan M, Zaterka S. CagA status and Helicobacter pylori eradication among dyspeptic patients. Gastroenterol Hepatol 2005;28:441-4. 24. Peters TM, Owen RJ, Slater E, Varea R, Teare EL, Saverymuttu S. Genetic diversity in the Helicobacter pylori cag pathogenicity island and effect on expression of anti-CagA serum antibody in UK patients with dyspepsia. J Clin Pathol 2001;54:219-23. 25. Faundez G, Troncoso M, Figueroa G. cagA and vacA in strains of Helicobacter pylori from ulcer and non-ulcerative dyspepsia patients. BMC Gastroenterol 2002;2:20. 26. Holtmann G, Talley NJ, Mitchell H, Hazell S. Antibody response to specific H. pylori antigens in functional dyspepsia, duodenal ulcer disease, and health. Am J Gastroenterol 1998;93:1222-7. 27. Ali M, Khan AA, Tiwari SK, Ahmed N, Rao LV, Habibullah CM. Association between cagpathogenicity island in Helicobacter pylori isolates from peptic ulcer, gastric carcinoma, and non-ulcer dyspepsia subjects with histological changes. World J Gastroenterol 2005;11:6815-22. 28. Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998;114:1169-79. 29. Ma JL, Zhang L, Pan KF, Liu WD, Feng GS, You WC. Helicobacter pylori and the progression of gastric cancer: a 10-year cohort study. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005;85:2758-61.

37

30. Wang RT, Wang T, Chen K, Wang JY, Zhang JP, Lin SR, et al. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: evidence from a retrospective cohort study and nested case-control study in China. World J Gastroenterol 2002;8:1103-7. 31. Yuan JM, Yu MC, Xu WW, Cockburn M, Gao YT, Ross RK. Helicobacter pylori infection and risk of gastric cancer in Shanghai, China: updated results based upon a locally developed and validated assay and further follow-up of the cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:621-4. 32. Kamangar F, Qiao YL, Blaser MJ, Sun XD, Katki H, Fan JH, et al. Helicobacter pylori and oesophageal and gastric cancers in a prospective study in China. Br J Cancer 2007;96:172-6. 33. Tatemichi M, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S; Japan Public Health Center Study Group. Different etiological role of Helicobacter pylori (Hp) infection in carcinogenesis between differentiated and undifferentiated gastric cancers: a nested case-control study using IgG titer against Hp surface antigen. Acta Oncol 2008;47:360-5. 34. Hansen S, Melby KK, Aase S, Jellum E, Vollset SE. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. A nested case-control study. Scand J Gastroenterol 1999;34:353-60. 35. Simn JH, Forsgren A, Berglund G, Florn CH. Association between Helicobacter pylori and gastric carcinoma in the city of Malm, Sweden. A prospective study. Scand J Gastroenterol 1997;32:1215-21. 36. Werdmuller BF, van der Putten AB, Loffeld RJ. Symptom clusters cannot be used in distinguishing Helicobacter pylori positive or negative patients with functional dyspepsia. Neth J Med 1998;53:164-7. 37. Lu CL, Chang FY, Chen TS, Chen CY, Jiun KL, Lee SD. Helicobacter pylori colonization does not influence the symptomatic response to prokinetic agents in patients with functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:500-4. 38. Glasbrenner B, Weiler S, Ellenrieder V, Muller P, Adler G. Relationship between Helicobacter pylori infection, histological gastritis, and functional dyspepsia. Hepatogastroenterology 1998;45:2238-43. 39. Perri F, Clemente R, Festa V, Annese V, Quitadamo M, Rutgeerts P, et al. Patterns of symptoms in functional dyspepsia: role of Helicobacter pylori infection and delayed gastric emptying. Am J Gastroenterol 1998;93:2082-8. 40. McColl K, Murray L, El-Omar E, Dickson A, El-Nujumi A, Wirz A, et al. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998;339:1869-74. 41. Ruiz Garca A, Gordillo Lpez FJ, Hermosa Hernn JC, Arranz Martnez E, Villares Rodrguez JE. Effect of the Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia: randomised placebo-controlled trial]. Med Clin (Barc) 2005;124:401-5. 42. Malfertheiner P, MOssner J, Fischbach W, Layer P, Leodolter A, Stolte M, et al. Helicobacter pylori eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:615-25.

38

43. Raghunath AS, Hungin AP, Mason J, Jackson W. Helicobacter pylori eradication in longterm proton pump inhibitor users in primary care: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:585-92. 44. Chiba N, Veldhuyzen Van Zanten Sj, Escobedo S, Grace E, Lee J, Sinclair P, et al. Economic evaluation of helicobacter pylori eradication in the cadet-hp randomized controlled trial of h. pylori-positive primary care patients with uninvestigated dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:349-58. 45. Bruley Des Varannes S, Fljou JF, Colin R, Zam M, Meunier A, Bidaut-Mazel C. There are some benefits for eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1177-85. 46. Goh KL, Parasakthi N, Peh SC, Wong NW, Lo YL, Puthucheary SD. Helicobacter pylori infection and non-ulcer dyspepsia: the effect of treatment with colloidal bismuth subcitrate. Scand J Gastroenterol 1991;26:1123-31. 47. Gilvarry J, Buckley MJ, Beattie S, Hamilton H, OMorain CA. Eradication of Helicobacter pylori affects symptoms in non-ulcer dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1997;32:535-40. 48. Suzuki H, Masaoka T, Sakai G, Ishii H, Hibi T. Improvement of gastrointestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia after successful eradication therapy. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1652-60. 49. Mazzoleni LE, Sander GB, Ott EA, Barros SG, Francesconi CF, Polanczyk CA, et al. Clinical outcomes of eradication of Helicobacter pylori in nonulcer dyspepsia in a population with a high prevalence of infection: results of a 12-month randomized, double blind, placebocontrolled study. Dig Dis Sci 2006;51:89-98. 50. Ott EA, Mazzoleni LE, Edelweiss MI, Sander GB, Wortmann AC, Theil AL, et al. Helicobacter pylori eradication does not cause reflux oesophagitis in functional dyspeptic patients: a randomized, investigator-blinded, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1231-9. 51. Koskenpato J, Farkkil M, Sipponen P. Helicobacter pylori eradication and standardized 3 month omeprazole therapy in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 2001;96:2866-72. 52. Hsu PI, Lai KH, Tseng HH, Lo GH, Lo CC, Lin CK, et al. Eradication of Helicobacter pylori prevents ulcer development in patients with ulcer-like functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:195-201. 53. Froehlich F, Gonvers JJ, Wietlisbach V, Burnand B, Hildebrand P, Schneider C, et al. Helicobacter pylori eradication treatment does not benefit patients with nonulcer dyspepsia. Am J Gastroenterol;96:2329-36. 54. Whitehead MW, Phillips RH, Sieniawska CE, Delves HT, Seed PT, Thompson RP, et al. Double-blind comparison of absorbable colloidal bismuth subcitrate and nonabsorbable bismuth subnitrate in the eradication of Helicobacter pylori and the relief of nonulcer dyspepsia. Helicobacter 2000;5:169-75. 55. Blum AL, Talley NJ, OMorain C, van Zanten SV, Labenz J, Stolte M, et al. Lack of effect of treating Helicobacter pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. Omeprazole plus

39

Clarithromycin and Amoxicillin Effect One Year after Treatment (OCAY) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1875-81. 56. Veldhuyzen van Zanten SJ, Fedorak RN, Lambert J, Cohen L, Vanjaka A. Absence of symptomatic benefit of lansoprazole, clarithromycin, and amoxicillin triple therapy in eradication of Helicobacter pylori positive, functional (nonulcer) dyspepsia. Am J Gastroenterol 2003;98:1963-9. 57. Miwa H, Hirai S, Nagahara A, Murai T, Nishira T, Kikuchi S, et al. Cure of Helicobacter pylori infection does not improve symptoms in non-ulcer dyspepsia patients-a doubleblind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:317-24. 58. Talley NJ, Vakil N, Ballard ED, Fennerty MB. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1999;341:1106-11. 59. Talley NJ, Janssens J, Lauritsen K, Racz I, Bolling-Sternevald E. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 months follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter Induced Dyspepsia (ORCHID) Study Group. BMJ 1999;318:833-7. 60. Patchett S, Beattie S, Leen E, Keane C, OMorain C. Eradicating Helicobacter pylori and symptoms of non-ulcer dyspepsia. BMJ 1991;303:1238-40. 61. Jarbol DE, Kragstrup J, Stovring H, Havelund T, Schaffalitzky de Muckadell OB. Proton pump inhibitor or testing for Helicobacter pylori as the first step for patients presenting with dyspepsia? A cluster-randomized trial. Am J Gastroenterol 2006;101:1200-8. 62. Moayyedi P, Delaney BC, Vakil N, Forman D, Talley NJ. The efficacy of proton pump inhibitors in nonulcer dyspepsia: a systematic review and economic analysis. Gastroenterology 2004;127:1329-37. 63. Delaney BC, Qume M, Moayyedi P, Logan RF, Ford AC, Elliott C, et al. Helicobacter pylori test and treat versus proton pump inhibitor in initial management of dyspepsia in primary care: multicentre randomised controlled trial (MRC-CUBE trial). BMJ 2008;336:651-4. 64. Ford AC, Moayyedi P, Jarbol DE, Logan RF, Delaney BC. Meta-analysis: H. pyloritest and treat compared with empirical acid suppression for managing dyspepsia? Aliment Pharmacol Ther 2008;28:534-44. 65. Talley NJ, Lauritsen K. The potential role of acid suppression in functional dyspepsia: the BOND, OPERA, PILOT, and ENCORE studies. Gut 2002;50:iv36-41. 66. Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Pare P, Duckworth M, Raisanen P, Pap A, et al. Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double-blind, randomized, placebo-controlled trials (the Bond and Opera studies). Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1055-65. 67. Wong WM, Wong BC, Hung WK, Yee YK, Yip AW, Szeto ML, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of four weeks of lansoprazole for the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients. Gut 2002;51:502-6. 68. Bolling-Sternevald E, Lauritsen K, Aalykke C, Havelund T, Knudsen T, Unge P, et al. Effect of profound acid suppression in functional dyspepsia: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 2002; 37:1395-402.

40

69. Chomvarin C, Kulsuntiwong P, Mairiang P, Sangchan A, Kulabkhow C, Chau-in S, et al. Detection of H. pylori in dyspeptic patients and correlation with clinical outcomes. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2005;36:917-22. 70. Yoosuf HM, Rao UA, Thyagarajan SP. A comparative study between rapid urease (modified), CLO test, culture and histopathological examination for Helicobacter pylori in patients with acid peptic diseases. Indian J Pathol Microbiol 1995;38:349-54. 71. Goh KL, Cheah PL, Navaratnam P, Chin SC, Xiao SD. HUITAI rapid urease test: a new ultra-rapid biopsy urease test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. J Dig Dis 2007;8:139-42. 72. Ang TL, Fock KM, Teo EK, Chan YH, Ng TM, Chua TS, et al. Helicobacter pylori eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia: a randomized, double-blind study. J Gastroenterol 2006;41:647-53. 73. Hallerbck BI, Bommelaer G, Bredberg E, Campbell M, Hellblom M, Lauritsen K, et al. Dose finding study of mosapride in functional dyspepsia: a placebo-controlled, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:959-67. 74. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T, Adam B, Parow C. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006;354:832-40. 75. Holtmann G, Gschossmann J, Mayr P, Talley NJ. A randomized placebo-controlled trial of simethicone and cisapride for the treatment of patients with functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1641-8. 76. Van Outryve M, De Nutte N, Van Eeghem P, Gooris JP. Efficacy of cisapride in functional dyspepsia resistant to domperidone or metoclopramide: a double-blind, placebo-controlled study. Scand J Gastroenterol Suppl 1993;195:47-52.

41

III.

Doena Nodular da Tireide: Diagnstico

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabea e Pescoo 30 de maio de 2009 Kimura ET, Tincani AJ Ward LS, Nogueira CR, Carvalho GA, Maia AL, Tavares MR, Teixeira G, Kulcsar MAV, Biscolla RPM, Cavalcanti CEO, Correa LAC, del Negro A, Friguglieti CUM, Hojaij F, Abraho M, Volpi EM, Vaisman M, Andrada NC

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DE MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A base consultada foi o MEDLINE/Pubmed, atravs dos descritores: thyroid; thyroid nodule; thyroid neoplasms; microcarcinoma thyreoidectomy; ultrassonography; ultrasonography doppler, color; incidentaloma; palpation; biopsy, fine-needle; radionuclide imaging, positron - emission tomography, tomography; diagnosis; frozen section; follow-up; goiter; hyperthyroidism; hyperfunctioning. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Oferecer aos profissionais de sade e estudantes de medicina, orientaes sobre como diagnosticar a doena nodular da tireide, baseadas nas melhores evidncias disponveis na literatura sobre o assunto. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado - parcial.

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INTRODUO Ndulos tireoidianos so encontrados frequentemente na prtica clnica e representam a principal manifestao clnica de uma srie de doenas tireoidianas. Estudos epidemiolgicos conduzidos em reas suficientes em iodo tm demonstrado que 4% a 7 % das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam ndulo palpvel1(C). Entretanto, estudos ultrassonogrficos (US) mostram que esta prevalncia ainda maior, variando de 19% a 67%, com maior incidncia em mulheres e idosos1(C)2(B). A grande importncia no manejo dos ndulos tireoidianos baseia-se no fato de que, apesar da grande maioria representar leses benignas, necessrio excluir o cncer da tireide, que ocorre em 5% a 10 % dos casos3(D)4,5(B).

1. TODO NDULO DE TIREIDE DEVE SER INVESTIGADO COM MTODOS COMPLEMENTARES? Quando se detecta um ndulo tireoidiano, uma histria clnica completa e um exame clnico cuidadoso devero ser realizados visando principalmente definio das caractersticas do ndulo e a avaliao da presena de linfadenomegalia cervical e a funo tireoidiana. Apesar da histria clnica, na maioria das vezes, no ser sensvel ou especfica, existem alguns sintomas e/ou sinais que sugerem um maior risco para malignidade6-8(B). Na tabela 1 esto listados alguns dos sinais, sintomas e dados de histria clnica que auxiliam na avaliao de risco para malignidade.
Tabela 1 Sinais e histria clnica de risco de malignidade em pacientes com doena nodular tireoidiana

Histria Clnica
Irradiao prvia na regio cervical Paciente jovem (<20) ou acima de 60 anos Sexo masculino Histria familiar de cncer de tiride ou NEN2 Mudana de voz ou na deglutio

Sinais clnicos
Ndulo de crescimento rpido Ndulo de consistncia endurecida e/ou irregular Fixao no tecido adjacente Linfoadenomegalia ipsilateral Paralisia da corda vocal ispilateral

O risco de cncer semelhante em pacientes com ndulos palpveis ou incidentalmente detectados por mtodos diagnsticos por imagem, os chamados incidentalomas9(B).

Recomendao: A histria clnica e o exame fsico podem sugerir malignidade, mas mtodos complementares so necessrios para a definio do diagnstico de benignidade ou malignidade de um ndulo7,10-13(B). Todo o ndulo de tireide deve ser investigado com mtodos complementares, pois sejam incidentalomas ou ndulos palpveis, independente do tamanho, eles tm o mesmo risco de cncer9(B). 2. QUE EXAMES LABORATORIAIS PODEM SER RECOMENDADOS E EM QUAIS SITUAES? Como a avaliao clnica nem sempre sensvel para detectar uma disfuno tireoidiana, principalmente no idoso, a dosagem de TSH deve ser solicitada na avaliao inicial do ndulo tireoidiano14(B). Se a concentrao de TSH estiver subnormal, as concentraes de T4 e T3 livres devero ser solicitadas para se caracterizar a presena e o grau do hipertireoidismo observando sempre que diversas situaes ou drogas podem levar supresso dos nveis de TSH8(B). Investi-

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gao adicional ser necessria, caso se confirme o hipertireoidismo. Um estudo recente sugere que valores elevados do TSH esto associados a um risco maior de neoplasia maligna14(B). A grande maioria dos pacientes com carcinoma da tireide so eutireoidianos 15(C). Se as concentraes de TSH estiverem elevadas, a dosagem de anticorpo antiperoxidase (antiTPO) deve ser solicitada para confirmar Tireoidite de Hashimoto16,17(A). A utilidade da determinao srica da calcitonina na avaliao inicial do ndulo tireoidiano no est bem determinada na literatura, pois persistem dvidas quanto sensibilidade dos ensaios existentes e da relao custo/ benefcio de tal determinao18(B). No entanto, deve ser indicada quando h suspeita clnica de tumor medular (histria pessoal e/ou familiar)19(A). Em relao tireoglobulina (Tg), um teste relativamente insensvel no diagnstico de neoplasia maligna da tireide e no deve ser solicitado na avaliao inicial do ndulo tireoidiano20(B).

Recomendao: Toda doena nodular necessita fazer dosagem de TSH, pois valor elevado do mesmo associase a risco maior de neoplasia14(B). E nos casos de TSH elevado dosa-se anticorpo antiperoxidase (anti-TPO) para confirmar associao de DNT com Tireoidite de Hashimoto16(A). Na investigao laboratorial inicial de uma doena nodular da tireide no h necessidade de dosar tireoglobulina (Tg)20(B); assim como calcitonina18(B), que deve ser dosada apenas quando houver suspeita clnica de carcinoma medular da tireide19(A). 3. QUAL O VALOR DA ULTRASSONOGRAFIA NO DIAGNSTICO E SEGUIMENTO DOS PACIENTES PORTADORES DE DOENA NODULAR DA TIREIDE (DNT)? O exame de ultrassonografia (US) convencional ou com Doppler (US/Doppler) o principal exame de imagem no diagnstico dos ndulos tireoidianos. Permite avaliar a textura da glndula, tamanho, extenso, ecogenicidade, presena, tamanho, nmero, posio e caractersticas de ndulos, relao da glndula e ndulos com as estruturas cervicais, presena de malformaes glandulares, alm de estudar alteraes da cadeia linftica do pescoo. Na suspeita de ndulos em tireide, o exame fsico de palpao deve ser complementado pela avaliao ultrassonogrfica, que amplia em cinco vezes a deteco de ndulos de tireide no identificados palpao21(B). O exame ultrassonogrfico de pescoo para avaliao de tireide deve ser solicitado na presena de suspeita clnica de doena nodular da tireide e na avaliao de ndulo de tireide diagnosticado por outro mtodo de imagem tais como: cintilografia, tomografia computadorizada (TC) de pescoo, ressonncia magntica (RM) de pescoo; e no deve ser utilizado como mtodo de screening para rastreamento de doenas tireoidianas em paciente assintomtico22(D). Na presena de ndulos, alm do nmero, tamanho e localizao, importante a avaliao de caractersticas como ecogenicidade, bordos, presena de calcificaes, e caractersticas do fluxo sanguneo nodular e glandular, possveis ao exame US/Doppler. A presena de alteraes nodulares como ecogenicidade heterognea de ndulo slido (isoecogenicidade e hipoecogenicidade intranodular), margens irregulares, microcalcificaes, fluxo vascular predominante intranodular na ultrassonografia com Doppler7(B) e linfonodos cervicais anormais excluindo os submandibulares (tamanho acima de 7 mm no menor eixo, forma irregular, alterao da arquitetura interna com perda da hiperecogenicidade central, ecotextura heterognea, calcificaes internas, reas de cistificao e hipervascularizao)23(B), determinam o aumento do risco destes ndulos serem neoplasia maligna. Como orientao bsica indicado que o exame de US englobe todo o pescoo, incluindo o compartimento visceral e linftico em todas as avaliaes, e se possvel, com profissional habili-

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tado. Alm da avaliao da doena nodular da tireide, o US auxilia no exame de Puno Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) ao orientar a posio da agulha na regio mais representativa do ndulo, aumentando a sensibilidade do mtodo de 91,8% para 97,1%24(B). No seguimento do doente portador de ndulo de tireide, a US de pescoo possui papel importante no controle de ndulos maiores que 1,0 cm, sabidamente benignos por exame de PAAF prvio. Observando-se um crescimento acima de 15% no seu volume em 89% dos doentes num perodo de cinco anos25(B), a US orienta a necessidade de repuno quando indicado e monitoriza o tamanho do ndulo, antecipando o surgimento de sintomas compressivos em situaes de aumento de volume maior e mais rpido.

Recomendao: Os exames de US convencional ou com Doppler (US/Doppler) no devem ser utilizados como mtodo de screening para rastreamento de doenas tireoidianas em paciente assintomtico22(D). Na suspeita clnica de doena nodular da tireide, o exame fsico de palpao deve ser complementado pela avaliao ultrassonogrfica, que amplia em cinco vezes a deteco de ndulos no identificados palpao21(B). No seguimento clnico destes ndulos maiores que 1,0 cm, sabidamente benignos por exame de PAAF prvio, o US ou US/Doppler orientam a necessidade de repuno25(B). No caso de incidentaloma (ndulo de tireide menor que 1 cm e diagnosticado por outros mtodos de imagem realizados com a inteno de diagnstico de doenas que no seja a DNT); deve o diagnstico ser complementado por avaliao ultrassonogrfica, pois as caractersticas da ecogenicidade avaliam o risco deste ndulo, achado acidentalmente, ser maligno23(B). 4. O EXAME ULTRASSONOGRFICO COM DOPPLER AUXILIA NA DETECO DE NDULOS MALIGNOS NA INVESTIGAO DA DNT? Pacientes portadores de ndulos tireoidianos solitrios podem se beneficiar da sequncia de exames auxiliares, iniciando-se com US convencional, com o qual se avalia a ecogenicidade do ndulo, presena de halo perifrico e microcalcificaes26(B). Hipoecogenicidade, microcalcificaes e halo incompleto favorecem o diagnstico de malignidade. O tamanho do ndulo per se, maior ou menor que 1 cm, no sugere a histologia benigna ou maligna do mesmo26(B). Na presena de caractersticas suspeitas ao US convencional, o Doppler pode auxiliar na avaliao dos ndulos sugestivos de malignidade, avaliando-se a presena de vascularizao central, seja pelo critrio de Chammas ou Lagalla7,9,26,27(B). A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo do US simples 46%, 73%, 34% e 82% para ndulos tireoidianos isolados e 35%, 72%, 14% e 90% na doena multinodular. A vascularizao do ndulo com Doppler aumenta discretamente a sensibilidade, mas reduz ligeiramente a especificidade28(A). Embora o Doppler auxilie na estratificao do risco de malignidade do ndulo tireoidiano, ele no substitui a puno aspirativa28(A)7,9,26,27(B). Recomendao: Embora o US e/ou USDoppler auxiliem na estratificao do risco de malignidade do ndulo tireoidiano, eles no substituiem a puno aspirativa28(A)7,9,26,27(B). A investigao da Doena Nodular da Tireide deve iniciar-se com exame ultrassonogrfico (US) convencional26(B). Na presena de caractersticas suspeitas ao US convencional de malignidade, pode-se acrescentar o Doppler (US/Doppler), pois a avaliao da vascularizao central aumenta discretamente a sensibilidade do US simples28(A).

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5. COMO SELECIONAR OS PACIENTES COM DNT QUE DEVEM OU NO SER SUBMETIDOS PUNO ASPIRATIVA POR AGULHA FINA (PAAF)? A puno bipsia com agulha fina em ndulos tireoidianos o exame mais acurado para se distinguir a natureza maligna ou benigna dos referidos ndulos2,29(B). Pacientes com ndulo maior que 1 cm e funo tireoidiana normal devem ter seu ndulo puncionado2(B). Ndulos menores que 1 cm devero ser puncionados se apresentarem sinais de suspeita de malignidade ultrassonografia8,30(B), conforme j apresentadas as caractersticas em outra questo. Estes tambm so os critrios para selecionar ndulos a serem puncionados em paciente portador de mltiplos ndulos da tireide8,30(B). A bipsia dirigida pela ultrassonografia diminui significativamente a possibilidade de material insuficiente para avaliao do ndulo, com p< 0,001, mas as pequenas alteraes de sensibilidade e especificidade para diagnstico de malignidade no so significativas (p=0,74)31(B). Puno com agulha fina feita por palpao tem sensibilidade de 100%, especificidade de 94%, valor preditivo positivo de 67% e valor preditivo negativo de 100%. J a puno com agulha fina guiada por ultrassonografia tem sensibilidade de 100%, especificidade de 80%, valor preditivo positivo de 73% e valor preditivo negativo de 100%31(B). Paciente que na primeira puno por agulha fina no teve diagnstico poder repetir a PAAF com bipsia preferencialmente dirigida por ultrassonografia32(C). Quando no tiver definio de um diagnstico (resultado indeterminado), o diagnstico s ser definido pela anatomia patolgica33(B). Recomendao: Recomenda-se a PAAF em pacientes eutiroideos com ndulo (s) maior (es) que 1 cm2(B) e esta bipsia pode ser feita por palpao ou guiada por ultrassonografia31,34(B). Quando no se estabelece um diagnstico (indeterminado) na primeira bipsa, o PAAF poder ser repetido e neste caso, de preferncia com ultrassonografia. A puno de ndulo(s) menor (es) que 1 cm devem ser guiados por ultrassonografia8,30(B). 6. NO DIAGNSTICO DE DNT, ALM DA ULTRASSONOGRAFIA E DO PAAF, O QUE A TOMOGRAFIA E O PET-SCAN PODERIAM ACRESCENTAR? A TC no tem indicao na deteco de malignidade na DNT por sua baixa sensibilidade34,35(B). A TC por emisso de positrons 18F-fluorodeoxiglicose (18FDGPET), com TC (18FDG-PET/ CT) ou sem, poderia distinguir ndulos benignos de malignos j que a atividade metablica no carcinoma teoricamente tornaria esta leso mais vida pelo radiofrmaco. Entretanto, a sensibilidade da 18FDG-PET/CT varia em torno de 60%36,37(B). O mtodo pode ser interessante para afastar malignidade, j que possui valor preditivo negativo de 83% com o uso de um valor de captao arbitrrio (SUV) de 537(B). Foi sugerido que o 18FDG-PET/CT poderia prevenir cirurgias desnecessrias em leses de citologia indeterminada onde seu valor preditivo negativo foi descrito como de 95 a 100%38(A)39(B), mas outros estudos com 18FDG-PET40,41(A) e com 18FDG-PET/CT36(B) mostraram que tanto leses benignas como malignas tm avidez pelo 18FDG. Em concluso, no existe ainda evidncia de que o 18FDGPET, com ou sem CT, acrescente na identificao de malignidade do ndulo. Recomendao: At o momento, a Tomografia Computadorizada34,35(B) e a Tomografia por Emisso de Psitrons36(B) no apresentam superioridade no diagnstico de malignidade em portador de Doena Nodular da Tireide.

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7. QUAL O BENEFCIO DA CINTILOGRAFIA NO DIAGNSTICO DE DNT? Na presena de tireotoxicose e TSH supresso, o mapeamento com radionucldeos de ndulos tireoidianos importante para indicar se o ndulo hiperfuncionante (quente). O ndulo hiperfuncionante com ou sem supresso extranodular quase sempre benigno, enquanto que o ndulo no funcionante, que representa 90% dos ndulos, tem risco de 10% de ser maligno42(A). O mapeamento poder ser realizado com iodo radioativo (131I ou 123I) e pertecnetato de Tecncio (99mTc). Radioistopos iodados so captados e organificados pela glndula, sendo preferidos para realizar o exame, uma vez que 3% a 8% dos ndulos que parecem ser funcionantes ao mapeamento com 99mTc no o so quando mapeados com iodo radioativo43(B). Por outro lado, fica demonstrado que utilizar 99mTc para separar ndulos malignos de benignos apresenta 84,4%, 95,4% e 93,3% de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo, respectivamente44(B). Alm da indicao para a deteco de ndulos hiperfuncionantes, o mapeamento est indicado na determinao do status funcional de um ndulo cuja PAAF foi consistente com o diagnstico de neoplasia folicular, objetivando a deteco de um ndulo quente (provvel adenoma folicular), bem como na diferenciao dos ndulos, em um bcio multinodular45(C). Recomendao: A cintilografia til para definir o diagnstico de ndulo hiperfuncionante, mas no tem valor diagnstico para distinguir malignidade e benignidade do ndulo42(A). 8. PACIENTE COM NDULO DE TIREIDE MENOR QUE 1 CM DIAGNOSTICADO POR EXAME DE ULTRASSONOGRAFIA. QUAL A CONDUTA? Ndulos de tireide menores que 1,0 cm de dimetro diagnosticados por US em pacientes assintomticos so designados de incidentaloma46(C). Para ndulos de tireide menores que 1,0 cm diagnosticados no exame de US, que possuem algum dos fatores de risco para neoplasia maligna (populao de alto risco), sugere-se a realizao de exame de PAAF guiado por US, para investigao diagnstica8,29(B). Para ndulos de tireide menores que 1,0 cm diagnosticados por US, cujos pacientes no possuam fatores de risco para neoplasia maligna (populao de baixo risco), sugere-se o controle com exame de imagem de US peridico (anual) acrescido do controle da funo hormonal tireoidiana47(D). O acompanhamento clnico peridico deve ser reavaliado caso surjam fatores de risco para neoplasia maligna, que indiquem a investigao com PAAF. Constituem fatores de risco para neoplasia maligna da glndula tireide (populao de alto risco): Dados epidemiolgicos: sexo masculino, extremos de idade (abaixo de 20 e acima de 60 anos);
Antecedentes pessoais: exposio radiao ionizante teraputica ou acidental; Antecedentes familiares: de cncer de tireide (principalmente papilfero e medular) Dados de exame fsico e histria clnica: ndulo fibroso e aderido a planos profundos e superficiais, adenomegalia cervical satlite, disfonia. Disfagia e crescimento rpido no se aplicam para ndulos menores que 1,0 cm diagnosticados por ultrassonografia. Dados ultrassonogrficos: ecogenicidade heterognea de ndulo slido (isoecogenicidade e hipoecogenicidade intranodular), margens irregulares, microcalcificaes, fluxo vascular predominante intranodular na ultrassonografia com Doppler7(B) e linfonodos anormais excluindo os submandibulares (tamanho acima

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de 7 mm no menor eixo, forma irregular, alterao da arquitetura interna com perda da hiperecogenicidade central, ecotextura heterognea, calcificaes internas, reas de cistificao e hipervascularizao23(B). Torna-se importante observar no acompanhamento ultrassonogrfico dos doentes que possuem baixo risco de neoplasia maligna, que pacientes portadores de carcinoma papilfero de tireide menores que 1,0 cm diagnosticados por PAAF e submetidos a controle ultrassonogrfico, 70% permanecem com o mesmo tamanho e somente 10% apresentam um aumento do dimetro maior que 1 cm48(B), sugerindo que o critrio de monitorizao do tamanho do ndulo no seja o principal fator para se indicar, a PAAF durante este perodo de acompanhamento ultrassonogrfico.

Recomendao: Paciente portador de incidentaloma deve realizar exame ultrassonogrfico (US e/ou US Doppler) e assim definir se paciente de baixo risco ou alto risco para cncer de tireide23(B). Para paciente de baixo risco sugere-se o controle com exame de imagem de US peridico (anual) acrescido do controle da funo hormonal tireoidiana47(D). Para paciente de alto risco sugere-se a realizao de exame de PAAF guiado por US, para investigao diagnstica8,29(B). Esquema da conduta preconizada para o paciente com ndulo de tireide

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REFERNCIA 1. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med 1968;69:537-40.

2. Brander AE, Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid abnormalities detected at us screening: A 5-year follow-up. Radiology 2000;215:801-6. 3. Coeli CM, Brito AS, Barbosa FS, Ribeiro MG, Sieiro AP, Vaisman M. [incidence and mortality from thyroid cancer in brazil]. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005;49:503-9. 4. de Matos PS, Ferreira AP, Ward LS. Prevalence of papillary microcarcinoma of the thyroid in brazilian autopsy and surgical series. Endocr Pathol2006 Summer;17:165-73. 5. Hayat MJ, Howlader N, Reichman ME, Edwards BK. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the surveillance, epidemiology, and end results (seer) program. Oncologist 2007;12:20-37. 6. Okamoto T, Yamashita T, Harasawa A, Kanamuro T, Aiba M, Kawakami M, et al. Test performances of three diagnostic procedures in evaluating thyroid nodules: Physical examination, ultrasonography and fine needle aspiration cytology. Endocr J 1994;41:243-7. 7. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: Predictive value of ultrasound and colordoppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1941-6.

8. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: Management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med 1997;126:226-31. 9. Rago T, Vitti P, Chiovato L, Mazzeo S, De Liperi A, Miccoli P, et al. Role of conventional ultrasonography and color flow-doppler sonography in predicting malignancy in cold thyroid nodules. Eur J Endocrinol 1998;138:41-6. 10. Alexander EK, Marqusee E, Orcutt J, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, et al. Thyroid nodule shape and prediction of malignancy. Thyroid 2004;14:953-8. 11. Cappelli C, Pirola I, Cumetti D, Micheletti L, Tironi A, Gandossi E, et al. Is the anteroposterior and transverse diameter ratio of nonpalpable thyroid nodules a sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration cytology? Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:689-93. 12. Peccin S, de Castsro JA, Furlanetto TW, Furtado AP, Brasil BA, Czepielewski MA. Ultrasonography: Is it useful in the diagnosis of cancer in thyroid nodules? J Endocrinol Invest 2002;25:39-43. 13. Tomimori EK, Bisi H, Medeiros-Neto G, Camargo RY. [ultrasonographic evaluation of thyroid nodules: Comparison with cytologic and histologic diagnosis]. Arq Bras Endocrinol Metabol 2004;48:105-13. 14. Boelaert K, Horacek J, Holder RL, Watkinson JC, Sheppard MC, Franklyn JA. Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4295-301.

49

15. Wong CK, Wheeler MH. Thyroid nodules: Rational management. World J Surg 2000;24:934-41. 16. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: A twenty-year follow-up of the whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55-68. 17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum tsh, t(4), and thyroid antibodies in the united states population (1988 to 1994): National health and nutrition examination survey (nhanes iii). J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489-99. 18. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: Experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:163-8. 19. Papi G, Corsello SM, Cioni K, Pizzini AM, Corrado S, Carapezzi C, et al. Value of routine measurement of serum calcitonin concentrations in patients with nodular thyroid disease: A multicenter study. J Endocrinol Invest 2006;29:427-37. 20. Pacini F, Pinchera A, Giani C, Grasso L, Doveri F, Baschieri L. Serum thyroglobulin in thyroid carcinoma and other thyroid disorders. J Endocrinol Invest 1980;3:283-92. 21. Wiest PW, Hartshorne MF, Inskip PD, Crooks LA, Vela BS, Telepak RJ, et al. Thyroid palpation versus high-resolution thyroid ultrasonography in the detection of nodules. J Ultrasound Med 1998;17:487-96. 22. Wang C, Crapo LM. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol Metab Clin North Am 1997;26:189-218. 23. Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, Kunreuther E, Contreras M, Cibas ES, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3411-7. 24. Danese D, Sciacchitano S, Farsetti A, Andreoli M, Pontecorvi A. Diagnostic accuracy of conventional versus sonography-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid 1998;8:15-21. 25. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, et al. Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules. Ann Intern Med 2003;138:315-8. 26. Appetecchia M, Solivetti FM. The association of colour flow doppler sonography and conventional ultrasonography improves the diagnosis of thyroid carcinoma. Horm Res 2006;66:249-56. 27. Summaria V, Mirk P, Costantini AM, Maresca G, Ardito G, Bellantone R, et al. [role of doppler color ultrasonography in the diagnosis of thyroid carcinoma]. Ann Ital Chir 2001;72:277-82. 28. Stacul F, Bertolotto M, De Gobbis F, Calderan L, Cioffi V, Romano A, et al. Us, colourdoppler us and fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of thyroid nodules. Radiol Med 2007;112:751-62.

50

29. Sidoti M, Marino G, Resmini E, Augeri C, Cappi C, Cavallero D, et al. The rational use of fine needle aspiration biopsy (fnab) in diagnosing thyroid nodules. Minerva Endocrinol 2006;31:159-72. 30. Chammas MC, Gerhard R, de Oliveira IR, Widman A, de Barros N, Durazzo M, et al. Thyroid nodules: Evaluation with power doppler and duplex doppler ultrasound. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:874-82. 31. Can AS, Peker K. Comparison of palpation-versus ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsies in the evaluation of thyroid nodules. BMC Res Notes 2008; 1:12. 32. Merchant SH, Izquierdo R, Khurana KK. Is repeated fine-needle aspiration cytology useful in the management of patients with benign nodular thyroid disease? Thyroid 2000;10:489-92. 33. Yang J, Schnadig V, Logrono R, Wasserman PG. Fine-needle aspiration of thyroid nodules: A study of 4703 patients with histologic and clinical correlations. Cancer 2007;111:306-15. 34. Jin J, Wilhelm SM, McHenry CR. Incidental thyroid nodule: Patterns of diagnosis and rate of malignancy. Am J Surg 2009;197:320-4. 35. Shetty SK, Maher MM, Hahn PF, Halpern EF, Aquino SL. Significance of incidental thyroid lesions detected on ct: Correlation among ct, sonography, and pathology. AJR Am J Roentgenol 2006;187:1349-56. 36. Hales NW, Krempl GA, Medina JE. Is there a role for fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in cytologically indeterminate thyroid nodules? Am J Otolaryngol 2008;29:113-8. 37. Mitchell JC, Grant F, Evenson AR, Parker JA, Hasselgren PO, Parangi S. Preoperative evaluation of thyroid nodules with 18fdg-pet/ct. Surgery 2005;138:1166-74. 38. Sebastianes FM, Cerci JJ, Zanoni PH, Soares J Jr, Chibana LK, Tomimori EK, et al. Role of 18f-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in preoperative assessment of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4485-8. 39. de Geus-Oei LF, Pieters GF, Bonenkamp JJ, Mudde AH, Bleeker-Rovers CP, Corstens FH, et al. 18f-fdg pet reduces unnecessary hemithyroidectomies for thyroid nodules with inconclusive cytologic results. J Nucl Med 2006;47:770-5. 40. Kim JM, Ryu JS, Kim TY, Kim WB, Kwon GY, Gong G, et al. 18f-fluorodeoxyglucose positron emission tomography does not predict malignancy in thyroid nodules cytologically diagnosed as follicular neoplasm. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1630-4. 41. Smith RB, Robinson RA, Hoffman HT, Graham MM. Preoperative fdg-pet imaging to assess the malignant potential of follicular neoplasms of the thyroid. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138:101-6. 42. Hurtado-Lopez LM, Arellano-Montano S, Torres-Acosta EM, Zaldivar-Ramirez FR, Duarte-Torres RM, Alonso-De-Ruiz P, et al. Combined use of fine-needle aspiration biopsy, mibi scans and frozen section biopsy offers the best diagnostic accuracy in the assessment of the hypofunctioning solitary thyroid nodule. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1273-9.

51

43. Shambaugh GE 3rd, Quinn JL, Oyasu R, Freinkel N. Disparate thyroid imaging. Combined studies with sodium pertechnetate tc 99m and radioactive iodine. JAMA 1974;228:866-9. 44. Sharma R, Mondal A, Shankar LR, Sahoo M, Bhatnagar P, Sawroop K, et al. Differentiation of malignant and benign solitary thyroid nodules using 30- and 120-minute tc-99m MIBI scans. Clin Nucl Med 2004;29:534-7. 45. Kneafsey B, Gillen P, Brady MP. Limitations of thyroid scanning in solitary thyroid nodules. Ir J Med Sci 1994;163:451-4. 46. Nam-Goong IS, Kim HY, Gong G, Lee HK, Hong SJ, Kim WB, et al. Ultrasonographyguided fine-needle aspiration of thyroid incidentaloma: Correlation with pathological findings. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60:21-8. 47. Sarlis NJ, Gourgiotis L. Unresolved issues, dilemmas and points of interest in thyroid cancer: A current perspective. Hormones (Athens) 2004;3:149-70. 48. Ito Y, Uruno T, Nakano K, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K, et al. An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid. Thyroid 2003;13:381-7.

52

IV.

Doena Nodular da Tireide: Tratamento e Seguimento

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabea e Pescoo 30 de maio de 2009 Tincani AJ, Kimura ET, Ward LS, Teixeira G, Kulcsar MAV, Tavares MR, del Negro A, Correa LAC, Abraho M, Friguglieti CUM, Volpi EM, Maia AL, Nogueira CR, Biscolla RPM, Carvalho GA, Cavalcanti CEO, Vaisman M, Hojaiji F, Andrada NC

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DE MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA PUBMED (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed) Mesh: thyroid; thyroid nodule; thyroid neoplasms; microcarcinoma thyreoidectomy; ultrassonography; ultrasonography doppler, color; incidentaloma; palpation; biopsy, fine-needle; radionuclide imaging, positron - emission tomography, tomography; diagnosis; frozen section; follow-up; goiter; hyperthyroidism; hyperfunctioning; levothyroxine. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS Oferecer aos profissionais de sade e estudantes de medicina, orientaes sobre como tratar a doena nodular da tireide e como fazer o seguimento do paciente portador da doena nodular benigna, baseadas nas melhores evidncias disponveis na literatura sobre o assunto. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado - parcial.

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INTRODUO Ndulos tireoidianos so frequentemente observados na prtica clnica e representam a principal manifestao clnica de uma srie de doenas tireoidianas, incluindo malignidade1(D). Mesmo aps a excluso de malignidade, os pacientes com ndulos benignos necessitam de acompanhamento clnico, que pode incluir alm do exame clnico, exames laboratoriais e condutas teraputicas clnica e/ou cirrgica1(D).

1. PARA NDULOS BENIGNOS, SEM INDICAO CIRRGICA, QUE PROCEDIMENTOS PODERIAM SER REALIZADOS? Ndulos tireoidianos com citologia benigna requerem seguimento por haver uma taxa de falso negativo de 1% a 11% na citologia obtida atravs de bipsia com agulha fina (PAAF)2(B)3(D). O seguimento deve ser feito com ultrassonografia seriada com intervalos de 12 a 18 meses, a maioria dos ndulos benignos aumentam de tamanho e em geral de forma lenta4(B). Quando o ndulo crescer 20% ou mais em relao ao volume inicial est indicado repetir a PAAF guiada com ultrassonografia; neste caso a taxa de falso negativo muito baixa (<0,5 %)5,6(C). A administrao de levotiroxina para suprimir o TSH e consequentemente reduzir o volume do ndulo no recomendada, a reduo significativa apenas numa minoria de pacientes e com o uso prolongado da levotiroxina7(A). O crescimento dos ndulos pouco dependente do TSH, alm dos efeitos deletrios do tratamento supressivo a longo prazo no osso e no corao8(A)9,10(B)5(C)11(D). O tratamento com radioiodo (131iodo) est indicado para ablao do tecido autnomo e reduo de volume tireoidiano. Ndulos txicos so mais radioresistentes do que bcio difuso txico e requerem doses maiores de radioiodo (30 a 100mCi)12(B). A maioria dos pacientes fica eutireoideo, com reduo de volume do bcio que varia de 30% a 60%13(C). O tratamento com radioiodo em ndulos atxicos uma alternativa efetiva quando a cirurgia esta contraindicada14(B)15(C). A administrao de pequenas doses de TSH recombinante em pacientes com bcio multinodular aumenta a captao de radioiodo em at quatro vezes em 24 a 72 horas e pode ser uma alternativa efetiva16,17(B). A injeo percutnea de etanol guiada com ultrassonografia (IPE) utilizada em alguns centros para tratamento de ndulos benignos de tireide18,19(B). Nos ndulos csticos a IPE superior simples aspirao do contedo cstico, com reduo superior a 50% do volume inicial em 90% dos casos20(A)21(B). H controvrsias no uso da IPE sozinha para ndulos txicos, que tm alta taxa de recorrncia e bons resultados com tratamento cirrgico e com radioiodo. Em ndulos em que foram associados IPE com radioiodo observou-se reduo do tamanho dos mesmos em 12 meses, porm em amostra pequena22(B). Nos ndulos slidos atxicos a IPE promove uma reduo significativa no volume nodular, sendo uma alternativa simples e segura em relao ao tratamento cirrgico23,24(B). A IPE uma alternativa para tratamento de ndulos slidos e mistos de tireide. Ocasiona reduo considervel de volume nodular, melhorando sintomas locais sendo, porm, menos eficaz em ndulos autnomos20(A)18,19,21(B). Recomendao: Os ndulos benignos devem ser seguidos com ultrassonografia seriada com intervalos de 12 a 18 meses4(B) e submetidos nova PAAF apenas se crescerem 20% ou mais em relao ao volume inicial5,6(C). Ndulos autnomos podem ser tratados com radioiodo (131iodo) 12 (B). Esta teraputica tambm pode ser uma alternativa para pacientes com ndulos atxicos e contraindicao de cirurgia14(B). A injeo percutnea de etanol guiada com ultrassonografia (IPE) pode ser interessante, particularmente para ndulos csticos20(A).

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2. QUAL A CONDUTA E SEGUIMENTO QUANDO UM NDULO QUENTE DIAGNOSTICADO? No ndulo quente, se o paciente est eutireoidiano, o tratamento pode ser indicado com base no tamanho do ndulo, compresso de estruturas adjacentes ou mesmo queixas estticas. A deciso teraputica tambm pode levar em considerao o risco do hipertireoidismo franco (4%/ano, principalmente nos pacientes com doena cardaca25(B). Dentre os tratamentos disponveis destaca-se a radioterapia com 131I pelo fato de ser um tratamento simples, eficaz, seguro e barato. Os ndices de cura, considerados como normalizao da cintilografia e TSH srico, so em torno de 75%26(D). O principal efeito colateral o hipotireotidismo que ocorre em aproximadamente 10% dos casos em cinco anos, independente do tipo de protocolo utilizado26(D). A cirurgia to efetiva quanto o radioiodo, e a escolha vai depender principalmente da preferncia pessoal do mdico e do paciente. A cirurgia geralmente escolhida para pacientes jovens e com ndulos grandes enquanto o radioiodo o preferido para pacientes idosos e para aqueles com ndulos pequenos26(D). O tipo de cirurgia geralmente indicado a lobectomia subtotal. A frequncia das complicaes vai depender de vrios fatores sendo o mais importante a experincia da equipe cirrgica27(B). A recorrncia rara e a taxa de hipotireoidismo relativamente baixa28(C). Um outro tipo de tratamento a injeo percutnea de etanol. Vrios centros, principalmente na Itlia, tm sugerido a utilizao da injeo percutnea de etanol para tratamento do ndulo hiperfuncionante nos ltimos anos. No entanto, estudos comparativos entre essa modalidade teraputica com o radioiodo ou cirurgia so escassos e realizados em pacientes selecionados29(B)30,31(C). Uma das principais limitaes do tratamento a necessidade de vrias sesses para alcanar a cura32(C). Como a dor local o principal e mais frequente efeito colateral (90% dos casos), o tratamento interrompido em um significante nmero de casos33(B). Recomendao: Radioterapia com 131I para os ndulos txicos26(D), embora cirurgia tambm possa ser usada, particularmente para pacientes jovens e com ndulos grandes26(D). 3. EXISTE TRATAMENTO CLNICO EFICAZ PARA NDULO BENIGNO? discutvel o tratamento com levotiroxina nos ndulos benignos de tireide, no existindo uma conduta universalmente aceita7(A). A supresso do TSH (com o uso em doses supressivas de levotiroxina) parece ter um efeito no crescimento do ndulo em populaes com deficincia ou baixa ingesta de iodo7(A). Porm, nas populaes que residem em reas suficientes em iodo, os diferentes estudos referem diminuio, estabilizao e at aumento do ndulo aps uso de terapia supressiva (dependendo do tamanho do ndulo, nvel de TSH e outros fatores)7(A). Os efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular, aumento de fibrilao atrial a longo prazo e no sistema sseo, aumento do turnover sseo, representando um fator de predisposio para perda de massa ssea, principalmente em mulheres menopausadas, justificam as restries ao seu uso34(A)9(B). Recomendao: No recomendado o uso de levotiroxina para tratamento de ndulos benignos7(A). 4. NA CIRURGIA DA TIREIDE INDICADA POR NDULO SUSPEITO PARA MALIGNIDADE, H NECESSIDADE DE EXAME ANATOMOPATOLGICO POR CONGELAO (EAC) INTRAOPERATRIO? Quando o resultado da puno aspirativa de um ndulo tireoidiano suspeito para malignidade, ele corresponde :

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 Suspeito para carcinoma papilfero; Suspeito para carcinoma medular; Suspeito para outros carcinomas primrios ou secundrios da tireide; Suspeito para carcinona anaplsico, quando se pode encontrar muita necrose35(D). Malignidade encontrada em 20% a 75% destes ndulos suspeitos para malignidade35(D) e resseco cirrgica e exame anatomopatolgico sero indicados para a maioria deles36(D). Nestes casos, pode-se lanar mo do exame anatomopatolgico intraoperatrio por congelao (EAC). O EAC influencia a deciso intraoperatria em 5% dos casos37(B), sendo 0,6% dos ndulos benignos e 20% suspeitos para malignidade PAAF38(B). Para ndulos suspeitos para malignidade, a sensibilidade do EAC de 90%, especificidade de 100%, valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 90,9%39(B). Quando o resultado da PAAF de malignidade e a ultrassonografia tambm tem suspeita de malignidade, o EAC poderia ser desnecessrio, pois existe risco elevado de malignidade (94,9%)40(B), porm ainda existem controvrsias sobre este assunto. Quando h suspeita para malignidade de qualquer carcinoma, o EAC no teve falsos positivos e somente 2,3% de falsos negativos41(B). O achado de exame anatomopatolgico de congelao positivo para malignidade associou-se a tireoidectomia total, com p<0,01, RR=6 e IC 95% 3 a 10. Quando o exame foi negativo para malignidade, associou-se lobectomia com p<0,05,RR=0,5 e IC95% 0,3 a 0,9637(B).

Recomendao: Pode-se lanar mo do exame anatomopatolgico intraoperatrio por congelao (EAC) nos casos em que a citologia foi suspeita para malignidade, pois com esta suspeita, o EAC no tem falsos positivos e somente 2,3% de falsos negativos41(B).

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REFERNCIAS 1. Hegeds L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med 2004;351:1764-71.

2. Ylagan LR, Farkas T, Dehner LP. Fine needle aspiration of the thyroid: a cytohistologic correlation and study of discrepant cases. Thyroid 2004;14:35-41. 3. Castro MR, Gharib H. Thyroid fine-needle aspiration biopsy: progress, practice, and pitfalls. Endocr Pract 2003;9:128-36. 4. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, et al. Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules. Ann Intern Med 2003;138:315-8. 5. Brander AE, Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid abnormalities detected at US screening: a 5-year follow-up. Radiology 2000;215:801-6. 6. Orlandi A, Puscar A, Capriata E, Fideleff H. Repeated fine-needle aspiration of the thyroid in benign nodular thyroid disease: critical evaluation of long-term follow-up. Thyroid 2005;15:274-8. 7. Castro MR, Caraballo PJ, Morris JC. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4154-9.

8. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006;295:1033-41. 9. Gharib H, Mazzaferri EL. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med 1998;128:386-94. 10. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4278-89. 11. Biondi B, Palmieri EA, Klain M, Schlumberger M, Filetti S, Lombardi G. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options. Eur J Endocrinol 2005;152:1-9. 12. Bolusani H, Okosieme OE, Velagapudi M, Parsons K, Lazarus JH. Determinants of longterm outcome after radioiodine therapy for solitary autonomous thyroid nodules. Endocr Pract 2008;14:543-9. 13. Nygaard B, Hegedus L, Nielsen KG, Ulriksen P, Hansen JM. Long-term effect of radioactive iodine on thyroid function and size in patients with solitary autonomously functioning toxic thyroid nodules. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:197-202. 14. Nygaard B, Hegedus L, Gervil M, Hjalgrim H, Soe-Jensen P, Hansen JM. Radioiodine treatment of multinodular non-toxic goitre. BMJ 1993;307:828-32. 15. de Klerk JM, van Isselt JW, van Dijk A, Hakman ME, Pameijer FA, Koppeschaar HP, et al. Iodine-131 therapy in sporadic nontoxic goiter. J Nucl Med 1997;38:372-6. 16. Duick DS, Baskin HJ. Significance of radioiodine uptake at 72 hours versus 24 hours after pretreatment with recombinant human thyrotropin for enhancement of radioiodine therapy in patients with symptomatic nontoxic or toxic multinodular goiter. Endocr Pract 2004;10:253-60.

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17. Albino CC, Mesa CO Jr, Olandoski M, Ueda CE, Woellner LC, Goedert CA, et al. Recombinant human thyrotropin as adjuvant in the treatment of multinodular goiters with radioiodine. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2775-80. 18. Lee SJ, Ahn IM. Effectiveness of percutaneous ethanol injection therapy in benign nodular and cystic thyroid diseases: long-term follow-up experience. Endocr J 2005;52:455-62. 19. Bennedbaek FN, Nielsen LK, Hegeds L. Effect of percutaneous ethanol injection therapy versus suppressive doses of L-thyroxine on benign solitary solid cold thyroid nodules: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:830-5. 20. Bennedbaek FN, Hegeds L. Treatment of recurrent thyroid cysts with ethanol: a randomized double-blind controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5773-7. 21. Valcavi R, Frasoldati A. Ultrasound-guided percutaneous ethanol injection therapy in thyroid cystic nodules. Endocr Pract 2004;10:269-75. 22. Zingrillo M, Modoni S, Conte M, Frusciante V, Trischitta V. Percutaneous ethanol injection plus radioiodine versus radioiodine alone in the treatment of large toxic thyroid nodules. J

Nucl Med 2003;44:207-10.

23. Guglielmi R, Pacella CM, Bianchini A, Bizzarri G, Rinaldi R, Graziano FM, et al. Percutaneous ethanol injection treatment in benign thyroid lesions: role and efficacy. Thyroid 2004;14:125-31. 24. Zingrillo M, Collura D, Ghiggi MR, Nirchio V, Trischitta V. Treatment of large cold benign thyroid nodules not eligible for surgery with percutaneous ethanol injection. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3905-7. 25. Sandrock D, Olbricht T, Emrich D, Benker G, Reinwein D. Long-term follow-up in patients with autonomous thyroid adenoma. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;128:51-5. 26. Ferrari C, Reschini E, Paracchi A. Treatment of the autonomous thyroid nodule: a review. Eur J Endocrinol 1996;135:383-90. 27. al-Suliman NN, Ryttov NF, Qvist N, Blichert-Toft M, Graversen HP. Experience in a specialist thyroid surgery unit: a demographic study, surgical complications, and outcome. Eur J Surg 1997;163:13-20. 28. OBrien T, Gharib H, Suman VJ, van Heerden JA. Treatment of toxic solitary thyroid nodules: surgery versus radioactive iodine. Surgery 1992;112:1166-70. 29. Monzani F, Caraccio N, Goletti O, Casolaro A, Lippolis PV, Cavina E, et al. Treatment of hyperfunctioning thyroid nodules with percutaneous ethanol injection: Eight years experience. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106 Suppl 4:S54-8. 30. Sardanelli F, Giordano GD, Melani E, Parodi RC, Giusti M, Garlaschi G. Magnetic resonance evaluation of autonomous thyroid nodules treated by percutaneous ethanol injection. Magma 1997;5:267-74. 31. Mincheva L, Simeonov S, Troev D, Mitkov M, Pavlova M, Iliev D, et al. Percutaneous ethanol sclerotherapy of autonomous thyroid nodules: preliminary results. Folia Med (Plovdiv) 1997;39:49-54.

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32. Tarantino L, Giorgio A, Mariniello N, de Stefano G, Perrotta A, Aloisio V, et al. Percutaneous ethanol injection of large autonomous hyperfunctioning thyroid nodules. Radiology 2000;214:143-8. 33. Bennedbaek FN, Karstrup S, Hegeds L. Percutaneous ethanol injection therapy in the treatment of thyroid and parathyroid diseases. Eur J Endocrinol 1997;136:240-50. 34. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249-52. 35. Layfield LJ, Cibas ES, Gharib H, Mandel SJ. Thyroid aspiration cytology: current status. CA Cancer J Clin 2009;59:99-110. 36. Faquin WC. The thyroid gland: recurring problems in histologic and cytologic evaluation. Arch Pathol Lab Med 2008;132:622-32. 37. Brooks AD, Shaha AR, DuMornay W, Huvos AG, Zakowski M, Brennan MF, et al. Role of fine-needle aspiration biopsy and frozen section analysis in the surgical management of thyroid tumors. Ann Surg Oncol 2001;8:92-100. 38. Cetin B, Aslan S, Hatiboglu C, Babacan B, Onder A, Celik A, et al. Frozen section in thyroid surgery: is it a necessity? Can J Surg 2004;47:29-33. 39. Llatas M, Rosales T, Moll C, Conejeros J, Martnez S, Galofre J. [Hemithyroidectomy: when it is necessary an intraoperative frozen-section biopsy?]. Acta Otorrinolaringol Esp 2008;59:159-62. 40. 4Moon HJ, Kwak JY, Kim EK, Kim MJ, Park CS, Chung WY, et al. The combined role of ultrasound and frozen section in surgical management of thyroid nodules read as suspicious for papillary thyroid carcinoma on fine needle aspiration biopsy: a retrospective study. World J Surg 2009;33:950-7. 41. Chao TC, Lin JD, Chao HH, Hsueh C, Chen MF. Surgical treatment of solitary thyroid nodules via fine-needle aspiration biopsy and frozen-section analysis. Ann Surg Oncol 2007;14:712-8.

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V.

Hipotireoidismo: Diagnstico
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo Sociedade Brasileira de Medicina de Famlia e Comunidade Associao Brasileira de Psiquiatria 31 de agosto de 2009 Nogueira CR, Kimura ET, Carvalho GA, Sgarbi JA, Ward LS, Maciel LMZ, Silva MRD, Stein AT, Wagner HL, Hetem LAB, Andrada NC

Autoria:

Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DE MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foram revisados artigos nas bases de dados do MEDLINE (PubMed) e outras fontes de pesquisa, sem limite de tempo. A estratgia de busca utilizada baseou-se em perguntas estruturadas na forma P.I.C.O. (das iniciais Paciente, Interveno, Controle, Outcome). Foram utilizados como descritores: hypothyroidism; thyroidites; thyroidites autoimmune; Hashimoto disease; thyroid nodule; hyperprolactinemia; galactorrhea; Euthyroid Sick Syndromes; depression disorder;.hyrotrophs, receptors,thyrotropin; thyrotropin-releasing hormone; prolactinoma; autoantibodies; Ultrassonography; lithium; signs and symptoms; diagnosis; diagnosis diferential; therapy (subheading). GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Apresentar as melhores recomendaes de diagnstico focando o hipotireoidismo primrio, central e subclnico. Estudos foram analisados para as associaes hipotireoidismo e depresso e para a sndrome do eutireoidismo doente. O diagnstico de hipotireoidismo congnito ser abordado em outra diretriz. CONFLITO DE INTERESSE Ward LS: Recebeu honorrios por apresentao em conferncia patrocinado pelo Laboratrio Ach; Sgarbi JA: Recebeu honorrios por apresentao em palestra, participao em simpsios e pesquisa patrocinados pelos Laboratrios Abbott, Ach, Merck, Merck Sharp Dhome, Glaxo, Novartis, Novo,-Nordisk, Sanofi-Aventis e Takeda.

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INTRODUO Hipotireoidismo definido como um estado clnico resultante de quantidade insuficiente de hormnios circulantes da glndula tireide para suprir uma funo orgnica normal. A forma mais prevalente a doena tireoidiana primria, denominado de hipotireoidismo primrio e ocasionado por uma falncia da prpria glndula, mas tambm pode ocorrer hipotireoidismo devido a doena hipotalmica ou hipofisria (denominado hipotireoidismo central)1(D). As principais etiologias do hipotireoidismo primrio so: doena auto-imune da tireide, tambm denominada de Tireoidite de Hashimoto (caracterizada pela presena de auto-anticorpos), deficincia de iodo, reduo do tecido tireoidiano por iodo radioativo ou por cirurgia usada no tratamento de Doena de Graves ou do cncer da tireide. Raramente a etiologia devido doena infiltrativa ou infecciosa da tireide2(B). O hipotireoidismo central ocorre por estmulo insuficiente da glndula tireide pelo TSH, por prejuizo na secreo ou funo do hipotlamo (hipotireoidismo tercirio) ou hipfise (hipotireoidismo secundrio). A clnica do hipotireoidismo central menos exuberante que a do primrio3(D). O hipotireoidismo subclnico, tambm denominado de doena tireoidiana mnima, diagnosticado quando os nveis de hormnios tireoidianos esto dentro do valor de referncia do laboratrio embora o hormnio estimulante da tireide (TSH) esteja elevado4(B). No existe na literatura nvel de TSH definido para o diagnstico de hipotireoidismo subclnico. Pode representar uma falncia inicial da glndula tireide, principalmente por tireoidite auto-imune e pode ocorrer na ausncia de sintomas2(B)

1. QUANDO SUSPEITAR DE HIPOTIREOIDISMO? Os sintomas clnicos do hipotireoidismo primrio, geralmente por doena autoimune, evoluem de maneira insidiosa ao longo de vrios anos5(B). O seguimento do TSH elevado apresenta risco de desenvolvimento de hipotireoidismo em mulheres com OR de 8 (IC 95% 3-20) e em homens com OR de 44 (IC 95% 19-109). O seguimento feito por presena de anticorpo antimicrossomal positivo apresenta risco de desenvolvimento de hipotireoidismo em mulheres com OR de 8 (IC 95% 5-15) e em homens de 25 (IC 95%10-63). Quando o seguimento feito em pacientes que apresentam conjuntamente TSH elevado e anticorpo antimicrossomal positivo, encontramos risco de desenvolvimento de hipotireoidismo em mulheres com OR de 38 (IC 95% 22-65) e em homens OR de 173 (IC 95% 81-370)5(B). As manifestaes clnicas se distribuem numa ampla gama de sinais e sintomas (tabela 1) que podem se apresentar isoladamente ou em combinaes e intensidade diversas6(B). Sinal clnico com importante valor diagnstico no hipotireoidismo a alterao do reflexo de Aquiles6(B). Os sintomas referidos pelos indivduos idosos, faixa etria de maior incidncia, merecem ser valorizados7(A)8(B). Mulheres em idade frtil que apresentam sintomas de distrbio menstrual e de infertilidade devem ser investigadas bioquimicamente para hipotireoidismo9(C), assim como todos pacientes com hipercolesterolemia10(A). Pelo fato de que muitos dos sintomas no hipotireoidismo, principalmente na fase inicial da doena, so queixas comuns (por ex: como fadiga, cansao, pele seca, ganho de peso) mesmo em indivduos eutireoidianos, a alterao da funo tireoidiana s pode ser confirmada pela dosagem de TSH8(B). Recomendao: Devem ser investigados bioquimicamente para hipotireoidismo todos os pacientes que apresentam isoladamente ou em combinao as manifestaes citadas no quadro clnico7(A), alm de mulheres com distrbios menstruais e de infertilidade9(C) e portadores de hipercolesterolemia10(A).

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Tabela 1

Manifestaes Clnicas no Hipotireoidismo

Cansao/Fadiga/Exausto Sonolncia Perda de concentrao/memria Intolerncia ao frio Constipao Depresso Ganho de Peso Aumento de volume da tireide Menstruao Irregular Sndrome do tunel do carpo Dficit de audio Pele seca Unhas quebradias Edema palpebral/ pretibial no compressivo Bradicardia Presso alta Alterao do Reflexo de Aquiles

2. H CORRELAO ENTRE HIPOTIREOIDISMO PRIMRIO E GALACTORRIA? No hipotireoidismo primrio clnico e subclnico observa-se uma certa frequncia de hiperprolactinemia e parte destes pacientes, principalmente mulheres, podem apresentar galactorria11(B). Este quadro se normaliza com o tratamento do hipotireoidismo. A hiperprolactinemia seria resultante dos nveis elevados de TRH, um mediador de liberao de prolactina (PRL)12(B), e observada predominantemente em mulheres antes da menopausa. Pelo fato de ser menos frequente em mulheres menopausadas e nos homens13(B), o estrgeno14(D) deve ter uma participao na ao estimulatria do hormnio liberador de tireotropina (TRH) no lacttrofo. Recomendao: Pacientes que apresentam galactorria11(B), principalmente em mulheres, devem ser investigados para a possibilidade de hipotireoidismo primrio12(B). Se confirmado a correlao, no h necessidade de tratamento especfico da galactorria, somente do hipotireodismo. 3. COMO PREDIZER SE O HIPOTIREOIDISMO SUBCLNICO IR PROGREDIR PARA O HIPOTIREOIDISMO? A taxa de progresso anual hipotireoidismo subclnico ao hipotireoidismo em mulheres com nveis sricos elevados do TSH ( 6,0 mU/L) e anticorpos antitireoidianos positivos foi de 4,3%; com nveis sricos elevados do TSH e anticorpos antitireoidianos negativos foi de 2,6%, e com somente anticorpos antitireoidianos positivos, foi de 2,1%. Ao final do seguimento de 20 anos,

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55% das mulheres com concentraes sricas elevadas do TSH e anticorpos tireoidianos positivos na avaliao basal progrediram ao hipotireoidismo, contra apenas 33% e 27% daquelas com aumento isolado do TSH ou dos anticorpos tireoidianos, respectivamente5(B). Histria familiar positiva de doena tireoidiana, presena de bcio e paridade no foram associados ao risco de progresso para hipotireoidismo15(B). Em homens, o nmero reduzido de casos alm de intervalo de confiana largo limitou o poder estatstico das evidncias de associao5(B). Mulheres com hipotireoidismo subclnico foram seguidas por perodo mdio de 9,2 anos. Ao final do seguimento, 28% progrediram para o hipotireoidismo, 68% mantiveram-se em hipotireoidismo subclnico e 4% regrediram ao eutireoidismo. O valor inicial do TSH constituiu-se no principal fator de risco para predio de progresso ao hipotireoidismo, seguido por anticorpos antimicrossomais positivos e pela reserva tireoidiana diminuda15(B). Ao estudar mulheres com mais de 55 anos e hipotireoidismo subclnico persistente, a taxa de incidncia de hipotireoidismo foi de 9,9 casos por 100 pacientes-ano para toda amostra. Pacientes com nveis sricos iniciais de TSH entre 5,0 e 9,9 mIU/L tiveram menores taxas de progresso (1,8%). Por outro lado, pacientes com nveis sricos iniciais do TSH acima de 10 mIU/L apresentaram taxas mais elevadas de progresso (19,7%) com 73,5 casos por 100 pacientes-ano. Anlise de regresso logstica multivariada de Cox mostrou que o nico fator independente associado com a progresso ao hipotireoidismo foi a concentrao srica inicial do TSH16(B). Aspectos ultrassonogrficos tambm foram associados ao risco de progresso para o hipotireoidismo. A presena de aspectos ultrassonogrficos compatveis com tireoidite crnica aumentou o risco de evoluo do hipotireoidismo subclnico para o hipotireoidismo entre pacientes com nveis sricos do TSH entre 5 e 10 mIU/L durante trs anos de seguimento17(B). Em crianas e adolescentes a normalizao ou manuteno dos nveis basais do TSH foram observadas na maioria dos pacientes e a progresso ao hipotireoidismo parece ocorrer menos frequentemente18(B). Idade, sexo feminino, presena de anticorpos antitireoidianos positivos e concentrao srica do TSH na avaliao inicial so fatores preditivos independentes de progresso do hipotireoidismo subclnico ao hipotireoidismo5(B).

Recomendao: A taxa de risco de progresso do hipotireoidismo subclnico ao hipotireoidismo aumenta com a idade, sexo feminino, e na presena de anticorpos antitireoidianos positivos5(B). O nico fator independente que se associa progresso para hipotireoidismo foi a concentrao srica inicial do TSH, com maiores taxas quando o TSH inicial for acima de 10 mIU/L16(B). 4. O TSH O EXAME INDICADO PARA O DIAGNSTICO DE HIPOTIREOIDISMO? O TSH o exame de escolha utilizado no rastreamento para disfuno tireoidiana. possvel detectar alteraes mnimas ou subclnicas de deficincia de hormnios tireoidianos com a dosagem srica do TSH19(B). Apresenta sensibilidade de 62% (IC 95% de 60-63), especificidade de 97% (IC 95% de 97-98), valor preditivo positivo de 81% (IC 95% 80-83) e valor preditivo negativo de 93% (IC 95% de 93-94). Razo de verossimilhana positiva de 23,68 (IC 95% de 21,76 -25,77), razo de verossimilhana negativa de 0,39 (IC 95% de 0,38 0,41). Com a prevalncia pr teste de 15%, chega-se a probabilidade ps teste positivo de 81%. Assim, por ser maior que 75%, no necessitamos de outro exame e pode confirmar a disfuno tireoidiana19(B). Os novos mtodos para dosar TSH so baseados em ensaios imunomtricos no isotpicos (IMA) com sensibilidade funcional de 0.02 mIU/L ou menos. Os ensaios com IMA utilizam anticorpos monoclonais que eliminam reao cruzada com outras glicoprotenas20(B). Estes mtodos, entretanto, podem detectar eptopos de isoformas anormais de TSH secretadas por alguns indivduos eutireoidianos ou pacientes com alguma disfuno hipofisria ou hipotalmica21(B).

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Independente da sensibilidade do ensaio de TSH, no se deve centrar a estratgia diagnstica apenas na dosagem de TSH, porque neste caso, o eixo hipotlamo-hipfise-tireide teria que estar sempre intacto e normal22(D). A relao log/linear entre TSH e T4 livre (T4L) comprova que o TSH o melhor exame para detectar hipofuno tireoidiana20(B). A dosagem do TSH e do T4L importante para afastar alteraes hipofisrias no dependentes de disfuno tireoidiana como o uso de dopamina, corticides e doenas hipofisrias ou hipotalmicas23-25(B). Deve-se confirmar elevao do TSH com um segundo exame, principalmente se no houver alterao do T4L, pela incidncia varivel de reverso do TSH elevado para TSH normal, como ocorre espontaneamente em doena sistmica prvia, tireoidite subaguda e uso de alguns medicamentos como glicocorticides, somatostatina, dopamina entre outros24, 25(B).

Recomendao: os mtodos de anlise permitem uma utilizao conveniente e econmica do TSH e do T4L20(B) para o diagnstico de hipotireoidismo. J para o rastreamento de hipotireoidismo o TSH suficiente19(B). 5. QUAL O MELHOR MTODO PARA DOSAR O TSH E QUAL O PONTO DE CORTE PARA DEFINIR O INDIVDUO NORMAL? O mtodo utilizado atualmente para dosar TSH o imunomtrico no isotpico (IMA) e deve ter sensibilidade funcional de pelo menos 0,02 mIU/L, esta sensibilidade deve ser estabelecida de forma independente pelos laboratrios26(B) . O limites inferiores normais do TSH esto entre 0,2 e 0,4 mIU/L , estudos atuais sugerem que valor de TSH entre 0,1 e 0,4 mIU/L podem representar excesso de hormnio tireoidiano27(B) e nos idosos pode estar associado a risco aumentado de fibriliao atrial e mortalidade cardiovascular28(A). Nas ltimas duas dcadas o limite superior do TSH diminuiu de 10 para 4- 4.5 mIU/L, sendo este o limite superior atual, refletindo uma melhora na sensilbilidade e especificidade do mtodo, como especificado na questo acima29(B). Para a populao s, o valor mdio do TSH de 1.50 mIU/litros (IC 95%, 1,46-1,54), sendo mais elevado nas mulheres do que em homens, onde o TSH mdio de 1,57 mIU/litros (IC 95%,1,52-1,62)29(B). Utilizando a regresso logstica, a prevalncia dos valores de TSH <4.5 MUI / litro foi associada com a presena de autoanticorpo antiperoxidase (aTPO) (OR de 8,4, 5,8-12,1) (P < 0,0001) e menos associada anticorpo antitireoglobulina positivo (OR de 1,8, 1,3-2,7) (P < 0,01). A prevalncia de hipotireoidismo clnico foi fortemente associada com ATPO positivo (OR de 39,7, 11,6-136,1) (P < 0,0001), mas no foi associada com anticorpo antitireoglobulina (P < 0,3)29(B). Quando indivduos com anticorpos antitireoidianos positivos ou histria familiar de doena autoimune so excludos da amostra, 95% da populao normal apresenta TSH entre 0,4 e 2,5 mIU/L, sugerindo que no futuro TSH igual 2,5 mIU/L poder ser o limite superior normal30,31(D). Recomendao: Fazer a dosagem de TSH pelo mtodo de ensaio imunomtrico no isotpico (IMA). O valor da normalidade hoje est na faixa de 0,2 4,5 mlU/L26(B). 6. TODO PACIENTE COM SUSPEITA DE HIPOTIREOIDISMO NECESSITA FAZER DOSAGEM DE AUTOANTICORPOS? QUAL SOLICITAR E QUAL A SUA IMPORTNCIA?

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So conhecidos trs tipos de antgenos tireoideanos: antgeno da tireoglobulina, antgeno microssomal da tireide e o receptor do TSH. As doenas autoimunes respondem produzindo anticorpos contra estes antgenos. Anticorpos antitireoglobulina no devem ser solicitados quando da suspeita de hipotireoidismo, e anticorpos antireceptores de TSH ainda no so utilizados na prtica clnica. Portanto, o anticorpo antimicrossomal, chamado de autoanticorpo antiperoxidase (aTPO) o autoanticorpo que deve ser solicitado em toda suspeita de doena autoimune (DAT)32(B). O aTPO est alterado em todas as situaes de citotoxicidade celular. encontrado claramente elevado (ATPO >500 U/ml) em 59% dos casos de tireoidites de qualquer tipo33(B). Nos casos de Tireoidite de Hashimoto temos aTPO alterado em 88% dos casos; considerando-se o ponto de corte de 200 U/ml, encontra-se sensibilidade de 96% e especificidade de 100%33(B). Autoanticorpo antiperoxidase (aTPO) um marcador importante para diagnstico de doenas autoimunes e se no utilizado, um nmero aprecivel de pacientes permanecero sem o diagnstico correto34(B). Paciente portador de hipotireoidismo por Tireoidite de Hashimoto, aps 50 meses em tratamento com levotiroxina, tem declnio do nvel do aTPO, apesar de somente a minoria negativ-lo totalmente35(B). Por isto, no recomendada monitorizao seriada de seu nvel. O tratamento direcionadao para a conseqncia (disfuno tireoidiana) e no para a causa (autoimunidade). Os autoanticorpos devem ser solicitados quando TSH > 4 mIU/L, aps confirmao com uma segunda dosagem, para estabelecer a presena de doena autoimune como causa do hipotireoidismo clnico ou subclnico35(B). O ATPO um fator de risco para disfuno tireoidiana futura, que pode ocorrer na tireoidite ps-parto36(B) e com o uso de medicamentos como amiodarona37(D), interferon-38(B) e litio39(B). Como h aumento de prevalncia de doena autoimune (DAT) em pacientes que possuem outras doenas como vitiligo, artrite reumatide e anemia perniciosa,nestes casos h necessidade de dosagem de ATPO, independente do nvel de TSH40(A). Pacientes com Sndrome de Down tem prevalncia aumentada de DAT, desta forma importante fazer o rastreamento anual com TSH e ATPO nestes casos41(B). No caso de hipotireoidismo subclnico com ATPO positivo a taxa de evoluo para hipotireoidismo clnico em torno de 5%/ano, confirmando o carter autoimune e progressivo da disfuno tireoidiana42(B).

Recomendao: O autoanticorpo antiperoxidase (ATPO) deve ser solicitado aps segunda dosagem de TSH > 4 mlU/L e a sua presena estabelece diagnstico de doena autoimune como causa do hipotireoidismo primrio35(B). Nos casos de hipotireoidismo subclnico, a presena de ATPO aumenta a taxa de evoluo para hipotireoidismo clinico42(B). O ATPO deve ser solicitado para os pacientes com Sndrome de Down41(B), e nos pacientes com doenas autoimunes no tireoidianas, independentes do nvel de TSH40(B). 7. A ULTRASSONOGRAFIA DEVE FAZER PARTE DOS EXAMES DIAGNSTICOS DE HIPOTIREIODISMO ? A ultrassonografia, tanto a convencional (US) quanto o ultrassonografia com Doppler (US/ Doppler) tem sido desenvolvida como mtodo simples, no-invasivo, reprodutvel e com alta sensibilidade para o diagnstico das doenas da tireide43(B). Tireoidites autoimunes podem recuperar-se espontaneamente, sem complicaes. Entretanto, em alguns casos, evoluem para hipotiroidismo seis meses aps a fase aguda. O acompanhamento

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com US e/ou US/Doppler util na deteco destes pacientes com maior risco de desenvolver hipotireoidismo aps as tireoidites44(B). Se o aumento do volume da tireide na fase aguda tiver mais que 5 cm de diminuio no seguimento, temos possibilidade de desenvolvimento de hipotireoidismo, com p<0,0544(B). Outra caracterstica avaliada pelo US e/ou US Doppler no paciente portador de hipotireoidismo a ecogenidade. A presena de hipoecogenidade teve valor preditivo positivo de 94% para hipotireoidismo clnico e 96% para qualquer tipo de hipotireoidismo. A presena de ecogenidade normal teve valor preditivo negativo para hipotireoidismo de 91%45(B). A sensibilidade (proporo de pacientes que tem hipotireoidismo e apresentam padro anormal ultrassonografia) depende da mudana da ecogenidade. Ecogenicidade grau 1 (normal): ecogenicidade da tireide semelhante glndula submandibular e hiperecica em relao aos msculos do pescoo. Tem especificidade de 82%, valor preditivo positivo de 78% e valor preditivo negativo de 91%. Ecogenicidade grau 2: tireide hipoecica em relao glndula submandibular e hiperecica em relao aos msculos do pescoo. Tem sensibilidade de 84%, especificidade de 82%, valor preditivo positivo de 87% e valor preditivo negativo de 78%. Ecogenicidade grau 3: hipoecica em relao aos msculos do pescoo. Tem sensibilidade de 56%, especificidade de 96%, valor preditivo positivo de 95% e valor preditivo negativo de 61%45(B). Pacientes portadores de hipotireoidismo tambm necessitam fazer US e/ou US Doppler para avaliao de associao com doena nodular da tireide. A associao de Hashimoto e cncer diferenciado da tireide de 23,8%, contra somente 6,7% de doena nodular benigna (p=0,0001). Portanto, o seguimento ultrassonogrfico de portadores de hipotireoidismo aps tireoidite de Hashimoto permite diagnstico precoce de cncer de tireide46(B).

Recomendao: Recomenda-se o acompanhamento com US e/ou US/Doppler, pois este exame til na deteco de pacientes com maior risco de desenvolver hipotireoidismo aps as tireoidites44(B). Recomenda-se para paciente portador de hipotireoidismo o acompanhamento com US e/ ou US/Doppler pela associao deste com doena nodular da tireide e cncer diferenciado da tireide46(B). 8. COMO FAZER O DIAGNSTICO DE HIPOTIREOIDISMO CENTRAL? Apesar do hipotireoidismo central (HC) ter uma prevalncia baixa, 1:150.000, na presena de sintomas sugestivos de hipotireoidismo mesmo com nveis sricos de TSH no elevados, devemos dosar T4L para diagnstico de provvel de HC. Pacientes com hipotireoidismo central apresentam clnica de hipotireoidismo e exames laboratoriais apresentando nveis sricos baixos de T4L sem elevao dos nveis sricos de TSH ou com elevao inapropriadamente baixa do TSH. Nesta situao o TSH tem atividade biolgica diminuda, no tem ritmo circadiano, mas mantm a sua imunoatividade47(C). O T4L o melhor indicador de hipotireoidismo central, geralmente encontra-se reduzido, entretanto em at um tero dos casos pode estar normal48(B). Em pacientes com doena hipotalmica ou hipofisria, o controle da reposio de T4 deve ser feito unicamente pela medida dos hormnios livres, no existindo papel para o TSH srico49(D). Pacientes com HC apresentam, com freqncia, deficincia de outras trofinas hipofisrias (panhipopituitarismo), portanto os outros hormnios hipofisrios devem ser avaliados21(B). Recomendao: Para fazer diagnstico de hipotireoidismo central deve-se dosar o T4L, na presena de um achado de TSH sem elevao, em paciente com quadro clnico suspeito de hipotireoidismo48(B).

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Paciente deve ser tratado com reposio de hormnio da tireide e seguido somente com dosagens de T4L , sem necessidade de solicitar o TSH no acompanhamento49(D).

9. EM PACIENTES DEPRIMIDOS MANDATRIO SOLICITAR TSH? Desde h muito se reconhece que as duas condies possuem sobreposio de sinais e sintomas50(D), mas a relao entre depresso e hipotireoidismo no est clara e os dados da literatura so controversos. Existem relatos de maior prevalncia de hipotireoidismo clnico e subclnico em quadros depressivos, com elevao nos nveis de TSH e queda de T4 livre em pacientes deprimidos, particularmente nas depresses mais graves51-56(B), assim como de maior prevalncia de anticorpos ATPO positivos em deprimidos51,52(B). Alguns autores acreditam em uma associao dos quadros depressivos com anormalidades do eixo hipotlamo-hipfise, tendo encontrado respostas anormalmente elevadas do TSH ao estmulo com TRH em pacientes com hipotireoidismo e depresso57,58(B), enquanto outros relacionam as alteraes de TSH em indivduos com quadros depressivos leves a alteraes dos sistemas de estresse58(B). Trabalhos psiquitricos que relacionam hipotireoidismo com depresso grave sugerem que o tratamento do hipotireoidismo poderia melhorar a resposta teraputicas aos antidepressivos59,60(B). No entanto, grande nmero de pesquisadores no encontra anormalidades de funo tireoidiana nos pacientes depressivos, sugerindo que exista um fator de confuso importante, produzido pela hospitalizao de casos de depresso mais graves59(B). Por outro lado, o hipotireoidismo aumenta o risco para depresso em idosos, condio denominada por alguns de pseudodemncia61,62(B). A depresso foi observada mais freqentemente entre idosos com hipoSC (p< 0.001), aumentando o risco para depresso em quatro vezes (OR = 4.886; intervalo de confiana de 95% = 2.768-8.627). Como o hipotireoidismo subclnico aumenta o risco de depresso, enfatizamos a importncia de testes da tireide nas pessoas idosas62(B). Assim, embora no seja mandatria, a solicitao de TSH em pacientes deprimidos interessante, particularmente nos idosos e nos indivduos em tratamento com drogas antidepressivas. Recomendao: Ainda h controvrsias na literatura sobre a correlao entre hipotireoidismo54(B) e depresso60(B). Porm, como existe sobreposio de sinais e sintomas entre hipotireoidismo e depresso50(D), alm do hipotireoidismo aumentar o risco de depresso em idosos62(B), a solicitao de TSH no mandatria, mas interessante, principalmente para os pacientes que fazem uso de antidepressivos. 10. H ASSOCIAO DO USO DE LTIO COM HIPOTIREOIDISMO? Estudos mostram que tanto hipotireoidismo clnico quanto subclnico ocorrem em aproximadamente 25% dos pacientes em uso de ltio63,64(D). Estima-se que o hipotireoidismo clnico possa ocorrer em at 19% dos pacientes usando o medicamento, e hipotireoidismo subclnico em cerca de 23%64(D), sendo a incidncia de hipotireoidismo mais precoce em indivduos que possuem familiares com doenas tireoidianas65(C) e em indivduos que possuem anticorpos antitireoidianos66(C). Bcio visvel e palpvel ou detectvel pela ultrasonografia tambm pode aparecer em usurios de ltio sendo descrito em at 51% dos casos67(B). O maior fator de risco de desenvolvimento de hipotireoidismo clnico parece ser o sexo feminino39(B). O mecanismo de ao do ltio envolve o eixo hipotlamo-hipfise levando a elevao da resposta do TSH ao estmulo com TRH em mais de 50% dos pacientes39(B). Tambm se sugeriu que o ltio possa desencadear uma resposta autoimune em pacientes geneticamente predispostos, ou causar

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uma tireoidite silenciosa j que, embora menos freqente, tambm existem vrias descries de quadros de tireotoxicose associados ao uso da droga68(D).

Recomendao: O uso de ltio facilita o aparecimento de hipotireoidismo, principalmente em mulheres68(D), pacientes onde h histria familiar de doenas de tireide65(C) e em indivduos que possuam anticorpos antitireoidianos66(C). H necessidade de controle destes pacientes, pois diagnosticando hipotireoidismo, ele necessita ser tratado. 11. QUANDO A SNDROME DO EUTIREOIDISMO DOENTE OCORRE E QUANDO DEVE SER PESQUISADA? A Sndrome do eutireoidismo doente (SDE) ocorre em pacientes com doena de etiologia no tireoidiana com quadro sistmico grave, pacientes cirrgicos e no jejum69(B)70(D). A SDE caracteriza-se pelas alteraes nos testes funcionais tireoidiano, que revertem com a melhora clnica do paciente71(B). Na SDE os exames laboratoriais podem ser identificados como Sndrome do T3 baixo , Sndrome do T3 e T4 baixos ou ainda Sndrome do T4 alto72(B). Observa-se com frequncia nos doentes internados a Sndrome do T3 baixo; nos pacientes em cuidados intensivos ou terminais a Sndrome do T3 e T4 baixos73(B). A SDE com nveis elevados de T4, associa-se a nveis baixo de globulina transportadora de hormnio tireoidianos (TBG) e T3 reverso (rT3) elevado e observado em pacientes com doenas hepticas graves (hepatite crnica, cirrose) e em porfiria74(D), alm de casos de desnutrio protico-calrica75(C). Os exames laboratoriais com nveis alterados de T3 e/ou T4, e sem alterao de TSH, caracterizam um quadro de SDE e afasta uma doena tireoidiana. Nos pacientes em estado muito grave, baixos nveis sricos de T3, T4 e aumento de rT3 podem ter valor prognstico, indicando uma pior evoluo clnica76,77(A). Recomendao: Investigar a Sndrome do Eutireoidismo Doente (SDE) diante de pacientes com quadros clnico grave, em ps-operatrios e nos quadros de jejum prolongado70(B). Encontram-se alteraes dos nveis de T3 e/ou T4, com TSH normal. Esta sndrome tem valor prognstico para piora da evoluo clnica77(A).

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REFERNCIAS 1. Muller AF, Berqhout A, Wiersinga WM, Kooy A, Smits JW, Hermus AR; working group Thyroid Function Disorders of the Netherlands Association of Internal Medicine. Thyroid function disorders Guidelines of the Netherlands Association of Internal Medicine. Neth J Med 2008;66:134-42.

2. Nys P, Cordray JP. Etiologic discussion and clinical relevance of thyroid ultrassonography in subclinical hypothyroidism. A retrospective study in 1845 patients. Ann Endocrinol (Paris) 2009;70:59-63. 3. Pimentel L, Hansen KW. Thyroid disease in the emergency department: a clinical and laboratory review. J Emerg Med 2005;28:201-9. 4. Falaschi P, Martocchio A, Proietti A, D Urso R, Gargano S, Culosso F, et al. The hipothalamic-pituitary-thyroid axis in subjects with subclinical thyroid diseases: the impact of the negative feedback mechanism. Neuro Endocrinol Lett 2004;25:292-6. 5. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf)1995;43:55-68. 6. Zulewski H, Muller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab1997;82:771-6. 7. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf)1991;34:77-83.

8. Eggertsen R, Petersen K, Lundberg PA, Nystrom E, Lindstedt G. Screening for thyroid disease in a primary care unit with a thyroid stimulating hormone assay with a low detection limit. BMJ1988;297:1586-92. 9. Edwards CR, Forsyth IA, Besser GM. Amenorrhoea, galactorrhoea, and primary hypothyroidism with high circulating levels of prolactin. Br Med J 1971;3:462-4. 10. Tanis BC, Westendorp GJ, Smelt HM. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. Clin Endocrinol (Oxf)1996;44:643-9. 11. Staub JJ, Althaus BU, Engler H, Ryff AS, Trabucco P, Marquardt K, et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. Am J Med 1992;92:631-42. 12. Dare GL, de Castro M, Maciel LM. Hypothalamic-pituitary axis and peripheral tissue responses to TRH stimulation and liothyronine suppression tests in normal subjects evaluated by current methods. Thyroid 2008;18:401-9. 13. Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis J. Robustness of the male lactotropic axis to the hyperprolactinemic stimulus of primary thyroidal failure. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:559-64.

69

14. Carlson HE, Jacobs LS, Daughaday WH. Growth hormone, thyrotropin, and prolactin responses to thyrotropin-releasing hormone following diethylstilbestrol pretreatment. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:488-90. 15. Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3221-26. 16. Diez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4890-97. 17. Rosrio PW, Bessa B, Valado MM, Purisch S. Natural history of mild subclinical hypothyroidism: prognostic value of ultrasound. Thyroid 2009;9:9-12. 18. Wasniewska M, Salerno M, Cassio A, Corrias A, Aversa T, Zirilli G, et al. Prospective evaluation of the natural course of idiopathic subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. Eur J Endocrinol 2009;160:417-21. 19. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med 2000;160:19-27. 20. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, Guttler RB, Eigen A, Shen D, et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotroin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:453-60 21. Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3631-5. 22. Wardle CA, Fraser WD, Squire CR. Pitfalls in the use of thyrotropin concentration as a first-line thyroid-function test. Lancet 2001;357:1013-4. 23. Kaptein EM, Spencer CA, Kamiel MB, Nicoloff JT. Prolonged dopamine administration and thyroid hormone economy in normal and critically ill subjects. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:387-93. 24. Samuels MH, McDaniel PA. Thyrotropin levels during hydrocortisone infusions that mimic fasting-induced cortisol elevations: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3700-4. 25. Brabant A, Brabant G, Schuermeyer T, Ranft U, Schmidt FW, Hesch RD, et al. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotropin. Acta Endocrinol 1989;121:95-100. 26. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current status and performance goals for serum thyrotropin (TSH) assays. Clin Chem 1996;42:140-5. 27. Sawin CT, Geller A, Kaplan MM, Bacharach P, Wilson PW, Hershman JM. Low serum thyrotropin (thyroid stimulation hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 1991;151:165-8. 28. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year study. Lancet 2001;358:861-5.

70

29. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489-99. 30. Wartofsky L, Dickey RA. The Evidence for a Narrower Thyrotropin Reference Range is Compelling. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5483-8. 31. Sinclair D. Analytical aspects of thyroid antibodies estimation. Autoimmunity 2008;41:46-54. 32. Engler H, Riesen WF, Keller B. Anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) antibodies in thyroid diseases, non-thyroidal illness and controls. Clinical validity of a new commercial method for detection of anti-TPO (thyroid microsomal) autoantibodies. Clin Chim Acta 1994;225:123-36. 33. Hasanat MA, Rumi MA, Alam MN, Hasan KN, Salimullah M, Salam MA, et al. Status of antithyroid antibodies in Bangladesh. Posgrad Med J 2000;76:345-9. 34. Schmidt M, Voell M, Rahlff I, Dietlein M, Kobe C, Faust M, Schicha H. Long-term followup of antithyroid peroxidase antibodies in patients with chronic autoimmune thyroiditis (Hashimotos thyroiditis) treated with levothyroxine.Thyroid 2008;18:755-60. 35. Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:661-9. 36. Premawardhana LD, Parkes AB, Ammari F, John R, Darke C, Adams H, Lazarus JH. Postpartum thyroiditis and long-term thyroid status: prognostic influence of thyroid peroxidase antibodies and ultrasound echogenicity. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:71-75. 37. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997;126:63-73. 38. Bell TM, Bansal AS, Shorthouse C, Sandford N, Powell EE. Low titre autoantibodies predict autoimmune disease during interferon alpha treatment of chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:419-22. 39. Johnston AM, Eagles JM. Lithium-associated clinical hypothyroidism. Prevalence and risk factors. Br J Psychiatry 1999;175:336-9. 40. Estienne V, Duthoit C, Costanzo VD, Lejeune PJ, Rotondi M, Kornfeld S, et al. Multicenter study on TGPO autoantibodies prevalence in various thyroid and non-thyroid diseases: relationships with thyroglobulin and thyroperoxidase autoantibody parameters. Eur J Endocrinol 1999;141:563-9. 41. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Annern G. Thyroid dysfunction in Down`s syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Arch Dis Child 1998;79:242-5. 42. Kabadi UM. Subclinical hypothyroidism: natural course of the syndrome during a prolonged follow-up study. Arch Intern Med 1993;153:957-61. 43. Nordmeyer JP, Shafeh TA, Heckmann C. Thyroid ultrasonography in autoimmune thyroiditis. A prospective study on 123 patients. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:391-5.

71

44. Cordray JP, Nys P, Merceron RE, Augusti A. Frequency of hypothyroidism after De Quervain thyroiditis and contribution of ultrasonographic thyroid volume measurement. Ann Med Interne 2001;152:84-8. 45. Raber W, Gessl A, Nowotny P, Vierhapper H. Thyroid ultrasound versus antithyroid peroxidase antibody determination: a cohort study of four hundred fifty-one subjects. Thyroid 2002;12:725-31. 46. Pisanu A, Piu S, Cois A, Uccheddu A. Coexisting Hashimotos thyroiditis with differentiated thyroid cancer and benign thyroid diseases: indications for thyroidectomy. Chir Ital

2003;55:365-72.
47. Faglia G, Bitensky L, Pinchera A, Ferrari C, Paracchi A, Beck-Peccoz P, et al Thyrotropin secretion in patients with central hypothyroidism: Evidence for reduced biologic activity of immunoreactive thyrotopin. J Clin Endocrinol Metab 1979;48:989-98. 48. Alexopoulou O, Beguin CL, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adults patients. Eur J Endocrinol 2004;150:1-8. 49. Topliss DJ, Eastman CD. Diagnosis and management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Med J Aust 2004;180:186-93. 50. Asher R. Myxoedematous madness. Br Med J 1949;9:555-62. 51. Nemeroff C, Simon J, Haggerty J Jr, Evans D. Antithyroid antibodies in depressed patients. Am J Psychiatry 1985;142:840-3. 52. Haggerty J Jr, Simon J, Evans D, Nemeroff C. Relationship of serum TSH. concentration and antithyroid antibodies to diagnosis and DST response in psychiatric inpatients. Am J Psychiatry 1987;144:1491-3. 53. Oomen HA, Schipperijn AJ, Drexhage HA. The prevalence of affective disorder and in particular of a rapid cycling of bipolar disorder in patients with abnormal thyroid function tests. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:215-23. 54. Brouwer JP, Appelhof BC, Hoogendijk WJ, Huyser J, Endert E, Zuketto C, et al. Thyroid and adrenal axis in major depression: a controlled study in outpatients. Eur J Endocrinol 2005;152:185-91. 55. Haggerty JJ Jr, Stern R, Mason G, Beckwith J, Morey CE, Prange AJ Jr. Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? Am J Psychiatry 1993;150:508-10. 56. Maes M, Meltzer HY, Cosyns P, Suy E, Schotte C. An evaluation of basal hypothalamicpituitary-thyroid axis function in depression: results of a large-scaled and controlled study. Psychoneuroendocrinology 1993;18:607-20. 57. Kraus RP, Phoenix E, Edmonds MW, Nicholson IR, Chandarana PC, Tokmakejian S. Exaggerated TSH responses to TRH in depressed patients with normal baseline TSH. J Clin Psychiatry 1997;58:266-70. 58. Hermann D, Hewer W, Lederbogen F. Testing the association between thyroid dysfunction and psychiatric diagnostic group in an iodine-deficient area. J Clin Psychiatry 1997;58:266-70.

72

59. Iosifescu DV, Bolo NR, Nierenberg AA, Jensen JE, Fava M, Renshaw PF. Brain bioenergetics and response to triiodothyronine augmentation in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2008;63:1127-34. 60. Engum A, Bjoro T, Mykletun A, Dahl A. An association between depression anxiety and thyroid function a clinical fact or an artefact? Acta Psychiatrica Scandinavica 2002;106:27-34. 61. Chueire VB, Silva ETB, Perotta E, Romaldini JH, Ward LS. High serum TSH levels are associated with depression in the elderly. Arch Geron Ger 2003;36:281-8. 62. Chueire VB, Romaldini JH, Ward LS. Subclinical hypothyroidism increases the risk for depression in the elderly. Arch Gerontol Geriatr 2007;44:21-8. 63. Lazarus JH, Kirov G, Harris BB. Effect of lithium on the thyroid and endocrine glands. In: Bauer M, Grof P, Mller-Oerlinghausen B, editors. Lithium in neuropsychiatry: the comprehensive guide. Abingdon: Informa; 2006. p. 259-70. 64. Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V, Hershman JM. Lithium-induced subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for treatment. J Clin Psychiatry 1999;60:249-55. 65. Kusalic M, Engelsmann F. Effect of lithium maintenance therapy on thyroid and parathyroid function. J Psychiatry Neurosci 1999;24:227-33. 66. Bocchetta A, Bernardi F, Pedditzi M, Loviselli A, Velluzzi F, Martino E, et al. Thyroid abnormalities during lithium treatment. Acta Psychiatr Scand 1991;83:193-8. 67. Bauer M, Blumentritt H, Finke R, Schlattmann P, Adli M, Baethge C, Bschor T, et al. Using ultrasonography to determine thyroid size and prevalence of goiter in lithium-treated patients with affective disorders. J Affect Disord 2007;104:45-51. 68. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyrotropin-releasing hormone. Thyroid 1998;8:909-13. 69. Fontana L, Klein S, Holloszy JO, Premachandra BN. Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3232-5. 70. Chopra IJ. Clinical review 86: Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? J Clin Endocrinol Metab 1997;82:329-34. 71. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, Le Grand BA, Lim CF, Tuxen DV, et al. Relationship between thyrotropin and thyroxine changes during recovery from severe hypothyroxinemia of critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:717-22. 72. Ray DC, Macduff A, Drummond GB, Wilkinson E, Adams B, Beckett GJ. Endocrine measurements in survivors and non-survivors from critical illness. Intensive Care Med 2002;28:1301-8. 73. Plikat K, Langgartner J, Buettner R, Bollheimer LC, Woenckhaus U, Scholmerich J, et al. Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit. Metabolism 2007;56:239-44.

73

74. Yu J, Koenig RJ. Regulation of hepatocyte thyroxine 5-deiodinase by T3 and nuclear receptor coactivators as a model of the sick euthyroid syndrome. J Biol Chem 2000;275:38296-301. 75. Hama S, Kitaoka T, Shigenobu M, Watanabe A, Imura I, Seno H, et al. Malnutrition and nonthyroidal illness syndrome after stroke. Metabolism 2005;54:699-704. 76. Bennett-Guerrero E, Jimenez JL, White WD, DAmico EB, Baldwin BI, Schwinn DA. Cardiovascular effects of intravenous triiodothyronine in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Duke T3 study group. JAMA 1996;275:687-92. 77. Mullis-Jansson SL, Argenziano M, Corwin S, Homma S, Weinberg AD, Williams M, et al. A randomized double-blind study of the effect of triiodothyronine on cardiac function and morbidity after coronary bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:1128-34.

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VI. Hipotireoidismo: Tratamento

Autoria: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo Sociedade Brasileira de Medicina de Famlia e Comunidade Associao Brasileira de Psiquiatria Federao Brasileira de Ginecologia e Obstetrcia 31 de agosto de 2009 Nogueira CR, Kimura ET, Carvalho GA, Sgarbi JA, Ward LS, Maciel LMZ, Silva MRD, Hetem LAB, Stein AT, Wagner HL, Nascimento DJ, Andrada NC

Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DE MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foram revisados artigos nas bases de dados do MEDLINE (PubMed) e outras fontes de pesquisa, sem limite de tempo. A estratgia de busca utilizada baseou-se em perguntas estruturadas na forma P.I.C.O. (das iniciais Paciente, Interveno, Controle, Outcome). Foram utilizados como descritores: hypothyroidism; Thyroid disease; thyroidites; thyroidites autoimmune; Hashimoto disease; pospartum thyrodites; Hypothyrodism and Pregnancy; thyroid nodule; hypothyroidism; subclinical hypothyroidism; Subclinical Hypothyrodism and female reproduction; Euthyroid Sick Syndromes; depression disorder; thyrotrophs, receptors,thyrotropin; thyrotropin-releasing hormone; prolactinoma; autoantibodies;Ultrassonography; lithium; treatment; therapy (subheading). GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Apresentar as melhores recomendaes de tratamento e seguimento do hipotireoidismo e hipotireoidismo subclnico. Estudos foram analisados para as associaes com outras condies: gravidez, depresso, infertilidade e sndrome do eutireoidismo doente. CONFLITO DE INTERESSE Ward LS: Recebeu honorrios por apresentao em conferncia patrocinado pelo Laboratrio Ach; Sgarbi JA: Recebeu honorrios por apresentao em palestra, participao em simpsios e pesquisa patrocinados pelos Laboratrios Abbott, Ach, Merck, Merck Sharp Dhome, Glaxo, Novartis, Novo,-Nordisk, Sanofi-Aventis e Takeda.

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INTRODUO Desde 1950 a Levotiroxina tem sido a droga de escolha para o tratamento do hipotireoidismo. A dose mdia de levotiroxina requerida para adultos de 1,0 a 1,7 g/kg e em idosos 1,0 a 1,5 g/kg. Cuidados especiais devem ser observados para idosos e cardiopatas. Para monitorar o tratamento solicita-se o TSH srico e no o hormnio tireoidiano. Quando o paciente atinge o eutireoidismo o seguimento feito a cada seis meses ou anualmente. Uma complicao do hipotireoidismo no tratado o coma mixedematoso, nessa condio o paciente apresenta hipotermia, bradicardia e severa hipotenso. Hipotireoidismo no tratado pode tambm ocasionar cardiomegalia.

1. QUAL O TRATAMENTO INDICADO PARA HIPOTIREOIDISMO? COMO INICIAR E QUAL A DOSE PLENA? O tratamento indicado para o hipotireoidismo consiste na reposio hormonal com Levotiroxina sdica (L-T4), para a qual existem vrios nomes comerciais, porm recomenda-se sempre manter o paciente com a mesma apresentao comercial, pelo menos, durante o perodo de ajuste de dose1(B). A dose em adulto jovem pode variar entre 1,2 a 1,7 g/kg/dia e, em idosos, entre 1 a 1,5 g/kg/ dia, estando a dose de reposio plena mdia em torno de 112 19 g/dia2,3 (B). A etiologia do hipotireoidismo pode influenciar o valor da dose necessria de levotiroxina. Pacientes cujo hipotireoidismo resultante de tireoidite crnica autoimune, tireoidectomia total e gestante podem necessitar de doses mais altas de levotiroxina. Assim, a dose inicial de levotiroxina vai variar bastante no mesmo paciente ou entre pacientes diferentes, em funo da idade, peso, condio cardaca, gravidade e durao do hipotireoidismo4(D) Em especial, pacientes geritricos e, aqueles com antecedentes de doena cardiovascular, recomenda-se iniciar o tratamento mais lentamente com dose de 12,5-25 g/dia durante 3-4 semanas5(D), aumentando em 25 g a cada quatro semanas at atingir a dose suficiente para normalizao do TSH2(B). Importante notar que os idosos requerem doses menores para normalizao do eixo hipotlamo-hipfisetireide, o que nem sempre est relacionado a uma melhora clnica evidente6(B). Recomendao: Pode-se comear o tratamento de hipotireoidismo com a reposio de levotiroxina sdica na dose de 1,5 g/kg/dia no adulto jovem e 1 g/kg/dia total no idoso hgido abaixo dos 65 anos (sem antecedentes de cardiopatia3(B). Nos idosos acima de 65 anos e/ou com antecedentes cardiovasculares pode-se iniciar cautelosamente com a dose de 12,5-25 g total dia, aumentando somente 25 g a cada quatro semanas at a dose suficiente para normalizao do TSH2(B). 2. APS O INCIO DO TRATAMENTO, QUANDO SOLICITAR NOVO EXAME E QUAL SOLICITAR? A medida do TSH srico s deve ser solicitada para avaliar a reposio hormonal aps seis semanas de incio do tratamento regular, todavia, na prtica ambulatorial frequente esperarmos dois meses para uma nova reavaliao e subsequente reajuste de dose5(D). Nos pacientes idosos, devido ao maior risco de desenvolver angina ou cardioarritmia, o reajuste de dose deve ser feito de forma mais cautelosa4(D). Alm disso, os idosos hipotireoideos frequentemente normalizam o TSH com doses menores de levotiroxina - do que os adultos; recomendando-se, portanto, dose mais baixa, com retorno para reavaliao entre 4-6 semanas6(B). O TSH deve estar entre 0,3 e 3,0 IU/ml6(B). Quando o nvel de TSH estiver na faixa normal, deve-se estabelecer o controle mdico e laboratorial pelo menos a cada ano7(D).

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Recomendao: Reavaliar com a medida de TSH a reposio com hormnio tireoidiano depois de no mnimo seis semanas5(D) e somente quando assegurada a tomada diria regular de levotiroxina. Quando o nvel de TSH estiver normalizado, deve-se estabelecer o controle mdico e laboratorial anual7(D). 3. COMO ACOMPANHAR O TRATAMENTO DO PACIENTE HIPOTIREOIDEO? Em geral, a reposio hormonal no impe dificuldades na maioria dos pacientes, desde que bem orientado quanto necessidade do uso contnuo da Levotiroxina. O dilogo com esclarecimento fisiopatolgico do hipotireoidismo, assim como de seu curso natural fundamental para se manter uma boa aderncia ao tratamento. Alm disso, a disponibilidade de levotiroxina em diversas doses (apresentao em comprimidos individualizados) facilitou muito a adeso, pois garante qualquer necessidade especfica de dose4(D). A queixa de intolerncia reposio hormonal infrequente. Em cada retorno do paciente, deve-se realizar um exame fsico apropriado, alm da solicitao da dosagem hormonal de controle8(D). Deve-se estar atento para a superposio do hipotireoidismo com outras doenas autoimunes (vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, lpus eritematoso sistmico) no curso natural da doena, assim como das medidas gerais de avaliao clnica recomendadas no programa de sade do adulto8(D). Recomendao: Em cada retorno do paciente, deve-se realizar um exame fsico apropriado, alm da solicitao da dosagem hormonal de controle. Neste acompanhamento deve-se estar atento possibilidade de aparecimento de outras doenas autoimunes, devido frequente associao. 4. QUAIS OS CUIDADOS QUE DEVEM SER TOMADOS NA ADMINISTRAO DA LEVOTIROXINA? Poder haver interferncia da alimentao sobre a absoro da levotiroxina (L- T4) e, portanto, a tomada regular em jejum ao acordar deve ser recomendada, pelo menos 30 minutos antes do caf da manh, para garantir uma boa absoro do hormnio e estabelecer uma rotina. Recomenda-se pelo menos com quatro horas de antecedncia em relao tomada de outras medicaes ou vitaminas2(B). A absoro da levotiroxina pode ser afetada por doena de m absoro, pela idade do paciente3(B) e por algumas drogas, como colestiraminas, sulfato ferroso, clcio, e alguns anticidos que contm hidrxido de alumnio9(B). Drogas como anticonvulsivantes, rifampicina e sertralina10(B) podem acelerar o metabolismo da levotiroxina, e neste caso, a dose precisa ser ajustada. Pacientes idosos ou com elevado risco cardiovascular devem ser inicialmente tratados com baixas doses de levotiroxina, de 12,5 a 25 g/dia11(D). Aproximadamente 20% dos pacientes sob uso de levotiroxina tm nveis baixos ou suprimidos do TSH srico12(B), indicando uma dose excessiva. Dados do estudo de Framingham sugerem que um caso de fibrilao atrial pode ocorrer para cada 114 pacientes tratados com excessivas doses de levotiroxina13(B). A terapia supressiva com levotiroxina tambm est associada com significativa perda de massa ssea em mulheres ps-menopausadas14,15(A). Para evitar efeitos adversos associados ao hipertratamento, recomenda-se manter nveis sricos do TSH dentro dos seus limites da normalidade11(D). Recomendao: A administrao de levotiroxina (L-T4) necessita de cuidados especiais: tomada regular em jejum ao acordar, com pelo menos 30 minutos antes do caf da manh, mantendo quatro horas

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de diferena entre sua tomada e outras medicaes ou vitaminas2(B). A absoro afetada por doena de m absoro, idade do paciente3(B) e por algumas drogas9,10(B); neste caso, a dose precisa ser ajustada. Recomenda-se evitar nvel baixo ou suprimido do TSH srico12(B), pois isto indica dose excessiva, aumentando o risco de fibrilao atrial13(B) e de perda de massa ssea em mulheres menopausadas15(A).

5. EXISTE BENEFCIO NA ADMINISTRAO DE LEVOTIROXINA (T4) ASSOCIADO A TRI-IODOTIRONINA (T3)? A levotiroxina sdica (L-T4) tem sido a droga de escolha para o tratamento do hipotireoidismo16-18(A), embora 20% da secreo hormonal tireoidiana fisiolgica seja de T3. A dose de L-tiroxina necessria para normalizar o TSH muitas vezes suprafisiolgica e alguns pacientes persistem sintomticos, o que sugere necessidade de reposio da frao circulante do T3 secretada pela glndula tireide. Avaliou-se estudos randomizados que compararam a eficcia do tratamento do hipotireoidismo em monoterapia com L-tiroxina vs. tratamento combinado de T4-T316-18(A). Efeitos na qualidade de vida, funo cognitiva, parmetros psicomtricos e no perfil lipdico foram avaliados. Nenhum benefcio adicional do tratamento combinado T4-T3 comparado a monoterapia com L-T4 foi encontrado em nenhuma das metanlises16-18(A). Recomendao: No h benefcio na administrao de T4 associado com T3. A monoterapia com L-T4 deve permanecer como tratamento de escolha para o hipotireoidismo18(A). 6. QUANDO TRATAR O HIPOTIREODISMO SUBCLNICO E QUAL O BENEFCIO DO TRATAMENTO? O tratamento de reposio do hipotireoidismo subclnico (hipoSC) com L-T4 pode ser benfico para impedir a progresso da doena subclnica ao hipotireoidismo instalado em pacientes com concentraes sricas do TSH superior a 10 mIU/L e com anticorpos antitireoidianos positivos, especialmente em mulheres e naqueles com idade superior a 55 anos19,20(B). H controvrsias no tratamento do hipotireoidismo subclnico em pacientes com nveis sricos do TSH entre 4,5 e 10 mIU/L. Um painel de especialistas capitaneado por trs sociedades cientficas norte-americanas recomendou o seguimento sem tratamento farmacolgico desses pacientes com reavaliaes semestrais ou anuais7(D). No entanto, o tratamento poderia ser considerado em pacientes com anticorpos tireoidianos positivos, uma vez que est associada com maior risco de progresso a doena clnica21(A) e em pacientes com dislipidemia, pois a terapia com L-T4 em pacientes com hipotireoidismo subclnico associou-se com reduo dos nveis sricos do colesterol total, do colesterol LDL e com melhora da funo endotelial22,23(A). A presena de risco cardiovascular elevado deve ser ponderada no momento do julgamento clnico. O hipotireoidismo subclnico tem sido associado com maior risco de doena coronariana e mortalidade24,25(A), mas este risco parece estar restrito a pacientes relativamente jovens, com menos de 65 anos26(A). Em pacientes idosos, concentraes sricas do TSH < 10 mIU/L associaram-se com menor risco de eventos cardiovasculares e de mortalidade26(A). Assim, pacientes com risco cardiovascular elevado e com menos de 65 anos poderiam se beneficiar do tratamento do hipotireoidismo subclnico, mas no h estudos randomizados e controlados sobre os efeitos da terapia de reposio com L-T4 na mortalidade ou morbidade cardiovascular em pacientes com hipotireoidismo subclnico. Pacientes com mais de 65 anos e com TSH entre 4,5 e 10 mIU/L devem manter-se sem tratamento farmacolgico, com reavaliaes semestrais ou anuais7(D).

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O hipotireoidismo subclnico duas a trs vezes mais frequente nos portadores de hipercolesterolemia, alm do nvel de colesterol total ser ligeiramente elevado nestes pacientes. A terapia de substituio do hormnio da tireide nos pacientes com o hipotireoidismo subclinico, restaurando os nveis de TSH ao normal, diminuiu o colesterol total por 0,4 mmol/l (intervalo de confiana de 95% (IC) 0,2-0,6 mmol/l), independente do nvel inicial do colesterol, sem mudana significativa no nvel do HDL. Esta diminuio pequena, o que faz com que o nvel plasmtico de colesterol permanea elevado na maioria de pacientes, que necessitaro de tratamento adicional e especfico para a dislipidemia27(A). Compararam-se os efeitos da terapia de reposio com hormnios tireoidianos (L-T4 e/ou T3) ao placebo ou a nenhum tratamento. Dados extrados sobre a qualidade de vida e sintomas relacionados ao hipotireoidismo subclnico no demonstraram diferena significativa entre placebo e droga ativa28(A).

Recomendao: Recomenda-se tratamento para pacientes com hipotireoidismo subclnico persistente e com nveis sricos de TSH 10 mIU/L19(B). Em pacientes com nveis sricos do TSH < 10 mIU/L, o tratamento deve ser considerado na presena de anticorpos positivos21(A), de dislipidemia23(A), de risco cardiovascular elevado24(A) ou quando h sintomas associados ao hipotireoidismo21(A). Nestas condies, o hipotireoidismo subclnico deve ser tratado, pois associado com maior risco de doena arterial coronariana e mortalidade, principalmente em pessoas com menos de 65 anos24(A). Recomenda-se para pacientes com nveis sricos do TSH < 10 mIU/L, mas sem comorbidades e em idosos maiores de 65 anos, seguimento sem tratamento farmacolgico com reavaliaes semestrais ou anuais7(D). 7. QUAL A DOSE DE LEVOTIROXINA UTILIZADA DURANTE O TRATAMENTO DO HIPOTIREOIDISMO SUBCLNICO? Todos pacientes com hipotireoidismo subclnico com indicao para tratamento (TSH 10 mIU/L) ou para aqueles com TSH srico > 4,5 < 10 mIU/L, para os quais a opo de tratamento feita, devem ser tratados com L-T4, pois no h evidncia de benefcio da terapia combinada com T3 e T416,18(A). Doses pequenas, entre 25 e 50 g/dia, so geralmente suficientes29(B). Ajustes devem ser feitos aps 6 8 semanas objetivando-se manter os nveis sricos do TSH srico dentro dos valores de referncia da normalidade7(D). No h evidncia de benefcio na manuteno de nveis sricos do TSH na metade inferior da referncia da normalidade. Hipertireoidismo subclnico exgeno por doses excessivas de L-T4 deve ser evitado, principalmente em pacientes idosos, pelo elevado risco de fibrilao atrial13(B). Alcanado o alvo para o TSH, reavaliaes semestrais ou anuais para ajustes de dose devem ser programadas7(D). Recomendao: Recomendam-se doses pequenas de L-T4 para tratamento de hipotireoidismo subclnico, entre 25-50 g/dia, pois estas doses geralmente so suficientes para normalizar os nveis do TSH29(B). No h evidncia de benefcio na manuteno de nveis sricos de TSH na metade inferior da referncia de normalidade 13(B). necessrio evitar doses excessivas de L-T4, pelo risco de fibrilao atrial13(B).

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8. O HIPOTIREOIDISMO SUBCLNICO DEVE SER TRATADO NA GESTAO? Mulheres com hipotireoidismo subclnico (hipoSC) devero ser tratadas na gestao, pois efeitos adversos tm sido observados nesta condio para a me e para o feto. Observase duas a trs vezes mais abortamentos e partos prematuros em gestantes com hipoSC30(A)31(B). H reduo importante de partos prematuros at em mulheres eutireoidianas com anticorpos antiperoxidase tireoidiana (ATPO) positivos que so tratadas com L-T4 em comparao com as que apresentam anticorpos positivos e que no recebem este tratamento e que evoluem com uma gradual alterao hormonal condizente com hipo SC32(B). Complicaes fetais tambm foram observadas, com incidncia maior da sndrome da angstia respiratria no neonato31(B). Alm disto, os hormnios tireoidianos so determinantes para o desenvolvimento cerebral e suas deficincias podem causar dficits na diferenciao e migrao dos neurnios, nos crescimentos axonal e dendrtico, na formao de mielina e na sinaptognese. Estes riscos e efeitos adversos ocorrem em fetos de gestantes com hipotireoidismo declarado33(B), entretanto no est comprovado se as gestantes que apresentam hipoSC sofrem o mesmo risco. Considerando os benefcios em relao aos potenciais riscos para o desenvolvimento neurolgico do concepto, o tratamento com L-T4 recomendado nas gestantes com hipoSC33(B). Recomendao: Recomenda-se o tratamento com L-T4 nas gestantes com hipotireoidismo subclnico, para evitar trabalhos de parto prematuros e abortamentos30(A), sndrome da angstia respiratria do neonato31(B) e alteraes no desenvolvimento neurolgico do concepto33(B). 9. GESTANTE PREVIAMENTE HIPOTIREOIDIANA NECESSITA ALTERAR A DOSE DE LEVOTIROXINA? QUAL O NVEL DE TSH DESEJADO NA GESTAO E COMO ACOMPANHAR O PACIENTE? As necessidades de L-T4 na mulher hipotireoidiana aumentam na gestao e as razes para isto so: 1. aumento da TBG induzida pelo estrgeno; 2. alterao no volume de distribuio (para a unidade feto-placentria e fgado); 3. aumento da degradao placentria de T4. Existem controvrsias quanto ao melhor manejo da gestante previamente hipotireoidiana, quanto dose de L-T4. Alguns estudos argumentam que estas gestantes no requerem ajustes na dose 34(B), enquanto outros afirmam que reajustes de 20-60% na dose de L-T4 so necessrios35-37(B). Outros recomendam um aumento emprico de 30% na dose de L-T4 no 1 trimestre e de 48% por volta da 16-20 semana de gestao38(B). As pacientes com hipotireoidismo aps tratamento cirrgico de carcinoma tireoidiano requerem doses maiores de L-T4, no sentido de manter os nveis de TSH abaixo da faixa da normalidade. Quando grvidas, estas mulheres devero manter os nveis de TSH supressos (0,1 U/ml) sem induzir os sintomas de hipertireoidismo clnico. As concentraes de T4 livre devero estar no limite superior da normalidade ou discretamente mais elevadas39(D). Recomendao: A etiologia do hipotireoidismo determina a magnitude dos ajustes dos hormnios tireoidianos durante a gravidez37(B). Grvidas aps tireoidectomia por cncer de tireide devem manter o TSH supresso, sem induzir sintomas de hipertireoidismo clnico39(D). Apesar das controvrsias na literatura sobre a necessidade ou no de ajuste da dose do L-T4, recomenda-se que a dose deva ser incrementada no incio da gestao e este aumento chegar a 30-50% da dosagem habitual. As doses devero ser ajustadas rapidamente para atingir concentraes de TSH inferiores a 2,5 U/ml ainda no 1o trimestre, mantendo este alvo durante toda a gestao39(D).

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10. COMO TRATAR A GESTANTE QUE DESCOBRE O HIPOTIREOIDISMO DURANTE A GESTAO? As mulheres, cujo diagnstico tiver sido estabelecido durante a gestao, necessitam de normalizao o mais rpido possvel do quadro, com dose recomendada de L-T4 para o incio da terapia de 2,0-2,4 g/Kg/dia (ao invs da dose habitual de 1,2 a 1,7 g/kg/dia). Os testes de funo tireoidiana devero ser realizados a cada 30-40 dias durante a gestao. A dose deve ser ajustada para alcanar valores de TSH < 2,5 U/mL no 1 trimestre e < 3,0 U/mL no 2 ou 3 trimestres)39(D). Aps o parto, a dosagem de L-T4 dever ser reduzida para os nveis pr-gestacionais e o TSH deve ser reavaliado aproximadamente aps 6 a 8 semanas40(D). Deve ser lembrado que mulheres com evidncias de autoimunidade tireoidiana tm maior risco de desenvolverem Tireoidite Ps-Parto, uma sndrome que pode justificar diferenas nas necessidades de L-T4 em relao s utilizadas no perodo pr-gestacional. Sendo assim, importante monitorar a funo tireoidiana nestas mulheres at seis meses aps o parto39(D). Recomendao: Se o diagnstico do hipotireoidismo for realizado na gestao, a funo tireoidiana dever ser normalizada o mais rapidamente possvel39(D). A dose inicial recomendada de L-T4 para o inicio da terapia de 2,0 a 2,5 g/Kg/dia. Deve ser ajustada para alcanar valores de TSH < 2,5 U/mL no 1 trimestre e < 3,0 U/mL no 2 ou 3 trimestres)39(D). Deve-se reduzir o L-T4 aps o parto e reavaliar o TSH em 6 a 8 semanas40(D). necessrio fazer a monitorizao da funo tireoidiana at o sexto ms aps o parto39(D). 11. QUAL A INTERAO DA LEVOTIROXINA COM MEDICAMENTOS E ALIMENTOS DURANTE A GRAVIDEZ? Muitas mulheres utilizam o sulfato ferroso e/ou clcio, leite de soja durante a gestao. Essas substncias formam complexos insolveis com a tiroxina e reduzem a absoro do medicamento. Desta forma, importante frisar que a ingesto destas medicaes ou substncias devero ser feitas com intervalo de, no mnimo, duas horas34(B). Recomendao: Na gestao, a ingesto de medicamentos contendo ferro e/ou clcio ou do leite de soja dever ser feita com intervalo de no mnimo duas horas da ingesto da tiroxina, para no reduzir a absoro de L-T434(B). 12. QUAL O RISCO DE UMA GESTANTE APRESENTAR A TIREOIDITE PSPARTO? QUANDO SUSPEITAR DESTE DISTRBIO? COMO SE TRATAR A TIREOIDITE PS-PARTO? A Tireoidite Ps Parto (TPP) um distrbio autoimune que cursa com a presena de hipertireoidismo e/ou hipotireodismo durante o perodo ps-parto em mulheres que foram eutiroidianas previamente ou durante a gestao. Sua prevalncia varia de 1,1 a 21,1% das gestaes41(D), sendo trs vezes maior na gestante com diabetes mellitus tipo1 do que na populao geral42(D). A TPP est associada presena de autoanticorpos antitireoidianos dirigidos contra a peroxidase tireoidiana (ATPO) e tireoglobulina (anti-Tg). Os ttulos destes anticorpos so elevados no 1 trimestre e tm o menor valor no 3 trimestre, voltando a se elevar aps o parto. O risco de uma paciente que apresenta ttulos elevados de ATPO desenvolver a doena de 40-60%43(A). O caso clssico de TPP a ocorrncia no perodo ps-parto de hipertireoidismo seguido de hipotireoidismo transitrio e a volta para ao eutireoidismo no final de um ano aps o parto. A

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fase tireotxica sempre precede o hipotireoidismo. Tipicamente a fase tireotxica ocorre de 1-6 meses ps-parto e dura 1 a 2 meses. Esta fase seguida pelo hipotireoidismo no perodo de 4 meses a 1 ano ps-parto e dura de 4-6 meses. A maioria das mulheres fica eutireoidiana um ano aps o parto. Vinte por cento das mulheres tm recorrncia da TPP em outras gestaes e tambm o risco de hipotireoidismo, em longo prazo, em torno de 20%. As pacientes podem tambm no apresentar ambas as fases43(A). Depresso ocorre com frequncia em mulheres na fase hipotireoidiana do processo, o que justifica a avaliao da funo tireoidiana com a determinao de TSH em mulheres com depresso ps-parto. A triagem para o distrbio dever ser realizada 3 e 6 meses aps o parto com a determinao do TSH nestas gestantes40(D). A fase tireotxica transitria. Beta-bloqueadores podem ser utilizados para controlar a taquicardia. Se a fase persistir por mais meses, possivelmente a paciente pode ter desenvolvido a doena de Graves, a qual se manifestou no perodo ps-parto41(D). Terapia com L-T4 deve ser utilizada na fase hipotireoidiana, se apresentarem TSH > 10 U/ ml (ou TSH entre 4 10 U/ml e desejem engravidar novamente) e empiricamente continuada por 6-8 meses, quando ento dever ser suspensa e o TSH reavaliado em 3-4 semanas para se assegurar do retorno da funo tireoidiana ao normal41(D).

Recomendao: Recomenda-se o tratamento da fase hipotireoidiana aps Tireoidite ps Parto (TPP) em pacientes sintomticas ou que apresentarem TSH > 10 U/ml, ou que apresentem TSH entre 4-10 U/ml e que desejem engravidar41(D). Na fase tireotxica, geralmente transitria, -bloqueadores podem ser utilizados para controlar a taquicardia41(D). Recomenda-se a avaliao da funo tireoidiana com a determinao de TSH em mulheres com depresso aps o parto, frequentemente associada fase hipotireoidiana da TPP40(D). No existem dados suficientes para que se recomende a triagem de gestantes quanto a TPP. Entretanto, ela deve ser considerada em gestantes que apresentam anticorpo-antiperoxidase positivo43(A) e em gestantes com Diabetes Mellitus tipo1, trs a seis meses aps o parto42(D). 13. NOS CASOS DE INFERTILIDADE E HIPOTIREOIDISMO SUBCLINICO QUAL A MELHOR CONDUTA? O tratamento das disfunes tireoidianas pode normalizar as alteraes menstruais e com isto a fertilidade. Na mulher infrtil, a prevalncia de autoimunidade tireoidiana maior quando comparada com as frteis de mesma idade, especialmente quando apresentam endometriose44(B) e ovrios policsticos45(B). Investigando infertilidade em casais, causas especficas foram encontradas em 45% das mulheres, decorrentes de disfuno ovariana (59%), doena tubria (30%) e endometriose (11%). Em mulheres portadoras de endometriose observa-se alteraes de TSH, porm no significativas quando comparadas s mulheres saudveis pareadas por idade. A prevalncia de 29% de anticorpos anti-tireoglobulina positivos foi significativa, com RR de infertilidade feminina de 2,25 (IC95% 1,02 -5,12) com p<0,045 e RR de infertilidade relacionada endometriose de 3,57 (IC 95% 1,09 11,8) com p< 0,036.Existe relao de risco de infertilidade feminina relacionada com presena de anticorpos anti-tireoglobulina positivos e disfuno tireoidiana, principalmente hipotireoidismo. A dosagem de TSH, T4L e anticorpos deve ser realizada na investigao de causas de infertilidade feminina, principalmente em mulheres portadoras de endometriose44(B). Mulheres portadoras de ovrios policsticos tm prevalncia trs vezes maior de tireoidite autoimune quando comparada a mulheres jovens pareadas por idade. Nestas mulheres, temos aumento do TSH em 10,9% dos casos (p<0,001), 26,9% de anticorpos anti-tireoperoxidase (ATPO) positivos (p<0,001) e 42,3% de hipocogenicidade ultrassonografia (p<0,001)45(B).

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Pacientes com hipotireoidismo subclnico tem regulao do eixo da prolactina alterado e esta alterao restaurada com o tratamento com levotiroxina, o que pode contribuir para correo da infertilidade feminina44(B). O tratamento do hipotireoidismo subclnico no corrige infertilidade por insuficincia de corpo lteo nem por doena tubria44(B).

Recomendao: Os autoanticorpos devem ser solicitados para todas as mulheres infrteis, principalmente se apresentarem endometriose44(B) e ovrios policsitcos45(B). 14. EM CASO DE HIPOTIREOIDISMO SUBCLNICO ASSOCIADO DEPRESSO, QUAIS PACIENTES DEVEM SER TRATADOS? O uso de T3 como estratgia de potencializao do efeito teraputico dos antidepressivos em casos de depresso refratria proposto h anos, porm h poucos estudos controlados sobre o assunto46-48(B) 49(C). O STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), estudo que envolveu 4.000 adultos que no responderam adequadamente ao tratamento de depresso no-pisctica grave com vrios medicamentos utilizados sequencialmente, mostrou remisso da depresso em 25% dos 75 indivduos que usaram T3 por at 14 semanas em dose de 25 a 50 g/dia47(B). Doses maiores (13 g188 g, mdia de 90,4 g/dia) foram estudadas em indivduos com alteraes de humor resistentes a uma srie de drogas antidepressivas e mostrou melhora em 84% e remisso em 33% dos pacientes48(B). No entanto, no h evidncia de efetividade no tratamento de sintomas depressivos com hormnio tireoidiano em indivduos com hipotireoidismo subclnico50(A). Recomendao: Pacientes portadores de hipotireoidismo subclnico devem ser tratados como j descrito anteriormente, porm esse tratamento no efetivo para correo dos sintomas depressivos associados, nos casos de existncia da comorbidade50(A). O uso de T3 como potencializador da eficcia teraputica dos antidepressivos em pacientes com depresso refratria no consensual, mas resultados preliminares indicam que o ndice de remisso com esta prtica pode atingir 25%47(B) at 33%48(B). 15. DEVE SE TRATAR A SNDROME DO EUTIREOIDISMO DOENTE? Apesar dos nveis baixos de T3 e T4, nvel elevado de rT3 e ausncia de elevao do nvel de TSH srico nestes pacientes, tem se considerado que na sndrome do eutireoidismo doente (SDE) no exista uma hipofuno tireoidiana, portanto no h indicao de reposio de hormnio tireoidiano (HT)51(B). Observam-se alguns benefcios na funo miocrdica na utilizao de T3 em pacientes cardacos em tratamento intensivo52-54(A). Alguns autores observaram que em pacientes SDE a infuso de TRH (1 g/kg por h) isoladamente ou em combinao com outros neurotransmissores (GHRH, GHRP-2, GNRH) restaura a resposta do eixo hipofisrio-tireoidiano elevando os nveis de HT, o que sugere um comprometimento da resposta hipotalmica no SDE55(B). No entanto, nos pacientes SDE a conduta clinica mais difundida de no reposio hormonal (hipotalmica ou tireoidiana) e estimular o tratamento da patologia de base, pois com a melhora clnica da doena grave, os nveis de HT se restabelecem51(B). Recomendao: Na SDE estimula-se o tratamento da etiologia desencadeante do quadro clnico grave e no h necessidade de reposio de hormnio tireoidiano, pois aps o restabelecimento do quadro clnico grave, os nveis de HT voltam normalidade51(B).

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REFERNCIAS 1. Briesacher BA, Andrade SE, Fouayzi H, Chan KA. Medication adherence and use of generic drug therapies. Am J Manag Care 2009;15:450-6.

2. Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, Steffes MW, Bantle JP, Oppenheimer JH. Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 1987;316:764-70. 3. Hay MT, Nielsen KR. Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid 1994;4:55-64. 4. Allahabadia A, Razvi S, Abraham P, Franklyn J. Diagnosis and treatment of primary hypothyroidism. BMJ 2009;338:b725. 5. Guha B, Krishnaswamy G, Peiris A. The diagnosis and management of hypothyroidism. South Med J 2002;95:475-80. 6. Davis FB, LaMantia RS, Spaulding SW, Wehmann RE, Davis PJ. Estimation of a physiologic replacement dose of levothyroxine in erdely patients with hypothyroidism. Arch Intern Med 1984;144:1752-4. 7. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cohin RH, et al. Subclinical thyroid disease:scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291:228-38.

8. Woeber KA. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med 2000;160:1067-71. 9. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000;283:2822-5. 10. Liewendahl K, Helenius T, Majuri H, Ebeling P, Ahlfors UG. Effect of anticonvulsant and antidepressant drugs on iodothyronines in serum. Scand J Clin Lab Invest 1980;40:767-74. 11. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract 2002;8:457-69. 12. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SR, Sheppard MC. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment. Br J Gen Pract 1993;43:107-9. 13. Sawin CT, Geller A, Kaplan MM, Bacharach P, Wilson PW, Hershman JM. Low serum thyrotropin (thyroid stimulation hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 1991;151:165-8. 14. Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a metaanalysis. Eur J Enodocrinol 1994;130:350-6 15. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long-term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 81:4278-89.

84

16. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar Del Rey F, Morreale de Escobar G. Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4946-54. 17. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxinetriiodotironine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2592-99. 18. Joffe RT, Brimacombe M, Levitt AJ, Stagnaro-Green A. Treatment of clinical hypothyroidism with thyroxine and triiodothyronine: a literature review and metaanalysis. Psychosomatics 2007;48:379-84. 19. Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3221-26 20. Diez JJ, Iglesias P. spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4890-97. 21. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55-68. 22. Monzani F, Caraccio N, Virdis A, Dardano A, Versari D, Ghiadoni L, et al. Effects of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2099-106. 23. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1715-23. 24. Singh S, Duggal J, Molnar J, Maldonado F, Barsano CP, Arora R. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a metaanalysis. Int J Cardiol. 2008;125:41-8. 25. Ochs N, Auer R, Bauer DC, Nanchen D, Gussekloo J, Cornuz J, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008;148:832-45. 26. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2998-3007. 27. Tanis BC, Westendorp GJ, Smelt HM. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44:643-9. 28. Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3)CD003419.

85

29. Fatourechi V, lankarani M, Schryver PG, Vanness DJ, Long KH, Klee GG. Factors influencing clinical decisions to initiate thyroxine therapy for patients with mildly increased serum thyrotropin (5.1-10.0 mIU/L). Mayo Clin Proc 2003;78:554-60. 30. Stagnaro-Green A, Chen X, Bogden JD, Davies TF, Scholl TO. The thyroid and pregnancy: a novel risk factor for very preterm delivery. Thyroid 2005;15:351-7. 31. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ, et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2005;105:239-45. 32. Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2587-91. 33. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999;341:549-55. 34. Chopra IJ, Baber K. Treatment of primary hypothyrodism during pregnancy: Is there an increase in thyroxine dose requirement in pregnancy? Metabolism 2003;52:122-8. 35. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA. Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 1990;323:91-6. 36. Vieira Neto L, De Almeida CA, Da Costa SM, Vaisman M. Prospective evaluation of pregnant women with hypothyroidism: implications for treatment. Gynecol Endocrinol 2007;23:138-41. 37. Loh JA, Wartofsky L, Jonklaas J, Burman KD. The magnitude of increased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology of the hypothyroidism. Thyroid 2009;19:269-75. 38. Alexander EK, Marqusee E, Lawrance J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy with hypothyroidism. N Engl J Med 2004;351:241-9. 39. LeBeau SO, Mandel SJ. Thyroid disorders during pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 2006;35:117-36, vii. Review. 40. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol 2007;92:S1-47. 41. Mandel SJ. Hypothyroidism and chronic autoimmune thyroiditis in the pregnant state: maternal aspects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:213-24. Review. 42. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:303-16. 43. Premawardhana LD, Parkes AB, John R, Harris B, Lazarus JH. Thyroid peroxidase antibodies in early pregnancy: utility for prediction of postpartum thyroid dysfunction and implications for screening. Thyroid 2004;14:610-5.

86

44. Poppe K, Glinoer D, Van Steirteghem A, Tournaye H, Devroey P, Schiettecatte J, et al. Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Thyroid 2002;12:997-1001. 45. Janssen OE, Mehlmauer N, Hahn S, Offner AH, Grtner R. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2004;150:363-9. 46. Abraham G, Milev R, Stuart Lawson J. T3 augmentation of SSRI resistant depression. J Affect Disord 2006;91:211-5. 47. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Thase ME, McGrath PJ, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1519-30. 48. Kelly T, Lieberman DZ. The use of triiodothyronine as an augmentation agent in treatmentresistant bipolar II and bipolar disorder NOS. J Affect Disord 2009;116:222-6. 49. ojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation of serotonergic antidepressants in female patients with refractory depression. J Affect Disord 2007;103:253-6. 50. Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD003419. 51. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, Le Grand BA, Lim CF, Tuxen DV, et al. Relationship between thyrotropin and thyroxine changes during recovery from severe hypothyroxinemia of critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:717-22. 52. Bennett-Guerrero E, Jimenez JL, White WD, DAmico EB, Baldwin BI, Schwinn DA. Cardiovascular effects of intravenous triiodothyronine in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Duke T3 study group. JAMA 1996;275:687-92. 53. Mullis-Jansson SL, Argenziano M, Corwin S, Homma S, Weinberg AD, Williams M, et al. A randomized double-blind study of the effect of triiodothyronine on cardiac function and morbidity after coronary bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:1128-34. 54. Klemperer JD, Klein I, Gomez M, Helm RE, Ojamaa K, Thomas SJ, et al. Thyroid hormone treatment after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 1995;333:1522-7. 55. Van den Berghe G, de Zegher F, Baxter RC, Veldhuis JD, Wouters P, Schetz M, et al. Neuroendocrinology of prolonged critical illness: effects of exogenous thyrotropin-releasing hormone and its combination with growth hormone secretagogues. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:309-19.

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VII. Imunodeficincias Primrias: Diagnstico

Autoria: Participantes: Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia Sociedade Brasileira de Pediatria Silva AR, Sarinho E, Borges W, Burns D, Vieira SE

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foram realizadas buscas ativas nas bases de dados primrias MEDLINE e Scielo, utilizando os seguintes termos descritivos (MESH TERMS): Immunologic deficiency syndrom, severe combined immunologic deficiency, immunoglobulins, signs and symptoms, bronchiectasis, pneumonia, leukocytes count, autoimmunity, giardiasis, IgA deficiency, chronic mucocutaneous candidiasis, BCG vaccine, complement system proteins, nitroblue tetrazolium e ainda como subheading: diagnosis, prognosis,genetics, diagnostic use e complications. Alm dos Mesh terms citados, foi utilizado o termo Primary immunodeficiency. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Abordar as principais manifestaes clnicas e os exames laboratoriais que podem contribuir para o diagnostico das IDP. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado parcial.

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INTRODUO As imunodeficincias primrias (IDP) so patologias genticas que tm como principal caracterstica alteraes das funes do sistema imune, levando a maior suscetibilidade s infeces de repetio, doenas auto-imunes e neoplasias. Na maioria dos casos os sintomas clnicos das IDP iniciam-se na infncia, sendo importante a atuao dos pediatras na suspeita de tais patologias. Embora sua real prevalncia ainda seja desconhecida, estima-se uma incidncia de um caso em 2.000 a 10.000 nascidos vivos, o que as torna to frequentes quanto doenas cujo diagnstico realizado por triagem neonatal, como fenilcetonria (1/14000) e hipotireoidismo (1/5.000). Conhecer as principais manifestaes clnicas e exames laboratoriais contribui para o diagnostico precoce e melhor prognostico das IDP.

1. O DIAGNSTICO PRECOCE PODE ALTERAR O PROGNSTICO DA IDP? A apresentao clnica destas doenas muito varivel, desde pacientes quase assintomticos at aqueles com patologias graves. Profissionais mdicos das diversas especialidades so frequentemente pouco informados sobre a apresentao clnica das IDP e, como consequncia, muitos pacientes morrem ou permanecem sem tratamento por vrios anos. Em estudo de srie de casos, a idade mdia de aparecimento de sintomas na IDP foi de 2,5 anos e a idade mdia do diagnostico de sete anos1(C). A anlise de crianas com imunodeficincia primria humoral mostra atraso mdio de quatro anos no diagnostico em 62% dos casos (55 em 89 pacientes), sendo que o tempo de retardo de diagnstico varia muito entre as regies estudadas2(B). O diagnstico precoce das IDP essencial para reduo da morbidade e mortalidade relacionadas com estas patologias. Pacientes com imunodeficincia humoral que apresentam pneumonias de repetio evoluem com bronquiectasias ou doenas pulmonares crnicas. Na anlise de crianas com idade mdia de cinco anos e nove meses ao diagnostico de bronquiectasias, cerca de 10% apresentaram imunodefincias3(C). Pacientes portadores de Imunodeficincia Combinada Grave (SCID) no diagnosticados evoluem para bito no primeiro ano de vida. A identificao precoce e o tratamento eficiente das IDP so pontos chaves para sobrevivncia e melhor qualidade de vida dos pacientes imunodeficientes, modificando de maneira decisiva o prognstico destas doenas4(C). Recomendao: O diagnstico precoce das IDP recomendado para reduo da morbidade e mortalidade associadas a estas doenas. Atualmente, observa-se que ocorre atraso de anos no diagnostico da IDP2(B)4(C). 2. AS INFECES DAS VIAS AREAS SUPERIORES (IVAS) DE REPETIO SUGEREM O DIAGNSTICO DE IDP? Devido grande frequncia de IVAS (infeces das vias areas superiores) em crianas e devido baixa gravidade na maioria dos casos, as IVAS de repetio como sintomas isolados no sugerem o diagnstico de IDP. Pacientes com imunodeficincias apresentam uma maior frequncia de pneumonias e otite mdia aguda (OMA), enquanto que as IVAS se apresentam de forma equivalente entre os pacientes com comprometimento do sistema imune e os imunocompetentes. Entre 67 crianas encaminhadas para uma unidade de imunologia com histria de infeces de vias areas de repetio, a ocorrncia de infeces de vias areas foi semelhante nos grupos com e sem imunodeficincia humoral (aproximadamente 70% em ambos os grupos)5(B). Recomendao: As IVAS de repetio como sintomas isolados e sem complicaes (OMA, sinusite e pneumonia) no sugerem o diagnstico de IDP5(B)

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3. PNEUMONIAS DE REPETIO SUGEREM O DIAGNSTICO DE IDP? As manifestaes respiratrias de repetio so as mais frequentes entre os imunodeficientes, sendo a pneumonia e a otite mdia aguda as infeces mais comuns5(B). Considera-se pneumonia de repetio quando ocorre mais que dois episdios em um mesmo ano ou mais que trs episdios em qualquer poca, com melhora radiolgica entre os episdios. No entanto, mesmo a pneumonia sendo uma infeco comum nos imunodeficientes, apenas cerca de 10% de crianas com pneumonia de repetio tm imunodeficincias, indicando que a infeco um indicador no especfico destas patologias6(B). Recomendao: recomendada a investigao diagnstica de imunodeficincias em pacientes com diagnostico de pneumonias de repetio5,6(B). 4. A MONILASE ORAL PERSISTENTE OU RECORRENTE NO LACTENTE DEVE SER SEMPRE INVESTIGADA LABORATORIALMENTE PARA AFASTAR DIAGNOSTICO DE IDP (OU SCID IMUNODEFICINCIA COMBINADA GRAVE)? A monilase oral de ocorrncia comum nos lactentes, principalmente no perodo neonatal at os trs meses de vida, muitas vezes associada candidase perineal, com curta durao e com boa resposta aos tratamentos convencionais. So poucos os estudos avaliando a ocorrncia de moniliase crnica na IDP. Relatos de casos salientam a importncia da monilase mucocutnea crnica em pacientes com deficincia seletiva de anticorpos7(C).
Recomendao: Recomenda-se a investigao de IDP em lactentes com monilase apenas quando se tratar de monilase mucocutnea crnica7(C).

5. EM CASOS DE BCG-ITE, A INVESTIGAO LABORATORIAL AUMENTA AS CHANCES DE DIAGNSTICO DE IDP? Complicaes graves, como a disseminao do bacilo vacinal (BCG-ite) com manifestaes pulmonares e extrapulmonares pode ocorrer em pacientes imunocomprometidos, podendo levar s doenas graves ou at ao bito8(C). Em coorte histrica de pacientes menores de 10 anos hospitalizados, de 1995 a 2004, com BCG-ite disseminada e confirmao histopatolgica de doena por micobateria, cinquenta e nove por cento dos pacientes foram associados imunodefincia, especialmente SCID, doena granulomatosa crnica e deficincia de imunidade celular pura. A mortalidade foi alta (59%) caracterizando a falta de resposta a teraputica9(B). Em relato de quatro casos de crianas brasileiras com IDP que desenvolveram BCG-ite grave, os diagnsticos foram de SCID, doena granulomatosa crnica, defeitos de quimiotaxia e imunodeficincia celular10(C). Recomendao: recomendada a investigao laboratorial de IDP em pacientes que desenvolvam complicaes graves da vacina BCG, como a disseminao do bacilo vacinal9(B). 6. A HISTRIA FAMILIAR DE IDP CONTRAINDICA A VACINA BCG-ID NA CRIANA? Doenas disseminadas aps aplicao de vacinas com microrganismos atenuados em pacientes imunocomprometidos so descritos na literatura9(B)10(C). As imunodeficincias primrias so doenas genticas com diferentes tipos de herana, portanto a histria familiar pode ser positiva ou suspeita de IDP11(C).

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Recomendao: Para minimizar o risco de BCG-ite grave recomendvel que nos casos de histria familiar positiva para IDP ou suspeita, a vacina BCG - id seja adiada at que seja afastada a possibilidade de IDP9(B). 7. AS GIARDASES PERSISTENTES E DE DIFCIL CONTROLE SO FREQUENTES EM PORTADORES DE DEFICINCIA DE IGA? A IgA faz parte da imunidade das mucosas e por esta razo sua deficincia est associada a infeces principalmente nos tratos digestivo e respiratrio. Define-se como deficincia seletiva de IgA (DIgA) a concentrao de IgA srica inferior a 7mg/dL em crianas com idade acima de quatro anos que apresentam concentraes normais de IgG e IgM, produo normal de anticorpos e ausncia de alteraes na imunidade celular. A deficincia de IgA a mais comum das IDP com uma frequncia varivel, desde 1:223 at 1:1000, podendo ser detectada tanto em pessoas sintomticas como em assintomticas. Estudo de soroprevalncia na populao brasileira encontrou prevalncia de 1/96512(C). A giardase persistente e de difcil controle frequente em portadores de deficincia seletiva de IgA, devido a baixas concentraes da frao secretora desta imunoglobulina o que favorece a proliferao e aderncia deste patgeno ao epitlio intestinal. A giardase tambm encontrada em quadros de imunodeficincia comum varivel13,14(C). Recomendao: recomendada a investigao de deficincia de IgA nos quadros de giardase persistente sintomtica13(C). 8. DOENAS AUTOIMUNES PODEM ESTAR ASSOCIADAS S IDP? A autoimunidade representa a segunda caracterstica clnica mais encontrada em pacientes com IDP, ficando atrs apenas das infeces de repetio. Em srie de casos que incluiu 71 pacientes com imunodeficincia comum varivel acompanhados em servio de Imunologia no Brasil entre 1980 e 2003, as infeces recorrentes foram o achado mais frequente (86%), seguidas por autoimunidade (15%) e doenas malignas (8%)15(C). Algumas IDP esto sistematicamente relacionadas com autoimunidade. Em muitas ocasies, a ocorrncia das doenas autoimunes resultado do mesmo defeito ou desregulao imunolgica que predispe os pacientes s infeces recorrentes. Dados epidemiolgicos mostram que a Sndrome IPEX (desregulao imune, poliendocrinopatia, enteropatia, sndrome ligada ao X), a APECED (poliendocrinopatia, candidase e displasia ectodrmica autoimune), a Sndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS), Sndrome de Omenn e deficincia de C1q estariam fortemente relacionadas s IDP. Nestas sndromes, doenas autoimunes rgoespecficas, como diabetes mellitus tipo 1 e tireoidite de Hashimoto, so frequentemente encontradas16,17(C). Muitas outras IDP esto relacionadas com uma variedade ampla de manifestaes autoimunes, principalmente citopenias autoimunes. Estima-se uma prevalncia de aproximadamente 23% de doenas autoimunes em pacientes com deficincia primria de anticorpos, variando de 12,5% nos pacientes deficientes de subclasses de IgG, a 37,1% nos pacientes com ICV, passando por 25,5% nos pacientes com deficincia seletiva de IGA17-19(C). Deficincias do complemento envolvendo principalmente componentes da via clssica (C2 mais frequente-, C1q e C4) esto frequentemente associadas ocorrncia de Lpus Eritematoso Sistmico17(C). Recomendao: As doenas autoimunes podem apresentar associao com as imunodeficincias15-19(C). 9.O HEMOGRAMA COMPLETO DEVE FAZER PARTE DA INVESTIGAAO INICIAL DA IDP?

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O hemograma completo permite a determinao do nmero e do aspecto morfolgico dos linfcitos, neutrfilos, moncitos e plaquetas no sangue perifrico. Atravs deste exame simples, rpido e de baixo custo, muitas das IDP podem ser suspeitadas ou at mesmo confirmadas20(C). Leucopenias associadas linfopenia importante so sugestivas de SCID. Pacientes com SCID apresentaram contagem mdia de leuccitos perifricos de 1.7 x 109 /l em comparao com controles (7,9x109/l). Nesta coorte histrica, 88% dos pacientes teriam seu diagnstico antes dos seis meses de vida, caso tivessem sido investigados para SCID por ocasio do primeiro hemograma com leucopenia21(B). Em contrapartida, leucocitose com neutrofilia est quase sempre presente em pacientes portadores de Deficincia de Adeso Leucocitria (LAD), mesmo na ausncia de infeces. Quando na vigncia de infeces bacterianas, a contagem de neutrfilos nestes pacientes, pode atingir nveis to altos quanto 100.000 clulas/mm3, confundindo com portadores de leucemias mielides22(C). A Sndrome de Wisckott-Aldrich caracterizada por presena de eczema e infeces recorrentes e plaquetopenia. Nveis das plaquetas abaixo de 70.000 plaq./mm3 so necessrios para o diagnstico, embora possa haver aumentos transitrios durante infeces23(D). H reduo do tamanho das plaquetas24(C).

Recomendao: O hemograma recomendado como exame essencial para triagem das IDP21(B). 10. A DOSAGEM DE IMUNOGLOBULINAS SRICAS AUMENTA A PROBABILIDADE DIAGNSTICA DE IDP NOS CASOS PNEUMONIAS DE REPETIO? A avaliao da resposta imune especfica deve ser realizada de forma racional levando em considerao o tipo de infeco apresentada pelo paciente: rgo acometido e microorganismos envolvidos. As infeces respiratrias so geralmente causadas por bactrias extracelulares (pneumococos, haemophilus) que necessitam atuao dos mecanismos efetores mediados pelas imunoglobulinas, a possibilidade de imunodeficincia humoral nos pacientes que apresentam uma frequncia elevada destas infeces maior. Na suspeita de imunodeficincias humorais, a dosagem dos nveis sricos das imunoglogulinas (IgA, IgM, IgG e IgE) constitui a principal etapa na investigao1, 20(C). Recomendao: A dosagem srica de imunoglobulinas recomendada nos casos de pneumonias de repetio para investigao de IDP1(C). 11. A DOSAGEM DE ANTICORPOS CONTRA ANTGENOS VACINAIS EFICAZ PARA O DIAGNSTICO DE IDP HUMORAIS? Alguns pacientes imunodeficientes humorais podem apresentar nveis normais destas protenas em sangue perifrico, apesar da dosagem das imunoglobulinas sricas representarem um bom indicador do desenvolvimento global dos linfcitos B25(B). Nestes casos, uma investigao mais ampla da imunidade humoral poder ser realizada, atravs da investigao da produo de anticorpos especficos contra antgenos proticos (toxide tetnico ou diftrico, rubola e hepatite B) e antgenos polissacardicos (pneumococos e hemofilus). As dosagens destes anticorpos especficos devero ser realizadas de preferncia quatro a seis semanas aps a vacinao26(C). O estudo da resposta a antgenos polissacrides da vacina contra pneumococo, realizado em coorte de pacientes com ataxia-teleangectasia mostrou que 48% no tiveram resposta vacina27(A). Em estudo que comparou a resposta a antgenos vacinais (hemofilus e pneumococo) em indivduos saudveis e indivduos com imunodeficincia humoral primria, nenhum dos imuno-

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deprimidos apresentou resposta aos antgenos vacinais, enquanto 100% dos indivduos saudveis apresentaram resposta satisfatria a pelo menos um dos antgenos testados, 85% tiveram elevao de anticorpos especficos IgG anti HiB e 75% de anticorpos IgG anti-pneumococo28(A).

Recomendao: Quando as concentraes das imunoglobulinas e das sub-classes estiverem normais em crianas com infeces de repetio, a dosagem de anticorpos especficos dever ser realizada27,28(A). 12. A DOSAGEM DE COMPLEMENTO SENSVEL PARA O DIAGNOSTICO DE IDP? As deficincias do complemento so as menos comuns entre as IDP, com uma ocorrncia varivel. Em srie de casos de pacientes acima de 16 anos referidos a servio de imunologia entre 1998 e 2004, a ocorrncia de deficincia do sistema complemento foi de 2%29(C). Nos registros espanhis de IDP, de 1993 a 2001, foram registrados 2050 casos, sendo 207 (10%) de deficincias do complemento30(C). A ausncia de componentes da via clssica, em particular, a deficincia dos componentes terminais do sistema complemento (C5 a C9), denominados de Complexo de Ataque a Membrana (MAC), predispe a maior susceptibilidade a infeces causadas por Neisseria meningitidis. As infeces meningoccicas tambm esto associadas deficincia de properdina, componente da via alternativa31(C). A anlise retrospectiva de casos de IDP mostra que a dosagem de C3 e C4 contribui para o diagnstico. A dosagem de C3 e C4 est disponvel, mais frequentemente, em nosso meio32(C). Recomendao: Na ocorrncia de infeces meningoccicas de repetio recomendada a investigao do sistema complemento com a dosagem de CH50 (avalia via clssica) e AP50 (avalia via alternativa). A dosagem de C3 e C4 contribui para a investigao diagnostica da IDP31,32(C). 13. OS TESTES DE REDUO DO NITROBLUE TETRAZOLIUM (NBT) E DIHIDRORODAMINA (DHR) SO EFICAZES PARA A TRIAGEM DA IDP EM CASOS SUSPEITOS? Os testes NBT e DHR so utilizados para avaliao da funo oxidativa dos fagcitos demonstrando sua ausncia ou expressiva reduo. Estas alteraes so encontradas na Doena Granulomatosa Crnica (DGC), onde as clulas fagocticas dos portadores desta patologia so incapazes de produzir reativos intermedirios do oxignio necessrios para atividade microbicida. Como consequncia, os fagcitos destes pacientes no conseguem matar determinadas bactrias e fungos, especialmente S. aureus, B. cepacia, Pseudomonas, Serratia spp, Aspergillus, Candida e Nocardia. O teste do nitroblue tetrazolium (NBT), embora seja um mtodo simples e econmico, poucos laboratrios o realizam. Dependendo do operador, a ocorrncia de falso-negativos pode acontecer. Por este motivo o ensaio de reduo do DHR, teste mais sensvel, tem substitudo o NBT em muitos centros diagnsticos, embora apresente um custo mais elevado. Em nosso meio, o NBT indicado como teste de triagem para DGC por apresentar um menor custo, no entanto existem relatos na literatura de pacientes com a doena e que apresentaram resultado do teste normal. Nestes casos, pacientes com clnica bem sugestiva e NBT normal, imperativo realizar o DHR33(C). Recomendao: Para afastar DGC indicada a realizao do DHR ou do Teste do NBT. O teste do NBT apesar de mais baixo custo, apresenta a possibilidade de gerar resultados falsos-negativo33(C). 14. OS TESTES CUTNEOS DE HIPERSENSIBILIDADE TARDIA SO EFICAZES PARA A TRIAGEM DAS IDP?

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No h evidncias provenientes de estudos de sensibilidade e especificidade dos testes cutneos que justifiquem seu emprego isoladamente para o diagnstico de IDP. Estudo retrospectivo que envolveu a anlise de 98 pacientes com IDP no Brasil, mostrou sensibilidade diagnstica de 95% para histria clnica associada aos seguintes exames: hemograma, dosagem srica de IgG, IgM e IgA, teste de Shick, ttulos de isohemaglutininas, testes de hipersensibilidade cutnea, NBT e dosagem de complemento20(C).

Recomendao: A realizao de testes cutneos de hipersensibilidade retardada associada a exames de triagem contribui com boa sensibilidade para o diagnstico de IDP em pacientes com histria clnica suspeita20(C). 15.A IDENTIFICAO MOLECULAR IMPORTANTE NO DIAGNSTICO DAS IDP? Atualmente so conhecidos os defeitos genticos de uma grande quantidade de IDP, o que torna o sequenciamento de DNA uma ferramenta importante no diagnstico dessas doenas11(C). O estabelecimento do defeito gentico responsvel pelo fentipo da IDP pode contribuir em determinadas situaes como: na confirmao diagnstica, no aconselhamento gentico e no planejamento de gestaes futuras e na identificao de portadores34(C). Mais recentemente, os estudos genticos tambm tm contribudo para a seleo de possveis candidatos para terapia gentica especfica35(B). Recomendao: O diagnstico molecular das IDP pode contribuir em situaes em que h necessidade de confirmao diagnstica, de aconselhamento gentico e de terapia gnica.

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REFERNCIAS 1. Trakultivakorn M, Ochs HD. X-linked agammaglobulinemia in northern Thailand. Asian

Pac J Allergy Immunol 2006;24:57-63.

2. Seymour B, Miles J, Haeney M. Primary antibody deficiency and diagnostic delay. J Clin Pathol 2005;58:546-7. 3. Bouyahia O, Essadem L, Matoussi N, Gharsallah L, Fitouri Z, Mrad Mazigh S, et al. Etiology and outcome of bronchiectasis in children: a study of 41 patients. Tunis Med 2008;86:996-9. 4. Antoine C, Mller S, Cant A, Cavazzana-Calvo M, Veys P, Vossen J, et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 196899. Lancet 2003;361:553-60. 5. Finocchi A, Angelini F, Chini L, Di Cesare S, Cancrini C, Rossi P, et al. Evaluation of the relevante of humoral immnunodeficiencies in a pediatric population affected by recurrent infections. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:443-7. 6. Owayed AF, Campbell DM, Wang EE. Underlying causes of recurrent pneumonia in children. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154;190-4. 7.

Kalfa VC, Roberts RL, Stiehm ER. The syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis with selective antibody deficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:259-64.

8. Rezai MS, Khotaei G, Mamishi S, Kheirkhah M, Parvaneh N. Disseminated Bacillus Calmette-Guerin infection after BCG vaccination. J Trop Pediatr 2008;54:413-6. 9. Paimani AS, Siadati A, Mamishi S, Tabatabaie P, Khotaee G. Disseminated Mycobacterium bovis infection after BCG vaccination. Iran J Allergy Asthma Immunol 2006;5:133-7. 10. Jacob CM, Pastorino AC, Azevedo AM, Marques HH, Sato HK, Ferrazole L, et al. Myconacterium bovis dissmination (BCG strain) among immunodeficient Brazilian infants. J Investig Allergol Clin Immunol 1996;62:202-6. 11. Raif S, Geha MD, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, et al.The International Union of Immunological Societies (IUIS) Primary Immunodeficiency Diseases (PID) Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007;120:776-94. 12. Carneiro Sampaio MM, Carbonare SB, Rozentraub RB, Araujo MN, Ribeiro MA, Porto RH. Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy pregnant women. Allergol Immunopathol (Madr) 1989;17:213-6. 13. Patiroglu T, Kursad A, Kurtoglu S, Poyrazoglu H. Growth retardation in children with IgA deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:1035-8. 14. Bloch Michel C, Viallard JF et al. Common variable immunodeficiency: 17 observations in the adult. Rev Med Interne 2003;24:640-50. 15. Kokron CM, Errante PR, Barros MT, Baracho GV, Camargo MM, Kalil J, et al. Clinical and laboratory aspects of common variable immunodeficiency. An Acad Bras Cienc 2004;76:707-26.

95

16. Coutinho A, Carneiro-Sampaio M. Primary immunodeficiencies unravel critical aspects of the pathophysiology of autommunity and of the genetics of autoimmune disease. J Clin Immunol 2008;28 Suppl 1:S4-10. 17. Bussone G, Mouthon L. Autoimmune manifestations in primary immune deficiencies. Autoimmun Rev 2009;8:332-6. 18. Lopes-da-Silva S, Rizzo LV. Autoimmunity in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28 Suppl 1:S46-55. 19. Carbone J, Sarmiento E, Rodrguez-Molina JJ, Fernndez-Cruz E. Atypical presentation of common variable immunodeficiency without infections. Alergol Immnuopathol (Madr) 2004;32:218-22. 20. Carneiro-Sampaio MM, Grumach AS, Manissadjian A. Laboratory screening for the diagnosis of children with primary immunodeficiencies. J Investig Allergol Clin Immunol 1991;1:195-200. 21. Hague RA, Rassam S, G Morgan A J Cant. Early diagnosis of severe combined immunodeficiency syndrome. Arch Dis Child 1994;70:260-3. 22. Etzioni A, Tonetti M. Leukocyte adhesion deficiency II-from A to almost Z. Immunol Rev 2000;178:138-47. 23. Orange JS, Stone KD, Turvey SE, Krzewski K. The Wiskott-Aldrich syndrome. Cell Mol Life Sci 2004;61:2361-85. 24. Ochs HD, Slichter SJ, Harker LA, Von Behrens WE, Clark RA, Wedgwood RJ. The WiskottAldrich Syndrome: studies of lymphocytes, granulocytes and platelets. Blood 1980;55:243-52. 25. Cheng YK, Decker PA, OByrne MM, Weiler CR. Clinical and laboratory characteristics of 75 patients with specific polysaccharide antibody deficiency syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:306-11. 26. Gross S, Blaiss MS, Herrod HG. Role of immunoglobulin subclasses and specific antibody determinations in the evaluation of recurrent infection in children. J Pediatr 1992;121:516-22. 27. Guerra-Maranho MC, Costa-Carvalho BT, Nudelman V, Barros-Nunes P, CarneiroSampaio MM, Arslanian C, et al. Response to polysaccharide antigens in patients with ataxia-telangiectasia. J Pediatr (Rio J) 2006;82:132-6. 28. Rodrigo MJ, Vendrell M, Cruz MJ, Miravitlles M, Pascual C, Morell F, et al. Utility of the antibody response to a conjugated haemophilus influenza type B caccine for diagnosis of primary humoral immunodeficiency. Am J Respir Crit Care Med 2000;162;14625. 29. Mansouri D, Adimi P, Mirsaedi M, Mansouri N, Tabarsi P, Amiri M, et al. Primary immune deficiencies presenting in adults: seven years of experience from Iran. J Clin Immunol 2005;25:385-91. 30. Llamb JM, Galdos AE, Flori NM. Registro espaol de inmunodeficiencias primarias (REDIP). Allergol et Immunopathol 2001;29:122-5.

96

31. Kallel-Sellami M, Abdelmalek R, Zerzeri Y, Laadhar L, Blouin J, Zitouni M, et al. Complement protein hereditary deficits during purulent meningitis: study of 61 adult Tunisian patients. Arch Inst Pasteur Tunis 2006;83:25-34. 32. Galicia G, Betancourt MA, Canales LE, Cristerna L. Ear, nose, and throat manifestations in patients with primary immunodeficiencies. Rev Alerg Mex 1999;46:108-19. 33. Vowells SJ, Sekhsaria S, Malesh HL, Shalit M, Fleisher TA. Flow cytometric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison study of fluorescent probes. J. Immunol Methods 1995;178:89-97. 34. Luttges PD, Retamal DF, Spencer MY, Carrin FA, Valenzuela VM, Navarro SV, et al. Hyper-IgM syndrome in members of two unrelated Chilean families: molecular and mutation analysis. Rev Med Chil 2004;132:1179-88. 35. Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, Stein S, Siler U, Koehl U, et al. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med 2006;12:401-9.

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VIII. Incontinncia Urinria Feminina: Tratamento Cirrgico

Autoria: Elaborao final: Participantes: Sociedade Brasileira de Urologia Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia 28 de maio de 2009 Bezerra CA, Schaal CH, Gomes CM, Dambrs M, Lorenzetti F, Simonetti F, Rios LAS, Agostinho AD, Resplande Filho J, Sartori M, Del Roy C, Hadad JM, Salvador M, Pacetta A, Simes R

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidncias partiu de cenrios clnicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms) agrupadas nas seguintes sintaxes: Urinary Incontinence AND (Suburethral Slings OR transobturator tape OR tape, transobturator OR tension-free vaginal tape OR vaginal tapes, tension-free) AND Burch Colposuspension AND laparoscopic Burch colposuspension AND anesthesia AND injection. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Oferecer guia que destaque a melhor evidncia relacionada ao tratamento cirrgico da incontinncia urinria de esforo. CONFLITO DE INTERESSE Bezerra CA: Recebeu reembolso de valores gastos na participao de congressos, na forma de apoio cientfico e honorrios por organizao de atividades de ensino patrocinado pela empresa AMS American Medical System; Haddad JM: Recebeu honorrios por ministrar palestras patrocinado pelo Laboratrio Novartis e Laboratrio Apsen.

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1. EM QUE TIPOS DE INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO A CIRURGIA DE SLING EST INDICADA E QUAIS SO AS COMPLICAES ASSOCIADAS A ESSE MTODO? O diagnstico de defeito esfincteriano bastante impreciso e a prpria Sociedade Internacional de Continncia, que reuniu especialistas para discutir o tema, sugere que no se deve tomar qualquer deciso teraputica com base em diagnstico de deficincia esfincteriana intrnseca, seja atravs do VLPP ou do perfil pressrico uretral1(C)2(D). A cirurgia de sling pode ser utilizada em qualquer tipo de incontinncia urinria de esforo. Existem inmeros trabalhos que, se utilizando de diversos tipos de sling, sejam autlogos ou sintticos, em pacientes com todos os tipos de incontinncia urinria de esforo, revelam que os resultados no apresentam diferena significativa3(A)4(B). Com relao s complicaes associadas utilizao dos slings temos: as imediatas, representadas pela reteno urinria, cistites e perfurao vesical ou de vasos sanguneos e as tardias, que perfazem as disfunes miccionais, hiperatividade detrusora de novo, infeces urinrias de repetio e eroses nos casos dos slings sintticos3,5,6(A)4(B). Recomendao: Slings podem ser utilizados em qualquer tipo de incontinncia urinria de esforo. 2. QUANDO INDICAMOS A COLPOFIXAO RETROPBICA E QUAIS SUAS PRINCIPAIS COMPLICAES? A colpofixao retropbica perdeu espao para as cirurgias de sling por ter maior morbidade e demandar maior tempo de recuperao no ps-operatrio. Todavia, os slings produzem mais disfuno miccional e cistites. A eficcia, contudo bastante semelhante, o que significa que a colpofixao retropbica ainda pode ser indicada, na ausncia da disponibilidade dos slings sintticos ou minimamente invasivos. Avaliando-se a cura objetiva, definida como teste do absorvente de 1 hora 1 grama associado ao teste de esforo negativo ao exame urodinmico, observa-se que no perodo analisado de seis meses, no se demonstra diferena estatstica entre os procedimentos cirrgicos (67,6% para o sling sinttico e 66,4% para a colpofixao retropbica IC 95%: -0,092 0,116)7(A). Analisando-se a taxa de cura para a incontinncia urinria de esforo por intermdio da avaliao do teste do absorvente de 1 hora 1 grama, no so reportadas diferenas estatisticamente significativas para o perodo de 24 meses (65,3% para o sling sinttico e 58,9% para a colpofixao retropbica IC 95%: -0, 043 0, 171)6(A). Utilizando-se do questionrio BFLUTS, para avaliao dos resultados subjetivos de cura aps perodo de cinco anos, em virtude das perdas de segmento observadas, impe-se uma limitao para a avaliao do impacto da cirurgia no tratamento da incontinncia urinria de esforo8(C). Com relao s complicaes cirrgicas reportadas no intra-operatrio, dentre as quais temos a perfurao vesical e vaginal, observa-se que na cirurgia do sling sinttico foram mais comuns (11,8% para o sling sinttico e 2,1% para a colpofixao retropbica IC 95%: 0,043 0,151)7(A). Quando so analisadas as complicaes no ps-operatrio como hematoma retropbico, infeco da ferida operatria, trombose venosa profunda, leso vascular, observa-se que para a colpofixao retropbica, tais desfechos apresentam-se com maior frequncia (5,9% para o sling sinttico e 15,8% para a colpofixao)7(A). Recomendao: A colpofixao retropbica apresenta eficcia semelhante ao sling sinttico para a correo da incontinncia urinria de esforo no perodo avaliado de seis meses a dois anos6,7(A). A colpofi-

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xao retropbica pode ser recomendada quando a paciente tem que realizar outro procedimento abdominal concomitante. Na ausncia dessa necessidade, a cirurgia de sling sinttico deve ser a primeira opo oferecida paciente. Na ausncia de sling sinttico, a indicao ficar a critrio de mdico e paciente.

3. EXISTE BENEFCIO NA REALIZAO DO SLING TRANSOBTURATRIO QUANDO COMPARADO AO SLING RETROPBICO, COM RELAO EFICCIA NO TRATAMENTO DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO? Os slings retropbicos podem ser implantados a partir do abdome ou da vagina, por meio da puno do espao retropbico (Retzius). Em ambas as situaes o acesso ao espao retropbico pode causar leso de rgos adjacentes, principalmente a bexiga e ou grandes vasos9(A)10(C). Por essa razo, a tcnica exige a realizao de cistoscopia durante o ato operatrio. Entretanto o acesso retropbico o mais antigo, mais avaliado e apresenta resultados consistentes em todos os tipos de incontinncia urinria de esforo. O potencial benefcio dos slings transobturatrios reside no fato de no entrar no espao retropbico, diminuindo, portanto os riscos de perfurao de rgos adjacentes e de grandes vasos plvicos. Utilizando-se da classificao ISI (Incontinence Severity Index), nota-se que a abordagem transobturatria, indicada para a correo da incontinncia urinria de esforo no demonstra inferioridade no ps-operatrio quando comparada abordagem retropbica (56,8% e 58,5% respectivamente, com valores de ISI=0)11 (A). Ambos os procedimentos mostram-se igualmente bem sucedidos nos 12 meses de ps-operatrio, avaliados tanto pelo PGI-I (Patient Global Index of Improvement) quanto pelo EQ-5D (EuroQoL-5D), com melhoras nos sintomas de incontinncia urinria de esforo de 71,6% para a abordagem retropbica e 74,4% para a abordagem transobturatria11(A)12(B). Com relao s complicaes observadas no intraoperatrio, a abordagem retropbica apresenta maior nmero de eventos quando comparada ao acesso transobturatrio, principalmente com relao perfurao vesical (8% para a abordagem retropbica e 0% para a abordagem transobturatria)11(A). Assim, pode-se deixar de realizar cistoscopia de rotina. Finalmente existem dados sugerindo que em pacientes com incontinncia urinria mais grave (casos recidivados e casos com presso de perda sob esforo menor do que 40-60 cm H2O) os resultados podem ser inferiores13(B). Em pacientes diagnosticadas como portadoras de deficincia intrnseca da uretra, a abordagem retropbica apresenta melhores resultados avaliao urodinmica, no perodo analisado de seis meses quando comparada abordagem transobturatria (17,3% na abordagem retropbica e 39% para a abordagem transobturatria demonstraram piora na incontinncia urinria de esforo durante a repetio do estudo urodinmico)14(A). Recomendao: Nas mulheres portadoras de incontinncia urinria de esforo, associada ao defeito intrnseco da uretra, o tratamento por meio da abordagem retropbica apresenta uma reduo na recorrncia de incontinncia urinria avaliao urodinmica, comparando-se abordagem transobturatria, no perodo analisado de seis meses14(A). Quando no se leva em considerao o defeito intrnseco da uretra associado incontinncia urinria, a abordagem transobturatria no se mostra inferior retropbica para o tratamento da incontinncia urinria de esforo pelo perodo avaliado de 12 meses11(A)12(B). A abordagem transobturatria apresenta menor risco de perfurao vesical11,14(A). luz dos dados atuais, as duas tcnicas podem ser indicadas de acordo com a preferncia e experincia do cirurgio; todavia as pacientes devem ser avisadas das potenciais diferenas na evoluo de cada uma.

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4. DAS FAIXAS TRANSOBTURATRIAS UTILIZADAS PARA CORREO CIRRGICA DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO, QUAL APRESENTA MELHOR EFICCIA: OUTSIDE-IN OU INSIDE-OUT? Observando-se o sucesso cirrgico por meio da avaliao da cura objetiva analisada por intermdio do teste de esforo negativo ao estudo urodinmico e teste do absorvente de 1 hora < 1 grama, a abordagem transobturatria inside-out apresenta taxa de cura de 81,5% e a abordagem outside-in de 87,3%, no sendo observada diferena estatisticamente significativa entre as duas tcnicas (IC 95%: -0,187 0,071) quando avaliado no perodo de 12 meses15(B). Avaliando-se as complicaes no intraoperatrio, expressas pela perfurao vesical e dano uretra, observa-se ausncia de complicaes para a abordagem inside-out e 1,8% para a outsidein com IC 95%: - 0,077 0,09115(B). Levando-se em considerao perfurao de parede vaginal ou leso de mucosa, nota-se na abordagem outside-in 15% de eventos comparando-se com a ocorrncia de 1,7% para a inside-out com IC 95%: 0,037 0,22916(A). Considerando-se a dor no perodo de 6 horas do ps-operatrio, analisada por intermdio da escala de pontuao visual VAS 0-100 mm (visual analog scale), observa-se que maior nmero de pacientes submetidas abordagem inside-out, necessita de terapia analgsica quando comparado a outside-in, 45% e 25% respectivamente16(A). Aps este perodo, e expandindo-se a avaliao da dor at 24 horas de ps-operatrio, no se observa diferena estatisticamente significativa entre os procedimentos (61,7% e 50%) respectivamente com IC 95%: -0,059 0,293)16(A). Recomendao: As abordagens transobturatrias inside-out e outside-in apresentam-se como procedimentos cirrgicos minimamente invasivos, acompanhados de pequenas complicaes e similarmente eficazes para o tratamento da incontinncia urinria de esforo no perodo avaliado de 12 meses15(B)16(A). Entretanto, a abordagem inside-out apresenta-se mais dolorosa nas primeiras 6 horas aps a cirurgia16(A). Qualquer uma das duas tcnicas pode ser utilizada devendo-se levar em considerao a experincia do cirurgio com o material utilizado. 5. EM PACIENTES PORTADORAS DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO, QUE SERO SUBMETIDAS CORREO CIRRGICA, QUAL ABORDAGEM APRESENTA MELHORES RESULTADOS: COLPOSSUSPENSO LAPAROSCPICA OU SLING SINTTICO? A comparao da tcnica vdeo-laparoscpica com os slings sintticos tem razo de ser, uma vez que ambas tm proposta de oferecer menor morbidade, ou seja, so consideradas tcnicas minimamente invasivas. Existem poucos estudos abordando esta questo clnica e estes sugerem que os slings so melhores (mais eficientes e mais simples), quando comparados colpossuspenso laparoscpica17(A). Avaliando-se a cura objetiva, definida como teste de esforo negativo ao exame urodinmico, observa-se que no perodo analisado de 20,6 8 meses, a correo cirrgica da incontinncia urinria por meio do sling sinttico apresenta-se com menor nmero de falhas quando comparado colpossuspenso laparoscpica (3,2% versus 18,8% respectivamente)18(B). Acessando-se a taxa de cura subjetiva por meio do questionrio UDI (Urogenital Distress Inventory) e IIQ-7 (Incontinence Impact Questionnaire) observa-se que no perodo analisado de um a dois anos, ocorre uma melhora significativa nos episdios de incontinncia relatados em ambas as abordagens cirrgicas18,19(B). Entretanto, sintomas subjetivos de incontinncia tais como urgncia miccional e incontinncia urinria de esforo, apresentam-se significativamente mais frequentes na colpossuspenso laparoscpica18(B).

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Recomendao: Os slings sintticos devem ser oferecidos como primeira opo de tratamento cirrgico da incontinncia urinria de esforo, reservando-se a colpossuspenso laparoscpica para os casos em que exista a necessidade de realizao de outra laparoscopia concomitante. As pacientes, contudo, devem ser avisadas que os resultados parecem ser inferiores. 6. QUAL ABORDAGEM APRESENTA MELHORES RESULTADOS EM LONGO PRAZO: COLPOSSUSPENSO LAPAROSCPICA OU ABERTA (TRADICIONAL)? A validade dessa pergunta serve apenas para dar respaldo recomendao da pergunta anterior, que sugere que a colpossuspenso laparoscpica pode ser utilizada em casos onde a paciente vai ser submetida concomitantemente a outro procedimento por laparoscopia. Analisando-se as taxas de sucesso da correo cirrgica, empregando-se a colpossuspenso laparoscpica ou aberta (tradicional), observa-se que para o perodo avaliado de seis e 18 meses, apresentam-se resultados semelhantes (90,9% em seis meses e 87,9% em 18 meses, para a colpossuspenso laparoscpica e 90% e 85% respectivamente para a colpossuspenso aberta)19(B). Recomendao: A colpossuspenso laparoscpica pode ser utilizada no tratamento cirrgico da incontinncia urinria de esforo em casos onde a paciente ser submetida concomitantemente a outro procedimento por laparoscopia. 7. QUAL MTODO APRESENTA O MELHOR RESULTADO PARA O TRATAMENTO DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO: SLING AUTLOGO OU SINTTICO? O sling autlogo apresenta como vantagens o baixo custo aliado reduzida morbidade. Por outro lado o sling sinttico apresenta como atrativos a disseco menos extensa e tempo cirrgico reduzido. Os slings aponeutricos e sintticos parecem apresentar ndices semelhantes de disfunes miccionais, entretanto os ltimos apresentam tempo de internao mais curto e menores ndices de dor e infeco de ferida operatria. Por outro lado, os slings sintticos apresentam maior ndice de eroso de rgos e de complicaes de maior gravidade. O ndice geral de complicaes graves dos slings sintticos bastante baixo e no existem dados de complicaes graves dos slings aponeurticos, seja por ausncia dessas complicaes seja por ausncia de relatos na literatura17(A). Avaliando-se a taxa de cura objetiva, definida como ausncia de perda urinria tosse ou a no utilizao de absorvente, observa-se que aps o perodo de seis meses, tanto o sling sinttico quanto o autlogo (aponeurose do msculo reto abdominal), apresentam-se igualmente eficazes (92,9% para o sling sinttico e 92% para o sling de aponeurose com IC 95%: -0,134 0,152)20(A). Quando o tempo analisado passa a ser de 12 meses ou mais, em virtude das perdas de segmento observadas, impe-se uma limitao avaliao do impacto das intervenes no tratamento da incontinncia urinria de esforo21(C). Recomendao: O sling de aponeurose do msculo reto abdominal apresenta-se to eficaz quanto o sling sinttico para a correo da incontinncia urinria de esforo no perodo avaliado de seis meses20(A). 8. NO TRATAMENTO DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO, QUAL A IMPORTNCIA DESEMPENHADA PELA UTILIZAO DAS INJEES URETRAIS? Vrios agentes tais como o politetrafluoretano, gordura autloga, colgeno drmico bovino, polmeros de silicone, j foram utilizados com resultados extremamente variveis, mesmo quando comparados entre si22,23(B).

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Na avaliao do sucesso teraputico, utilizando-se como parmetro o teste do absorvente de 1 hora < 2,5 gramas e a ausncia de interveno alternativa, observa-se que no perodo avaliado de 12 meses, as cirurgias dentre as quais citamos a colpossuspenso retropbica, colpossuspenso laparoscpica e cirurgias de ala apresentam melhores resultados quando comparadas injeo de colgeno na submucosa (50% para o colgeno e 63% para a cirurgia)24(B). Analisando-se as complicaes urogenitais dentre elas reteno urinria e hematria transitria, observa-se maior nmero de eventos na abordagem cirrgica quando comparado injeo de colgeno (31,5% para a cirurgia e 14,1% para o colgeno respectivamente)24(B).

Recomendao: A utilizao do colgeno injetvel apresenta resultados inferiores quando comparado correo cirrgica no tratamento da incontinncia urinria de esforo24(B). Entretanto, tal abordagem teraputica, associada baixa morbidade e menor tempo de recuperao, deve ter resultados redefinidos para outras populaes, tais como idosas portadoras de comorbidades que contraindicariam o procedimento cirrgico. 9. O TIPO DE ANESTESIA PODE INFLUENCIAR O RESULTADO CIRRGICO DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO CORRIGIDA POR SLING SINTTICO? Novos conhecimentos a respeito da fisiopatologia da incontinncia urinria de esforo levaram ao desenvolvimento dos slings de uretra mdia, feitos com material sinttico (polipropileno). Uma das vantagens atribudas ao novo mtodo a possibilidade de realizao com anestesia local. Foi postulado que a utilizao de anestesia local permitiria paciente realizar uma manobra de esforo mais eficiente durante o procedimento, fato que facilitaria ao cirurgio, a realizao do ajuste da tenso do sling. Em tese, essa medida poderia levar a uma maior eficcia e menor produo de distrbios urinrios obstrutivos secundrios hipercorreo. A anestesia espinhal est significativamente associada reduo da presso intra-abdominal durante a correo cirrgica por sling sinttico. Entretanto, a eficcia desta correo realizada sob anestesia espinhal, comparvel cirurgia realizada sob o efeito da anestesia local, no demonstrando diferena significativa no perodo avaliado de 13 meses (ndice de falha de 6% e 2,8% para anestesia local e espinhal respectivamente no demonstrando diferena significativa)25(B). Outro ponto importante a ser levado em considerao na indicao da analgesia para o tratamento cirrgico por sling sinttico da incontinncia urinria de esforo seriam as hipercorrees, que predisporiam as pacientes obstruo urinria26(B). Pacientes submetidas correo cirrgica sob efeito da anestesia geral ficam impedidas de promover a elevao da presso intraabdominal, aumentando-se, portanto o risco para tal desfecho. A correo cirrgica por sling sinttico por meio da anestesia epidural comparvel quela realizada sob efeito da anestesia geral, no apresentando diferena significativa com relao ao nmero de pacientes que evoluram para a reteno urinria (reteno urinria no grupo submetido anestesia epidural de 7,3% e no grupo sob efeito de anestesia geral de 4,4%)26(B). Recomendao: O tipo de anestesia empregada para a correo cirrgica por sling sinttico da incontinncia urinria de esforo no determina diferena significativa sobre os ndices de falha ou hipercorreo cirrgica. Todavia, a definio da anestesia dever ser feita por cirurgio e anestesista em conjunto, de acordo com as condies clnicas da paciente. 10. EXISTE DIFERENA DE EFICCIA OU DE MORBIDADE QUANDO DIFERENTES TIPOS DE SLINGS SINTTICOS RETROPBICOS SO COMPARADOS? O sling sinttico retropbico introduzido a partir da regio suprapbica em direo vagina

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apresenta perfurao vesical em 24,4% das pacientes, comparando-se com 23,3% quando esta implantao realizada de maneira inversa, no apresentando, portanto diferena estatisticamente significativa entre as duas abordagens27(A). Com relao taxa de cura objetiva, utilizando-se do teste do absorvente de 1 hora 1 grama como parmetro, observa-se que no perodo de ps-operatrio, os resultados apresentam-se semelhantes entre as duas abordagens retropbicas (80,6% e 87,1% respectivamente)28(A). Quando o perodo considerado para avaliao da melhora objetiva da incontinncia urinria de esforo passa a ser de 12 meses, analisado por meio do teste do absorvente de 1 hora 2 gramas, observase resultados semelhantes entre as duas abordagens (82,9% e 93% respectivamente com IC 95%: -0,037 a 0,239)27(A).

Recomendao: Comparando-se as duas abordagens retropbicas para implantao de slings sintticos, observa-se que ambos os procedimentos so igualmente eficazes para o tratamento da incontinncia urinria de esforo, levando-se em considerao o perodo ps-operatrio e de 12 meses aps correo cirrgica27,28(A). Entretanto, a escolha do tipo de sling sinttico retropbico dever ser tomada pelo cirurgio, de acordo com a sua experincia e treinamento, sempre se levando em considerao a opinio da paciente.

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REFERNCIAS 1. McGuire EJ, Fitzpatrick CC, Wan J, Bloom D, Sanvordenker J, Ritchey M, et al. Clinical assessment of urethral sphincter function. J Urol 1993;150(5 Pt 1452-4.

2. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167-78. 3. Bezerra CA, Bruschini H, Cody DJ. Traditional suburethral sling operations for urinary incontinence in women. Cochrane Database of Syst Rev 2005;(3):CD001754. 4. Chaikin DC, Rosenthal J, Blaivas JG. Pubovaginal fascial sling for all types of stress urinary incontinence: long-term analysis: J Urol 1998;160:1312-6. 5. Chai TC, Albo ME, Richter HE, Norton PA, Dandreo KJ, Kenton K, et al. Complications in women undergoing burch colposuspension versus autologous rectus fascial sling for stress urinary incontinence. J Urol 2009;181:2192-7. 6. Ward KL, Hilton P, United Kingdom and Ireland Tension-free Vaginal Tape Trial Group. A prospective multicenter randomized trial of tension-free vaginal tape and colposuspension for primary urodynamic stress incontinence: two-year follow-up. Am J Obstet Gynecol 2004;190:324-31. 7. Ward K, Hilton P; United Kingdom and Ireland Tension-free Vaginal Tape Trial Group. Prospective multicentre randomized trial of tension-free vaginal tape and colposuspension as primary treatment for stress incontinence. BMJ 2002;325:67.

8. Ward KL, Hilton P; United Kingdom and Ireland Tension-free Vaginal Tape Trial Group. Tension-free vaginal tape versus colposuspension for primary urodynamic stress incontinence: 5-year follow up. BJOG 2008;115:226-33. 9. Latthe PM, Foon R, Toosz-Hobson P. Transobturator and retropubic tape procedures in stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis of effectiveness and complications. BJOG 2007;114:522-31. 10. Zilbert AW, Farrell SA. External iliac artery laceration during tension-free vaginal tape procedure. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001;12:141-3. 11. Barber MD, Kleeman S, Karram MM, Paraiso MF, Walters MD, Vasavada S, Ellerkmann M. Transobturator tape compared with tension-free vaginal tape for the treatment of stress urinary incontinence: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:611-21. 12. Rinne K, Laurikainen E, Kivel A, Aukee P, Takala T, Valpas A, et al. A randomized trial comparing TVT with TVT-O: 12-month results. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19:1049-54. 13. OConnor RC, Nanigian DK, Lyon MB, Ellison LM, Bales GT, Stone AR. Early outcomes of mid-urethral slings for female urinary stress incontinence stratified by Valsalva leak point pressure. Neurourol Urodin 2006,25:685-8. 14. Schierlitz L, Dwyer PL, Rosamilia A, Murray C, Thomas E, De Souza A, et al. Effectiveness of tension-free vaginal tape compared with transobturator tape in women with stress urinary incontinence and intrinsic sphincter deficiency: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:1253-61.

105

15. Liapis A, Bakas P, Creatsas G. Monarc vs TVT-O for the treatment of primary stress incontinence: a randomized study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19:185-90. 16. But I, Faganelj M. Complications and short-term results of two different transobturator techniques for surgical treatment of women with urinary incontinence: a randomized study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19:857-61. 17. Ogah J, Cody JD, Rogerson L. Minimally invasive sling operations for stress urinary incontinence in women. Cochrane Database of Syst Rev 2007;(1):CD006375. 18. Paraiso MF, Walters MD, Karram MM, Barber MD. Laparoscopic Burch colposuspension versus tension-free vaginal tape: a randomized trial. Obstet Gynecol 2004;104:1249-58. 19. Jelovsek JE, Barber MD, Karram MM, Walters MD, Paraiso MFR. Randomised trial of laparoscopic Burch colposuspension versus tension-free vaginal tape: long-term follow up. BJOG 2008;115:219-25. 20. Wadie BS, Edwan A, Nabeeh AM. Autologous fascial sling vs polypropylene tape at shortterm follow up: a prospective randomized study. J Urol 2005; 174:990-3. 21. Sharifiaghdas F, Mortazavi N. Tension-free vaginal tape and autologous rectus fascia pubovaginal sling for the treatment of urinary stress incontinence: a medium-term followup. Med Princ Pract 2008;17:209-14. 22. Bano F, Barrington JW, Dyer R. Comparison between porcine dermal implant (Permacol) and silicone injection (Macroplastique) for urodynamic stress incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2005;16:147-50. 23. Ghoniem G, Corcos J, Comiter C, Bernhard P, Westney OL, Herschorn S. Cross-linked polydimethylsiloxane injection for female stress urinary incontinence: results of a multicenter, randomized, controlled, single-blind study. J Urol 2009;181:204-10. 24. Corcos J, Collet JP, Shapiro S, Herschorn S, Radomski SB, Schick E, et al. Multicenter randomized clinical trial comparing surgery and collagen injections for treatment of female stress urinary incontinence. Urology 2005;65:898-904. 25. Adamiak A, Milart P, Skorupski P, Kuchnicka K, Nestorowicz A, Jakowicki J, et al. The efficacy and safety of the tension-free vaginal tape procedure do not depend on the method of analgesia. Eur Urol 2002;42:29-33. 26. Liapis A, Bakas P, Creatsas G. Assessment of TVT efficacy in the management of patients with genuine stress incontinence with the use of epidural vs. intravenous anesthesia. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007;18:1197-200. 27. Andonian S, Chen T, St-Denis B, Corcos J. Randomized clinical trial comparing suprapubic arch sling (SPARC) and tension-free vaginal tape (TVT): one-year results. Eur Urol 2005;47:537-41. 28. Tseng LH, Wang AC, Lin YH, Li SJ, Ko YJ. Randomized comparison of the suprapubic arc sling procedure vs tension-free vaginal taping for stress incontinent women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2005;16:230-5.

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IX.

Nefrolitase: Abordagem Urolgica

Sociedade Brasileira de Urologia Sociedade Brasileira de Medicina da Famlia e Comunidade 26 de setembro de 2009 Bezerra C, Anderson MIP, Souza TF

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidncias partiu de cenrios clnicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms) agrupadas nas seguintes sintaxes: Urinary Calculi[Mesh] AND Lithotripsy[Mesh], Nephrolithiasis[Mesh] AND Lithotripsy[Mesh] AND Urography[Mesh], Nephrostomy, Percutaneous[Mesh] AND ultrasonography [Subheading], Lithotripsy[Mesh] OR Lithotripsy, Laser[Mesh] AND Mannitol[Mesh], Nephrostomy, Percutaneous[Mesh] AND Antibiotic Prophylaxis[Mesh], Lithotripsy[Mesh] AND Ureteroscopy[Mesh], Lithotripsy[Mesh] OR Lithotripsy, Laser[Mesh] AND Kidney Calculi[Mesh] Thiazides[Mesh] AND Urinary Calculi[Mesh]. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Abordar aspectos prticos na resoluo da litase renal que so temas de discusses frequentes. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO A prevalncia de nefrolitase de 2-3% com incidncia em pases industrializados de 0,5 1% ao ano. A probabilidade de um homem branco desenvolver clculo at os 70 anos de 1:8. Apresenta alta taxa de recidiva, podendo chegar a 80% ao longo da vida e sendo de at 50% em cinco anos. Pacientes com litase assintomtica tornam-se sintomticos em 50% dos casos em cinco anos. Medidas preventivas vm sendo discutidas com a inteno de diminuir a taxa de recidiva e perda da funo renal. O tratamento das litases urinrias depende do tamanho, localizao e composio dos clculos e podem adquirir carter de urgncia/emergncia ou constituir um procedimento eletivo. As opes de intervenes: tratamento endourolgico, nefrostolitotomia percutnea e o tratamento cirrgico.

1. EST INDICADA A REALIZAO DE UROGRAFIA INTRAVENOSA ANTES DA LITOTRIPSIA? O diagnstico inicial de nefrolitase usualmente realizado por radiografia simples e pela ultrassonografia (US) para a avaliao do trato urinrio superior e, atualmente tem-se empregado a tomografia computadorizada (TC) sem contraste em pacientes na urgncia da clica renal. Em grande parte dos centros de urologia, a urografia intravenosa realizada como parte do preparo para a realizao de litotripsia auxiliando a determinar a morfologia renal e localizao do clculo, avaliar obstruo distal e fornecer parmetro da funo renal1(A). O sucesso da litotripsia e a ausncia de clculos em pacientes que realizaram a urografia intravenosa de 81,6% e 65,5% (p=0,12) e nos pacientes que no realizam a urografia intravenosa de 77,4% e 63,3% (p=0,103), respectivamente, com taxa de complicaes no relevantes1(A). Assim, a realizao de urografia intravenosa no necessria para o tratamento com litotripsia em pacientes com diagnstico por radiografia e com US de vias urinrias com ausncia ou hidronefrose discreta, diminuindo os custos, no havendo exposio ao contraste e radiao. Recomendao: Em pacientes com clculos renais diagnosticados por radiografia simples e US, a urografia no precisa ser realizada desde que no exista hidronefrose moderada ou grave. 2. H EVIDNCIA DO PREJUZO DA FUNO RENAL E DESENVOLVIMENTO DE HIPERTENSO ARTERIAL APS A LITOTRIPSIA COM ONDAS DE CHOQUE? A litotripsia extracorprea o tratamento de escolha para a litase renal. Embora seja um mtodo no invasivo h efeitos adversos dose-dependentes. Estes efeitos so secundrios ao dano celular e microvascular pelo trauma, hemorragia, isquemia e radicais livres. Alguns estudos relatam aumento do risco de hipertenso arterial em pacientes tratados com litotripsia. Contudo em estudo prospectivo no houve variao significativa da presso antes e ps-imediato a litotripsia (p=0,748 e 0,674) e no seguimento de cinco anos, trs pacientes tornaram-se hipertensos (p=0,083). Nestes pacientes no foi registrada nenhuma particularidade nos procedimentos de litotripsia realizados2(B). Em estudo com seguimento mdio de 2,2 anos com 192 pacientes, verifica-se o diagnstico de sete casos de hipertenso arterial no grupo que no foi submetido litotripsia e de 11 casos no grupo que realizou litotripsia extracorprea (p=0,35)3(A). A utilizao de substncias antioxidantes com concentraes minerais acima das necessidades dirias apresenta caracterstica nefroprotetora diminuindo os efeitos colaterais do tratamento com litotripsia extracorprea. Contudo, no h estudos com seguimento em longo prazo que sustentem esta deciso4(A). Em pacientes com clculos bilaterais h a possibilidade de tratamento simultneo ou por estgios. A alterao da funo renal no potencializada pela realizao de litotripsia de forma

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bilateral conforme estudo comparativo entre dois grupos (tratamento unilateral e bilateral) com dosagem de creatinina (p=0,18)5(B). Pacientes com rim nico, congnito ou adquirido, com litase renal foram divididos em trs grupos para tratamento: litotripsia extracorprea, litotripsia percutnea ou combinao de ambos os procedimentos. Os parmetros analisados antes e depois do tratamento foram a dosagem srica de creatinina, presso arterial (sistlica e diastlica) e a taxa de filtrao glomerular. No houve diferena estatstica entre os grupos avaliados e tampouco prejuzo na funo renal e desenvolvimento de hipertenso arterial. Desta forma, escolha da tcnica utilizada e/ou a combinao destas independem da varivel prejuzo na funo renal, sendo determinada pelo tamanho do clculo, conformao anatmica e disponibilidade do mtodo6(B).

Recomendao: No existe evidncia de que a litotripsia extracorprea leve ao desenvolvimento de hipertenso arterial ou de prejuzo da funo renal. 3. H EVIDNCIA QUE A ANTIBIOTICOPROFILAXIA REDUZ O RISCO DE SEPTICEMIA APS NEFROLITOTOMIA PERCUTNEA? A nefrolitotomia percutnea largamente utilizada para a remoo de clculos urinrios. O exato mecanismo da ocorrncia de febre e sepse urinria aps procedimentos percutneos no esto bem estabelecidos. Pequena a moderada elevao da temperatura imediatamente aps o procedimento frequente e parece estar associada liberao de mediadores inflamatrios7(B). A urosepsis pode ser um evento catastrfico na evoluo do tratamento percutneo podendo ocorrer em pacientes com urocultura negativa e mesmo com o uso de antibiticoprofilaxia8(B). Em estudo com 217 pacientes, 25,8% apresentaram febre aps o procedimento de litotripsia percutnea. Nos pacientes que receberam antibiticoprofilaxia, 22,8% desenvolveram febre e no grupo que no recebeu a profilaxia, 28,6%, sendo que nenhum paciente evoluiu para sepse. Os fatores como sexo feminino (p=0,044), clculo residual (p=0,012), tempo de internao, nefrostomia (p=0,04) e tempo de internao (p=0,005) apresentam-se relevantes7(B). Em 115 pacientes com nefrolitase 20 mm e/ou dilatao do sistema calicial foi administrado ciprofloxacino 250 mg 12/12 horas, 07 dias antes do procedimento de litotripsia percutnea e comparado com o grupo controle. Os resultados demonstram reduo do risco em trs vezes de desenvolvimento de infeco (RR 2,9, 95% CI 1,3-6,3, p=0,004) no grupo que recebeu antibiticoprofilaxia. Quando analisado o subgrupo com apenas dilatao do sistema coletor verifica-se que o desenvolvimento da sndrome da resposta inflamatrio sistmica (SIRS) ocorreu em apenas 1 de 22 pacientes que receberam antibiticoprofilaxia contra 10 de 24 pacientes no grupo controle (RR 9,2, 95% CI 1,365,9, p=0,004). A incidncia de infeco urinria alta com o uso de ciprofloxacino trs vezes menor (RR 3,4, 95% CI 1,0 11,8, p=0,04) assim como o risco de litase infectada (RR 2,3, CI 95% 1,14,5, p=0,016)8(B). Em estudo prospectivo de 81 pacientes foi comparada utilizao de dose nica de 200 mg de ofloxacina durante a induo anestsica e 400 mg dia durante o perodo de permanncia do cateter, no havendo desenvolvimento de infeco nos dois grupos9(B). Em sntese, os estudos revelam que a antibiticoprofilaxia reduz o risco de infeco aps nefrolitotripsia percutnea e em alguns, o de septicemia. Recomendao: Antibioticoprofilaxia deve ser utilizada quando o paciente submetido nefrolitotripsia percutnea. As opes de antibiticos com benefcio na reduo do risco de infeco so: ciprofloxacino 250 mg VO de 12/12 horas sete dias antes do procedimento ou ofloxacina 200 mg na induo e manuteno com 400 mg dia durante a permanncia do cateter.

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4. COMO DEVE SER FEITA A ABORDAGEM DOS CLCULOS RENAIS LOCALIZADOS NO PLO INFERIOR DO RIM? Com os recentes avanos no tratamento da litase urinria, diversas questes vm sendo discutidas. Alguns fatores so importantes na deciso do melhor tratamento e entre eles, cita-se: tamanho do clculo, localizao no sistema coletor e anatomia do sistema coletor. Estes fatores esto relacionados com a taxa de sucesso da fragmentao e eliminao dos clculos. Aps 25 anos da introduo da litotripsia como tratamento de escolha para as litases sintomticas, os clculos localizados no plo inferior do rim geram dvidas na sua abordagem, com resultados questionveis com a litotripsia extracorprea, variando entre 25% a 84,6%. A litotripsia extracorprea no invasiva, requer anestesia mnima e apresenta alta taxa de aceitao por mdicos e pacientes. Algumas situaes indicam para a realizao de ureteroscopia, sendo elas: clculo ureteral, presena de estenoses, diteses hemorrgicas, anomalias renais, rim solitrio e obesidade mrbida10(A)11(C). Analisou-se 112 pacientes com litase renal localizada no plo inferior com tamanhos de at 30 mm e subdivididos em dois grupos: tratados por litotripsia extracorprea ou litotripsia percutnea. Os pacientes com clculos < 10 mm e tratados com litotripsia extracorprea apresentavam-se livres de doena em 67% dos casos e nos submetidos nefrolilotripsia percutnea em 100% (p=0,017). Quando analisados as litases, independente do tamanho, verifica-se sucesso de 35% contra 96% p < 0,001, respectivamente10(A). Foram avaliados e tratados 350 pacientes com clculo localizado no plo inferior do rim e com tamanho 20 mm por litotripsia extracorprea e no seguimento verifica-se que 282 estavam assintomticos, 25 pacientes apresentavam sintomas e foram tratados clinicamente e 42 pacientes necessitaram de interveno. O controle radiolgico demonstrou que 233 no apresentavam litase, 18 pacientes o clculo estava menor, em 101 casos houve manuteno do tamanho do clculo e em 18 pacientes o clculo havia aumentado11(C). Estudo prospectivo, randomizado e multicntrico foi realizado para avaliar a litotripsia extracorprea e a litotripsia percutnea em pacientes com clculo localizado no plo inferior do rim e medindo 30 mm. Nos pacientes com clculos 10 mm submetidos litotripsia extracorprea, 12/19 estavam livres de doena enquanto 20/20 pacientes submetidos litotripsia percutnea no apresentavam clculos renais (p=0,003). Nos pacientes com clculos de 11-20 mm, 6/26 pacientes contra 26/28 pacientes, respectivamente apresentavam-se livres de doena p<0,001. Quando avaliada a resposta ao tratamento em pacientes com clculos 21-30 mm nota-se resposta em 1/7 e 6/7, respectivamente p=0,02912(A). Entretanto, os estudos no levam em considerao o ndice de complicaes e o tempo de recuperao ps- operatria desses dois procedimentos, fato que deve ser considerado para a deciso. Recomendao: Os clculos de plo inferior devem ser tratados com litotripsia percutnea desde que os riscos de complicaes e o tempo de recuperao ps- tratamento seja avaliado e aceito pelo paciente. 5. H EVIDNCIA QUE O USO DE MANITOL ANTES DA LITOTRIPSIA EXTRACORPREA POR NEFROLITASE DIMINUA O RISCO DE DANO RENAL? A litotripsia extracorprea o tratamento de escolha para a litase renal. Embora seja considerada minimamente invasiva h estudos que demonstram efeitos adversos dose-dependentes na funo renal. O manitol apresenta a caracterstica de promover diurese osmtica ao absorver gua atravs dos tbulos renais decorrente do aumento do fluxo sanguneo e reduz a produo de radicais livres durante a isquemia renal. Em estudo prospectivo e randomizado, analisou-se a eficcia do uso do manitol na preveno do dano renal. A dose de manitol utilizado foi de 0,5 mg/ Kg, administrado endovenosamente e imediatamente antes do procedimento, sendo verificado o volume urinrio, 2microglobulina e microalbumina imediatamente aps, com 24 horas e aps

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uma semana. Foram excludos do estudo pacientes com clculos menores que 5 mm e maiores que 15 mm, conhecimento de doena renal prvia e/ou alterao laboratorial das funes renais e hidronefrose. No houve diferena significativa entre os grupos quanto idade, sexo, valor srico de creatinina antes do exame, fragmentao do clculo e nmero de sesses e potncia aplicada. No foram relatadas complicaes nos dois grupos. Observou-se substancial aumento da 2microglobulina, da microalbumina aps o procedimento, com um dia e aps uma semana, contudo com valores significativos (p<0,05) para a b2microglobulina (p=0,007) somente no controle com 24 horas nota-se aumento do volume urinrio. A utilizao do manitol apresentou aumento significativo do volume urinrio (p=0,002). Assim, a utilizao de manitol segura e auxilia na proteo imediata ao dano renal estando indicada a sua administrao antes da litotripsia extracorprea13(A). Entretanto, no h estudos que avaliaram o benefcio em longo prazo e sugere-se o emprego do manitol em pacientes de alto risco de deteriorizao da funo renal como os diabticos, hipertensos, rim nico ou portadores de insuficincia renal pr-tratamento.

Recomendao: O uso de manitol est indicado nos pacientes com nefrolitase que sero submetidos litotripsia extracorprea como medida de proteo renal imediata. 6. H EVIDNCIA QUE A UTILIZAO DE DIURTICOS TIAZDICOS DIMINUAM O RISCO DE CLCULOS RENAIS? A incidncia de litase urinria em pases industrializados de 0,5% 1% ao ano. Apresenta alta taxa de recidiva, podendo chegar a 80% ao longo da vida e sendo de at 50% em cinco anos. Pacientes com litase assintomtica tornam-se sintomticos em 50% dos casos em cinco anos. Medidas preventivas vm sendo discutidas com a inteno de diminuir a taxa de recidiva e perda da funo renal14,15(A). Em estudo prospectivo e randomizado foram analisados 150 pacientes com histria prvia de litase, por um perodo de 36 meses. Ao longo do seguimento nota-se taxa de recidiva superior no grupo no tratado (56%) em relao aos grupos que recebero 50 mg/dia de hidroclorotiazida (32%) e 50 mg/dia de hidroclorotiazida e citrato de potssio 20 mlEq/dia (30%), com diferena significativa entre o grupo no-tratado e os grupos que fizeram uso de medicaes (p=0,016). No h diferena significativa entre o grupo que recebeu somente hidroclorotiazida e o grupo que ingeriu citrato de potssio associado ao diurtico. Ao longo do seguimento no houve alterao do padro metablico basal no grupo sem medicao e significativa reduo do padro litognico com hipocitratria nos grupos com diurticos e diurticos com citrato de potssio notando-se esta mais acentuada no segundo grupo com diferena significativa. Quando analisados os pacientes com hipercalciria nota-se significativo benefcio nos grupos tratados, em especial no grupo com hidroclorotiazida e citrato de potssio (p=0,003), sendo o mesmo verificado na necessidade de tratamento com litotripsia (p=0,032)14(A). Recomendao: O uso de diurticos tiazdicos e a associao com citrato de potssio traz reduo na taxa de recorrncia e na necessidade de tratamento com litotripsia. 6. H EVIDNCIA QUE A UTILIZAO DE ULTRASSONOGRAFIA SEJA EFICAZ QUANDO COMPARADA COM A FLUOROSCOPIA NA NEFROLITOTOMIA PERCUTNEA? A nefrolitotomia percutnea um procedimento considerado minimamente invasivo, sendo considerada segura e com baixas taxas de complicaes, tendo adquirido indicaes nos ltimos anos, em especial para pacientes com clculos maiores que 20 mm, localizados no plo inferior do

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rim e compostos de cistina. O acesso percutneo geralmente realizado guiado por fluoroscopia, podendo ser guiado por TC ou US, em especial quando h alteraes anatmicas ou gestantes16(A). Em estudo randomizado foram avaliados 100 pacientes com litase renal ou ureter proximal para a realizao de nefrolitotomia percutnea. Em todos os pacientes era realizada a cateterizao retrgrada do ureter e a infuso de ar ou contraste. No grupo 1 a puno da pelve renal tinha o auxlio do US realizado pelo prprio urologista e no grupo 2 a puno era realizada guiada somente pela fluoroscopia. O sucesso no acesso ao sistema coletor e posicionamento da agulha guiada por US foi de 94% e 90% respectivamente e no grupo guiado por fluoroscopia foi de 96% e 96%, p =0,5. Sangramento intraoperatrio ocorreu em cinco pacientes no grupo 1 e em trs pacientes no grupo 2 e dois pacientes no grupo 1 e um paciente no grupo 2 necessitaram de transfuso para re-estabilizao do quadro hemodinmico16(A).

Recomendao: Na ausncia de fluoroscopia a US pode ser utilizada para dirigir o acesso ao sistema coletor durante a litotripsia percutnea, sendo indicado em gestantes. 7. A PIELOGRAFIA RETRGRADA DEVE SER REALIZADA NA NEFROLITOTOMIA PERCUTNEA? Na abordagem clssica da pelve renal a contrastao com ar ou soluo radiopaca utilizada. Em estudo randomizado e controlado, 55 pacientes foram divididos em dois grupos, sendo um grupo com insero do cateter transureteral e o outro no. Apesar do acesso renal ser mais rpido nos pacientes que realizam a pielografia retrograda com auxlio do cateter no h diferena estatstica entre os dois grupos, o mesmo sendo verificado em relao ao tempo de radiao. A queda na taxa de hemoglobina maior nos pacientes sem auxlio da pielografia com p<0,001. No seguimento no h diferena entre os pacientes que realizaram pielografia e os submetidos nefrolitotomia percutnea sem pielografia, com ausncia de clculos aps um dia de 78,6% e 93% (p=0,136), respectivamente. Desta forma, nota-se benefcio na utilizao de pielografia na preveno da queda da taxa de hemoglobina, no sendo verificado benefcio com o desfecho ausncia de clculos. Ressalta-se que para a realizao da pielografia retrgrada necessrio cistoscopia com possibilidade de migrao bacteriana17(A). Entretanto, a presena de um cateter de pielografia provm maior segurana ao cirurgio e protege o paciente de eventuais danos. Recomendao: H benfico na taxa de queda de hemoglobina, contudo no observa-se tal resultado em relao presena de clculo residual. 8. EM PACIENTES COM LITASE PIELOURETERAL O USO DE STENT (DUPLO J) APS A LITOTRIPSIA REDUZ O RISCO DA PRESENA DE SINTOMAS, COMPLICAES OU DA PERSISTNCIA DO CLCULO? A ureteroscopia e a litotripsia intracorprea so procedimentos minimamente invasivos e altamente eficazes para o tratamento de litase ureteral e em especial para os clculos localizados na poro mdio-distal18-20(A). Tradicionalmente, com o objetivo de evitar obstrues e clica renal aps o procedimento, diversos grupos defendem a colocao de cateter duplo J. Associa-se a isto a possibilidade de prevenir estenoses e o auxlio passagem de fragmentos de clculos. Contudo, muitos pacientes referem desconforto com o cateter e complicaes como infeco/pielonefrite, migrao e formao de clculos. Em pacientes submetidos endolitotripsia pneumtica ou a laser para clculos ureterais de 6 a 20 mm, em qualquer poro do ureter, a colocao de Duplo-J aps o procedimento, no recomendada, uma vez que, esse procedimento:

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AUMENTA a urgncia urinria (NNH 4), a frequncia urinria, cultura urinria positiva (NNH 4) em 1 a 12 semanas; AUMENTA OU AO MENOS NO REDUZ a dor, a disria, hematria e a piria entre 1 a 12 semanas, e NO REDUZ a febre, a hidronefrose, os sintomas de irritao vesical e a frequncia urinria entre 7 e 15 dias de seguimento. E no reduz a presena de clculos em 1 a 12 semanas e o nmero de complicaes imediatas (uma semana) e tardias (trs a seis meses). As recomendaes no so aplicveis aos seguintes pacientes (situao especial): portadores de clculos maiores que 20 mm em qualquer poro do ureter, infeco urinria, sepse, insuficincia renal, rim nico, anormalidade renal congnita, plipo, estenose ureteral, hidronefrose, trauma da mucosa (a avaliao da intensidade do trauma e sua eventual repercusso subjetiva devendo ser considerada individualmente pelo cirurgio), perfurao ureteral durante o procedimento, gravidez, coagulopatia18-25(A)26(B).

Recomendao: O cateter Duplo-J no deve ser colocado em todos os pacientes submetidos litotripsia devendo ser empregada em situaes especiais. 9. H BENEFCIO DA LITOTRIPSIA NA LITASE RENAL ASSINTOMTICA? A histria natural da litase assintomtica ainda no esta bem determinada, mas parece que a conduta expectante est associada ao risco de desenvolver sintomas de 48,5% em cinco anos. Em estudo randomizado e controlado pacientes assintomticos ou pouco sintomticos, com clculos 15 mm, localizados nos rins, ureter e/ou bexiga foram includos no estudo alm dos pacientes com antecedente de tratamento para litase urinria e que estavam assintomticos por pelo menos seis meses. Foram selecionados 324 pacientes dos quais 243 participaram da randomizao e os demais foram excludos por diversos motivos (deciso prpria, ausncia de clculo a radiografia, gravidez, uso de anticoagulantes). Os pacientes foram divididos em dois grupos: submetidos litotripsia extracorprea (113 pacientes) e observados (115 pacientes). No seguimento, 200 pacientes completaram o follow-up de um ano, sendo 101 no grupo litotripsia e 99 no grupo controle. No desfecho, pacientes livres de clculos, 16 pacientes do grupo controle no apresentavam litase e 28 pacientes submetidos litotripsia (p=0,06). No houve diferena estatstica entre os dois grupos quando considerado a varivel uso de analgsicos, embora tenham sido prescritas medicaes para 17 pacientes do grupo controle e para oito pacientes do grupo submetido litotripsia (p=0,05). Assim, a realizao de litotripsia em pacientes com diagnstico de litase assintomtica no est estabelecida no seguimento de um ano, no se podendo estabelecer o benefcio em longo prazo27(A). Recomendao: No h diferena de benefcio entre a realizao ou no da litotripsia em pacientes assintomticos.

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REFERNCIAS 1. Sameh WM. Value of intravenous urography before shockwave lithotripsy in the treatment of renal calculi: a randomized study. J Endourol 2007;21:574-7.

2. Eassa WA, Sheir KZ, Gad HM, Dawaba ME, El-Kenawy MR, Elkappany HA. Prospective study of the long-term effects of shock wave lithotripsy on renal function and blood pressure. J Urol 2008;179:964-8. 3. Elves AW, Tilling K, Menezes P, Wills M, Rao PN, Feneley RC. Early observations of the effect of extracorporeal shockwave lithotripsy on blood pressure: a prospective randomized control clinical trial. BJU Int 2000;85:611-5. 4. Kehinde EO, Al-Awadi KA, Al-Hunayan A, Mojiminiyi OA, Memon A, Abdul-alim H, et al. Antioxidant therapy is associated with a reduction in the serum levels of mediators of renal injury following lithotripsy for renal calculi. J Endourol 2008;22:2537-45. 5. Pienkny AJ, Streem SB. Simultaneous versus staged bilateral extracorporeal shock wave lithotripsy: long-term effect on renal function. J Urol 1999;162:1591-3. 6. Liou LS, Streem SB. Long-term renal functional effects of shock wave lithotripsy, percutaneous nephrolithotomy and combination therapy: a comparative study of patients with solitary kidney. J Urol 2001;166:36. 7. Sharifi Aghdas F, Akhavizadegan H, Aryanpoor A, Inanloo H, Karbakhsh M. Fever after percutaneous nephrolithotomy: contributing factors. Surg Infect (Larchmt) 2006;7:367-71.

8. Mariappan P, Smith G, Moussa SA, Tolley DA. One week of ciprofloxacin before percutaneous nephrolithotomy significantly reduces upper tract infection and urosepsis: a prospective controlled study. BJU Int 2006;98:1075-9. 9. Sahin A, Cetinkaya Y, Akdoan B, Ozden E, Kendi S. Antibiotic prophylaxis in percutaneous nephrolithotomy: prospective study in 81 patients. J Endourol 2002;16:649-53. 10. Preminger GM. Management of lower pole renal calculi: shock wave lithotripsy versus percutaneous nephrolithotomy versus flexible ureteroscopy. Urol Res 2006;34:108-11. 11. Deliveliotis C, Skolarikos A, Louras G, Kostakopoulos A, Karagiotis E, Tekerlekis P. Extracorporeal shock wave lithotripsy for lower pole calculi: our experience. Int J Urol 1999;6:337-40. 12. Albala DM, Assimos DG, Clayman RV, Denstedt JD, Grasso M, Gutierrez-Aceves J, et al. Lower pole I: a prospective randomized trial of extracorporeal shock wave lithotripsy and percutaneous nephrostolithotomy for lower pole nephrolithiasis-initial results. J Urol 2001;166:2072-80. 13. Ogiste JS, Nejat RJ, Rashid HH, Greene T, Gupta M. The role of mannitol in alleviating renal injury during extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol 2003;169:875-7. 14. Fernndez-Rodrguez A, Arrabal-Martn M, Garca-Ruiz MJ, Arrabal-Polo MA, PichardoPichardo S, Zuluaga-Gmez A. The role of thiazides in the prophylaxis of recurrent calcium lithiasis. Actas Urol Esp 2006;30:305-9.

114

15. Pearle MS, Roehrborn CG, Pak CY. Meta-analysis of randomized trials for medical prevention of calcium oxalate nephrolithiasis. J Endourol 1999;13:679-85. 16. Basiri A, Ziaee AM, Kianian HR, Mehrabi S, Karami H, Moghaddam SM. Ultrasonographic versus fluoroscopic access for percutaneous nephrolithotomy: a randomized clinical trial. J Endourol 2008;22:281-4. 17. Tabibi A, Akhavizadegan H, Nouri-Mahdavi K, Najafi-Semnani M, Karbakhsh M, Niroomand AR. Percutaneous nephrolithotomy with and without retrograde pyelography: a randomized clinical trial. Int Braz J Urol 2007;33:19-22. 18. Srivastava A, Gupta R, Kumar A, Kapoor R, Mandhani A. Routine stenting after ureteroscopy for distal ureteral calculi is unnecessary: results of a randomized controlled trial. J Endourol 2003;17:871-4. 19. Densted JD, Wollin TA, Sofer M, Nott L, Weir M, DA Honey RJ. A prospective randomized controlled trial comparing nonstented versus stented ureteroscopic lithotripsy. J Urol 2001;165:1419-22. 20. Byrne RR, Auge BK, Kourambas J, Munver R, Delvecchio F, Preminger GM. Routine ureteral stenting is not necessary after ureteroscopy and ureteropyeloscopy: a randomized trial. J Urol 2002;16:9-13. 21. El-Assmy A, El-Nahas AR, Sheir KZ. Is pre-shock wave lithotripsy stenting necessary for ureteral stones with moderate or severe hydronephrosis? J Urol 2006;176:2059-62. 22. Chen YT, Wong WY, Yang SS, Hsieh CH, Wang CC. Is ureteral stenting necessary after uncomplicated ureteroscopic lithotripsy? A prospective, randomized controlled trial. J Urol 2002;167:1977-80. 23. Shao Y, Zhuo J, Sun XW, Wen W, Liu HT, Xia SJ. Nonstented versus routine stented ureteroscopic holmium laser lithotripsy: a prospective randomized trial. Urol Res 2008;36:259-63. 24. Djaladat H, Tajik P, Payandemehr P, Alehashemi S. Ureteral catheterization in uncomplicated ureterolithotripsy: a randomized, controlled trial. Eur Urol 2007;52:836-41. 25. Damiano R, Autorino R, Espsito C, Cantielo F, Sacco R, de Sio M, et al. Stent positioning after ureteroscopy for urinary calculi: the question is still open. Eur Urol 2004;46:381-7. 26. Grossi FS, Ferretti S, Di Lena S, Crispino M. A prospective randomized multicentric study comparing stented vs non-stented ureteroscopic lithotripsy. Arch Ital Urol Androl 2006;78:53-6. 27. Keeley FX Jr, Tilling K, Elves A, Menezes P, Wills M, Rao N, et al. Preliminary results of a randomized controlled trial of prophylactic shock wave lithotripsy for small asymptomatic renal calyceal stones. BJU Int 2001;87:1-8.

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X.

Sepse: Sedao, Analgesia e Bloqueio Neuromuscular

Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 02 de julho de 2009 Machado F, Mazza B, Silva E, Salomo R, Bernardo WM, Instituto Latino Americano de Sepse

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A seguinte estratgia foi utilizada para coleta dos artigos originais. Utilizou-se a base de dados MEDLINE (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e os seguintes descritores: (sedative agents) OR (sedative) OR (sedation) OR (moderate sedation) OR (sedation, conscious) OR (sedation, moderate) OR (deep sedation) OR (sedation, deep) OR Conscious Sedation[Mesh] OR Deep Sedation[Mesh] AND sepsis OR (severe sepsis) OR (septic shock) OR Sepsis[Mesh]. Alguns filtros foram utilizados, incluindo: tipo de artigo: (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR doubleblind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (clinical trial [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw])) OR ( placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh]). Alm disso, limitou-se a busca aos artigos de lingual inglesa. Cento e vinte artigos foram extrados, de onde foram selecionados apenas 15 pertinentes ao tema. Destes, apenas 11 tratavam especificamente da populao sptica, sendo 3 revises da Surviving Sepsis Campaign, 5 sobre uso de etomidato, 1 sobre o uso de vecuronio e dois sobre dexmedetomidina. Em vista da escassez de artigos relacionados diretamente a sepse, optou-se por ampliar a busca, utilizando-se os mesmos descritores descritos acima no tocante a sedao cruzando-os com os seguintes descritores: (mechanical ventilation) OR (intensive care) OR (critical) OR (critical care) OR (critically). Nessa busca, utilizou-se o mesmo filtro para o tipo de artigo, alm de limitar a busca aos artigos de lngua inglesa e aos core clinical journal. Essa busca gerou outros 60 artigos. Para algumas perguntas especficas, utilizaram-se tambm outros descritores como etomidate (pergunta 5), (daily interruption) OR (awakening) (pergunta 2) e (sedation scale) OR (sedation monitoring) (pergunta 3), respeitando os filtros e limites anteriormente citados. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

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OBJETIVOS Definir as melhores estratgias para sedao, analgesia e bloqueio neuromuscular; Estabelecer a importncia do uso de protocolos para sedao, analgesia e bloqueio neuromuscular, bem como de sua monitorizao rigorosa. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO Grande parte dos pacientes nas unidades de terapia intensiva (UTI) requer algum grau de sedao ou analgesia o que torna o tema de grande importncia para uma boa conduo clnica. Os pacientes spticos tm caractersticas que os diferenciam da populao de pacientes crticos, no s pela sua gravidade, mas tambm pela presena de disfunes orgnicas associadas. Nessa populao, a presena de disfuno mltipla de rgos, com particular nfase na disfuno renal e/ou heptica torna a utilizao de medicaes mais complexa, pelas alteraes que ocorrem na farmacodinmica da mesma. Alm disso, a presena de disfuno respiratria com grande parte desses pacientes tendo diagnstico de leso pulmonar aguda ou mesmo sndrome de desconforto respiratrio agudo faz com que o uso de prtese ventilatria e ventilao mecnica sejam frequentes. Mais ainda, a disfuno cardiovascular associada sepse, com hipotenso, soma-se aos efeitos cardiovasculares da maioria dos agentes sedativos. Dessa forma, justifica-se plenamente o estabelecimento de diretrizes para sedao, analgesia e bloqueio neuromuscular nessa populao, atravs de resposta as principais questes envolvidas. Entretanto, a literatura escassa no tocante a estudos especficos nessa populao. Dessa forma, as respostas baseiam-se na populao geral de pacientes gravemente enfermos, exceto quando explicitado em contrrio.

1. EXISTEM EVIDNCIAS A FAVOR DA INSTITUIO DE PROTOCOLOS DE SEDAO E ANALGESIA? Um dos grandes desafios hoje do intensivista sedar o paciente de forma adequada, evitando da mesma forma sedao inadvertidamente superficial ou excessivamente profunda. A falta de sedao adequada pode levar, no apenas dificuldade na ventilao mecnica, mas tambm a stress. Este por sua vez parece estar associado a aumento do consumo de oxignio pelo miocrdio, hipercoagulabilidade, imunossupresso, falta de sincronia com o ventilador, desintubao acidental ou remoo de outros cateteres e sondas. J os malefcios da sedao excessiva tambm so conhecidos, como reduo de mobilidade no leito, aumento de fenmenos tromboemblicos, fraqueza muscular e leses cutneas. Dessa forma, deve-se tentar individualizar ao mximo a sedao, titulando-a em cada paciente de acordo com suas peculiaridades como presena de disfunes renal e/ou heptica, idade, nvel prvio de conscincia ou uso prvio de drogas ilcitas. Nesse processo de individualizao, parece ser fundamental o estabelecimento de objetivos com relao ao nvel de sedao, bem como dos passos a serem executados. A importncia de seguir protocolos bem definidos vem sendo estudada na literatura desde o final da dcada passada. Existem dois estudos randomizados1(A)2(B) e vrios estudos com menor nvel de evidncia3-5(B) mostrando reduo da incidncia de pneumonia, do tempo de ventilao mecnica, internao na UTI ou no hospital, bem como reduo de custos associados a essa prtica4(B)6(D). Alm disso, tambm foi demonstrada reduo na utilizao de bloqueadores neuromusculares4(B). Dessa forma, todos os pacientes sob ventilao mecnica devem seguir estritamente as recomendaes, objetivando reduo do risco de pneumonia associada ventilao mecnica (PAV) e da durao da ventilao mecnica (VM), internao hospitalar e na UTI. importante estabelecer claramente os objetivos da sedao, tentando individualizar ao mximo as doses utilizadas de forma a manter os pacientes num grau de sedao mnimo que permita tranquilidade e acoplamento a ventilao mecnica. O uso de analgsico em associao com hipntico recomendado em virtude de estudos mostrando a maior facilidade no ajuste do grau de sedao, a menor incidncia de assincronia com o ventilador, embora uma tendncia ao aumento dos episdios de obstipao tenha sido relatada7(A). Assim, usualmente inicia-se o processo de sedao com um analgsico opiide. Os

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opiides mais utilizados em terapia intensiva so o fentanil e a morfina. Ambos possuem ao analgsica potente e baixo custo. Alm disso, tm ao hipntica, podendo ser suficiente para adequar o paciente prtese ventilatria. Seu uso pode, no entanto provocar nuseas, vmitos e hipomotilidade intestinal, e sua utilizao por longos perodos est associada dependncia e tolerncia. Os mais utilizados esto descritos abaixo.

Fentanil
Farmacocintica: incio de ao em menos de 1 min. Durao de ao: 30 a 60 min. Eliminao heptica; Posologia: 25 a 100 g (0,7 a 2 g/kg) EV em bolus ou 50 a 500 g/h, contnuo; Efeitos adversos: miose, bradicardia vagal, hipotenso, rigidez muscular, rpido desenvolvimento de tolerncia, depresso respiratria, nuseas, vmitos, leo, espasmo vias biliares, reteno urinria. Efeito prolongado na insuficincia heptica. Associao com diazepnicos aumenta o risco de depresso cardiorrespiratria.

Morfina
Farmacocintica: incio de ao aps injeo intravenosa: cerca de 3 min; Durao de ao: 2-3 h. Eliminao heptica e renal. Posologia: Injeo intravenosa: 2,5 a 15 mg; Injeo intramuscular ou subcutnea: 2,5 a 20 mg; Injeo intravenosa contnua: 1-10 mg/h. Sugerimos a seguinte diluio para uso contnuo: Morfina 10 mg/ml 50 mg (5ml) em 95 ml de SF 0,9%; Via oral: 10 a 60 mg a cada 4 horas; Efeitos adversos: alm dos efeitos j descritos para o fentanil, pode levar a histaminoliberao. Efeito prolongado em insuficincia renal. Caso persistam os sinais de desconforto aps analgesia adequada, deve ser iniciado tambm um hipntico. O benzodiazepnico midazolan o frmaco de uso mais rotineiro em terapia intensiva. Produz sedao, ansilise, relaxamento muscular e amnsia antergrada alm de ter efeito anticonvulsivante. Apresenta pouca ao sobre o tnus vasomotor e o corao. Seu uso rotineiro, aps administrao por tempo prolongado, pode precipitar sndrome de retirada, alm disso, deve ser usado com cautela nos pacientes com doenas neuromusculares. A grande preocupao atual em relao ao seu uso sua associao com aumento de incidncia de delirium8(A). Suas caractersticas so colocadas abaixo:

Midazolan
Farmacocintica: incio de ao: 1 a 3 min. Durao: 1 a 4 horas. Metabolismo heptico; Posologia: 0,03 a 0,3 mg/kg EV em bolus seguida de 0,01 a 0,6 mg/kg/h EV contnuo. Sugerimos a seguinte diluio para uso contnuo: Midazolam 50mg/10 ml 100mg (20 ml) em 80 ml de soluo fisiolgica (SF 0,9%). Tem uso frequente para sedao continua;

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 Efeitos adversos: efeitos hemodinmicos discretos. Hipotenso arterial em idosos. Depresso respiratria, sobretudo se associado opiides. Metabolismo prejudicado em insuficincia heptica ou renal. Interrupo da administrao associada a manifestaes de abstinncia. Como todos os benzodiazepnicos pode precipitar quadros de delirium. Provoca amnsia. Entre os no diazepnicos, pode-se citar como de uso frequente o propofol. Esse agente, com ao amnsica mnima, possui ao anticonvulsivante Pode ser utilizado para sedaes de curta durao, pela sua meia-vida curta. Devido ao seu veculo lipdico, se utilizado em doses altas, deve ser considerado na oferta energtica (1 ml = 1 Kcal). Suas caractersticas esto colocadas abaixo.

Propofol
Farmacocintica: tem rpido incio de ao (40 segundos). Os efeitos cessam aps 10 minutos da interrupo da infuso, pelo menos em infuses por tempo curto. Posologia: 0,3 a 3,0 mg/kg/h. Bolus de 1 a 3 mg/kg, devendo ser evitado pelo efeito hipotensor; Efeitos colaterais: seu uso pode provocar instabilidade cardiocirculatria por seu efeito vasodilatador e depressor do miocrdio. Seu veculo lipdico, logo a monitorizao do perfil lipdico do paciente se faz necessrio quando do uso prolongado da droga. A dexmedetomidina um agonista -2 adrenrgico utilizado na sedao. Tem ao sedativa, hipntica, ansioltica e analgsica reduzindo a atividade simptica. No produz depresso respiratria significativa e o paciente desperta rapidamente atendendo ordens com facilidade.

Dexmedetomidina
Farmacocintica: inicio de ao at 6 minutos. Meia vida de eliminao 2 horas; Posologia: 1 g/kg em 10 a 20 minutos EV seguido de 0,2 a 0,7 g/kg/h EV contnuo; Efeitos adversos: bradicardia e hipotenso especialmente na presena de hipovolemia e tnus adrenrgico exacerbado. No existem evidncias suficientes indicando a superioridade do uso de sedao intermitente em relao administrao contnua. Um estudo observacional mostrou reduo do tempo de ventilao associado a essa estratgia, mas sem reduo do tempo de internao em UTI ou hospital9(B). Em vista da facilidade do uso contnuo e dos potenciais malefcios hemodinmicos da administrao em bolus nos pacientes spticos, no se recomenda essa estratgia visando atingir esses objetivos. A participao da equipe multidisciplinar com nfase na conduo das recomendaes pela equipe de enfermagem que assiste o paciente fica enfatizada em muitos desses estudos, sugerindo que essa etapa seria importante para a exequibilidade das recomendaes2(A). A eficcia da enfermagem em utilizar escalas de sedao j foi claramente demonstrada na literatura3,10,11(B). Dessa forma, fica claro que a utilizao de recomendaes benfica, mas a melhor forma de aplic-los, baseada na orientao mdica ou na conduo pela enfermagem, dependeria do modo como cada unidade tem estruturada sua equipe multidisciplinar. Entretanto, a dificuldade em se implantar e efetivamente seguir diretrizes estabelecidas traduzindo em ao beira leito as evidncias da literatura conhecida e a sedao e analgesia no fogem desse cenrio12(B). Recentemente, um estudo caso-controle, mostrou que essa vigilncia pode reduzir tempo de internao na UTI e no hospital, bem como a incidncia de PAV13(B).

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Recomendao: Todos os esforos devem ser dirigidos no s para a implementao de uma diretriz, mas tambm para a vigilncia contnua da aderncia as medidas implementadas. As unidades devem ter seus prprios protocolos de sedao, com definio clara dos objetivos a serem atingidos. 2. A SUSPENSO DIRIA DA SEDAO TRAZ IMPACTO EM TERMOS DE MORBIDADE E MORTALIDADE NOS PACIENTES GRAVES? A TITULAO DIRIA UMA ALTERNATIVA A SUSPENSO DIRIA DA SEDAO? Discute-se hoje que pacientes com sedao contnua deveriam ser submetidos interrupo diria dessa sedao. Em estudo recente, pacientes foram randomizados para um grupo controle que seguia o protocolo usual da unidade e um grupo interveno, em que a sedao era interrompida diariamente, a despeito dos pacientes j se encontrarem por vezes superficialmente sedados. Todos os pacientes seguiam o mesmo protocolo de sedao, cujo objetivo era manter a gradao na escala de Ramsay entre 3 e 414(A). A sedao era interrompida diariamente e s era reiniciada quando o paciente fosse considerado acordado ou houvesse assincronia com o ventilador. O grupo da interveno teve reduo significativa do tempo de ventilao mecnica e da durao de internao na UTI. Embora no grupo que utilizou propofol como hipntico o tempo mdio dirio sem infuso de medicao tenha sido de apenas 1,2 horas no grupo sedado com midazolan o tempo mdio sem droga foi de 5,3 horas dirias, mostrando que teria sido desnecessria a infuso durante esse perodo. Embora anlise detalhada dos possveis efeitos colaterais dessa interrupo, em termos de distrbios autonmicos e impacto psicolgico, no tenham sido feita, o mesmo grupo relatou posteriormente que no houve aumento de complicaes clnicas no grupo submetido interrupo15(B), nem aumento da incidncia de stress ps-traumtico, pelo menos numa pequena parcela da populao do estudo original16(B). Em um subestudo publicado posteriormente, tambm no houve aumento nos episdios de isquemia do grupo de pacientes coronarianos submetidos interrupo17(B). Estudo mais recente demonstrou que o acoplamento entre interrupo diria da sedao e tentativas de ventilao espontnea foi capaz de reduzir no apenas o tempo de ventilao mecnica, internao na UTI e no hospital, mas tambm a mortalidade. Houve tambm aumento do nmero de desintubaes acidentais, sem aumento da necessidade de reintubaes18(A). Entretanto, deve-se encarar com alguma reserva esses resultados. Tratam-se de estudos nocegos e, no caso do primeiro estudo, realizados em um nico centro, onde a populao submetida interrupo no foi adequadamente descrita em termos do nmero de pacientes com insuficincia coronariana, sndrome coronariana aguda, choque sptico ou sndrome de desconforto respiratrio agudo. Tambm no h meno aos nveis de presso expiratria positiva utilizada por esses pacientes ou se o nvel de Ramsay prvio ao despertar era semelhante entre os dois grupos. Deve ser lembrado que a populao de pacientes spticos no foi estudada em detalhe. Considerando que muitos desses pacientes tm alteraes na oferta tecidual de oxignio e alta a incidncia de sndrome de desconforto respiratrio agudo, com necessidade de ventilao mecnica agressiva, o risco de hipoxia hipxica no deve ser esquecido. Recomendao: Recomenda-se a interrupo diria da sedao em unidades de terapia intensiva com adequado nmero de profissionais mdicos e de enfermagem treinados na deteco precoce da necessidade de retorno a sedao. Nos locais onde a interrupo no for possvel, vlida a titulao diria da sedao com contnuas tentativas de reduo das doses administradas ainda que o paciente esteja num nvel de sedao adequado.

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3. EXISTEM EVIDNCIAS A FAVOR DA UTILIZAO DE ESCALAS PARA MONITORIZAO? Como j aqui exposto, o uso de protocolos de sedao, com titulao contnua das doses utilizadas, uma recomendao importante. A instituio de protocolos no seria vivel sem a adoo de uma escala de avaliao do grau de sedao. J foi demonstrado que a monitorizao atravs da utilizao de uma escala contribui para a evoluo favorvel desses pacientes10(B). Essa monitorizao deve fazer parte dos controles de enfermagem de forma a permitir os ajustes necessrios. Existem inmeras escalas de sedao sendo bastante conhecida e utilizada em estudos a escala de Ramsay. Entretanto, existem criticas com relao a sua utilizao19(B). Outras escalas j validadas so a de Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)20(B), a Sedation-agitation scale (SAS)21(B), e a Motor Activity Assessment Scale (MASS)22(B), alm de outras menos conhecidas23(B). Entretanto, no foi demonstrada superioridade de uma determinada escala. Dessa forma, a escolha da escala a ser utilizada fica a critrio de cada servio. A utilizao do ndice biespectral no recomendada como forma rotineira de avaliao dos pacientes graves. Embora no existam estudos na populao sptica, diversos trabalhos j demonstraram que sua utilizao fica prejudicada nos pacientes gravemente enfermos, em virtude da interferncia dos movimentos musculares24,25(B). Entretanto, existem resultados contraditrios com alguns trabalhos mostrando boa correlao com escalas de sedao consideradas adequadas26(B), principalmente em pacientes vtimas de neurotrauma27(B). O valor preditivo dessa monitorizao otimizado com o uso de bloqueadores neuromusculares, razo pela qual seu uso mais difundido como monitorizao durante a anestesia. Com a reduo significativa da utilizao desses agentes dentro das UTI a utilidade do BIS fica bastante restrita. Recomendao: A monitorizao da sedao deve ser realizada atravs de escalas pr-determinadas e deve fazer parte dos controles de enfermagem. 4. EXISTE UM SEDATIVO, ANALGSICO OU BLOQUEADOR NEUROMUSCULAR IDEAL PARA UTILIZAO NESSES PACIENTES? No existem estudos na literatura comparando os diversos sedativos, analgsicos ou bloqueadores neuromusculares na populao sptica a exceo de um nico estudo utilizando vecurnio e daqueles que tratam do uso de etomidato (abordados na prxima questo). Dessa forma, no podem ser feitas recomendaes especficas para essa populao. Entretanto, existem inmeros trabalhos na populao geral de pacientes crticos que podem embasar a utilizao na subpopulao sptica. No foi considerado nenhum trabalho voltado para avaliao de pacientes em ps-operatrio, ou seja, com tempo previsto de ventilao mecnica reduzido, visto esses pacientes terem perfil muito diferente da populao sptica. Deve ser considerado que a maioria desses trabalhos foi desenvolvida na dcada passada, quando os novos conceitos de sedao baseada em protocolos, interrupo ou ajuste dirio de doses ainda no fazia parte da rotina das UTIs e nem eram considerados no desenho dos estudos clnicos. Um nico trabalho foi recentemente publicado, comparando o uso de lorazepan e midazolan, considerando em ambos os braos a interrupo diria da sedao. Entretanto, estudos com lorazepan no foram considerados, visto essa medicao no estar disponvel no Brasil para uso parenteral28(B). Com relao ao uso de sedativos, vrios trabalhos mostraram que o propofol est relacionado a uma reduo no tempo de despertar e a menor custo em decorrncia da reduo no tempo de ventilao mecnica29,30(A)31-33(B). Entretanto, outros estudos falharam em demonstrar essa reduo, sugerindo inclusive que o midazolan era superior34(A) ou pelo menos semelhante a do

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propofol35,36(A). Alm disso, como j referido, essa reduo no tempo de despertar foi demonstrada em estudos muito antigos, onde as estratgias atuais de sedao no so contempladas. possvel que o tempo de despertar dessas duas medicaes seja semelhante no contexto de pacientes com sedao prolongada e submetidos a ajustes, ou suspenses dirias. O uso de propofol tem sido associado sobrecarga lipdica, vista hoje com mais seriedade em decorrncia da preocupao existente com a hipernutriao35(A). A nova formulao do propofol a 2% parece ser mais segura em termos da sobrecarga lipdica, embora sua eficcia no tenha ainda sido claramente demonstrada37(B). Com relao dexmedetomidina os estudos com seu uso por tempo prolongado em pacientes graves e no apenas no ps-operatrio eram esparsos. Recentemente, sua utilizao em pacientes com quadros neurolgicos agudos foi considerada superior ao uso do lorazepan38(A). Alm disso, um grande estudo controlado, duplo-cego e randomizado mostrou ser seu uso seguro e eficaz, com reduo do tempo de ventilao mecnica, internao e da incidncia de delirum quando comparados com o midazolan8(A). Ressalte-se, entretanto, que grande parte dos pacientes necessitou usar concomitantemente midazolan em bolus para atingir a sedao adequada.

Recomendao: Considera-se no existir evidncias para afirmar a superioridade de um sedativo sobre outro, ficando a cargo de cada servio a escolha da droga. Ressalte-se que essa afirmativa deve considerar que a unidade tem protocolo bem estabelecido de sedao, com titulao ou interrupo diria da mesma. 5. O USO DE ETOMIDATO DEVE SER EVITADO NESSA POPULAO? Etomidato foi durante muito tempo considerado a medicao de escolha para induo de hipnose em pacientes com instabilidade hemodinmica pela sua ausncia de efeitos cardiovasculares. Especificamente na populao de pacientes com sepse, essa vantagem importante. frequente a intubao de indivduos instveis ou o colapso circulatrio aps o uso de sedativos pelo seu efeito vasodilatador associado reduo no retorno venoso secundrio a colocao sob presso positiva na ventilao mecnica. Entretanto, o uso de etomidato (0,3-0,4 mg/kg EV em bolus lentamente), mesmo em dose nica, tem sido associado ao surgimento de disfuno de suprarrenal39(B), ainda que de forma temporria40(B). Trata-se, entretanto, de questo ainda controversa, pois outros estudos no confirmam esses achados41(B)42(C). A insuficincia de suprarrenal faz parte frequente do quadro de disfuno orgnica associada a sepse43(B). Por essa razo, o desencadeamento ou agravamento da mesma pode complicar a evoluo desses pacientes. O uso de etomidato foi correlacionado ao aparecimento de disfuno de suprarrenal nessa populao, com implicaes prognsticas44,45(B). Alm disso, anlise de subgrupo dos recentes estudos com suplementao de corticosterides em baixas doses para pacientes com choque mostraram aumento de mortalidade naqueles que haviam recebido dose nica de etomidato. Em ambos os estudos houve aumento de mortalidade no subgrupo que recebeu placebo46,47(A), e em um deles, mesmo os pacientes submetidos ao uso de etomidato e que receberam corticides tiveram pior prognstico47(A). Recomendao: Com base nas atuais evidncias disponveis recomenda-se que o uso de etomidato seja evitado naqueles pacientes com sepse grave e choque sptico que estejam estveis hemodinamicamente. Nesses pacientes, o risco associado ao uso de outros sedativos menor. J naqueles pacientes hipotensos, o etomidato pode ser utilizado.

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REFERNCIAS 1. Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, Prentice D, Sherman G, Shannon W, et al. Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care Med 1999;27:2609-15.

2. Arabi Y, Haddad S, Hawes R, Moore T, Pillay M, Naidu B, et al. Changing sedation practices in the intensive care unit--protocol implementation,multifaceted multidisciplinary approach and teamwork. Middle East J Anesthesiol 2007;19:429-47. 3. MacLaren R, Plamondon JM, Ramsay KB, Rocker GM, Patrick WD, Hall RI. A prospective evaluation of empiric versus protocol-based sedation and analgesia. Pharmacotherapy 2000;20:662-72. 4. Mascia MF, Koch M, Medicis JJ. Pharmacoeconomic impact of rational use guidelines on the provision of analgesia, sedation, and neuromuscular blockade in critical care. Crit Care Med 2000;28:2300-6. 5. Jakob SM, Lubszky S, Friolet R, Rothen HU, Kolarova A, Takala J. Sedation and weaning from mechanical ventilation: effects of process optimization outside a clinical trial. J Crit Care 2007;22:219-28. 6. Gupta V. Development and implementation of guidelines for management of sedation and agitation in critically ill patients. Pharm Pract Manag Q 1999;19:19-27. 7. Breen D, Karabinis A, Malbrain M, Morais R, Albrecht S, Jarnvig IL, et al. Decreased duration of mechanical ventilation when comparing analgesia-based sedation using remifentanil with standard hypnotic-based sedation for up to 10 days in intensive care unit patients: a randomised trial. Crit Care 2005;9:R200-10.

8. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009;301:489-99. 9. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, Schaiff R, Prentice D, Sherman G. The use of continuous i.v. sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998;114:541-8. 10. Pun BT, Gordon SM, Peterson JF, Shintani AK, Jackson JC, Foss J, et al. Large-scale implementation of sedation and delirium monitoring in the intensive care unit: a report from two medical centers. Crit Care Med 2005;33:1199-205. 11. Quenot JP, Ladoire S, Devoucoux F, Doise JM, Cailliod R, Cunin N, et al. Effect of a nurseimplemented sedation protocol on the incidence of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007;35:2031-6. 12. Bair N, Bobek MB, Hoffman-Hogg L, Mion LC, Slomka J, Arroliga AC. Introduction of sedative, analgesic, and neuromuscular blocking agent guidelines in a medical intensive care unit: physician and nurse adherence. Crit Care Med 2000;28:707-13. 13. Marshall J, Finn CA, Theodore AC. Impact of a clinical pharmacist-enforced intensive care unit sedation protocol on duration of mechanical ventilation and hospital stay. Crit Care Med 2008;36:427-33.

124

14. Kress JP, Pohlman AS, OConnor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2000;342:1471-7. 15. Schweickert WD, Gehlbach BK, Pohlman AS, Hall JB, Kress JP. Daily interruption of sedative infusions and complications of critical illness in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 2004;32:1272-6. 16. Kress JP, Gehlbach B, Lacy M, Pliskin N, Pohlman AS, Hall JB. The long-term psychological effects of daily sedative interruption on critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1457-61. 17. Kress JP, Vinayak AG, Levitt J, Schweickert WD, Gehlbach BK, Zimmerman F, et al. Daily sedative interruption in mechanically ventilated patients at risk for coronary artery disease. Crit Care Med 2007;35:365-71. 18. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, Thomason JW, Schweickert WD, Pun BT, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:126-34. 19. Olson D, Lynn M, Thoyre SM, Graffagnino C. The limited reliability of the ramsay scale. Neurocrit Care 2007;7:227-31. 20. Ely EW, Truman B, Shintani A, Thomason JW, Wheeler AP, Gordon S, et al. Monitoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA 2003;289:2983-91. 21. Riker RR, Picard JT, Fraser GL. Prospective evaluation of the Sedation-Agitation Scale for adult critically ill patients. Crit Care Med 1999;27:1325-9. 22. Devlin JW, Boleski G, Mlynarek M, Nerenz DR, Peterson E, Jankowski M, et al. Motor Activity Assessment Scale: a valid and reliable sedation scale for use with mechanically ventilated patients in an adult surgical intensive care unit. Crit Care Med 1999;27:1271-5. 23. Weinert C, McFarland L. The state of intubated ICU patients: development of a twodimensional sedation rating scale for critically ill adults. Chest 2004;126:1883-90. 24. Tonner PH, Wei C, Bein B, Weiler N, Paris A, Scholz J. Comparison of two bispectral index algorithms in monitoring sedation in postoperative intensive care patients. Crit Care Med 2005;33:580-4. 25. Vivien B, Di Maria S, Ouattara A, Langeron O, Coriat P, Riou B. Overestimation of Bispectral Index in sedated intensive care unit patients revealed by administration of muscle relaxant. Anesthesiology 2003;99:9-17. 26. Simmons LE, Riker RR, Prato BS, Fraser GL. Assessing sedation during intensive care unit mechanical ventilation with the Bispectral Index and the Sedation-Agitation Scale. Crit Care Med 1999;27:1499-504. 27. Deogaonkar A, Gupta R, DeGeorgia M, Sabharwal V, Gopakumaran B, Schubert A, et al. Bispectral Index monitoring correlates with sedation scales in brain-injured patients. Crit Care Med 2004;32:2403-6.

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28. Carson SS, Kress JP, Rodgers JE, Vinayak A, Campbell-Bright S, Levitt J, et al. A randomized trial of intermittent lorazepam versus propofol with daily interruption in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 2006;34:1326-32. 29. Kress JP, OConnor MF, Pohlman AS, Olson D, Lavoie A, Toledano A, et al. Sedation of critically ill patients during mechanical ventilation. A comparison of propofol and midazolam. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-8. 30. Carrasco G, Molina R, Costa J, Soler JM, Cabr L. Propofol vs midazolam in short-, medium-, and long-term sedation of critically ill patients. A cost-benefit analysis. Chest 1993;103:557-64. 31. Barrientos-Vega R, Mar Snchez-Soria M, Morales-Garca C, Robas-Gmez A, CuenaBoy R, Ayensa-Rincon A. Prolonged sedation of critically ill patients with midazolam or propofol: impact on weaning and costs. Crit Care Med 1997;25:33-40. 32. Chamorro C, de Latorre FJ, Montero A, Snchez-Izquierdo JA, Jareo A, Moreno JA, et al. Comparative study of propofol versus midazolam in the sedation of critically ill patients: results of a prospective, randomized, multicenter trial. Crit Care Med 1996;24:932-9. 33. Ronan KP, Gallagher TJ, George B, Hamby B. Comparison of propofol and midazolam for sedation in intensive care unit patients. Crit Care Med 1995;23:286-93. 34. McCollam JS, ONeil MG, Norcross ED, Byrne TK, Reeves ST. Continuous infusions of lorazepam, midazolam, and propofol for sedation of the critically ill surgery trauma patient: a prospective, randomized comparison. Crit Care Med 1999;27:2454-8. 35. Sanchez-Izquierdo-Riera JA, Caballero-Cubedo RE, Perez-Vela JL, Ambros-Checa A, Cantalapiedra-Santiago JA, Alted-Lopez E. Propofol versus midazolam: safety and efficacy for sedating the severe trauma patient. Anesth Analg 1998;86:1219-24. 36. Weinbroum AA, Halpern P, Rudick V, Sorkine P, Freedman M, Geller E. Midazolam versus propofol for long-term sedation in the ICU: a randomized prospective comparison. Intensive Care Med 1997;23:1258-63. 37. Sandiumenge Camps A, Sanchez-Izquierdo Riera JA, Toral Vazquez D, Sa Borges M, Peinado Rodriguez J, et al. Midazolam and 2% propofol in long-term sedation of traumatized critically ill patients: efficacy and safety comparison. Crit Care Med 2000;28:3612-9. 38. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA 2007;298:2644-53. 39. Cotton BA, Guillamondegui OD, Fleming SB, Carpenter RO, Patel SH, Morris JA Jr, et al. Increased risk of adrenal insufficiency following etomidate exposure in critically injured patients. Arch Surg 2008;143:62-7. 40. Vinclair M, Broux C, Faure P, Brun J, Genty C, Jacquot C, et al. Duration of adrenal inhibition following a single dose of etomidate in critically ill patients. Intensive Care Med 2008;34:714-9.

126

41. Rich FC, Boutron CM, Valleur P, Berton C, Laisn MJ, Launay JM, et al. Adrenal response in patients with septic shock of abdominal origin: relationship to survival. Intensive Care Med 2007;33:1761-6. 42. Ray DC, McKeown DW. Effect of induction agent on vasopressor and steroid use, and outcome in patients with septic shock. Crit Care 2007;11:R56. 43. Jones D, Hayes M, Webb S, French C, Bellomo R. Relative adrenal insufficiency in etomidate-nave patients with septic shock. Anaesth Intensive Care 2006;34:599-605. 44. Mohammad Z, Afessa B, Finkielman JD. The incidence of relative adrenal insufficiency in patients with septic shock after the administration of etomidate. Crit Care 2006;10:R105. 45. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M, Briegel J, et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Crit Care Med 2007;35:1012-8. 46. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71. 47. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358: 111-24.

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XI.

Sepse: Ventilao Mecnica

Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Machado FR, Assuno M, Silva E, Salomo R, Bernardo WM, Instituto Latino Americano de Sepse

Autoria: Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Apesar da estratgia de busca ter sido individualizada para cada pergunta ou grupo de perguntas, descrevemos globalmente o mtodo de coleta de evidncia: Foi utilizada a base de dados Medline (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com os seguintes descritores: Acidosis, Respiratory, Acute respiratory distress syndrome, Adrenal Cortex Hormones, Adult respiratory distress syndrome, ARDS, Human, corticotherapy, corticoids, Glucocorticoids, Human ARDS, Hypercapnia, hypoxemic respiratory failure, Mechanical Ventilator Weaning, noninvasive mechanical ventilation, Non-Invasive Positive-Pressure Ventilations, Position, Prone, Positions, Prone, Positive-Pressure Non-Invasive Ventilations, Positive-Pressure Respiration, PositivePressure Ventilations, Non-Invasive, Prone Positions, prone positioning, protective-ventilation strategy, protocol, Respiration, Artificial, Respiratory distress syndrome, acute, Respiratory distress syndrome, adult, Respiratory syndrome, severe acute, Respirator Weaning, sepsis, severe sepsis, septic shock, Severe acute respiratory syndrome, Sodium Bicarbonate, therapeutic use, spontaneous breathing trial, Tidal Volume, tracheal gas insufflation, Ventilation, Non-Invasive Positive-Pressure, Ventilator Weaning, Ventilator Weaning, Mechanical, Weaning, Mechanical Ventilator, Weaning, Respirator, Weaning, Ventilator. Foram utilizados como limites: (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (clinical trial [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw])) OR ( placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh]). A busca gerou cerca de 608 artigos, de onde foram selecionados 89 trabalhos tratando preferencialmente da populao sptica. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

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OBJETIVOS Definir as melhores estratgias para ventilao mecnica; Estabelecer a importncia do uso de protocolos para desmame da ventilao mecnica. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO Grande parte dos pacientes spticos evolui com disfuno respiratria necessitando algum grau de suporte ventilatrio, quer seja sob a forma de ventilao mecnica no-invasiva (VNI) ou invasiva. A resposta inflamatria, alterando a permeabilidade capilar provoca extravasamento de lquido para o interstcio pulmonar, alm de reduo de surfactante com consequente colapso alveolar. Esse quadro resulta em alterao da relao entre a presso parcial de oxignio e a frao inspirada de oxignio (relao pO2/FiO2) gerando hipoxemia. Assim, pacientes spticos evoluem frequentemente com leso pulmonar aguda (LPA) ou sndrome de desconforto respiratrio agudo (SDRA), sendo a sepse a causa mais comum dessas afeces. Justifica-se, portanto, delinear as principais questes relacionadas disfuno respiratria. Cabe salientar aqui a existncia de outra entidade nosolgica, conhecida por leso pulmonar induzida pela ventilao mecnica e que tem sido objeto de ateno nos estudos sobre abordagem LPA e SDRA. Acredita-se que os mecanismos responsveis pelo desencadeamento deste tipo de leso sejam a hiperdistenso alveolar, o barotrauma ou o movimento repetido de abertura e fechamento das unidades alveolares durante o ciclo respiratrio. Seguindo esta linha de raciocnio, foi proposta, na dcada passada, a chamada estratgia protetora de ventilao pulmonar, que prioriza a utilizao de baixos volumes correntes e baixas presses inspiratrias, associadas presso expiratria final positiva e a menor frao inspirada de oxignio que possibilite oxigenao adequada.

1. O USO DE VENTILAO MECNICA NO-INVASIVA (VNI) NO TRATAMENTO DA INSUFICINCIA RESPIRATRIA AGUDA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE TEM IMPLICAO EM MORBIMORTALIDADE? Apesar do seu uso estar hoje bastante difundido, as evidncias sugerem que a ventilao mecnica no-invasiva (VNI) eficaz apenas em seletos grupos de pacientes, a saber, evitar intubao ou facilitar a desintubao em pacientes com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), edema agudo de pulmo cardiognico (EAP) e em pacientes imunossuprimidos. Nas duas primeiras situaes, usualmente, rpida recuperao obtida, enquanto nos imunossuprimidos existe potencial benefcio em termos de reduo do risco de infeco associado intubao. No h estudos sobre o uso de VNI especificamente na populao sptica. Alguns estudos incluem pacientes infectados ou spticos, entretanto, sem anlise como grupo em separado. Assim, os dados abaixo apresentados derivam de estudos em pacientes com insuficincia respiratria hipoxemica (IRH). Essa populao heterognea e inclui pacientes com pneumonia, leso pulmonar aguda (LPA) e sndrome de desconforto respiratrio agudo (SDRA), situaes muitas vezes relacionadas sepse. Nessa populao o uso de VNI ainda bastante controverso, principalmente por no se esperar uma rpida recuperao, contrastando, portanto, com a ao rpida vista no EAP. Um estudo mostrou claramente a diferena existente entre pacientes com edema agudo de pulmo e aqueles com pneumonia, com claro beneficio no primeiro grupo e ausncia de resposta no segundo1(B). O objetivo da VNI na IRH seria evitar a intubao desses pacientes, propiciando assim a reduo do risco de pneumonia, utilizao de sedativos e tempo de internao. Entretanto, na LPA/ SDRA secundria a sepse, protelar uma intubao pode ser deletrio, inclusive com aumento de mortalidade2(B). Nesses pacientes, a oferta tecidual de oxignio est comprometida e o desvio de sangue para a musculatura respiratria pode ter consequncias em termos de desvio desse oxignio e piora da disfuno orgnica. Alm disso, o paciente pode vir a ser intubado numa situao de emergncia, tambm potencialmente deletria. Os estudos em pacientes com insuficincia respiratria aguda hipoxemica mostram resultados conflitantes. No subgrupo de pacientes imunocomprometidos com IRH a VNI parece estar associa-

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da a melhor prognstico3,4(A)5-7(B), possivelmente associado diminuio do risco de pneumonia associada ventilao mecnica, j citada anteriormente. J em pacientes sem imunossupresso a questo mais controversa. Alguns estudos apontam para benefcios apenas em pacientes com IHA superposta ao quadro de DPOC8,9(A). Outros demonstram que, alm de no haver benefcios em termos da reduo da taxa de entubao, sua utilizao foi associada a aumento de eventos adversos, inclusive parada cardiorespiratria10,11(A)2,12-14(B). Entretanto, outros estudos demonstraram sucesso dessa estratgia, com reduo da taxa de intubao3,15-18(A)19(B). Alguns estudos avaliaram possveis fatores preditivos de falha da VNI e mostraram que pacientes com SDRA instalada20(B), pneumonia grave20(B), idade acima de 40 anos20(B), acidose metablica21(B), choque21(B), ou persistncia de relao PO2/FiO2 baixas aps 1 hora de tratamento20-22(B) tem maior probabilidade de insucesso. Um dos primeiros estudos publicados, embora de carter observacional, j sugeria como condio para o uso de VNI na IRH a estabilidade hemodinmica e a capacidade de reverso da insuficincia respiratria em 48 a 72 horas23(B). A questo parece estar na capacidade de prever quais so as variveis que caracterizam um respondedor, pois da mesma forma que o sucesso leva a reduo de tempo de internao e mortalidade, a falha est associada a aumento dessa mortalidade2(B). Esse raciocnio implica em testar a VNI nesses pacientes, mas estar sempre atento aos sinais de insucesso e, nesses casos, no protelar a intubao. Assim, com base nas atuais evidncias, sugere-se restringir o uso de VNI em pacientes com sepse grave apenas queles grupos onde claramente se tem evidncias de seu benefcio, a saber, pacientes imunossuprimidos e com DPOC. Nos demais pacientes, ela pode ser tentada em subgrupos seletos, de menor gravidade, ou seja, aqueles sem os critrios citados acima. Em todos os pacientes, sua utilizao deve ser reavaliada em 1 a 2 horas e, na ausncia de sinais de estabilizao respiratria, deve-se optar pela intubao orotraqueal.

Recomendao: Em pacientes spticos, o uso da VNI deve ser restrito aqueles com menor gravidade, com reavaliao em 1 a 2 horas e intubao precoce, principalmente naqueles com sinais de reduo da oferta tecidual de oxignio. 2. A UTILIZAO DE POSIO PRONA BENFICA NESSES PACIENTES EM TERMOS DE MELHORA DA OXIGENAO ARTERIAL OU DA REDUO DE LESO PULMONAR INDUZIDA PELA VM? A posio prona vem sendo utilizada h dcadas em diversas unidades de terapia intensiva. Por um lado, parece ser uma estratgia adequada de recrutamento de unidades alveolares, melhorando a relao pO2/FiO2 sem os malefcios potenciais da hiperdistenso alveolar que ocorre durante o recrutamento com presso expiratria final positiva (PEEP)24(C). Por outro lado, no est claro seu benefcio em termos de reduo da incidncia de pneumonia, do tempo de ventilao mecnica, internao na UTI e mortalidade. A melhora da oxigenao tecidual no parece ser fator determinante de mortalidade nesses pacientes, pois a principal causa de bito a disfuno mltipla de rgos. Assim, seria mais provvel hipotetizar que a posio prona pudesse reduzir a leso pulmonar induzida pela ventilao (VILI) e assim, modificar efetivamente a mortalidade dessa populao. Os pacientes spticos constituem um subgrupo dos pacientes com SDRA/LDA particularmente propensos a sofrerem alteraes hemodinmicas com a utilizao de nveis elevados de PEEP, secundrias a diminuio do retorno venoso e comprometimento da contratilidade cardaca. A posio prona tenderia a ser uma forma mais fisiolgica de otimizar a oxigenao, pois no cursa com instabilidade hemodinmica25(A). Entretanto, no h estudos especficos em pacientes instveis hemodinamicamente e nem no subgrupo de pacientes spticos, ou seja, com grande potencial de reduo da oferta tecidual de oxignio.

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A maioria dos estudos analisa uma populao heterognea de pacientes com SDRA/LPA de mltiplas causas, com ou sem estabilidade hemodinmica. Alm disso, a anlise desses estudos fica muito prejudicada, pois o tempo de evoluo da SDRA no momento da incluso no estudo muito varivel, bem como o tempo de permanncia em prona (6 a 20 horas). Existe tambm dificuldade no sentido de incluir pacientes e muitos estudos foram finalizados antes do trmino da incluso planejada. Nessa anlise, no foram considerados relatos de caso ou srie de casos, estudos randomizados avaliando populaes especificas de SDRA26-29(A) ou aqueles em que o grupo controle era submetido a outras estratgias de melhora da oxigenao30,31(A). Os artigos selecionados apontam no sentido do benefcio da posio prona nessa populao global no tocante a melhora da oxigenao32-35(A). Os resultados em relao reduo da incidncia de pneumonia so conflitantes; tendo essa reduo sido demonstrada por alguns autores de forma significativa ou sem nenhuma diferena em relao ao grupo controle32-35(A). Outros endpoints como tempo de internao na UTI ou tempo de ventilao mecnica tambm no foram significativamente diferentes33,34(A). J no tocante a mortalidade, apenas um estudo demonstrou reduo num subgrupo de pacientes mais graves, com ndice SAPS maior que 5032(A). Nos demais, no houve nenhuma sinalizao no sentido de reduo32-35(A) mesmo considerando os estudos em populaes especificas26-31(A). Alguns desses estudos foram includos em quatro meta-anlises recentemente publicadas sobre esse tema e em nenhuma delas foi possvel demonstrar reduo de mortalidade36-39(A). Numa anlise de subgrupos, considerando apenas dois dos estudos includos32,34(A) houve reduo significativa naqueles pacientes com dficit mais graves de oxigenao35(A). Todas apontaram como significativa a melhora na oxigenao. Houve reduo significativa da incidncia de pneumonia39(A) ou tendncia a essa reduo38(A). J em relao ao tempo de internao na UTI e tempo de ventilao mecnica nenhuma apontou resultados significativos. A posio prona no isenta de complicaes. Podem ocorrer deslocamentos de cateteres e sondas, inclusive desintubao acidental com parada cardiorrespiratria, alm de edema, hemorragia conjuntival e lceras de presso. Os estudos no apontaram para diferenas significativas em termos de eventos adversos, com exceo do aumento da incidncia de lcera de presso32,33,37,39(A), mas o nmero de pacientes pode no ter sido suficiente para esse tipo de avaliao.

Recomendao: A posio prona deve ser considerada nos pacientes spticos que evoluem com SDRA com o objetivo de otimizar a oxigenao e tentar usar parmetros ventilatrios menos agressivos. No h indcios que essa posio deva ser usada com o objetivo de reduzir complicaes ou mortalidade nesses pacientes. 3. A UTILIZAO DE PROTOCOLOS PR-ESTABELECIDOS DE RETIRADA DA VENTILAO MECNICA TEM IMPACTO NA MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES SPTICOS? O TESTE DE VENTILAO ESPONTNEA DEVE SER REALIZADO EM TODOS OS PACIENTES SPTICOS COM CRITRIOS PARA DESCONTINUAO DE VM? A ventilao mecnica est associada a aumento da incidncia de pneumonia, do tempo de internao e da mortalidade em pacientes crticos. Por isso, de grande importncia sua retirada precoce visando reduzir os eventos adversos a ela associados. Especificamente na populao sptica, isso pode ser um desafio, pois muitos pacientes evoluem com polineuropatia com consequente fraqueza muscular, dificultando a obteno de autonomia respiratria quando comparados a uma populao geral de terapia intensiva40(B). Embora no existam estudos especficos com a populao de pacientes spticos, diver-

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sos ensaios demonstraram que a utilizao de um protocolo pr-estabelecido para retirada da VM reduz o tempo de VM41(A)42-45(B), tempo de internao na UTI43,45(B) incidncia de pneumonia44(B) e custos42(B), sem diferena nas taxas de reintubao41(A)43(B). Como brao comparativo, esses estudos utilizaram a prtica diria da UTI, onde a indicao de desmame e desintubao ficam a critrio do mdico e isso, muitas vezes, leva a decises baseadas em preferncias individuais e no nas evidncias atualmente disponveis. Apenas um estudo no demonstrou superioridade do desmame dirigido por protocolos quando comparados com o grupo conduzido pelos mdicos do servio46(A). Entretanto, eles ressaltam que esse resultado foi obtido por se tratar de um grupo numericamente grande de mdicos em uma UTI com alto grau de estruturao e sistematizao. possvel que esses mdicos, trabalhando como um time nico, na verdade estejam colocando em prtica uma rotina j estabelecida, ou seja, um protocolo. Faz parte dos protocolos institudos a triagem diria de pacientes procurando preencher critrios pr-definidos para a realizao da tentativa de respirao espontnea (TRE). Essa abordagem mostrou ser adequada em termos de reduo do tempo de VM e dos custos associados47(A). Com relao primeira tentativa de retirada de VM, os estudos mostram que 70% dos pacientes submetidos a um TRE obtm sucesso j na primeira tentativa tanto com tubo T quanto com reduo abrupta da presso de suporte48(A). O primeiro estudo a demonstrar as vantagens de tentativas abruptas de desmame em relao reduo do tempo de VM data de 199549(A). Esses mesmos autores demonstraram que o tempo necessrio de teste poderia ser reduzido de 2 horas para 30 minutos50(A), dados confirmados posteriormente por outros autores51(A). A associao do TRE com a interrupo diria da sedao (abordada na diretriz sobre sedao) mostrou ser superior ao TER feito de modo isolado, com reduo do tempo de VM, tempo de internao na UTI e no hospital e da mortalidade com um numero necessrio para tratar de 752(A).

Recomendao: Os pacientes spticos em VM devem ser submetidos diariamente a avaliao da possibilidade de retirada da mesma. Todas as unidades devem ter protocolos prprios, que incluam a triagem diria e o teste de respirao espontnea por 30 minutos em tubo T ou reduo abrupta de presso de suporte. 4. A UTILIZAO DE CORTICIDES EM PACIENTES COM SNDROME DE DESCONFORTO RESPIRATRIO AGUDO (SDRA) TEM IMPLICAO NO PROGNSTICO? O uso de corticides no tratamento da SDRA vem sendo objeto de debate h longo tempo. Em estudos iniciais, a utilizao de doses elevadas de metilprednisolona (120 mg/kg de peso) em um nico dia resultou em aumento de mortalidade53,54(A). Estudos mais recentes, aparados em novos conhecimentos fisiopatolgicos, passaram a utilizar doses menores e por tempo mais prolongado. A maior parte dos estudos em SDRA utilizou metilprednisolona, pelo seu maior efeito anti-inflamatrio, objetivo bsico do uso de corticides na SDRA. O racional para sua utilizao seria a reduo da resposta inflamatria com consequente reduo da fase fibroproliferativa. Um dos componentes dessa resposta inflamatria exacerbada a resistncia perifrica dos receptores de glicocorticides. Assim, a utilizao de doses intermedirias por tempo prolongado poderia ser benfica nessa populao, pois a resposta inflamatria de longa durao diferindo do fugaz efeito visto em termos hemodinmicos no caso da utilizao de corticides no tratamento do choque sptico. A maioria dos estudos analisou pacientes com SDRA de etiologias variadas. Apenas um estudo incluiu somente pacientes com choque sptico e SDRA, na verdade, em uma analise retros-

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pectiva de estudo com baixas doses de corticide para tratamento do choque55(B). Nesse estudo o beneficio em termos de reduo de tempo de VM e de mortalidade pareceu se restringir ao grupo de pacientes respondedores ao teste de cortrosina. possvel que esse seja um marcador de pacientes com maior resistncia dos receptores de glicocorticides induzida por mediadores inflamatrios. Entretanto, a caracterstica retrospectiva do estudo no permite concluses seguras sobre a utilizao de corticoterapia em pacientes com sepse e SDRA. Outro estudo, incluindo somente pacientes spticos com pneumonia grave, mostrou melhora da relao pO2/FiO2, da disfuno orgnica, tempo de internao na UTI e mortalidade. Embora no tenha mostrado aumento de eventos adversos, o nmero de pacientes analisados foi pequeno56(B). Por essa razo, outros estudos no focados na populao sptica sero aqui abordados. H certa dificuldade na comparao entre os estudos pela variabilidade entre eles no tocante ao tempo evolutivo da SDRA, precoce, ou seja, com menos de 72 horas de instalao57(A) ou tardia, ou seja, entre o 7 e o 28 dia58(A). Variao tambm ocorre no tocante as doses utilizadas como 1 mg/k/ dia57(A) ou 2 mg/k/dia58(A), sem levar em considerao os estudos mais antigos com doses elevadas de 120 mg/kg53,54(A). Alguns estudos contaram com pequeno nmero de pacientes59(A)60(B) ou foram retrospectivos61,62(B). Embora tenham mostrado resultados positivos, eles podem ser questionados, pois os estudos no tinham casustica adequada. Apesar dessa heterogeneidade, alguns benefcios foram mostrados como a reduo do escore de injuria pulmonar57(A) melhora da relao PaO2/FiO258(A) reduo do tempo de VM57-58(A), reduo do tempo de internao na UTI57,58(A) e da mortalidade57(A). Por outro lado, ausncia de efeito em mortalidade tambm j foi relatada54,58(A), inclusive no estudo com a maior casustica ate o momento58(A), bem como claro seu aumento em quem iniciou a terapia aps o 14 dia de SDRA58,58(A). Trs meta-anlises j foram publicadas com resultados conflitantes63-65(A). Na primeira no se mostrou benefcio independente da caracterstica da SDRA, se precoce ou tardia63(A). Na segunda, os autores julgam ainda no ser possvel responder a questo, embora os resultados apontem para benefcio em termos de reduo de mortalidade e tempo de VM64(A). de se notar que os autores chegaram a essas concluses sem incluir na analise o estudo de maior casustica e que no mostrou benefcios58(A). J a terceira meta-anlise, mais recentemente publicada e incluindo o estudo acima referido, concluiu haver benefcio em termos de reduo de mortalidade65(A). Esse resultado, antagnico as duas j mencionadas, baseou-se em muito no benefcio mostrado em dois estudos, um deles usando hidrocortisona em pacientes com pneumonia56(B) e outro com apenas 20 pacientes em ps-operatrio de cirurgia torcica60(B). Uma das restries feitas ao uso de corticides so os diversos eventos adversos a eles relacionados. No contexto do tratamento da sepse, o mais temerrio seria a imunossupresso, com risco de piora do quadro infeccioso. Os estudos com pacientes em SDRA no mostraram aumento da incidncia de infeco57,58(A), tendo inclusive havido reduo de complicaes infecciosas possivelmente relacionada a menor permanncia do paciente em ventilao mecnica57,58(A). Outros eventos adversos seriam o sangramento do trato gastrointestinal, hipertenso e a hiperglicemia. Os estudos no mostraram diferena na incidncia dessas complicaes, mas o numero de pacientes sempre pequeno para esse tipo de analise. Entretanto, aumento na incidncia de polineuropatia ou miopatias foi relatado58(A).

Recomendao: Metilprednisolona no deve ser utilizada de rotina em pacientes com pneumonia grave, leso pulmonar aguda ou sndrome de desconforto respiratrio agudo. Em casos selecionados, de maior gravidade, pode ser utilizado a partir da segunda semana de evoluo da doena, na dose de 2 mg/Kg/dia divididos em quatro doses por 14 dias, depois 1 mg/kg/dia em duas doses por

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sete dias com retirada progressiva. No se deve usar essa medicao aps 14 dias de evoluo da doena, sob risco de aumento de mortalidade.

5. A UTILIZAO DE ESTRATGIA PROTETORA (VC=6 ML/KG E PRESSO DE PLAT <30 CMH2O) TEM IMPACTO NO PROGNSTICO DE PACIENTES COM LESO PULMONAR AGUDA OU SNDROME DE DESCONFORTO RESPIRATRIO AGUDO? PACIENTES COM MELHOR COMPLACNCIA PODEM USAR VOLUMES CORRENTES ACIMA DE 6 ML/KG DESDE QUE A PRESSO DE PLAT SITUE-SE ABAIXO DE 30 CMH2O? A leso pulmonar aguda e sua forma mais grave, a sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA) frequentemente acompanha os quadros de sepse grave. Se por um lado a instituio de ventilao artificial faz parte do tratamento de suporte, ela, por si s, pode ser lesiva aos pulmes e desencadear a injria pulmonar induzida pela ventilao mecnica (VILI, ventilation induced lung injury). Esta leso pode ocorrer quando as unidades alveolares so hiperdistendidas, seja pelo alto volume corrente aplicado ou pela alta presso alveolar (plat), e pelo mecanismo da forca de cisalhamento de abrir e fechar as unidades alveolares. Para preveno desta complicao, cinco ensaios clnicos estudaram a utilizao de estratgia protetora de ventilao mecnica, pelo uso de baixos volumes correntes, limitao da presso de plat e utilizao de presso expiratria final positiva (PEEP) para manter alvolos abertos66-70(A). Trs destes seis estudos no demonstraram diminuio da mortalidade ao utilizar baixos volumes correntes e limitar a presso de plat em valores inferiores a 30 cmH2O68-70(A). Em todos, a mortalidade foi maior no grupo ventilado com baixos volumes, embora sem significncia estatstica. Isso pode ser consequncia de eventos adversos associados aos baixos volumes, como por exemplo, a hipercapnia. J outros dois estudos mostraram benefcio com o uso de baixos volumes correntes. Num deles, o estudo brasileiro, o nmero de pacientes analisados era pequeno, tratando-se de centro nico67(A). O outro estudo, o maior j publicado com o intudo de responder a essa questo, conhecido como ARDSnet, englobou 861 pacientes66(A). Em ambos, o grupo controle foi ventilado com volume corrente mdio bastante elevado (11,7 e 11,9 ml/k). Assim, parece haver evidncia clara de que a ventilao com 6 ml/k de peso benfica em termos de reduo de mortalidade quando comparado a ventilao com 10 as 12 ml/k. Entretanto, esses estudos no foram desenhados para responder se o uso de 6 ml/k peso seria benfico em relao a 8 ou mesmo 10 ml/k. Vale ressaltar que o volume corrente deve ser calculado com base no peso predito pela altura, segundo as frmulas abaixo. Clculo do peso predito pela estatura Gnero masculino: 50 + 0,91(altura em cm 152,4); Gnero feminino: 45,5 + 0,91(altura em cm 152,4).
Numa abordagem interessante em uma meta-anlise, os autores analisaram essa questo71(A). Verificaram que, nos trs estudos sem demonstrao de benefcio, a mdia da presso de plat no grupo controle foi muito baixa (28 a 32 cmH2O) ao contrrio da presses de plat no grupo controle dos estudos que mostraram benefcio (34 a 37 cmH2O). Essa presso de plat foi consequncia direta do alto volume corrente utilizado nos ltimos. Eles argumentam que o benefcio encontrado nesses ltimos estudos pode ser secundrio a ventilao inadequada do grupo controle e que, quando a presso de plat est controlada em nveis baixos, no se pode perceber benefcio em termos de reduo de volume corrente. Inclusive, parece haver um maior risco de bito nos estudos sem beneficio, decorrente, eventualmente, dos malefcios da ventila-

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o com baixos volumes, como por exemplo, hipercapnia permissiva Isso seria indicio de que o mecanismo responsvel pela reduo de mortalidade seria a limitao da presso de plat e no necessariamente a limitao do volume corrente. Em contrapartida, outro estudo, analisando os mesmos cinco artigos j mencionados, sugeriu que no possvel definir um nvel de presso de plat seguro72(D). Esses autores mostraram, atravs de uma anlise multivariada, que a sobrevida estava diretamente relacionada a menores nveis de presso de plat de forma independente do volume corrente utilizado. Outros autores falharam em demonstrar relao entre baixas presses inspiratrias e volume corrente com mortalidade73(B). Assim, percebe-se que a questo da limitao da presso de plat mesmo em pacientes com melhor complacncia ainda controversa. Dessa forma, volume corrente maior que 6 ml/Kg de peso predito pela estatura pode ser utilizado quando houver necessidade. Isso pode ser guiado, por exemplo, pela presena de hipercapnia ou acidemia em nveis que possam ser prejudiciais ao paciente.

Recomendao: Pacientes spticos que apresentem leso pulmonar aguda ou sndrome de desconforto respiratrio agudo devem ser ventilados com estratgia protetora, ou seja, volume corrente de 6 ml/K de peso predito pela altura e limitao de presso de plat em 30 cmH2O. Para se evitar os potenciais malefcios da hipercapnia permissiva decorrente dessa estratgia, aqueles pacientes que tiveram melhor complacncia pulmonar podem ser ventilados com 8 ml/kg desde que a presso de plat no ultrapasse 30 cmH2O. 6. A UTILIZAO DE PRESSO EXPIRATRIA FINAL POSITIVA (PEEP) BENFICA NESSES PACIENTES EM TERMOS DE MELHORA DA OXIGENAO ARTERIAL OU DA REDUO DE LESO PULMONAR INDUZIDA PELA VM? O uso de presso expiratria final positiva (PEEP) tem como objetivo evitar a leso alveolar causada pelo movimento de abrir e fechar repetidamente as unidades alveolares durante o ciclo respiratrio em pacientes submetidos ventilao mecnica invasiva, mantendo-os abertos durante a expirao. A utilizao da PEEP, alm do possvel papel na reduo de VILI, tem tambm o objetivo de melhorar as trocas gasosas e permitir reduo da frao inspirada de oxignio, evitando-se assim sua possvel toxicidade. Entretanto, a utilizao de nveis elevados de PEEP pode levar a hiperdistenso das reas sadias com consequente leso dessas reas. Assim, a tentativa de se reduzir a ocorrncia de VILI pode, na verdade, levar a sua piora. Nesse sentido, existe hoje grande controvrsia na literatura a cerca da real efetividade e segurana da utilizao de nveis elevados de PEEP, com consequente melhora da oxigenao e seus efeitos deletrios no tocante a depresso cardiovascular e aumento das presses inspiratrias. Alm disso, a melhor forma de definio da PEEP ideal tambm no est clara. Diversos estudos procuraram identificar influncia do uso de PEEP na reduo da mortalidade. A utilizao precoce de PEEP na evoluo da SDRA teve resultados conflitantes no passado74,75(A). Utilizavam-se, poca, nveis de PEEP hoje considerados baixos: 5 a 8 cm H2O. Variaes apenas de volume corrente, com nveis de PEEP semelhantes, no evidenciaram diferenas entre os grupos, seja nos nveis de oxigenao ou na mortalidade precoce76(A). Um importante trabalho foi realizado no Brasil e demonstrou, numa anlise multivariada com um pequeno nmero de pacientes, que nveis mais elevados de PEEP estavam relacionados a melhor sobrevida66(A). Nesse estudo, a estratgia ventilatria do grupo controle baseava-se na utilizao de altos volumes correntes (VC) e o uso de PEEP mais alta esteve associado utilizao de volumes correntes mais baixos. Assim, no fica claro se os nveis de PEEP teriam o mesmo papel em pacientes ventilados com estratgia protetora, ou seja, baixos volumes correntes e reduo da presso de plat (PP). Resultado semelhante foi encontrado por outros autores77(A).

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Nesse intuito, outros estudos analisaram a questo e no confirmaram o achado. Conduziram estudo randomizado e controlado envolvendo 549 pacientes com SDRA nos Estados Unidos ventilados dentro da estratgia protetora (VC=6ml/K e PP<30 cmH2O)78(A). O estudo ALVEOLI teve por objetivo analisar exclusivamente a influncia de altos nveis de PEEP fixando-se o mesmo volume corrente para ambos os grupos. No foram observadas diferenas, tanto em complicaes sistmicas, ocorrncia de barotrauma, sucesso de desmame ou mortalidade prvia a alta hospitalar. Entretanto, os nveis de PEEP eram definidos de forma aleatria, de acordo com a FiO2 necessria ao paciente e no baseando-se na complacncia pulmonar como advogavam Amato et al. Assim, argumenta-se que alguns pacientes possam ter utilizado PEEP muito elevada ou muito baixa em relao a sua real complacncia pulmonar. Posteriormente, outros dois estudos seguiram, ambos no demonstrando benefcio significativo com a utilizao de PEEP elevada. O estudo LOVS, desenhado para comparar dois grupos de pacientes ventilados com diferentes nveis de PEEP, no mostrou reduo de mortalidade com a utilizao de PEEP mais elevada (36,4% e 40,4% nos grupos PEEP alto e controle, respectivamente)79(A). Vale ressaltar que, como ambos os grupos eram ventilados com volume corrente de 6 ml/k, os nveis resultantes de presso de plat foram maiores no grupo interveno (30,2 e 24,9 no primeiro dia, p<0,001). A forma de ajuste de PEEP foi, novamente, baseada em necessidade de FiO2. Da mesma forma o estudo XPRESS randomizou 767 pacientes com SDRA para dois nveis diferentes de PEEP tambm ajustada segundo a FiO280(A). No houve reduo de mortalidade, embora o grupo de PEEP alta tenha tido reduo do nmero de dias livres de ventilao e melhora da oxigenao. Mais recentemente, uma meta-anlise analisou os estudos anteriormente citados81(A). Foi demonstrada significativa reduo de mortalidade quando todos os cinco estudos foram analisados. Ao se excluir os dois estudos onde o volume corrente variou entre os grupos de PEEP alta e baixa, foi encontrada reduo de mortalidade da ordem de 3,6%, sem significncia estatstica. Entretanto, vale dizer que em todos os trs estudos a mortalidade foi menor no grupo PEEP alta. Assim, o tema continua controverso embora as evidncias apontem hoje para benefcio em termos de melhora de oxigenao, mas no de reduo significativa ou clinicamente relevante da mortalidade.

Recomendao: Havendo diagnstico de sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA) no paciente sptico est indicado o emprego de presso expiratria final positiva (PEEP) durante a ventilao mecnica invasiva com intuito de melhorar os ndices de oxigenao. O uso de nveis elevados de PEEP com o intuito de prevenir leso pulmonar induzida pela ventilao mecnica no est recomendado. 7. O BICARBONATO DE SDIO DEVE SER EMPREGADO PARA CONTROLE DA ACIDOSE NOS PACIENTES QUE DESENVOLVEM HIPERCAPNIA COMO CONSEQUNCIA DA ESTRATGIA PROTETORA DE VENTILAO? A INSUFLAO DE GS TRAQUEAL DEVE SER EMPREGADA PARA CONTROLE DA HIPERCAPNIA NOS PACIENTES SUBMETIDOS ESTRATGIA PROTETORA DE VENTILAO? A acidose respiratria, frequentemente gerada pela estratgia protetora de ventilao pulmonar, inqua na maioria dos casos. Por outro lado, a acidemia dela decorrente pode agravar certas condies patolgicas como hipertenso intracraniana, hipertenso pulmonar e limitao da reserva cardaca82(D). Estudos experimentais observaram a manuteno dos nveis normais de fluxo sanguneo regional quando o ph era mantido constante durante hipercapnia permissiva83(D).

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Para estes pacientes de maior risco, alguns advogam o uso de bicarbonato de sdio como tampo da acidose e/ou a insuflao de gs traqueal - TGI - para reduo da PaCO2. A literatura a respeito de ambas as tcnicas escassa. Os trabalhos recuperados ou so de natureza experimental, possuem amostragem pequena ou limitam-se a relatos de caso. A reposio de bicarbonato de sdio apontada como inadequada, pois se por um lado promove uma discreta elevao no pH arterial, por outro determina uma considervel elevao na paCO2, j que o mecanismo de eliminao de CO2 est comprometido. Isto faz com que haja uma piora da acidose intracelular, pois as membranas celulares so muito mais permeveis ao CO2 que ao HCO3. O tampo inerte THAM (tris-hidroximetil amino-metano) seria melhor indicado84,85(D). O princpio da insuflao de gs traqueal consiste em lavar o espao morto anatmico atravs de fluxo adicional de gs fresco. Esta insuflao pode ser efetuada durante todo ciclo respiratrio ou apenas durante a fase expiratria. O fluxo pode ser reverso quando direcionado para a boca ou direto quando direcionado diretamente para a carina. Uma complicao potencial desta tcnica o aumento do volume pulmonar ao final da expirao, podendo acarretar elevao das presses de vias areas (Ppico, Pplat e Pm) bem como hiperinsuflao dinmica86(C). Em pequenas sries de casos, a TGI mostrou-se eficaz na reduo da PaCO2, elevao do pH e da PaO2, porm com reduo no ndice cardaco87(C). A hiperinsuflao pulmonar parece ser reduzida quando a TGI administrada nos 60% finais da fase expiratria88(C).

Recomendao: No h evidncias para a utilizao de bicarbonato de sdio ou insuflao de gs traqueal como tratamento da acidose respiratria durante hipercapnia permissiva decorrente da estratgia protetora de ventilao pulmonar.

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REFERNCIAS 1. Domenighetti G, Gayer R, Gentilini R. Noninvasive pressure support ventilation in nonCOPD patients with acute cardiogenic pulmonary edema and severe community-acquired pneumonia: acute effects and outcome. Intensive Care Med 2002;28:1226-32. Demoule A, Girou E, Richard JC, Taille S, Brochard L. Benefits and risks of success or failure of noninvasive ventilation. Intensive Care Med 2006;32:1756-65. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, Valentino R, Gbikpi-Benissan G, Dupon M, et al. Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med 2001;344:481-7. Antonelli M, Conti G, Bufi M, Costa MG, Lappa A, Rocco M, et al. Noninvasive ventilation for treatment of acute respiratory failure in patients undergoing solid organ transplantation: a randomized trial. JAMA 2000;283:235-41. Confalonieri M, Calderini E, Terraciano S, Chidini G, Celeste E, Puccio G, et al. Noninvasive ventilation for treating acute respiratory failure in AIDS patients with Pneumocystis carinii pneumonia. Intensive Care Med 2002;28:1233-8. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, Valentino R, Chene G, Boiron JM, et al. Noninvasive continuous positive airway pressure in neutropenic patients with acute respiratory failure requiring intensive care unit admission. Crit Care Med 2000;28:3185-90. Conti G, Marino P, Cogliati A, DellUtri D, Lappa A, Rosa G, et al. Noninvasive ventilation for the treatment of acute respiratory failure in patients with hematologic malignancies: a pilot study. Intensive Care Med 1998;24:1283-8. Confalonieri M, Potena A, Carbone G, Porta RD, Tolley EA, Meduri GU. Acute respiratory failure in patients with severe community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1585-91. Wysocki M, Tric L, Wolff MA, Millet H, Herman B. Noninvasive pressure support ventilation in patients with acute respiratory failure. A randomized comparison with conventional therapy. Chest 1995;107:761-8.

2. 3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. Delclaux C, LHer E, Alberti C, Mancebo J, Abroug F, Conti G, et al. Treatment of acute hypoxemic nonhypercapnic respiratory insufficiency with continuous positive airway pressure delivered by a face mask: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:2352-60. 11. Honrubia T, Garca Lpez FJ, Franco N, Mas M, Guevara M, Daguerre M, et al. Noninvasive vs. conventional mechanical ventilation for acute respiratory failure: a multicenter, randomized controlled trial. Chest 2005;128:3916-24. 12. Ambrosino N, Foglio K, Rubini F, Clini E, Nava S, Vitacca M. Noninvasive mechanical ventilation in acute respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease: correlates for success. Thorax 1995;50:755-7. 13. Antonelli M, Conti G, Moro ML, Esquinas A, Gonzalez-Diaz G, Confalonieri M, et al. Predictors of failures of noninvasive positive pressure ventilation in patients with acute hypoxemic respiratory failure: a multi-center study. Intensive Care Med 2001;27:1718-28.

139

14. Jolliet P, Abajo B, Pasquina P, Chevrolet JC. Non-invasive pressure support ventilation in severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2001;27:812-21. 15. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, Gonzalez G, Alarcon A, Torres A. Noninvasive ventilation in severe hypoxemic respiratory failure: a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1438-44. 16. Antonelli M, Conti G, Rocco M, Bufi M, De Blasi RA, Vivino G, et al. A comparison of noninvasive positivepressure ventilation and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 1998;339:429-35. 17. Martin TJ, Hovis JD, Costantino JP, Bierman MI, Donahoe MP, Rogers RM, et al. A randomized, prospective evaluation of noninvasive ventilation for acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:807-13. 18. Auriant I, Jallot A, Herv P, Cerrina J, Le Roy Ladurie F, Fournier JL, et al. Noninvasive ventilation reduces mortality in acute respiratory failure following lung resection. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1231-5. 19. Guisset O, Gruson D, Vargas F, Gabinski C, Guenard H, Hilbert G. Noninvasive ventilation in acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients. Intensive Care Med 2003;29:S124. 20. Rana S, Jenad H, Gay PC, Buck CF, Hubmayr RD, Gajic O, et al. Failure of non-invasive ventilation in patients with acute lung injury: observational cohort study. Crit Care 2006;10:R79. 21. Blivet S, Philit F, Sab JM, Langevin B, Paret M, Gurin C, et al. Outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis admitted to the ICU for respiratory failure. Chest 2001;120:8-10. 22. Antonelli M, Conti G, Esquinas A, Montini L, Maggiore SM, Bello G, et al. A multiplecenter survey on the use in clinical practice of noninvasive ventilation as a first-line intervention for acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2007;35:18-25. 23. Meduri GU, Turner RE, Abou-Shala N, Wunderink R, Tolley E. Noninvasive positive pressure ventilation via face mask. First-line intervention in patients with acute hypercapnic and hypoxemic respiratory failure. Chest 1996;109:179-93. 24. Galiatsou E, Kostanti E, Svarna E, Kitsakos A, Koulouras V, Efremidis SC, et al. Prone position augments recruitment and prevents alveolar overinflation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:187-97. 25. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC. Effects of the prone position on gas exchange and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998;26:1977-85. 26. Beuret P, Carton MJ, Nourdine K, Kaaki M, Tramoni G, Ducreux JC. Prone position as prevention of lung injury in comatose patients: a prospective, randomized, controlled study. Intensive Care Med 2002;28:564-9. 27. Voggenreiter G, Aufmkolk M, Stiletto RJ, Baacke MG, Waydhas C, Ose C, et al. Prone positioning improves oxygenation in post-traumatic lung injury a prospective randomized trial. J Trauma 2005;59:333-41.

140

28. Curley MA, Hibberd PL, Fineman LD, Wypij D, Shih MC, Thompson JE, et al. Effect of prone positioning on clinical outcomes in children with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:229-37. 29. Watanabe I, Fujihara H, Sato K, Honda T, Ohashi S, Endoh H, et al. Beneficial effect of a prone position for patients with hypoxemia after transthoracic esophagectomy. Crit Care Med 2002;30:1799-802. 30. Papazian L, Gainnier M, Marin V, Donati S, Arnal JM, Demory D, et al. Comparison of prone positioning and high frequency oscillatory ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2005;33:2162-71. 31. Ibrahim TS, El-Mohamady HS. Inhaled nitric oxide and prone position: How far they can improve oxygenation in pediatric patients with acute respiratory distress syndrome? J Med Sci 2007;7:390-5. 32. Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, Taccone P, Mascheroni D, Labarta V, et al. Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 2001;345:568-73. 33. Guerin C, Gaillard S, Lemasson S, Ayzac L, Girard R, Beuret P, et al. Effects of systematic prone positioning in hypoxemic acute respiratory failure: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2379-87. 34. Mancebo J, Fernandez R, Blanch L, Rialp G, Gordo F, Ferrer M, et al. A multicenter trial of prolonged prone ventilation in severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1233-9. 35. Fernandez R, Trenchs X, Klamburg J, Castedo J, Serrano JM, Besso G, et al. Prone positioning in acute respiratory distress syndrome: a multicenter randomized clinical trial. Intensive Care Med 2008;34:1487-91. 36. Alsaghir AH, Martin CM. Effect of prone positioning in patients with acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. Crit Care Med 2008;36:603-9. 37. Tiruvoipati R, Bangash M, Manktelow B, Peek GJ. Efficacy of prone ventilation in adult patients with acute respiratory failure: a meta-analysis. J Crit Care 2008;23:101-10. 38. Abroug F, Ouanes-Besbes L, Elatrous S, Brochard L. The effect of prone positioning in acute respiratory distress syndrome or acute lung injury: a meta-analysis. Areas of uncertainty and recommendations for research. Intensive Care Med 2008;34:1002-11. 39. Sud S, Sud M, Friedrich JO, Adhikari NK. Effect of mechanical ventilation in the prone position on clinical outcomes in patients with acute hypoxemic respiratory failure: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2008;178:1153-61. 40. Amoateng-Adjepong Y, Jacob BK, Ahmad M, Manthous CA. The effect of sepsis on breathing pattern and weaning outcomes in patients recovering from respiratory failure. Chest 1997;112:472-7. 41. Kollef MH, Shapiro SD, Silver P, St John RE, Prentice D, Sauer S, et al. A randomized, controlled trial of protocol-directed versus physician-directed weaning from mechanical ventilation. Crit Care Med 1997;25:567-74.

141

42. Wood G, MacLeod B, Moffatt S. Weaning from mechanical ventilation: physician-directed vs a respiratory-therapist-directed protocol. Respir Care 1995;40:219-24. 43. Saura P, Blanch L, Mestre J, Valls J, Artigas A, Fernndez R. Clinical consequences of the implementation of a weaning protocol. Intensive Care Med 1996;22:1052-6. 44. Dries DJ, McGonigal MD, Malian MS, Bor BJ, Sullivan C. Protocol-driven ventilator weaning reduces use of mechanical ventilation, rate of early reintubation, and ventilatorassociated pneumonia. J Trauma 2004;56:943-51. 45. Bumroongkit C, Liwsrisakun C, Deesomchok A, Theerakittikul T, Pothirat C. Efficacy of weaning protocol in medical intensive care unit of tertiary care center. J Med Assoc Thai. 2005;88:52-7. 46. Krishnan JA, Moore D, Robeson C, Rand CS, Fessler HE. A prospective, controlled trial of a protocol-based strategy to discontinue mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:673-8. 47. Ely EW, Baker AM, Dunagan DP, Burke HL, Smith AC, Kelly PT, et al. Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. N Engl J Med 1996;335:1864-9. 48. Esteban A, Alia I, Gordo F, Fernndez R, Solsona JF, Vallverd I, et al. Extubation outcome after spontaneous breathing trials with T-tube or Pressure Support Ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:459-65. 49. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, Ala I, Solsona JF, Valverd I, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. N Engl J Med 1995;332:345-50. 50. Esteban A, Ala I, Tobin MJ, Gil A, Gordo F, Vallverd I, et al. Effect of spontaneous breathing trial duration on outcome of attempts to discontinue mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:512-8. 51. Perren A, Domenighetti G, Mauri S, Genini F, Vizzardi N. Protocol-directed weaning from mechanical ventilation: clinical outcome in patients randomized for a 30-min or 120-min trial with pressure support ventilation. Intensive Care Med 2002;28:1058-63. 52. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, Thomason JW, Schweickert WD, Pun BT, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:126-34. 53. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA. Early methylprednisolone treatment for septic syndrome and the adult respiratory distress syndrome. Chest 1987;92:1032-6. 54. Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, Rinaldo JE, Tate RM, Sibbald WJ, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987;317:1565-70.

142

55. Annane D, Sebille V, Bellissant E. Effect of low doses of corticosteroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006;34:22-30. 56. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piattella M, Parigi P, Puccio G, et al. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: A preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:242-8. 57. Meduri GU, Golden E, Freire AX, Taylor E, Zaman M, Carson SJ, et al. Methylprednisolone infusion in patients with early severe ARDS: Results of a randomized trial. Chest 2007; 131:954-63. 58. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, Hough CL, Lanken PN, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2006;354:1671-84. 59. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 1998;280:159-65. 60. Lee HS, Lee JM, Kim MS, Kim HY, Hwangbo B, Zo JI. Lowdose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress syndrome. Ann Thorac Surg 2005;79:405-10. 61. Keel JB, Hauser M, Stocker R, Baumann PC, Speich R. Established acute respiratory distress syndrome: benefit of corticosteroid rescue therapy. Respiration 1998;65:258-64. 62. Varpula T, Pettil V, Rintala E, Takkunen O, Valtonen V. Late steroid therapy in primary acute lung injury. Intensive Care Med 2000;26:526-31. 63. Agarwal R, Nath A, Aggarwal AN, Gupta D. Do glucocorticoids decrease mortality in acute respiratory distress syndrome? A meta-analysis. Respirology 2007;12:585-90. 64. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A, et al. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: metaanalysis. BMJ 2008;336:1006-9. 65. Tang BM, Craig JC, Eslick GD, Seppelt I, McLean AS. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2009;37:1594-603. 66. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342:1301-8. 67. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:347-54. 68. Stewart TE, Meade MO, Cook DJ, Granton JT, Hodder RV, Lapinsky SE, et al. Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1888;338:355-61.

143

69. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, Delclaux C, Chastre J, Fernandez-Mondjar E, et al. Tidal volume reduction for prevention of ventilatorinduced lung injury in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1831-8. 70. Brower RG, Shanholtz CB, Fessler HE, Shade DM, White P Jr, Wiener CM, et al. Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999;27:1492-8. 71. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, Cui X, Natanson C. Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1510-4. 72. Hager DN, Krishnan JA, Hayden DL, Brower RG; ARDS Clinical Trials Network. Tidal volume reduction in patients with acute lung injury when plateau pressures are not high. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1241-5. 73. Ferguson ND, Frutos-Vivar F, Esteban A, Anzueto A, Ala I, Brower RG, et al. Airway pressures, tidal volumes, and mortality in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2005;33:21-30. 74. Weigelt JA, Mitchell RA, Snyder WH 3rd. Early positive end-expiratory pressure in the adult respiratory distress syndrome. Arch Surg 1979,114:497-501. 75. Pepe PE, Hudson LD, Carrico CJ. Early application of positive end-expiratory pressure in patients at risk for the adult respiratory-distress syndrome. N Engl J Med 1984;311:281-6. 76. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, Delclaux C, Chastre J, Fernandez-Mondjar E, et al. Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trail Group on Tidal Volume reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1831-8. 77. Villar J, Kacmarek RM, Prez-Mndez L, Aguirre-Jaime A. A high positive end-expiratory pressure, low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distres syndrome: a randomized control trial. Crit Care Med 2006;34:1311-8. 78. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressure in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327-36. 79. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, Slutsky AS, Arabi YM, Cooper DJ, et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controled trial. JAMA 2008;299:637-45. 80. Mercat A, Richard JC, Vielle B, Jaber S, Osman D, Diehl JL, et al. Positive end-expiratory pressure satting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:646-55. 81. Phoenix SI, Paravastu S, Columb M, Vincent JL, Nirmalan M. Does a higher positive end expiratory pressure decrease mortality in acute respiratory distress syndrome? A systematic review and meta-analysis. Anesthesiology 2009;110:1098-105.

144

82. Gillette MA, Hess DR. Ventilator-induced lung injury and the evolution of lung-protective strategies in acute respiratory distress syndrome. Respir Care 2001;46:130-48. 83. Cardenas VJ Jr, Zwischenberger JB, Tao W, Nguyen PD, Schroeder T, Traber LD, et al. Correction of blood pH attenuates changes in hemodynamics and organ blood flow during permissive hypercapnia. Crit Care Med 1996;24:827-34. 84. Sutin KM. Sodium bicarbonate does not correct respiratory acidosis. Lancet 1995;346:1226-7. 85. Laffey JG, OCroinin D, McLoughlin P, Kavanagh BP. Permissive hypercapnia role in protective lung ventilatory strategies. Intensive Care Med 2004;30:347-56. 86. Rossi N, Musch G, Sangalli F, Verweij M, Patroniti N, Fumagalli R, et al. Reverse-thrust ventilation in hypercapnic patients with acute respiratory distress syndrome. Acute physiological effects. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:363-8. 87. Kalfon P, Rao GS, Gallart L, Puybasset L, Coriat P, Rouby JJ. Permissive hypercapnia with and without expiratory washout in patients with severe acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1997;87:6-17. 88. Carter C, Adams AB, Stone M, Bliss P, Hotchkiss JR, Marini JJ. Tracheal gas insufflation during late exhalation efficiently reduces PaCO2 in experimental acute lung injury. Intensive Care Med 2002;28:504-8.

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XII. Sepse: Abordagem do Agente Infeccioso - Diagnstico

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Salomo R, Diament D, Rigatto O, Gomes B, Silva E, Machado FR, Carvalho NB, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foi utilizada a base de dados Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com os descritores: inappropriate antimicrobial therapy; de-escalating antimicrobial therapy; blood culture and sepsis or septic shock; blood culture and collection technique; skin antiseptics and blood cultures; blood culture contamination; skin preparation or skin or venipuncture site disinfection; changing needles and blood cultures; community acquired pneumonia and sputum culture; nosocomial or ventilator associated pneumonia and sputum culture; lung biopsy or thoracoscopy and pneumonia or pneumonitis; catheter related bloodstream infection; urine culture and bacteriuria; catheter-associated urinary tract infections. Esta busca gerou 8.846 artigos, sendo selecionados 116 artigos. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS Identificar as melhores estratgias para identificao do agente infeccioso, bem como estabelecer as tcnicas adequadas para coleta. Avaliar a efetividade e segurana do controle do foco infeccioso em pacientes com sepse grave ou choque sptico, tais como retirada e cateteres, remoo cirrgica precoce e drenagem do derrame pleural. , Revisar as recomendaes da terapia antimicrobiana para os pacientes com sepse, em termos de indicao, precocidade de administrao, ajustes de dose, tempo de uso, papel de antibioticoterapia combinada e descalonamento. CONFLITO DE INTERESSE Diament D: Participa de estudos clnicos patrocinados pelos Laboratrios Schering-Plough, Pharmasset e Janssen.

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INTRODUO O diagnstico de infeco num paciente sptico de fundamental importncia. Embora nem sempre seja fcil detectar o foco primrio, esta deve ser uma preocupao constante para o controle de uma sepse grave. A correta individualizao do local primrio do processo infeccioso possibilita a realizao de exames especficos que podem conduzir a identificao dos microorganismos responsveis. A conduta teraputica, incluindo a antimicrobiana, vai diferir, substancialmente, de acordo com o local da infeco primria e a no identificao deste local possibilitar maior probabilidade de erro teraputico. Vrios trabalhos mostram que a escolha inicial inadequada do esquema antimicrobiano pode levar a aumento significativo da taxa de mortalidade em pacientes spticos. Considerando o que existe de evidncia na literatura mdica, apontaremos como conduzir ao diagnstico infeccioso nas infeces graves e as condutas a serem tomadas para seu controle local. Discutiremos, individualmente, os quadros infecciosos mais comuns de infeco grave e os procedimentos que tm sido validados em trabalhos cientficos representativos para seu tratamento.

1. IMPORTANTE A IDENTIFICAO DO AGENTE ETIOLGICO? A primeira vista pode parecer bvio que a identificao do agente etiolgico causador do episdio de sepse importante. Entretanto, quais seriam as evidncias que a utilizao de mtodos de diagnstico microbiolgico teria algum impacto na letalidade da sepse? H evidncia que pacientes com sepse que receberam antibioticoterapia adequada ao perfil de sensibilidade do agente infeccioso isolado em cultura tiveram menor letalidade do que aqueles indivduos que receberam terapia inadequada1(B). Alm disso, pacientes que estavam recebendo antibiticos inadequados e que tiveram a terapia ajustada de acordo com o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos na poca do recebimento do resultado das culturas puderam ter melhores chances de reduo da letalidade, embora menores do que aqueles que receberam de forma precoce. Quanto mais precoce for a antibioticoterapia adequada, melhor ser o prognstico do paciente1-16(B). O uso de antibioticoterapia adequada permite o de-escalonamento da antibioticoterapia emprica para terapia mais especfica, de acordo com o perfil de sensibilidade do microrganismo e pode diminuir o risco de aparecimento de bactrias resistentes17-20(D). O de-escalonamento dos antibiticos para medicamentos mais especficos e em menor nmero reduz o custo da terapia21-26(B). Recomendao: Recomenda-se sempre tentar identificar o agente etiolgico da infeco atravs de mtodos microbiolgicos, imunolgicos ou moleculares. Isso fundamental para a adequao da antibioticoterapia, quer para cobrir agentes que eram resistentes ao esquema emprico inicial, quer para reduzir o espectro antimicrobiano da terapia emprica (de-escalonamento) reduzindo custos e presso seletiva. 2. HEMOCULTURAS DEVEM SER COLETADAS DE TODOS OS PACIENTES COM SEPSE GRAVE A DESPEITO DO FOCO INFECCIOSO? importante a coleta de culturas, pois estas constituem o principal meio de diagnstico etiolgico disponvel na prtica clnica. Dentre as culturas a serem colhidas, as hemoculturas tem papel primordial, pois na sepse pode haver microrganismos circulando na corrente sangunea de forma contnua ou intermitente. Os microrganismos entram na circulao sangunea a partir de um ou mais focos infecciosos, independente de sua localizao e podem se instalar em outros tecidos, formando focos secundrios. Entre 30% a 50% dos pacientes com sepse grave tem hemoculturas

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positivas. Pneumonia e infeces intra-abdominais so os mais frequentemente associados bacteremia secundria27,28(B). Muitos casos de sepse no tm foco definido29(D). Quando o paciente tem foco definido e este for passvel de anlise microbiolgica (urina, escarro, lquidos cavitrios, lquor, etc.) deve-se colher cultura desses materiais concomitantemente s hemoculturas. Apesar de pacientes com sepse grave e choque sptico com hemoculturas positivas e negativas compartilharem os mesmos fatores de risco e praticamente a mesma letalidade30(B), a identificao do microrganismo causador do episdio sptico, mesmo a posterior, tem implicaes importantes, como o ajuste da antibioticoterapia para drogas de espectro mais especfico (deescalonamento), com a consequente reduo da presso ecolgica sobre o ambiente hospitalar, reduzindo o aparecimento de bactrias resistentes e reduo de custos de tratamento. Alm disso, a adequao da antibioticoterapia sensibilidade do microrganismo resulta em menor letalidade1-16,21,22,24-26(B)17-20(D). Alguns estudos tm demonstrado que a coleta de hemoculturas em pacientes hospitalizados com pneumonia comunitria sem fatores de risco pode no ser custo-efetiva devido ao baixo ndice de positividade31(B)32(C). Todavia, nos casos mais graves, com bacteremia, sepse grave ou choque sptico, a coleta de hemoculturas pode auxiliar na identificao do agente causador, em caso de positividade, e na orientao da terapia antimicrobiana, apesar de, eventualmente, o microrganismo isolado no sangue no ser o causador da pneumonia, principalmente quando h outros focos de infeco alm dos pulmes33(B).

Recomendao: Recomenda-se sempre a coleta de culturas do sangue e outros locais suspeitos de infeco de pacientes com sepse. 3. A TCNICA DE COLETA DA HEMOCULTURA INTERFERE EM SUA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE? A sensibilidade e a especificidade das hemoculturas podem ser afetadas pela tcnica de coleta, gerando resultados falso-positivos ou falso-negativos. O preparo da pele com antisspticos importante. Em ambientes de trabalho atarefados, como unidades de terapia intensiva ou de emergncia, pode haver presso por coletas rpidas, devido ao estado grave dos pacientes. A assepsia nesses casos pode ser inadequada, resultando em contaminao das hemoculturas. O preparo da pele com antisspticos de efeito lento, como o Povidine ou lcool a 70%, s indicado se for possvel esperar dois minutos pelo seu efeito aps a aplicao. Antisspticos mais rpidos, como a clorexidina e a tintura de iodo, que agem em 10 segundos so mais indicados3436 (A)37(B)38(C)39(D). A coleta, quando realizada por pessoas treinadas, resulta em melhores resultados, com menor ndice de contaminao40,41(B). Aps a coleta do sangue no h necessidade de troca de agulhas para inocul-lo nos frascos de hemocultura, pois esse procedimento, alm de no reduzir os ndices de contaminao, expe os profissionais da coleta ao risco de acidentes por agulha e aumenta o custo da coleta. Antes da inoculao do sangue nos frascos de hemocultura aconselhvel desinfetar o local da inoculao, geralmente a tampa de borracha42,43(B). A coleta de hemoculturas deve ser realizada preferencialmente em veias perifricas. A coleta de hemoculturas por cateteres geralmente resulta em contaminao destas e s vlida para o diagnstico de infeco da corrente sangunea relacionada a cateter (ICSRC). Nesses casos, a coleta feita simultaneamente de veias perifricas e do cateter, visando observar se o microrganismo cultivado o mesmo nos dois locais44-46(B). As hemoculturas devem ser colhidas preferencialmente antes do incio da antibioticoterapia, para evitar interferncia dos antibiticos no crescimento bacteriano (falso negativo). Entretanto, a diluio dos antimicrobianos no meio de cultura pode resultar em concentraes abaixo daquela que seria inibitria para a bactria e

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poderia permitir seu crescimento, assim culturas devem ser colhidas mesmo que antibiticos j tenha sido empregado47(B). Devem ser colhidas mais de uma amostra e at trs amostras com intervalos de tempo entre as coletas. A recomendao do volume de coleta depende do sistema de hemocultura que est sendo utilizado. Em geral deve ser na proporo de 1:5 a 1:10 ml de sangue para meio de cultura, em se tratando de adultos. A bacteremia em geral intermitente e a chance de cultivar o microrganismo aumenta com o nmero de coletas com certo tempo entre elas. Porm, coletar mais de trs amostras pode ser economicamente invivel, alm de demandar tempo em detrimento de incio do tratamento emprico com antimicrobianos. O momento da coleta deve ser o mais breve possvel, visando programar a terapia emprica tambm o mais breve possvel. Alm disso, um estudo aponta que no h benefcios no intervalo de coleta48(B). Considerando-se que o beneficio do intervalo entre as coletas no est claramente demonstrado e que esse intervalo vai resultar em atraso no inicio do antimicrobiano, no contexto do paciente em sepse grave no se recomenda a coleta com intervalo de tempo. A proporo sangue: meio de cultura deve respeitar as normas tcnicas do sistema de hemocultura que estiver sendo utilizado, lembrando que existe variao de desempenho entre os diversos sistemas comerciais de hemocultura, com diferentes sensibilidades e especificidades49-54(B). A quantidade de sangue a ser colhida pode influir no resultado: quanto maior o volume, maior a probabilidade de deteco do patgeno, principalmente quando a bacteremia intermitente ou com baixo nmero de bactrias circulantes47,55-57(B). Em relao interpretao dos resultados, quando bactrias da flora cutnea (Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium sp, Propionobacterium acnes, Bacillus sp, exceto B. anthracis) crescem em apenas uma amostra, maior a probabilidade de que sejam contaminantes. O risco de contaminao em geral estimado em 3% para uma amostra. Se h crescimento dessas bactrias em duas amostras ou mais, a probabilidade de contaminao cai para menos de um em 1000 (0,03 x 0,03 = 0,0009). Assim, deve-se ter precauo ao interpretar esse tipo de resultado de hemoculturas como falso-positivo. Todavia, quando h crescimento de microrganismos do tipo S. aureus, S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, E. coli e outras enterobactrias. P. aeruginosa, B. fragilis e Candida sp, quase sempre se trata de infeco da corrente sangunea58-61(B)62-64(D).

Recomendao: Em pacientes com sepse grave ou choque sptico, recomenda-se a coleta de trs amostras de hemoculturas, ajustando-se a quantidade de sangue ao especificado em cada frasco, evitando-se o atraso no incio da antibioticoterapia. Deve-se proceder correta desinfeco da pele antes da coleta, evitando-se a coleta atravs de cateteres, exceto na suspeita de bacteremia associada ao mesmo. 4. A COLETA, E A FORMA DE COLETA, DE ESPCIME RESPIRATRIO INTERFEREM NA CAPACIDADE DE PROVER O DIAGNSTICO ETIOLGICO DE PNEUMONIA COMUNITRIA? A coleta de escarro para o diagnstico de pneumonia adquirida na comunidade (PAC) um desafio devido s dificuldades tcnicas para a obteno de material adequado. O escarro, obtido por simples expectorao, na maioria das vezes contaminado por meio da saliva ou por meio de secrees das vias areas superiores, resultando em falso-positivo ou falso-negativo. A anlise do escarro deve ser feita nas pores purulentas, onde h menos de 10 clulas epiteliais ou mais de 25 polimorfonucleares por campo de pequeno aumento (x 100)65(B)66(D). O achado de diplococos Gram-positivos especfico (85 a 100%) para pneumococo, mas tem sensibilidade muito varivel (15 a 100%)67(A)68,69(B). Existem muitas limitaes para o uso do escarro como meio diagnstico de PAC. Muitos pacientes no produzem escarro, principalmente no incio da doena. Mesmo com superviso de pessoal treinado, a coleta do escarro muitas vezes inadequada e frequente-

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mente h contaminao por bactrias patognicas ou no-patognicas das vias areas superiores, especialmente em doentes crnicos, levando a erros de interpretao do teste. Mais erros podem ser causados pela interpretao dissociada entre o resultado do Gram e da cultura do escarro. Alm disso, antibioticoterapia prvia tambm altera o resultado70(D). O escarro induzido tem sido utilizado e foi mais estudado em pacientes com sndrome de imunodeficincia adquirida (AIDS) vtimas de pneumonite intersticial. Seu desempenho diagnstico talvez seja um pouco melhor que o escarro sem induo, mas, certamente, menor que o lavado brnquico com ou sem broncoscopia. No caso de pacientes com AIDS e pneumonia por Pneumocystis jirovesi, previamente denominado Pneumocystis carinii, essa tcnica tem sensibilidade de 13% a 55,5% e especificidade de 98,6% e esses nmeros podem ser melhorados se for feita a deteco do P. jirovesi com imunofluorescncia direta em vez de colorao71,72(B). Em pacientes portadores do vrus da imunodeficincia adquirida (HIV positivos) ou com AIDS o escarro no induzido como meio diagnstico de PAC tem o mesmo desempenho que em pacientes HIV negativos73(B). No caso de pacientes com PAC grave, com insuficincia respiratria aguda que necessitem de intubao e ventilao mecnica, a coleta de secreo atravs do lavado brnquico, sem broncoscopia, associada cultura semiquantitativa com limiar de 10.000 unidades formadoras de colnias por mililitro (104 UFC/ml) tem boa sensibilidade, variando de 58% a 83%, sendo maior que o lavado obtido por broncoscopia, com a vantagem de ser menos invasiva e de fcil execuo. Essa tcnica permite identificar os agentes causadores da pneumonia em grande parte dos casos se for feita precocemente. Aps a identificao do patgeno h possibilidade de adequar terapia antimicrobiana Pode-se tambm utilizar a cultura de aspirado traqueal naqueles pacientes que venham a ser intubados, com limiar de 105-106 UFC/ml.

Recomendao: Nos pacientes graves, recomenda-se a coleta de cultura quantitativa de escarro, aspirado traqueal ou de lavado brnquico com ou sem broncoscopia. 5. A COLETA, E A FORMA DE COLETA, DE ESPCIME RESPIRATRIO INTERFEREM NA CAPACIDADE DE PROVER O DIAGNSTICO ETIOLGICO DE PNEUMONIA HOSPITALAR OU ASSOCIADA VENTILAO MECNICA? O diagnstico da pneumonia hospitalar depende inicialmente de alto grau de suspeita. A presena de infiltrados na radiografia de trax na vigncia de dois dos seguintes parmetros: febre ou hipotermia, expectorao purulenta e leucocitose ou leucopenia, tem alta sensibilidade, mas baixa especificidade para o diagnstico de pneumonia associada ventilao mecnica (PAV)74(B)75(D). A coleta de material para diagnstico de PAV pode ser feita atravs de tcnicas invasivas, como broncoscopia e lavado broncoalveolar ou tcnicas no-invasivas, como aspirado traqueal. Estudos mostram que as duas abordagens tm resultados semelhantes em relao letalidade, tempo de permanncia hospitalar, uso e modificao da antibioticoterapia76-78,80(A)79(B). Ambas as tcnicas devem ser feitas de forma semiquantitativa, de forma a se determinar o nmero de unidades formadoras de colnia (UFC) presentes em cada amostra. Como a coleta do aspirado traqueal tem maior chance de contaminao, o ponto de corte para considerar o resultado significativo deve ser superior (105 ou 106) ao do lavado broncoalveolar (104) ou do escovado protegido (103). A coleta do lavado broncoalveolar bilateral, por broncoscopia ou com sondas especializadas, aumenta a sensibilidade do meio diagnstico, desde que as amostras de ambos os pulmes apresentem resultados similares. Deve-se levar em conta que a PAV uma afeco geralmente bilateral e colher amostras de ambos os pulmes aumenta a chance de diagnosticar o microrganismo

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envolvido na patologia. Entretanto, nos casos de acometimento unilateral, a amostragem bilateral pode inocular microrganismos patognicos no pulmo sadio81(B). Deve-se lembrar que as hemoculturas tm baixa sensibilidade para detectar o mesmo microrganismo isolado na cultura de escarro ou lavado broncoalveolar. A presena de bacteremia no capaz de predizer complicaes, no se relaciona ao tempo de permanncia hospitalar e no identifica pacientes com doena mais grave. O isolamento de microrganismo na hemocultura no confirma que ele seja o patgeno causador da PAV82(B).

Recomendao: Em locais onde no h broncoscopia disponvel 24 horas a tcnica de coleta de escarro por aspirao traqueal vlida e tem o mesmo desempenho microbiolgico da broncoscopia com lavado broncoalveolar83-85(B). Recomenda-se a coleta de culturas semiquantitativas atravs de aspirado traqueal ou broncoscopia com lavado brnquico utilizando-se pontos de corte diferentes. 6. IMPORTANTE EM TERMOS PROGNSTICOS REALIZAR BIPSIA PULMONAR PARA O DIAGNSTICO DE PNEUMONIA (INFILTRADO NO INFECCIOSO) E NO DIAGNSTICO DO AGENTE ETIOLGICO DESSA PNEUMONIA EM PACIENTES IMUNOCOMPETENTES E IMUNOCOMPROMETIDOS? A bipsia de pulmo tem sido utilizada para ajudar no diagnstico etiolgico da pneumonite intersticial em pacientes imunocomprometidos, nos quais h maior incidncia de patgenos no usuais, como citomegalovrus, Pneumocystis jirovesi, etc. Em pacientes portadores de AIDS ou cncer, o aparecimento de infiltrados intersticiais na radiografia de trax constitui um desafio diagnstico. A urgncia do quadro de insuficincia respiratria aliada deficincia do sistema imune impe rapidez ao processo de investigao diagnstica e instituio de terapia antimicrobiana emprica. A ocorrncia de infeco por patgenos que dificilmente crescem em meios de cultura habitualmente utilizados no diagnstico microbiolgico de rotina, aliada s dificuldades tcnicas na aplicao de mtodos de deteco de antgenos, anticorpos e cidos nuclicos, nem sempre disponveis ou aplicveis, faz que seja necessria a utilizao da bipsia de pulmo para ajudar no diagnstico etiolgico da pneumonite intersticial, resultando em tratamento adequado em tempo hbil. A identificao do microrganismo envolvido permite dirigir a terapia antimicrobiana, evitando efeitos adversos e custos de mltiplas medicaes, alm de reduzir a letalidade. A utilizao de imunohistoqumica no exame anatomopatolgico de grande auxlio no diagnstico precoce de afeces virais, fngicas e parasitrias86(B). Entretanto, um estudo comparou a mortalidade de pacientes com cncer, submetidos bipsia pulmonar, com a terapia antimicrobiana emprica com antibiticos de largo espectro associados eritromicina e sulfametoxazol-trimetoprim. A mortalidade foi igual nos dois grupos, mas o grupo submetido bipsia teve maior nmero de complicaes. Os pacientes do grupo submetido terapia emprica sem bipsia que apresentavam deteriorao do estado clnico eram biopsiados aps alguns dias. Concluram que em pacientes com cncer, especialmente aqueles sem neutropenia, a bipsia de pulmo pode ser reservada aos casos que no respondem terapia antimicrobiana de largo espectro87(A). A bipsia pulmonar em casos de patologia pulmonar intersticial pode ser de grande valia nos casos que no apresentam melhora clnica apenas com terapia antimicrobiana emprica e naqueles casos nos quais no foi possvel diagnosticar o agente etiolgico utilizando-se de mtodos no-invasivos. Tambm fundamental para o diagnstico de neoplasias pulmonares, cujo quadro clnico e radiolgico por vezes se confunde com patologias infecciosas, como no caso dos linfomas e da linfangite carcinomatosa88(A).

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A bipsia pulmonar pode ser feita por broncoscopia (transbrnquica), toracoscopia ou toracotomia (a cu aberto). A indicao de cada tipo de procedimento ultrapassa o escopo desta diretriz, mas convm lembrar que a bipsia transbrnquica pode implicar em maior nmero de complicaes, como sangramentos e pneumotrax. A toracoscopia, auxiliada por equipamentos de vdeo, de utilizao mais recente, torna o procedimento da bipsia menos invasivo que a bipsia por toracotomia89(A)90-93(D).

Recomendao: No se recomenda o uso rotineiro de bipsia de pulmo como meio diagnstico de processo infeccioso, devendo esse mtodo ficar reservado aos casos em que outros mtodos apresentaram resultados negativos ou quando h deteriorao clnica do paciente a despeito da terapia antimicrobiana de amplo espectro. Os casos de pneumonite intersticial grave, com falncia respiratria aguda, so aqueles onde a bipsia tem papel preponderante. 7. AS DIVERSAS FORMAS DE DIAGNSTICO DE INFECO DE CORRENTE SANGUNEA ASSOCIADA A CATETER INTERFEREM EM SUA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE? O diagnstico da infeco da corrente sangunea relacionada a cateter (ICSRC) de difcil realizao devido a pouca correlao existente com o quadro clnico, que por si s no suficiente para o estabelecimento do diagnstico. A ICSRC pode ser definida de diversas maneiras. Uma delas seria a presena de bacteremia ou fungemia em paciente com cateter intravascular, de pelo menos uma hemocultura perifrica positiva na vigncia de quadro clnico de infeco (febre, calafrios, hipotenso), sem outra fonte aparente de sepse exceto o cateter. Esse diagnstico seria corroborado pela presena de cultura da ponta do cateter positiva, com mais de 15 unidades formadoras de colnia (UFC) na cultura semiquantitativa ou mais de 103 UFC na cultura quantitativa, sendo que o mesmo microrganismo (espcie e antibiograma) deve ser isolado do segmento do cateter e do sangue perifrico. Outro achado que sugere o diagnstico seria o encontro, em hemoculturas quantitativas colhidas simultaneamente do sangue e do cateter, de proporo maior que 5:1 UFC respectivamente ou o tempo diferencial para deteco de crescimento do microrganismo entre o sangue perifrico e do cateter maior que duas horas. Note-se que o primeiro critrio implica na remoo do cateter e o diagnstico retrospectivo, no auxiliando na deciso de retirar o cateter por suspeita de infeco. Essas definies, provavelmente, no so vlidas para cateteres impregnados com antisspticos ou antibiticos. A presena de febre e calafrios com ou sem hipotenso muito sensvel na deteco de processo infeccioso, mas tem pouca especificidade. Sinais de infeco no local de insero do cateter, como inflamao e pus na vigncia de bacteremia tem melhor especificidade. O isolamento em cultura de microrganismos da flora cutnea, como S. aureus, S. epidermidis (coagulase negativo), Candida sp, etc., refora a suspeita de ICSRC94,95(D). Como j mencionado, as tcnicas para o diagnstico da ICSRC incluem mtodos com e sem a retirada do cateter. O mtodo clssico requer a retirada do cateter e o envio de um segmento de cerca de cinco centmetros da ponta para cultura semiquantitativa, pela tcnica de Maki com rolamento do cateter em placa de meio de cultura; ou tcnica quantitativa, utilizando sonicao ou vortex do cateter em meio lquido. A tcnica de Maki sensvel para detectar microrganismos que colonizam a superfcie externa do cateter, enquanto que a tcnica quantitativa detecta microrganismos que colonizam tanto a superfcie externa quanto a interna. Em cateteres de curta permanncia a tcnica semiquantitativa tem boa sensibilidade e especificidade, pois os microrganismos colonizam mais frequentemente a superfcie externa do cateter. Para cateteres de longa permanncia, nos quais a colonizao da superfcie interna tem maior importncia, a tcnica quantitativa melhor96,97(B)95(D).

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A coleta de pequenos volumes de sangue do cateter seguida de colorao pelo mtodo de Gram ou laranja de acridina so mtodos simples e promissores, com sensibilidade variando de 87% a 91% e especificidade de 94 a 97%. A aplicao de escovao intraluminal do cateter aumenta a sensibilidade e pode resultar em maior nmero de resultados falso-positivos, alm de implicar em maior risco de embolizao e bacteremia. Num estudo os autores usaram a tcnica de escovao intraluminal do cateter para o diagnstico de ICSRC, colhendo hemoculturas pr e ps-escovao e hemocultura do cateter. O cateter foi removido e cultivado pela tcnica semiquantitativa de Maki. A tcnica mostrou-se segura, desde que a escova no protuda alm da ponta do cateter. Houve diminuio das contagens de bactrias nas hemoculturas perifricas e do cateter aps a escovao, talvez por remoo de biomassa intraluminal98(B). A coleta de culturas simultneas do sangue perifrico e do cateter, sem quantificao, sofre de limitaes importantes. A maioria dos cateteres colonizada nas conexes e no lmen. Portanto, a maioria das culturas positivas colhidas de cateteres reflete a colonizao e no significa infeco, principalmente quando so isolados microrganismos da flora cutnea, como os estafilococos coagulase negativos. Todavia, o valor preditivo negativo desse mtodo alto (98%). As maiores sensibilidade e especificidade para o diagnstico da ICSRC so obtidas com a coleta simultnea de hemoculturas quantitativas do cateter e do sangue perifrico. O crescimento de pelo menos 1000 UFC na cultura obtida do cateter altamente especfico (99%) para o diagnstico de ICSRC, mas pouco sensvel (20%). Quando associado ao crescimento do mesmo microrganismo no sangue perifrico a sensibilidade aumenta. O crescimento de microrganismos na cultura obtida do cateter na proporo de cinco a 10 vezes o nmero de UFC obtido na hemocultura perifrica altamente preditivo de ICSRC. Apesar de ser o mtodo com maior acurcia, as culturas quantitativas simultneas do cateter e do sangue perifrico tem custo mais alto e maior complexidade para execuo96(B)94,95(D). Com o advento de tcnicas automatizadas de hemocultura possvel monitorar o tempo de crescimento dos microrganismos. Quanto maior a quantidade de microrganismos presentes no sangue, mais rpido ser atingido o limiar de deteco de crescimento em meio de cultura pelo equipamento. Quando o tempo de crescimento diferencial entre cultura do cateter e sangue perifrico maior que duas horas, a sensibilidade e a especificidade para o diagnstico de ICSRC so elevadas, 94% e 91% respectivamente. Porm, esses valores so vlidos apenas para cateteres de longa permanncia, nos quais a presena de colonizao intraluminal mais prevalente. Para cateteres de curta permanncia os resultados so piores99-101(B).

Recomendaes: Recomenda-se a retirada do cateter nos casos em que se suspeita do mesmo ser a causa da infeco em pacientes com sepse grave ou choque sptico. O segmento da ponta deve ser enviado para cultura semiquantitativa ou quantitativa. Nesses casos, no se recomenda a utilizao das tcnicas que mantm o cateter pelo risco associado falta de controle do foco de infeco. Em outras situaes, a coleta de culturas pareadas de sangue perifrico e do cateter com quantificao de colnias ou contagem do tempo diferencial de crescimento de microrganismos pode ser utilizada. 8. A CULTURA QUANTITATIVA DE URINA DEVE SER SEMPRE VALORIZADA COMO FORMA DE DIAGNSTICO DE INFECO URINRIA? A mera presena de bactrias na urina no indicativa de infeco do trato urinrio, podendo significar contaminao da coleta com flora do trato genital. O critrio para diagnstico de infeco do trato urinrio atravs de cultura quantitativa da urina foi estabelecido aps estudos pioneiros102-104(C) Nesses estudos comparou-se a presena de bacteriria e a ocorrncia de sintomas e sinais de infeco do trato urinrio em mulheres, ficando estabelecido que 100.000 uni-

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dades formadoras de colnias por mililitro (UFC/ml) de urina ou mais seria o limite definidor para infeco. Contagens em valores menores so consideradas como contaminao. Todavia, indivduos sintomticos podem ter contagens menores e a valorizao de um resultado de cultura de urina com menos de 100.000UFC/ml depende do estado clnico do paciente. Para mulheres jovens e sexualmente ativas com disria, polaciria e urgncia urinria, contagens de 100UFC/ml so significativas105(B)106,107(D). Outras situaes nas quais o limite definidor de infeco do trato urinrio pode ser menor que 100.000UFC/ml so: crianas pequenas, sexo masculino, indivduos submetidos sondagem vesical, uso recente de antimicrobianos, urina diluda por ingesto de lquidos em excesso, obstruo urinria, piria e pielonefrite hematognica por S. aureus ou Candida sp107,108(D). Em indivduos submetidos cateterizao vesical o critrio usualmente utilizado de 100.000UFC/ml. Entretanto, sugere-se que um limite mais baixo seria mais adequado, principalmente em cateterismos de curta permanncia, nos quais as contagens de bactrias aumentam rapidamente. A incidncia de bacteriria associada cateterizao vesical de 3% a 10% por dia de uso do cateter. Como a mdia de tempo de cateterizao de dois a quatro dias, ao final desse perodo de 10% a 30% dos pacientes apresentaram bacteriria significativa. Aps um ms de uso, ou seja, cateterizao de longa permanncia, mais de 90% dos pacientes tero bacteriria. Ao redor de 15 a 20% dos pacientes hospitalizados so submetidos sondagem vesical de demora por perodos curtos109(B)110(D). As principais complicaes so infeco, uretrite e trauma. A maioria das infeces relacionadas a cateterismo vesical endgena, por contaminao com flora do paciente. Os cateteres vesicais predispem a infeces por vrios motivos, a saber: colonizao das superfcies interna e externa do cateter111(B), formao de biofilme112,113(C) promoo de maior adeso bacteriana s clulas epiteliais da uretra114(B), inibio da funo antibacteriana dos leuccitos polimorfonucleares e promoo da formao de resduo urinrio na bexiga115(D). Os fatores de risco independentes para a ocorrncia de bacteriria associada cateterizao vesical so: a durao da cateterizao, a colonizao uretral com bactrias patognicas, a colonizao da bolsa de coleta de urina conectada sonda vesical, a ausncia de antibioticoterapia, o diabetes mellitus, o sexo feminino, a creatinina srica anormal, outros usos que no cirurgias ou medio do volume urinrio e os erros de manipulao110(D)116(B).

Recomendao: Pacientes cateterizados e assintomticos no devem ser submetidos cultura de urina, nem se deve usar antibiticos profilticos ou lavagem vesical para prevenir infeces urinrias relacionadas a cateteres. A presena de sintomas e sinais, aliados a presena de fatores de risco de bacteriria, crucial na interpretao de culturas quantitativas de urina para o diagnstico de infeco do trato urinrio. Em indivduos sem sonda vesical, recomenda-se a coleta de urina com limpeza da genitlia externa, sendo que as mulheres devem ter cuidado especial, separando os lbios vaginais no momento de urinar. A cultura deve ser quantitativa, mas o limiar de positividade varia conforme o sexo, a presena de sintomas e leucocitria. Em indivduos com sonda vesical de demora, a coleta deve ser feita com tcnica assptica, aspirando urina da tubulao e nunca da bolsa coletora.

154

REFERNCIAS 1. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003;115:529-35. Valls J, Rello J, Ochagava A, Garnacho J, Alcal MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003;123:1615-24. Lodise TP Jr, Patel N, Kwa A, Graves J, Furuno JP, Graffunder E, et al. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3510-5. Tellado JM, Sen SS, Caloto MT, Kumar RN, Nocea G. Consequences of inappropriate initial empiric parenteral antibiotic therapy among patients with community-acquired intra-abdominal infections in Spain. Scand J Infect Dis 2007;39:947-55. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-96. Kang CI, Kim SH, Park WB, Lee KD, Kim HB, Kim EC, et al. Bloodstream infections caused by antibiotic-resistant gram-negative bacilli: risk factors for mortality and impact of inappropriate initial antimicrobial therapy on outcome. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:760-6. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003;31:2742-51. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzlez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2003;9:412-8. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, Albanse J, Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003;31:462-7.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. 10. Zaidi M, Sifuentes-Osornio J, Roln AL, Vzquez G, Rosado R, Snchez M, et al. Inadequate therapy and antibiotic resistance. Risk factors for mortality in the intensive care unit. Arch Med Res 2002;33:290-4. 11. Hanon FX, Monnet DL, Srensen TL, Mlbak K, Pedersen G, Schnheyder H. Survival of patients with bacteraemia in relation to initial empirical antimicrobial treatment. Scand J Infect Dis 2002;34:520-8. 12. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118:146-55.

155

13. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462-74. 14. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998;244:379-86. 15. Behrendt G, Schneider S, Brodt HR, Just-Nbling G, Shah PM. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. J Chemother 1999;11:179-86. 16. Weinstein MP, Murphy JR, Reller LB, Lichtenstein KA. The clinical significance of positive blood cultures: a comprehensive analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults. II. Clinical observations, with special reference to factors influencing prognosis. Rev Infect Dis 1983;5:54-70. 17. Niederman MS. The importance of de-escalating antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2006;27:45-50. 18. Turnidge J. Impact of antibiotic resistance on the treatment of sepsis. Scand J Infect Dis 2003;35:677-82. 19. Hffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest 2002;122:2183-96. 20. Alvarez-Lerma F, Grau S, Gracia-Arnillas MP. Gram-positive cocci infections in intensive care: guide to antibacterial selection. Drugs 2006;66:751-68. 21. Cosgrove SE. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin Infect Dis 2006;42 Suppl 2:S82-9. 22. Lemmen SW, Becker G, Frank U, Daschner FD. Influence of an infectious disease consulting service on quality and costs of antibiotic prescriptions in a university hospital. Scand J Infect Dis 2001;33:219-21. 23. Rosenthal VD, Guzman S, Migone O, Crnich CJ. The attributable cost, length of hospital stay, and mortality of central line-associated bloodstream infection in intensive care departments in Argentina: a prospective, matched analysis. Am J Infect Control 2003;31:475-80. 24. Teres D, Rapoport J, Lemeshow S, Kim S, Akhras K. Effects of severity of illness on resource use by survivors and nonsurvivors of severe sepsis at intensive care unit admission. Crit Care Med 2002;30:2413-9. 25. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-10. 26. Gutirrez Zufiaurre MN, Garca-Rodrguez JA. National multicenter survey: the use of intravenous antimicrobial agents. Rev Esp Quimioter 2006;19:349-56.

156

27. Opal SM, Garber GE, LaRosa SP, Maki DG, Freebairn RC, Kinasewitz GT, et al. Systemic host responses in severe sepsis analyzed by causative microorganism and treatment effects of drotrecogin alfa (activated). Clin Infect Dis 2003;37:50-8. 28. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J. Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospective survey in ICUs and wards of 24 hospitals. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:617-24. 29. Russell JA. Management of Sepsis. N Engl J Med 2006;355:1699-713. 30. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, Dellamonica P, Gouin F, Lepoutre A, et al. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. JAMA 1995;274:968-74. 31. Campbell SG, Marrie TJ, Anstey R, Dickinson G, Ackroyd-Stolarz S. The contribution of blood cultures to the clinical management of adult patients admitted to the hospital with community-acquired pneumonia: a prospective observational study. Chest 2003;123:114250. 32. Chalasani NP, Valdecanas MA, Gopal AK, McGowan JE Jr, Jurado RL. Clinical utility of blood cultures in adult patients with community-acquired pneumonia without defined underlying risks. Chest 1995;108:932-6. 33. Luna CM, Videla A, Mattera J, Vay C, Famiglietti A, Vujacich P, et al. Blood cultures have limited value in predicting severity of illness and as a diagnostic tool in ventilatorassociated pneumonia. Chest 1999;116:1075-84. 34. Schifman RB, Pindur A. The effect of skin disinfection materials on reducing blood culture contamination. Am J Clin Pathol 1993;99:536-8. 35. Little JR, Murray PR, Traynor PS, Spitznagel E. A randomized trial of povidone-iodine compared with iodine tincture for venipuncture site disinfection: effects on rates of blood culture contamination. Am J Med 1999;107:119-25. 36. Mimoz O, Karim A, Mercat A, Cosseron M, Falissard B, Parker F, et al. Chlorhexidine compared with povidone-iodine as skin preparation before blood culture: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:834-7. 37. Strand CL, Wajsbort RR, Sturmann K. Effect of iodophor vs. iodine tincture skin preparation on blood culture contamination rate. JAMA 1993;269:1004-6. 38. King TC, Price PB. An evaluation of iodophors as skin antiseptics. Surg Gynecol Obstet 1963;116:361-5. 39. Malani A, Trimble K, Parekh V, Chenoweth C, Kaufman S, Saint S. Review of clinical trials of skin antiseptic agents used to reduce blood culture contamination. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:892-95. 40. Surdulescu S, Utamsingh D, Shekar R. Phlebotomy teams reduce blood-culture contamination rate and save money. Clin Perform Qual Health Care 1998;6:60-2. 41. Weinbaum FI, Lavie S, Danek M, Sixsmith D, Heinrich GF, Mills SS. Doing it right the first time: quality improvement and the contaminant blood culture. J Clin Microbiol 1997;35:563-5.

157

42. Spitalnic SJ, Woolard RH, Mermel LA. The significance of changing needles when inoculating blood cultures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1995;21:1103-6. 43. Schifman RB, Strand CL, Meier FA, Howanitz PJ. Blood culture contamination: a College of American Pathologists Q-Probes study involving 640 institutions and 497134 specimens from adult patients. Arch Pathol Lab Med 1998;122:216-21. 44. Bryant JK, Strand CL. Reliability of blood cultures collected from intravascular catheter versus venipuncture. Am J Clin Pathol 1987;88:113-116. 45. DesJardin JA, Falagas ME, Ruthazer R, Griffith J, Wawrose D, Schenkein D, et al. Clinical utility of blood cultures drawn from indwelling central venous catheters in hospitalized patients with cancer. Ann Intern Med 1999;131:641-7. 46. Everts RJ, Vinson EN, Adholla PO, Reller LB. Contamination of catheter-drawn blood cultures. J Clin Microbiol 2001;39:3393-4. 47. Schermer CR, Sanchez DP, Qualls CR, Demarest GB, Albrecht RM, Fry DE. Blood culturing practices in a trauma intensive care unit: does concurrent antibiotic use make a difference? J Trauma 2002;52:463-8. 48. Li J, Plorde JJ, Carlson LG. Effects of volume and periodicity on blood cultures. J Clin Microbiol 1994;32:2829-31. 49. Frank U, Malkotsis D, Mlangeni D, Daschner FD. Controlled clinical comparison of three commercial blood culture systems. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:248-55. 50. Murray PR, Hollick GE, Jerris RC, Wilson ML. Multicenter comparison of BACTEC 9050 and BACTEC 9240 blood culture systems. J Clin Microbiol 1998;36:1601-3. 51. Pohlman JK, Kirkley BA, Easley KA, Washington JA. Controlled clinical comparison of Isolator and BACTEC 9240 Aerobic/F resin bottle for detection of bloodstream infections. J Clin Microbiol 1995;33:2525-9. 52. Morello JA, Leitch C, Nitz S, Dyke JW, Andruszewski M, Maier G, et al. Detection of bacteremia by Difco ESP blood culture system. J Clin Microbiol 1994;32:811-8. 53. Wilson ML, Weinstein MP, Reimer LG, Mirrett S, Reller LB. Controlled comparison of the BacT/Alert and BACTEC 660/730 nonradiometric blood culture systems. J Clin Microbiol 1992;30:323-9. 54. Washington JA. An international multicenter study of blood culture practices. The International Collaborative Blood Culture Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:1115-28. 55. Weinstein MP, Mirrett S, Wilson ML, Reimer LG, Reller LB. Controlled evaluation of 5 versus 10 milliliters of blood cultured in aerobic BacT/Alert blood culture bottles. J Clin Microbiol 1994;32:2103-6. 56. Isaacman DJ, Karasic RB, Reynolds EA, Kost SI. Effect of number of blood cultures and volume of blood on detection of bacteremia in children. J Pediatr 1996;128:190-5. 57. Kellogg JA, Manzella JP, Bankert DA. Frequency of low-level bacteremia in children from birth to fifteen years of age. J Clin Microbiol 2000;38:2181-5.

158

58. Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, Mirrett S, Reimer LG, Parmigiani G, et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997;24:584-602. 59. Weinstein MP, Reller LB, Murphy JR, Lichtenstein KA. The clinical significance of positive blood cultures: a comprehensive analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 1983;5:35-53. 60. Bates DW, Lee TH. Rapid classification of positive blood cultures. Prospective validation of a multivariate algorithm. JAMA 1992;267:1962-6. 61. Bates DW, Goldman L, Lee TH. Contaminant blood cultures and resource utilization. The true consequences of false-positive results. JAMA 1991;265:365-9. 62. MacGregor RR, Beaty HN. Evaluation of positive blood cultures. Guidelines for early differentiation of contaminated from valid positive cultures. Arch Intern Med 1972;130:84-7. 63. Rupp ME, Archer GL. Coagulase-negative staphylococci: pathogens associated with medical progress. Clin Infect Dis 1994;19:231-43. 64. Weinstein MP. Blood culture contamination: persisting problems and partial progress. J Clin Microbiol 2003;41:2275-8. 65. Murray PR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975;50:339-44. 66. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, Chow AW, Hyland RH. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian infectious diseases society and the Canadian thoracic society. Clin Infect Dis 2000;31:383-421. 67. Reed WW, Byrd GS, Gates RH Jr, Howard RS, Weaver MJ. Sputum grams stain in community-acquired pneumococcal pneumonia. A meta-analysis. West J Med 1996;165:197-204. 68. Rein MF, Gwaltney JM Jr, OBrien WM, Jennings RH, Mandell GL. Accuracy of Gram in identifying pneumococci in sputum. JAMA 1978;239:2671-3. 69. Aderaye G. The value of sputum gram stain in the diagnosis of pneumococcal pneumonia. Ethiop Med J 1994;32:167-71. 70. San Pedro GS, Campbel GD. Limitations of diagnostic testing in the management of patients with CAP. Seminars Respir Infect 1997;12:300-7. 71. Cruciani M, Marcati P, Malena M, Bosco O, Serpelloni G, Mengoli C. Meta-analysis of diagnostic procedures for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected patients. Eur Respir J 2002;20:982-9. 72. Miller RF, Kocjan G, Buckland J, Holton J, Malin A, Semple SJ. Sputum induction for the diagnosis of pulmonary disease in HIV positive patients. J Infect 1991;23:5-15.

159

73. Cordero E, Pachn J, Rivero A, Girn-Gonzlez JA, Gmez-Mateos J, Merino MD, et al. Usefulness of sputum culture for diagnosis of bacterial pneumonia in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:362-7. 74. Fbregas N, Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, Ramirez J, de La Bellacasa JP, et al. Clinical diagnosis of ventilator associated pneumonia revisited: comparative validation using immediate postmortem lung biopsies. Thorax 1999;54:867-73. 75. Valencia M, Torres MA. Ventilator-associated pneumonia. Curr Opinion Crit Care 2009;15:30-5. 76. Chastre J, Fagon JY, Misset B; Canadian Critical Care Trials Group. A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 2006;355:2619-30. 77. Ruiz M, Torres A, Ewig S, Marcos MA, Alcn A, Lled R, et al. Noninvasive versus invasive microbial investigation in ventilator-associated pneumonia: evaluation of outcome. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:119-25. 78. Sanchez-Nieto JM, Torres A, Garcia-Cordoba F, El-Ebiary M, Carrillo A, Ruiz J, et. al. Impact of invasive and noninvasive quantitative culture sampling on outcome of ventilatorassociated pneumonia: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:371-6. 79. Wood AY, Davit AJ 2nd, Ciraulo DL, Arp NW, Richart CM, Maxwell RA, et. al. A prospective assessment of diagnostic efficacy of blind protective bronchial brushings compared to bronchoscope-assisted lavage, bronchoscope-directed brushings, and blind endotracheal aspirates in ventilator-associated pneumonia. J Trauma 2003;55:825-34. 80. de Jaeger A, Litalien C, Lacroix J, Guertin MC, Infante-Rivard C. Protected specimen brush or bronchoalveolar lavage to diagnose bacterial nosocomial pneumonia in ventilated adults: a meta-analysis. Crit Care Med 1999;27:2548-60. 81. Jackson SR, Ernst NE, Mueller EW, Butler KL. Utility of bilateral bronchoalveolar lavage for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in critically ill surgical patients. Am J Surg 2008;195:159-63. 82. Luna CM, Videla A, Mattera J, Vay C, Famiglietti A, Vujacich P, et al. Blood cultures have limited value in predicting severity of illness and as a diagnostic tool in ventilatorassociated pneumonia. Chest 1999;116:1075-84. 83. Mentec H, May-Michelangeli L, Rabbat A, Varon E, Le Turdu F, Bleichner G. Blind and bronchoscopic sampling methods in suspected ventilator-associated pneumonia. A multicentre prospective study. Intensive Care Med 2004;30:1319-26. 84. Leo A, Galindo-Galindo J, Folch E, Guerrero A, Bosques F, Mercado R, et al. Comparison of bronchoscopic bronchoalveolar lavage vs blind lavage with a modified nasogastric tube in the etiologic diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Med Intensiva 2008;32:115-20. 85. Flanagan PG, Findlay GP, Magee JT, Ionescu A, Barnes RA, Smithies M. The diagnosis of ventilator-associated pneumonia using nonbronchoscopic, nondirected lung lavages. Intensive Care Med 2000;26:20-30. 86. Solans EP, Garrity ER Jr, McCabe M, Martinez R, Husain AN. Early diagnosis of cytomegalovirus pneumonitis in lung transplant patients. Arch Pathol Lab Med 1995;119:33-5.

160

87. Browne MJ, Potter D, Gress J, Cotton D, Hiemenz J, Thaler M, et. al. A randomized trial of open lung biopsy versus empiric antimicrobial therapy in cancer patients with diffuse pulmonary infiltrates. J Clin Oncol 1990;8:222-9. 88. Potter D, Pass HI, Brower S, Macher A, Browne M, Thaler M, et. al. Prospective randomized study of open lung biopsy versus empirical antibiotic therapy for acute pneumonitis in nonneutropenic cancer patients. Ann Thorac Surg 1985;40:422-8. 89. Ayed AK, Raghunathan R. Thoracoscopy versus open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease: a randomised controlled trial. J Royal Coll Surg Edinb 2000;45:159-63. 90. Luh SP, Liu HP. Video-assisted thoracic surgery - the past, present status and the future. J Zhejiang Univ Sci B 2006;7:118-28. 91. Boutin C, Loddenkemper R, Astoul P. Diagnostic and therapeutic thoracoscopy: techniques and indications in pulmonary medicine. Tuber Lung Dis 1993;74:225-39. 92. Loddenkemper R. Thoracoscopy - state of the art. Eur Respir J 1998; 11:213-21. 93. Tassi GF, Davies RJ, Noppen M. Advanced techniques in medical thoracoscopy. Eur Respir J 2006;28:1051-9. 94. OGrady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerberding JL, Heard SO, Maki DG, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2002;51(RR10):1-29. 95. Nicoletti C, Carrara D, Richtmann R, coordenadores. Infeco relacionada ao uso de cateteres vasculares. 3. ed. rev. e amp. So Paulo: APECIH, 2005. 96. Safdar N, Fine JP, Maki DG. Meta-analysis: methods for diagnosing intravascular devicerelated bloodstream infection. Ann Intern Med 2005;142:451-66. 97. Siegman-Igra Y, Anglim AM, Shapiro DE, Adal KA, Strain BA, Farr BM. Diagnosis of vascular catheter-related bloodstream infection: a meta-analysis. J Clin Microbiol 1997;35:928-36. 98. Dobbins BM, Kite P, Catton JA, Wilcox MH, McMahon MJ. In situ endoluminal brushing: a safe technique for the diagnosis of catheter-related bloodstream infection. J Hosp Infect 2004;58:233-7. 99. Blot F, Nitenberg G, Chachaty E, Raynard B, Germann N, Antoun S, et. al. Diagnosis of catheter-related bacteremia: a prospective comparison of the time to positivity of hubblood versus peripheral-blood cultures. Lancet 1999;354:1071-7. 100. Gaur AH, Flynn PM, Giannini MA, Shenep JL, Hayden RT. Difference in time to detection: a simple method to differentiate catheter-related from non-catheter-related bloodstream infection in immunocompromised pediatric patients. Clin Infect Dis 2003;37:469-75. 101. Quilici N, Audibert G, Conroy MC. Differential quantitative blood cultures in the diagnosis of catheter-related sepsis in intensive care units. Clin Infect Dis 1997;25:1066-70. 102. Marple CD. The frequency and character of urinary tract infections in an unselected group of women. Ann Intern Med 1940;14:2220-39.

161

103. Kass EH. Asymptomatic infections of the urinary tract. Trans Assoc Am Physicians 1956;69:56-64. 104. Merritt AD, Sanford JP. Sterile-voided urine culture: an evaluation in 100 consecutive hospitalized women. J Lab Clin Med 1958;52:463-70. 105. Hooton TM, Scholes D, Stapleton AE, Roberts PL, Winter C, Gupta K, et al. A Prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women. N Engl J Med 2000;343:992-7. 106. Stamm WE. Protocol for diagnosis of urinary tract infection: reconsidering the criterion for significant bacteriuria. Urology 1988;32(2 Suppl):6-12. 107. Woods GL. Specimen collection and handling for diagnosis of infectious diseases. In: Henry JB, editor. Clinical diagnosis and management by laboratory methods. 19th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1996. p. 1311-31. 108. Platt R. Quantitative definition of bacteriuria. Am J Med 1983;75:44-52. 109. Garibaldi RA, Burke JP, Dickman ML. Factors predisposing to bacteriuria during indwelling urethral catheterization. N Engl J Med 1974;291:215-9. 110. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am 1997;11:609-22. 111. Garibaldi RA, Burke JP, Britt MR, Miller MA, Smith CB. Meatal colonization and catheterassociated bacteriuria. N Engl J Med 1980;303:316-8. 112. Cox AJ, Hukins DW, Sutton TM. Infection of catheterized patients: bacterial colonization of encrusted foley catheters shown by scanning electron microscopy. Urol Res 1989;17:34952. 113. Nickel JC, Gristina AG, Costerton JW. Electron microscopy study of an infected Foley catheter. Can J Surg 1985;28:50-1. 114. Daifuku R, Stamm WE. Bacterial adherence to bladder uroepithelial cells in catheter associated urinary tract infection. N Engl J Med 1986;314:1208-13. 115. Zimmerli W, Lew PD, Waldvogel FA. Pathogenesis of foreing body infection. Evidence for a local granulocyte defect. J Clin Invest 1984;73:1191-1200. 116. Platt R, Polk BF, Murdock B, Rosner B. Risk factors for nosocomial urinary tract infections. Am J Epidemiol 1986;124:977-85.

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XIII. Sepse: Controle do Foco e Tratamento Antimicrobiano

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Salomo R, Diament D, Rigatto O, Gomes B, Silva E, Machado FR, Carvalho NB, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foi realizada estratgia de busca nas bases de dados The Cochrane Library e Pubmed, com os seguintes descritores: severe sepsis OR shock septic AND culture OR hemoculture OR uroculture OR urine culture OR blood culture; severe sepsis OR shock septic AND source of infection OR focus of infections OR surgical of infection AND control OR treatment OR therapy OR removed; severe sepsis OR shock septic AND surgery OR operative surgical procedure OR operative procedures OR surgical procedure OR drainage OR debridements OR necrosectomy OR definitive therapy AND early OR late OR delayed; severe sepsis OR shock septic AND pleural effusion OR pleural effusions AND drainage OR drainages OR drain; severe sepsis OR shock septic AND anti-bacterial OR antibacterial OR anti-mycobacterial OR bactericidal OR antibiotics OR bacteriocidal OR bacteriocides OR antibacterial AND early OR precocious OR late OR delayed; severe sepsis OR shock septic AND monotherapy OR broad-spectrum antibiotics OR extended-spectrum OR empirical therapy OR empirical therapies AND anti-bacterial OR antibacterial OR bactericidal OR antimycobacterial OR antibiotics OR antimicrobial OR bacteriocidal OR bacteriocides; severe sepsis OR shock septic AND tailoring OR adaptation OR adapting OR adjustments OR adjustment AND dose OR dosing OR dosage AND antibacterial OR antibacterial OR anti-mycobacterial OR bactericidal OR antibiotics OR antibiotic OR bacteriocides; severe sepsis OR shock septic AND anti-bacterial OR antibacterial OR antimycobacterila OR bactericidal OR antibiotics OR antibiotic AND maximum tolerated doses OR dose escalation OR dose-response; severe sepsis OR shock septic AND antibacterial OR anti-mycobacterial OR bactericidal OR antibiotics OR antibiotic OR bacteriocides OR antibacterial AND broad-spectrum antibiotics OR extended-spectrum OR empirical antimicrobial therapy OR appropriate antibiotic OR escalation therapy OR deescalation OR de-escalation OR deescalate OR adequacy of antimicrobial; severe sepsis OR shock septic AND combined OR combination OR monotherapy OR associated OR isolated AND anti-bacterial OR antibacterial OR anti-mycobacterial OR bactericidal OR antibiotics OR antibiotic OR bacteriocides; severe sepsis OR shock septic AND anti-bacterial OR antibacterial OR anti-mycobacterial OR bactericidal OR antibiotics OR antibiotic AND timing OR time OR treatment course OR shortening OR short-course OR long-course OR long term OR short term OR day OR days; severe sepsis OR shock septic AND oxacillin resistant Staphylococcus aureus OR MRSA OR methicillinresistant Staphylococcus aureus AND broad-spectrum antibiotics OR extended-spectrum OR empirical antimicrobial therapy; sepsis OR severe sepsis OR septic shock OR septicemia AND antifungal agents OR agents, antifungal OR fungicides, therapeutic OR therapeutic fungicides AND broad-spectrum antibiotics OR extended-spetrum OR empirical antifungal therapy. No total, foram selecionadas 62 referncias.

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GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS Identificar as melhores estratgias para identificao do agente infeccioso, bem como estabelecer as tcnicas adequadas para coleta; Avaliar a efetividade e segurana do controle do foco infeccioso em pacientes com sepse grave ou choque sptico, tais como retirada e cateteres, remoo cirrgica precoce e drenagem do derrame pleural; Revisar as recomendaes da terapia antimicrobiana para os pacientes com sepse, em termos de indicao, precocidade de administrao, ajustes de dose, tempo de uso, papel de antibioticoterapia combinada e de-escalonamento. CONFLITO DE INTERESSE Diament D: Participa de estudos clnicos patrocinado pelos Laboratrios Schering-Plough, Pharmasset e Janssen.

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1. EFETIVO COLETAR NOVA CULTURA DIANTE DE UM NOVO DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO, COMPARADO A NO COLETA EM PACIENTES J SUBMETIDOS ANTIBIOTICOTERAPIA? A incerteza sobre nova coleta de cultura(s) em pacientes com sepse grave ou choque sptico, e que estejam recebendo antibioticoterapia, persiste pela ausncia de estudos controlados que demonstrem diferenas no prognstico associado s duas condies. indispensvel que as culturas, incluindo hemoculturas, sejam realizadas antes de iniciar a antibioticoterapia, sendo esta conduta essencial para a confirmao do(s) patgeno(s) responsvel (eis) pela infeco1(B), uma vez que a esterilizaro da amostra sangunea ocorre logo aps doses iniciais de antibiticos2(D). Outro cuidado importante de ressaltar a preveno de contaminao das culturas. Hemoculturas realizadas precocemente para identificao do foco infeccioso auxiliam na determinao das possveis estratgias teraputicas3,4(B). Recomendao: Devido ao aumento da morbimortalidade, recomenda-se realizar hemocultura de todos os pacientes com suspeita de sepse grave ou choque sptico, independente do foco infeccioso, antes da administrao da terapia antimicrobiana emprica. Para os pacientes que j esto submetidos antibioticoterapia, devem ser realizadas culturas, desde que sejam ponderadas as limitaes supramencionadas (probabilidade de resultados falso-negativos, pelo uso prvio de antibiticos). Culturas positivas podem resultar de persistncia de patgenos resistentes ou de super-infeco. 2. EFETIVO E SEGURO CONTROLAR O FOCO INFECCIOSO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? Apesar do termo controle do foco ser utilizado frequentemente como tratamento cirrgico, os procedimentos de remoo de cateteres, prteses, sondas e corpos estranhos tambm esto associados a este conceito. Inicialmente, faz-se necessrio, diante de indcios infecciosos, a realizao do diagnstico anatmico especfico, para verificar se a remoo do foco tem necessidade emergencial. Medidas para este controle devem ser utilizadas na tomada de deciso em todos os pacientes com sepse grave, de acordo com o foco da infeco, conforme ilustrado na tabela 1:
Tabela 1 Adaptado de Intensive Care Med. 2008;34:17602(D)

Tcnica para controle do foco Drenagem

Exemplos Abscesso intra-abdominal Empiema torcico Artrite Sptica Pielonefrite, colangites Necrose pancretica infectada Infarto itestinal Mediastinite Cateter vascular infectado Cateter urinrio Dispositivo contraceptivo intra-uterino infectado Resseco sigmide para diverticulite Colecistectomia para colecistite gangrenosa Amputao para necrose muscular por clostridium

Limpeza cirrgica

Retirada do acesso/dispositivo

Controle definitivo

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Quando h suspeita da necrose peripancretica como foco infeccioso, sugere-se que a abordagem cirrgica seja realizada somente quando a rea de necrose estiver precisamente delimitada5(A). Depois de confirmada a necessidade para o controle do foco, recomenda-se utilizar intervenes efetivas com menor dano possvel ao paciente. Se a suspeita do foco for o acesso vascular, o mesmo dever ser rapidamente removido, aps a puno de outro acesso2(D). Riscos e benefcios devem ser ponderados durante a escolha do mtodo mais adequado para o controle do foco. Vrios especialistas referem dificuldade em conduzir estudos clnicos controlados que possam responder sobre a efetividade e segurana para esta questo, devido existncia de controvrsias. Na circunstncia de peritonite difusa por lcera perfurada ou necrose muscular por Clostridium, por exemplo, o controle do foco indispensvel6(D).

Recomendao: O controle do foco deve ser feito em pacientes com sepse. Riscos e benefcios devem ser ponderados durante a escolha do mtodo mais adequado para esse fim: drenagem, limpeza cirrgica, resseco ou simples retirada de acessos ou dispositivos. A remoo do foco, enquanto dispositivo invasivo ou corpo estranho, deve ser feita com a maior brevidade possvel. Para os procedimentos cirrgicos mencionados na Tabela 1, a abordagem imediata deve prevalecer, exceto nos casos de suspeita da necrose peripancretica, nos quais a abordagem cirrgica deve ser realizada somente quando a rea de necrose estiver precisamente delimitada. 3. A REMOO CIRRGICA PRECOCE EFETIVA E SEGURA COMPARADA A NO REMOO OU REMOO TARDIA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? A necessidade de controlar o foco infeccioso parece bvia quando o stio j foi identificado. Se a abordagem do foco for cirrgica, h incerteza em determinar o tempo ideal para o procedimento. Desta maneira, a erradicao do foco deve ponderar os riscos oferecidos pelos procedimentos e a condio clnica do paciente. Dentre as principais medidas utilizadas de controle cirrgico do foco infeccioso, destacam-se drenagens de abscessos, desbridamento de tecido necrosado, remoo de acesso infectado e controle definitivo da contaminao microbiana2(D). Infeces necrotizantes de tecidos moles necessitam rotineiramente de desbridamento cirrgico do tecido desvitalizado aps estabilizao hemodinmica. Na condio de fascete necrotizante a interveno cirrgica deve ser agressiva e precoce, conforme dados de estudos retrospectivos. J em relao s pancreatites, ensaio clnico randomizado demonstrou que o desbridamento cirrgico deve ser tardio5(A). Houve melhores desfechos clnicos quando a cirurgia foi postergada pelo menos por 14 dias, havendo reduo de complicaes e da taxa de mortalidade. Em abscesso intra-abdominal ps-cirrgico, sugere-se drenagem percutnea em relao cirrgica, por ser menos invasiva e de menor custo, conforme demonstrado em estudo retrospectivo7(B). Neste estudo, no se observou diferenas na reduo da taxa de mortalidade ao comparar drenagem percutnea versus cirrgica em pacientes no ps-operatrio de abscessos intra-abdominais, sendo ambos os procedimentos eficazes para tratamento. Ajustar o tempo ideal da remoo cirrgica do foco infeccioso pode ser difcil e deve ser estabelecido considerando a situao clnica de interesse. necessrio realizar ensaios clnicos comparando intervenes cirrgicas precoces e tardias para controle do foco de cada situao clnica. Recomendao: A remoo de foco em pacientes spticos deve ser precoce, optando-se entre as abordagens - desbridamentos, drenagens e controles definitivos- pela que trouxer melhor efetividade e segurana. Faz exceo a essa abordagem a pancreatite necro-hemorrgica, onde a abordagem tardia, aps delimitao da rea de necrose, mostra melhores resultados.

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4. A DRENAGEM DO DERRAME PLEURAL EFETIVA E SEGURA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO QUANDO COMPARADA A NO-DRENAGEM? Os ltimos estudos sobre derrame pleural e sepse datam da dcada de 70 e 80, com desenhos caracterizados como sries de casos ou revises narrativas. Na ausncia de dados consistentes para decidir entre drenar ou no drenar o derrame pleural em pacientes com sepse grave ou choque sptico, algumas diretrizes sugerem que derrames acima de 10 mm devam ser puncionados e o material examinado quanto colorao de Gram, contagem leucocitria, pH, contagem de protenas, entre outros. Intencionados em sintetizar as abordagens teraputicas disponveis para o tratamento do derrame pleural parapneumnico, especialistas do Colgio Americano de Medicina Torcica decidiram conduzir diretrizes baseadas em evidncias para esta condio. Neste contexto, alm de estabelecerem quais variveis poderiam ser preditoras de evoluo desfavorvel nos pacientes no drenados precocemente, determinaram que a drenagem fosse conduzida a partir da combinao dessas variveis, conforme o quadro 18(D):
Quadro 1 Abordagem teraputica do derrame pleural parapneumnico Derrame pleural < 10 mm considerado pequeno, no est relacionado com complicaes - no drenar; Derrame pleural moderado >10 mm e < de um hemitrax, com bacterioscopia (Gram) e cultura negativa e pH 7,2 - no drenar; Derrame pleural extenso, loculado e espesso, > hemitrax, ou bacterioscopia (Gram)/ cultura positivos ou pH < 7,2 drenar; Empiema drenar.
Adaptado de Chest, 2000;118:1158-718(D).

Recomendao: A drenagem do derrame pleural em pacientes com sepse grave e choque sptico dever respeitar os mesmos critrios clnicos utilizados para o derrame pleural parapneumnico. 5. A TERAPIA DE ANTIBITICO PRECOCE EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA ANTIBIOTICOTERAPIA TARDIA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? Assim como a terapia de ressuscitao, a antibioticoterapia deve ser iniciada logo aps a identificao do choque sptico ou sepse grave. Apesar da recomendao de diretrizes internacionais para iniciar o antibitico precocemente, at o momento, nenhum ensaio clnico comparou terapias antimicrobianas precoces contra terapias antimicrobianas tardias em pacientes spticos. Desta forma, opinies de especialistas e estudos de menor nvel de evidncia devem ser considerados. Ao serem avaliados 2.731 pacientes com choque sptico em uma coorte retrospectiva, observaram que a sobrevida dos pacientes com choque sptico se reduzia a cada hora que o antibitico adequado era administrado com atraso. Dentro das primeiras 6 horas aps inicio da hipotenso, cada hora de atraso em iniciar antibioticoterapia efetiva foi associada a uma reduo da sobrevida de 7,6%9(B). O aumento da taxa de mortalidade associado ao atraso na interveno destes pacientes des-

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pertou a ateno de especialistas, em todo o mundo, para os atendimentos nas emergncias, culminando em sugestes descritas em diretrizes sobre a necessidade de planejar estratgias para administrao de antimicrobianos, atravs da preparao prvia de suplementos, visando a reduo da probabilidade de atrasos na infuso. Outro benefcio deste achado o planejamento de estudos clnicos. Entre os estudos em andamento, um protocolo de reviso sistemtica est disponvel na The Cochrane Library com objetivo de avaliar a diferena nos desfechos do regime de antibitico precoce versus tardio em pacientes com sepse grave na sala de emergncia, o que poder facilitar a deciso sobre o tempo ideal da terapia antimicrobiana10(D).

Recomendao: Deve-se administrar terapia antimicrobiana adequada e precoce, assim que for feito diagnstico de sepse grave ou choque sptico. 6. A TERAPIA EMPRICA DE AMPLO ESPECTRO EFETIVA E SEGURA, QUANDO COMPARADA A NO UTILIZAO DESTE CRITRIO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE? A utilizao de antibiticos em pacientes spticos indispensvel para o tratamento da sepse9(B)11,12(D). Esta terapia permanece crucial para o prognstico destes pacientes, uma vez que a taxa de mortalidade foi maior em indivduos que receberam terapia antimicrobiana inadequada13,14(B). Clnicos e pesquisadores preocupam-se ainda mais com a escolha do antibitico9(B). Na tentativa de cobrir os microorganismos potencialmente responsveis pelo processo infeccioso, muitos especialistas recomendam a utilizao de terapias de amplo espectro15(A)16(B)17(D). Tal abordagem tem por objetivo evitar tratamentos tardios e o uso inadequado de antibiticos18,19(B). Antimicrobianos associados aumentam a probabilidade do microorganismo ser suscetvel aps resultado de culturas, quando comparado monoterapia. Para tal esquema teraputico, alguns critrios devem ser utilizados, tais como: doena de base, suscetibilidade patgenos (ex: hospital ou comunidade), histria clnica incluindo intolerncia medicamentos e infeces prvias. Todavia, deve-se ponderar que o uso de uma nica droga, como os carbapenens, pode ser caracterizado como de amplo espectro. Em ambos os casos, deve-se considerar o de-escalonamento aps identificao do agente infeccioso20(B)21(D). Recomendao: A terapia emprica de amplo espectro deve ser utilizada nos pacientes com sepse grave ou choque sptico, com o objetivo de oferecer melhor cobertura antimicrobiana precoce para o paciente. Na escolha da terapia de amplo espectro deve-se considerar os seguintes critrios: o foco primrio da infeco, a suscetibilidade dos patgenos conforme o local de aquisio da infeco (hospital ou comunidade), infeces prvias e uso recente de antimicrobianos. 7. A POSOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS AJUSTADA PELA FUNO RENAL EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NO UTILIZAO DESTE CRITRIO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? A necessidade de controlar a dosagem de antimicrobianos em pacientes com disfuno renal suportada principalmente pela elevada incidncia de insuficincia renal e/ou heptica em pacientes com sepse grave ou choque sptico aps ressuscitao volmica agressiva. Evidncias que corroboram com a pr-concepo de que h associao positiva entre uso de drogas antimicrobianas e danos na funo renal so apoiadas pelos achados de um estudo controlado e randomizado que comparou duas estratgias de administrao de aminoglicosdeo: uma vez ao dia versus duas vezes ao dia. Observaram que nenhum paciente do grupo submetido

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a uma dose diria de aminoglicosdeo manifestou nefrotoxicidade, enquanto o grupo submetido a administrao de duas doses dirias apresentou 15% dos pacientes com manifestao de eventos nefrotxicos22(A). A escolha da estratgia de administrao do aminoglicosdeo e o uso concomitante de vancomicina foram variveis relacionadas a maior comprometimento renal. Outros estudos comparam quais antimicrobianos so mais nefrotxicos, como por exemplo, os achados sobre o aumento da toxicidade renal durante o uso de gentamicina quando comparado a amicacina em pacientes com funo renal normal23(B). Em ensaio clnico randomizado (cluster) avaliou-se quais estratgias podem melhorar a qualidade do uso de antibiticos em infeces do trato respiratrio inferior24(A). Demonstrou que durante a implementao de guidelines a taxa de adaptao posolgica dos antibiticos de acordo com a funo renal aumentou de 79,4% para 95,1% em intervenes hospitalares (OR: 7,32; IC: 2,09-25,7; p: 0,02). At o momento nenhum estudo clnico foi dirigido para verificar a efetividade do ajuste posolgico de antibiticos considerando a funo renal em pacientes com sepse grave ou choque sptico. Suportados pela carncia de estudos adequados alguns especialistas recomendam administrar dose completa de cada antimicrobiano e checar com frequncia a dosagem srica em pacientes crticos, para identificar qual dose apresenta maior efetividade e menor risco de toxicidade renal. O acompanhamento farmacocintico e o ajuste posolgico parecem ser mtodos eficazes para reduzir a toxicidade de muitos antimicrobianos, principalmente em pacientes oncolgicos e de UTI25(B). O uso da antibioticoterapia efetiva uma estratgia crucial na teraputica de infeces graves. Nveis sricos adequados so necessrios para se obter efetividade e, ao mesmo tempo, para evitar concentraes txicas do medicamento. Acompanhar a concentrao de drogas pode no corresponder a realidade de inmeras rotinas hospitalares. Com isso, utilizar valores de uria e creatinina, como possveis marcadores para ajustar a dosagem de antimicrobianos, uma estratgia comumente utilizada. Em reviso apenas para bases de dados foi analisada a atividade farmacocintica e farmacodinmica de diferentes classes de antibiticos em estudos com pacientes crticos26(D). Chamam a ateno para as caractersticas de ao microbicida dos antibiticos (concentrao dependente, tempo dependente e concentrao e tempo dependente) e as alteraes farmacocinticas no indivduo crtico (alterao do volume de distribuio, ligao protica e clearance das drogas). Nesse contexto, necessrio individualizar o esquema teraputico. A utilizao de medidas de funo renal pode ser um dos critrios para adequao de drogas que apresentam maior probabilidade de sobrecarga renal. Nesse caso, deve-se utilizar o clearance de 8, 12 ou 24 horas, evitando-se o uso de frmulas para estimar funo renal. Todavia, com frequncia, recomenda-se a dosagem de nveis teraputicos de drogas com maior potencial de toxicidade renal. Devido aos diferentes espectros encontrados em diferentes classes de antibiticos e a diversidade clnica dos pacientes crticos, sugere-se considerar durante a individualizao da antibioticoterapia, alm da observao da funo renal, as variveis descritas no quadro 2.

Recomendao: Deve-se individualizar o esquema teraputico considerando as alteraes farmacodinmicas dos antibiticos no indivduo crtico. A utilizao de medidas de funo renal pode ser um dos critrios para adequao de drogas que apresentam maior probabilidade de sobrecarga renal. Nesse caso, deve-se utilizar o clearance de 8, 12 ou 24 horas, evitando-se o uso de frmulas para estimar funo renal. Todavia recomenda-se a dosagem de nveis sricos de algumas drogas para

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melhor adequao teraputica e menor dano renal, como glicopeptdeos e aminoglicosdeos .

Quadro 2 Diferentes caractersticas farmacocinticas dos antibiticos (hidroflicos e lipoflicos) e as provveis mudanas nos pacientes crticos
Classe de antibiticos Vd: volume de O Vd aumenta distribuio com a (L/Kg) mudana hdrica? Sim A concentrao Plasma mxima diminui T1/2(hs) com a mudana hdrica? Sim 2-3 Protena ligante Clearence foi alterado em pacientes crticos? Varia de acordo com a funo renal Varia de acordo com a funo renal (algumas excees) Varia de acordo com a funo renal Varia de acordo com a funo renal clearence de teicoplamina elevado em hipoalbunemia Pode diminuir com a colestase A monitorizao teraputica necessria? Sim, para garantir Cmax e clearence adequado No

Aminoglicosdeos 0.2 - 0.3 (consistente com o lquido extracelular) Beta-lactmicos Varivel, mas consistente com o lquido extracelular Varivel, mas consistente com o lquido extracelular 0.2 - 1.6 Consistente com o lquido extracelular

Baixo

Sim

Sim

20.5 - 2 exceto Baixo exceto ceftriaxona ceftriaxona e 6-9 hs oxacilina 1 exceto ertapenem 4 hs 4-6 vancomicina 80-160 teicoplamina Baixo exceto ertapenem

Carbapenens

Sim

Sim

No

Glicopeptdeos

Sim

Sim

30 55% vancomicina 90% teicoplamina

Sim, para garantir C min plasmtica > 15 mg/ml

Tigeciclina Clindamicina Linezolid

7 - 10 0.6 - 1.2 0.5 - 0.6

Improvvel No Sim

Improvvel Sim Sim

37-66 1.5 - 5 3.5 - 7

73% 79% 65% 90% 31%

No

Diminui o No clearence heptico Alteraes farmacocinticas em doentes crticos provavelmente no significativas No

Colistin

0.18 - 1.5 (assumindo paciente com 60 kg)

Provavelmente Provavelmente

2 - 7.4

desconhecido Varia de acordo com a funo renal

No

Fluoroguinolonas Vd: volume de distribuio (L/Kg)

O Vd aumenta com as alteraes na distribuio de fluidos do paciente crtico? No

A concentrao Plasma mxima diminui T1/2(hs) com alteraes na distribuio de fluidos do paciente crtico? Sim

Protena Clearence Dose normal Ajustar a dose ligante foi alterado na disfuno com a renal? disfuno renal?

Ciprofloxacina

2.1 - 2.7

3 (4-5 hs 20% em idosos) 40% 6 - 8.9 24% 38%

No

400 mg endovenosa 8hs 500-750 mg diria (talvez aumente para 1000mg dirias em pacientes crticos com sepse) 400 mg dirias

Sim

Levofloxacina

0.92 - 1.36

No

Sim

Sim

CrCL= 20-49 ml/Lmin 250-500 mg diria CrCL 10-19 mL/min 250-500mg 48 hs No

Moxifloxacina

2.45 - 3.55

No

Sim

9.3 - 15.6

39% 52%

No

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Gatifloxacina

1.98 - 2.31

No

Sim

6.5 - 9.6

20%

Sim

400 mg dirias

CrCL = 40mL/ min=400mg dose inicial, seguida por 200mg 24hs

8. A DOSE MXIMA DE ANTIMICROBIANOS EFETIVA E SEGURA, QUANDO COMPARADA A DOSES MENORES EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO? Em um estudo coorte prospectivo, foram acompanhados pacientes adultos com sepse grave e choque sptico infectados por bactrias gram-positivas em 25 UTIs27(B). Esses pacientes receberam vancomicina por infuso continua, com o objetivo de verificar o nvel de antibitico ao final do tratamento. Apesar da administrao de vancomicina em altas doses, observou-se que a concentrao da droga se reduzia conforme piora das condies clnicas do paciente, e o contrrio ocorria quando a infeco era revertida. Em ensaio clnico de fase II, 274 pacientes com infeco grave foram randomizados para receber 1 g ou 2 g de Cefpirome28(B). A taxa de resposta clnica e bacteriolgica no apresentou diferena significante entre os grupos, dezoito eventos adversos relacionados droga resultaram em descontinuao do frmaco de dois casos em cada grupo, quatorze eventos adversos foram locais (cinco no grupo 1 g e nove casos no grupo 2 g). Em pacientes com sepse grave a droga foi bem tolerada tanto a administrao de 1 g ou 2 g duas vezes ao dia. A deciso para estabelecer a dose mxima de antimicrobianos nos pacientes com sepse grave e choque sptico pode ser embasada por hipteses fisiopatolgicas das condies spticas que culminam em aumento da pr-carga renal. Desta maneira, vrios infectologistas em todo o mundo sugerem administrar a dose mxima para o tratamento destas condies clnicas. Roberts e Lipman26(D), ao descreverem sobre a otimizao da administrao de antibiticos em doentes crticos, ressaltam a necessidade de considerar diferentes classes e caractersticas farmacocinticas dos antibiticos associados reavaliao do regime recomendado. Deve-se lembrar que a ao microbicida dos antimicrobianos depende de caractersticas diferentes, conforme a classe considerada. Assim, a melhor ao pode ser alcanada pela relao concentrao mxima antimicrobiana (Cmax)/ concentrao inibitria mnima (MIC), como ocorre para os aminoglicosdeos, pelo tempo de concentrao do antimicrobiano acima do MIC (tempo-dependente), como o caso dos -lactmicos, e combinao de concentrao e tempo, medida pela rea sob a curva acima do MIC, como ocorre para as fluoroquinolonas. Recomendao: O uso de dose mxima de antimicrobianos tem como objetivo alcanar nveis sricos e teciduais que sejam efetivos no controle da infeco. Todavia, a escolha da dosagem dos antimicrobianos deve ser estabelecida conforme as diferentes classes e caractersticas farmacocinticas dos antibiticos. Baseado nessas caractersticas pode-se utilizar, por exemplo, dose nica diria de aminoglicosdeo e infuso continua de -lactmicos. 9. O DE-ESCALONAMENTO DA ANTIBIOTICOTERAPIA EFETIVO E SEGURO QUANDO COMPARADO AO NO DE-ESCALONAMENTO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO? O incio precoce da antibioticoterapia de amplo espectro em pacientes spticos apresenta forte recomendao de pesquisas clnicas, uma vez que o risco de morte aumenta conforme o atraso para administrar o antibitico e o uso inadequado13,29,30(B). Ao mesmo tempo, a prevalncia de eventos adversos associados a esta terapia tambm alta31(D). Desta forma, diversos pesquisadores da rea se mobilizam para encontrar estratgias que possam reduzir o uso abusivo dessa interveno. A terapia de de-escalonamento ou descontinuao uma abordagem clnica da administra-

171

o inicial de antibiticos em amplo espectro indicada nas infeces graves. Aps o resultado de culturas, o esquema de antibitico pode ser reduzido baseado na suscetibilidade dos agentes patognicos identificados, e assim limitar a exposio desnecessria, a resistncia droga e a nefrotoxicidade32(D). Essa abordagem est descrita na literatura para pneumonia associada ao ventilador33-35(D), em que a taxa de mortalidade foi menor entre os pacientes submetidos ao de-escalonamento, quando comparados aos que mantiveram a terapia emprica de amplo espectro32(D). Assim, ao considerar que pacientes spticos com foco infeccioso pulmonar so representativos do universo de pacientes spticos internados em unidades de terapia intensiva, sugere-se a utilizao dessa estratgia nos pacientes com sepse grave e choque sptico. Essa preocupao anunciada nas diretrizes e atualizaes de sepse, como sugesto e no recomendao teraputica. Com isso, dever encorajar pesquisadores a mapearem este problema, por meio de ensaios clnicos aleatrios.

Recomendao: O de-escalonamento de antimicrobianos deve ser estabelecido para pacientes com sepse grave e choque sptico, aps disponibilidade dos testes de suscetibilidade do agente etiolgico ou melhora clnica, evitando o aumento de eventos adversos e a seleo de resistncia relacionada terapia de amplo espectro. 10. ANTIBIOTICOTERAPIA COMBINADA PARA O AGENTE ESPECFICO J CONHECIDO EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A MONOTERAPIA PARA O AGENTE INFECCIOSO? Presume-se que ao identificar o patgeno, a escolha da terapia antimicrobiana seja mais efetiva. Entretanto, as opes combinada e isolada so frequentemente questionadas em pacientes spticos. Desta forma, encontrar estudos sobre efetividade e segurana dessas intervenes, torna-se conduta decisiva para eleger a melhor estratgia. Assim, mtodos explcitos e criteriosos foram estabelecidos em uma reviso sistemtica, que compara -lactmicos isolados (monoterapia) com -lactmicos combinados aos aminoglicosdeos em pacientes spticos36(A). Ao avaliarem o desfecho nefrotoxicidade de 45 estudos com 5.213 pacientes, observaram que este evento foi significantemente menor no grupo monoterapia (2%) em relao terapia combinada (9%) (RR: 0,30; IC: 0,23, 0,39; DR: - 7%; NNT: 14). Vinte dos sessenta e quatro estudos includos utilizaram o mesmo -lactmico em ambos os braos do estudo. Nesses estudos, no houve diferena significante entre os grupos (RR 1,02, 95% CI 0,76-1,.38) para o desfecho mortalidade por todas as causas. Entretanto, falha do tratamento foi mais frequente no grupo monoterapia, que apresentou diferena estatstica durante a anlise de subgrupo. Nos estudos que comparam diferentes -lactmicos, tanto falha quanto mortalidade foram mais frequentes no grupo que recebeu terapia combinada. O desfecho falha foi altamente significativo, enquanto a mortalidade atingiu significncia apenas com anlises de subgrupo. Esses estudos demonstram vantagens ao usarem -lactmicos de amplo espectro em monoterapia quando comparados a um espectro mais restrito de -lactmicos combinados aos aminoglicosdeos, apesar de uma cobertura igual in-vitro de patgeno. Embora os estudos retrospectivos sejam menos valiosos para responder esta questo, em anlise de 183 episdios de pneumonia associada ao ventilador por P. aeruginosa, a taxa de adequao do antibitico foi significativamente maior no grupo terapia combinada (105 de 116; 90,5%) quando comparados a monoterapia emprica inicial (38 de 67; 56,7%) (p < 0001)37(B). Concluem que o uso da terapia inicial combinada reduziu o risco da terapia inapropriada, associada aumento da mortalidade. Entretanto, a administrao de um nico antibitico efetivo ou terapia combinada efetiva em regime definitivo resultaram em evolues favorveis similares, sugerindo

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que a alterao para monoterapia aps a identificao do agente e do perfil de sensibilidade eficaz e segura. Uma das razes para controvrsias desses achados pode ser a diversidade de espectros dos antimicrobianos utilizados em estratgias de monoterapia.

Recomendao: Pode-se optar pelo uso de -lactmicos de amplo espectro em monoterapia, que apresentam superioridade em relao ao uso de um espectro mais restrito de -lactmicos combinados aos aminoglicosdeos. 11. QUAL O TEMPO IDEAL DE TRATAMENTO COM ANTIBITICOS PARA PACIENTES DIAGNOSTICADOS COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? A motivao para determinar o tempo ideal de administrao dos antibiticos estabelecida pela necessidade de equilibrar o uso de teraputica efetiva e o uso excessivo destes, alm de diminuir o risco de eventos adversos que esto frequentemente associados aos antibiticos. Desta maneira, alguns marcadores inflamatrios so utilizados na tentativa de identificar o tempo ideal desta interveno. Foi realizado ensaio clnico para verificar se algoritmos baseados em medidas sricas de procalcitonina poderiam encurtar o tempo de administrao dos antibiticos em pacientes com sepse grave e choque sptico38(A). O tempo mdio de uso de antibitico entre os guiados pela procalcitonina (n=39) foi de 6,5 dias, comparado com 9,5 dias do grupo controle (n=40). Os autores no observaram diferena na mortalidade e na recorrncia de infeco, evidenciaram apenas diferena do tempo de internao na UTI, com permanncia de menos dois dias no grupo guiado pela procalcitonina (p: 0,03). Embora o estudo clnico seja randomizado, este no foi desenhado para responder especificamente a questo do tempo adequado de antibiticos em pacientes com sepse grave ou choque sptico. Em uma reviso sistemtica, analisou-se o tempo ideal de antibioticoterapia em quinze estudos que incluram 1644 mulheres idosas com infeco do trato urinrio inferior39(A). No houve diferena na eficcia da antibioticoterapia entre curta durao (de 3 a 6 dias) e longa durao (7 a 14 dias). Longos perodos de antibiticos podem estar associados a maiores eventos adversos. Essa evidncia sugere que o tratamento das idosas com infeco do trato urinrio inferior seja otimizado entre 3 e 6 dias. Em um protocolo publicado, planejaram reunir evidncias de ensaios clnicos randomizados que comparam oito dias ou menos com mais de oito dias de terapia antibitica em pneumonia hospitalar de adultos crticos, porm esses dados ainda no esto disponveis40(D). Ao randomizarem pacientes com pneumonia associada ao ventilador para estratgias de descontinuao de antibiticos (tempo mdio = 6,0 4,9 dias) ou tratamento convencional (tempo mdio= 8,0 5,6 dias), no observaram diferenas significativas entre os grupos de comparao para mortalidade e tempo de permanncia na UTI41(A). Esses achados corroboram com as recomendaes determinadas pela Surviving Sepsis Campaign de reduzir o espectro e o tempo da cobertura antibitica, geralmente entre 7 e 10 dias, o que pode contribuir para diminuio do desenvolvimento de superinfeco e/ou resistncia. Sempre considerar o controle do foco e as variveis clnicas na orientao do tempo teraputico. Recomendao: O tempo ideal de administrao dos antibiticos estabelecido pela necessidade de adequar o tempo para se obter efetividade e evitar o uso excessivo e seus efeitos colaterais. Apesar dos estudos citados acima no serem direcionados para pacientes com sepse grave e choque sptico, indicam que tempos menores de teraputica, orientados pela evoluo clnica, podem ser seguros

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no tratamento desses pacientes.

12. A TERAPIA EMPRICA PARA STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTES A OXACILINA EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NO UTILIZAO DESTE CRITRIO EM PACIENTES SPTICOS? A resistncia meticilina tem se tornado um problema comum em diversas instituies42(D). Anlise retrospectiva no perodo de quatro anos, para identificar o perfil epidemiolgico e a sucetibilidade de 286 amostras de culturas, encontraram uma taxa de Staphylococcus aureus resistente meticilina (MRSA) de 52,94%43(B). Durante dois anos no leste da Frana, observaram que a incidncia de culturas positivas de MRSA foi de 0.04 por 1.000 pacientes /dia44(B). No Brasil achados de um coorte prospectivo com 1.031 pacientes, demonstraram que MRSA so responsveis por 95% das infeces estafiloccicas associadas aos dispositivos invasivos encontradas em 5 UTIs de trs hospitais45(B). Outro estudo retrospectivo, conduzido no departamento de emergncia de um hospital coreano, incluiu 231 casos de bacteremia por Staphylococcus aureus. Destes, 27,3% foram S. aureus resistentes meticilina46(B). Neste estudo, a taxa de mortalidade foi de 22%, sendo de 30,2% entre MRSA e 19,6% entre os sensveis (p=0,088). Nos isolados de bacteremia por MRSA 81% foram resistentes a pelo menos trs antimicrobianos. Todos os isolados MRSA (63) foram sensveis vancomicina. Dos isolados de MRSA 47,6% iniciaram a terapia com -lactmicos. Alguns fatores de risco para resistncia foram identificados, tais como: idade avanada, presena de qualquer tipo de cateter, internao hospitalar prvia, histria de cirurgia, terapia antimicrobiana de amplo espectro46-48(B). Na Espanha, as taxas de incidncia e mortalidade de bacteremias por S. aureus tambm foram elevadas. De 213 casos, 61% foram causadas por MRSA com mortalidade de 42,7%, enquanto para as bactrias sensveis a mortalidade foi de 16%49(B). Foi sugerido neste estudo, considerar custo, gravidade da doena, foco da infeco, entre outros, para estabelecer o incio com vancomicina e outros glicopeptdeos. Ao encontrarem elevada incidncia de MRSA entre infeces de pele, recomendaram a mudana da terapia antimicrobiana emprica para cobertura de MRSA50(B). Recomendao: Deve-se considerar a prevalncia de MRSA no hospital. Nos locais em que a frequncia de Staphylococcus aureus resistentes oxacilina elevada e que muitos so multirresistentes, a terapia emprica para estas infeces no deve incluir derivados de -lactmicos. A escolha pode por glicopeptdeos ou oxazolidinona, ponderado o risco de presso seletiva induzida por essas drogas. 13. A TERAPIA EMPRICA PARA INFECO FNGICA EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NO COBERTURA COM ANTIFNGICOS EM PACIENTES SPTICOS? A crescente ocorrncia de infeces fngicas, principalmente Candida sp., e Aspergillus sp, demonstrada por estudos epidemiolgicos envolvendo hospitais e suas unidades de terapia intensiva, principalmente entre pacientes transplantados51,52(B)53-55(D). Este cenrio se reflete em possveis planejamentos da incluso de antifngicos em esquemas de terapia emprica. Dentre os fatores de risco para tais infeces esto: uso de agentes antimicrobianos de amplo espectro, esterides, idades precoces ou avanadas, quimioterapia, doenas malignas, uso de cateter, transplante de rgos, gravidade da doena, insuficincia renal, tempo de permanncia hospitalar, ventilao mecnica, entre outros56(D). Um estudo epidemiolgico multicntrico conduzido no Brasil observou 712 casos de fungemia (definida como o isolamento de Candida sp em hemoculturas), correspondendo a uma taxa de incidncia global de 2,49 casos por 1.000 admisses e 0,37 por 1.000 pacientes-dia57(B).

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A taxa de mortalidade foi de 54%, sendo as espcies mais comuns a C. albicans (40,9%), C. tropicalis (20,9%) e C. parapsilosis (20,5%). Em geral, a diminuio da suscetibilidade ao fluconazol ocorreu em 33 (5%) dos isolados incidentes. A elevada sensibilidade de candidas ao fluconazol nos isolados de hemoculturas deste estudo, associada ao baixo custo e toxicidade da droga pode embasar a escolha deste antifngico como opo teraputica. Diante dos dados epidemiolgicos disponveis, sensato cogitar o incio imediato e adequado dos agentes antifngicos para o controle de infeco fngica e reduo das taxas de mortalidade57-59(B). Aps a reviso da literatura sobre o tratamento de infeces fngicas invasivas em adultos, especialistas em doenas infecciosas, microbiologistas clnicos e epidemiologistas hospitalares de cinco hospitais escolas da Sua prepararam uma diretriz sobre o assunto. Esse estudo avaliou a terapia emprica para pacientes com infeco por Candida, antes da identificao da espcie. Para escolha do antifngico deve-se considerar a presena ou no de neutropenia, sepse grave ou choque sptico, assim como recente exposio aos azlicos. Em pacientes com sepse grave e choque sptico a caspofungina foi sugerida como droga de primeira escolha e formulao lipossomal da anfotericina B e o voriconazol (em no expostos aos azlicos) como drogas alternativas57(B)60(D). Abordagem semelhante foi recomendada pela Sociedade Americana de Doenas Infecciosas, que revisou recentemente as diretrizes para o tratamento de candidases61(D). As recomendaes do painel de peritos so: Pacientes com candidemia e no-neutropnicos: sugerem o uso de fluconazol [dose de ataque de 800 mg (12 mg/kg peso), seguido de 400 mg (6 mg/kg) diariamente ou o uso de uma equinocandina (caspofungina: dose de ataque de 70 mg, seguida de 50mg diariamente ou anidulafungina: dose de ataque de 200 mg, seguida de 100mg diariamente) como terapia inicial para a maioria dos pacientes. Consideram a equinocandina melhor opo se a infeco for por Candida glabrata e o fluconazol se for C. parapsilosis. Formulaes convencional (0,5-1,0 mg/kg diariamente) ou lipdicas (3-5 mg/kg diariamente) de anfotericina B so consideradas boas opes na presena de toxicidade por outras drogas ou no disponibilidade das mesmas. Pacientes com candidemia e neutropnicos: nesses casos recomendam o uso de uma equinocandina ou formulao lipdica de anfotericina B. Em pacientes menos crticos e sem exposio recente aos azlicos o fluconazol considerado uma boa opo. Terapia emprica (pacientes com suspeita de candidase invasiva): as sugestes assemelhamse quelas de candidase comprovada. Apesar da importncia da etiologia fngica nas infeces de corrente sangunea e da necessidade de terapia precoce, o nico estudo randomizado avaliando a incluso de antifngico ao esquema antimicrobiano amplo no tratamento de pacientes spticos em terapia intensiva foi publicado em julho de 200862(A). O estudo incluiu pacientes que estavam em uso de terapia antimicrobiana de amplo espectro por pelo menos quatro dias e persistiram com febre. Os pacientes foram alocados aleatoriamente para fluconazol (800 mg ao dia) ou placebo. Cada um deles foi seguido durante quatro semanas. Observaram que somente 44/122 (36%) daqueles que foram alocados para fluconazol e 48/127 (38%) daqueles que foram alocados para placebo manifestaram o desfecho sucesso (resoluo da febre; ausncia de infeco fngica invasiva; ausncia de interrupo por toxicidade; e nenhuma necessidade para anti-fngico sistmico fora do estudo), com risco relativo de 0,95 (IC 95% 0,69-1,32, p=0,78). A principal razo para falha no tratamento foi a ausncia de resoluo da febre (51% para fluconazol e 57% para placebo). A documentao de candidase invasiva ocorreu em 5% entre os pacientes alocados para fluconazol e em 9% entre pacientes alocados para placebo (RR 0,57, IC 95% 0,22-1,49). Sete pacientes alocados para fluconazol (5%) e 10 pacientes do grupo placebo (10%) manifestaram eventos adversos que motivaram a interrupo do tratamento.

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A interrupo por motivo de resultados anormais de exames hepticos ocorreu em trs pacientes que receberam fluconazol (2%) e em cinco pacientes que receberam placebo (4%). Em funo dos resultados acima, concluem que em adultos crticos com fatores de risco para candidase invasiva, o tratamento emprico com fluconazol no melhora claramente o desfecho, quando comparado ao tratamento com placebo.

Recomendao: Embora a incidncia de infeces fngicas, particularmente por Candida, seja alta, no h evidncias que suportem a indicao de antifngicos na abordagem emprica do paciente sptico. A adio de fluconazol em pacientes que no apresentavam resposta a antimicrobianos de amplo espectro no se mostrou superior ao placebo em um estudo prospectivo, porm poucos pacientes apresentavam candidemia em ambos os braos. Assim, no se pode excluir o potencial benefcio de teraputica emprica e novos estudos avaliando maior casustica e outros antifngicos so necessrios. Considerando a alta incidncia de infeces da corrente sangunea por Candida sp e a importncia do incio precoce da terapia, o uso emprico de antifngicos em pacientes de risco pode ser considerado em pacientes com risco para infeces por esse agente. A elevada sensibilidade de Candida sp ao fluconazol nos isolados de hemoculturas em estudo multicntrico nacional, associada ao baixo custo e toxicidade da droga pode embasar a escolha deste antifngico como opo teraputica. Todavia, na teraputica de infeco estabelecida ou suspeita por Candida sp em pacientes graves, recentes revises indicam o uso de equinocandinas como primeira opo, e as formulaes de anfotericina B como alternativas.

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REFERNCIAS 1. Shapiro NI, Wolfe RE, Wright SB, Moore R, Bates DW. Who needs a blood culture? A prospectively derived and validated prediction rule. J Emerg Med 2008;35:255-64.

2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008;34:17-60. 3. Alexandraki I, Sullivan R, Zaiden R, Bailey C, McCarter Y, Khan A, et al. Blood culture isolates in hemodialysis vascular catheter-related bacteremia. Am J Med Sci 2008;336:297-302. 4. Barenfanger J, Graham DR, Kolluri L, Sangwan G, Lawhorn J, Drake CA, et al. Decreased mortality associated with prompt Gram staining of blood cultures. Am J Clin Pathol 2008;130:870-6. 5. Mier J, Len EL, Castillo A, Robledo F, Blanco R. Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg 1997;173:71-5. 6. Kujath P, Eckmann C, Esnaashari H, Bruch HP. The value of different lavage treatment patterns in diffuse peritonitis. Zentralbl Chir 2007;132:427-32. 7. Bufalari A, Giustozzi G, Moggi L. Postoperative intraabdominal abscesses: percutaneous versus surgical treatment. Acta Chir Belg 1996;96:197-200.

8. Colice GL, Curtis A, Deslauriers J, Heffner J, Light R, Littenberg B, et al. Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions: an evidence-based guideline. Chest 2000;118:1158-71. 9. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-96. 10. Siddiqui S, Razzak J. Early versus late pre-intensive care unit admission broad spectrum antibiotics for severe sepsis in adults (Protocol). Cochrane Database Syst Rev 2008;(2): CD007081. 11. Grossi P, Gasperina DD. Antimicrobial treatment of sepsis. Surg Infect (Larchmt) 2006;7 Suppl 2:S87-91. 12. Sharma S, Kumar A. Antimicrobial management of sepsis and septic shock. Clin Chest Med 2008;29:677-87, ix. 13. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003;31:2742-51. 14. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, Barcenilla F, Escoresca-Ortega A, Ochoa M, et al. Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilatorassociated pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 2007;35:1888-95.

177

15. Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32(11 Suppl):S495-512. 16. Degoricija V, Sharma M, Legac A, Gradiser M, Sefer S, Vucicevi Z. Survival analysis of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy. Croat Med J 2006;47:385-97. 17. Fish DN. Optimal antimicrobial therapy for sepsis. Am J Health Syst Pharm 2002;59 Suppl 1:S13-9. 18. Mihaljevi L, Bedeni B, Mihaljevi S, Majerovi M, Petrovi P, Vasilj I. Microbiological surveillance of the surgical intensive care unit in Zagreba pivot for guideline-based therapy of severe sepsis. Coll Antropol 2007;31:1093-7. 19. Mihaljevi L, Mihaljevi S, Vasilj I, Cavaljuga S, Serdarevi F, Soldo I. Empirical antibiotic therapy of sepsis in surgical intensive care unit. Bosn J Basic Med Sci 2007;7:266-70. 20. Eachempati SR, Hydo LJ, Shou J, Barie PS. Does de-escalation of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia affect the likelihood of recurrent pneumonia or mortality in critically ill surgical patients? J Trauma 2009;66:1343-8. 21. Apisarnthanarak A, Mundy LM. Inappropriate use of carbapenems in Thailand: a need for better education on de-escalation therapy. Clin Infect Dis 2008;47:858-9. 22. Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1549-55. 23. Ballesteros J, Northland R, Wolff M. Gentamicin and amikacin nephrotoxicity: comparative study in patients with initially normal renal function. Rev Med Chil 1989;117:10-7. 24. Schouten JA, Hulscher ME, Trap-Liefers J, Akkermans RP, Kullberg BJ, Grol RP, et al. Tailored interventions to improve antibiotic use for lower respiratory tract infections in hospitals: a cluster-randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2007;44:931-41. 25. Darko W, Medicis JJ, Smith A, Guharoy R, Lehmann DE. Mississippi mud no more: cost-effectiveness of pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to prevent nephrotoxicity. Pharmacotherapy 2003;23:643-50. 26. Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med 2009;37:840-51. 27. Vzquez M, Fagiolino P, Boronat A, Buroni M, Maldonado C. Therapeutic drug monitoring of vancomycin in severe sepsis and septic shock. Int J Clin Pharmacol Ther 2008;46:140-5. 28. Carbon C. Prospective randomized phase II study of intravenous cefpirome 1g or 2g bd in the treatment of hospitalized patients with different infections. Cefpirome Study Group. J Antimicrob Chemother 1992;29 Suppl A:87-94. 29. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, Albanse J, Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003;31:462-7.

178

30. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzlez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2003;9:412-8. 31. Mitka M. Emergency departments see high rates of adverse events from antibiotic use. JAMA 2008;300:1505-6 32. Kollef MH. Providing appropriate antimicrobial therapy in the intensive care unit: surveillance vs. de-escalation. Crit Care Med 2006;34:903-5. 33. Depuydt P, Blot S. Antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia: de-escalation in the real world. Crit Care Med 2007;35:632-3. 34. Kollef MH. Hospital-acquired pneumonia and de-escalation of antimicrobial treatment. Crit Care Med 2001;29:1473-5. 35. Niederman MS. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Curr Opin Crit Care 2006;12:452-7. 36. Paul M, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD003344. 37. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, Barcenilla F, Escoresca-Ortega A, Ochoa M, et al. Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilatorassociated pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 2007;35:1888-95. 38. Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J. Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:498-505. 39. Lutters M, Vogt-Ferrier NB. Antibiotic duration for treating uncomplicated, symptomatic lower urinary tract infections in elderly women. Cochrane Database Syst Rev 2008;(3): CD001535. 40. Pugh R, Grant C, Cooke RPD, Dempsey G. Short course versus prolonged course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults (Protocol). Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD007577. 41. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791-9. 42. Isturiz R. Global resistance trends and the potential impact on empirical therapy. Int J Antimicrob Agents 2008;32 Suppl 4:S201-6. 43. Elouennass M, Sahnoun I, Zrara A, Bajjou T, Elhamzaoui S. [Epidemiology and susceptibility profile of blood culture isolates in an intensive care unit (2002-2005)]. Med Mal Infect 2008;38:18-24.

179

44. Bertrand X, Mouchot L, Jebabli M, Bajolet O, Aho S, Blech MF, et al. Trends of methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Enterobacteriaceae-producing extendedspectrum beta-lactamase (ESBLE) in eastern France: a three-year multi-centre incidence study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008 Nov;27(11):1113-7. 45. Salomo R, Rosenthal VD, Grimberg G, Nouer S, Blecher S, Buchner-Ferreira S, et al. Device-associated infection rates in intensive care units of Brazilian hospitals: findings of the International Nosocomial Infection Control Consortium. Rev Panam Salud Publica 2008;24:195-202. 46. Heo ST, Peck KR, Ryu SY, Kwon KT, Ko KS, Oh WS, et al. Analysis of methicillin resistance among Staphylococcus aureus blood isolates in an emergency department. J Korean Med Sci 2007;22:682-6. 47. Buke C, Armand-Lefevre L, Lolom I, Guerinot W, Deblangy C, Ruimy R, et al. Epidemiology of multidrug-resistant bacteria in patients with long hospital stays. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:1255-60. 48. Lee SS, Kim HS, Kang HJ, Kim JK, Chung DR. Rapid spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a new hospital in the broad-spectrum antibiotic era. J Infect 2007;55:358-62. 49. Garca-Vzquez E, Gmez J, Baos R, Canteras M, Ruiz J, Baos V, et al. A comparative study of patients with methicillin susceptible versus methicillin resistant Staphylococcus aureus bacteremia: epidemiology and prognostic factors. Med Clin (Barc) 2007;128:681-6. 50. Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, Fosheim GE, McDougal LK, Carey RB, et al. Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006;355:666-74. 51. Pugliese F, Ruberto F, Cappannoli A, Perrella SM, Bruno K, Martelli S, et al. Incidence of fungal infections in a solid organ recipients dedicated intensive care unit. Transplant Proc 2007;39:2005-7. 52. Silva V, Daz MC, Febr N; Chilean Invasive Fungal Infections Group. Invasive fungal infections in Chile: a multicenter study of fungal prevalence and susceptibility during a 1-year period. Med Mycol 2004;42:333-9. 53. Alexander B, Pfaller M. Contemporary tools for the diagnosis and management of invasive mycoses. Clin Infect Dis 2006;43:15-27. 54. Colombo AL, Guimares T. Epidemiology of hematogenous infections due to Candida spp. Rev Soc Bras Med Trop 2003;36:599-607. 55. Silveira FP, Husain S. Fungal infections in solid organ transplantation. Med Mycol 2007;45:305-20. 56. Richardson M, Lass-Flrl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 4:5-24. 57. Colombo AL, Nucci M, Park BJ, Nour SA, Arthington-Skaggs B, da Matta DA, et al. Epidemiology of candidemia in Brazil: a nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers. J Clin Microbiol 2006;44:2816-23.

180

58. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3640-5. 59. Nguyen MH, Peacock JE, Tanner DC, Morris AJ, Nguyen ML, Snydman DR, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia. Arch Intern Med 1995;155:2429-35. 60. Flckiger U, Marchetti O, Bille J, Eggimann P, Zimmerli S, Imhof A, et al. Treatment options of invasive fungal infections in adults. Swiss Med Wkly 2006;22;136:447-63. 61. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 62. Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD, Darouiche RO, Karchmer AW, Hadley S, et al. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med 2008;149:83-90.

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XiV. Sepse: Avaliao da Perfuso Tecidual

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 agosto de 2009 Westphal GA, Gonalves ARR, Caldeira Filho M, Silva E, Salomo R, Machado FR, Bernardo WM, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A fonte primria de consulta foi a base de dados Medline atravs de acesso ao servio PubMed de Pesquisa Bibliogrfica em Publicaes Mdicas. Pela interface MeSH (Medical Subject Heading), inseriu-se os descritores da seguinte forma: (severe sepsis OR septic shock AND central venous oxygen saturation OR venous oximetry AND outcome), (severe sepsis OR septic shock AND lactate OR lactic acid AND outcome) (severe sepsis OR septic shock OR circulatory failure OR shock AND central venous oxygen saturation AND mixed venous oxygen saturation). As fontes secundrias consultadas foram as bases de dados Cochrane, Ovid e Trip Database. As buscas foram direcionadas para atender perguntas estruturadas na metodologia P.I.C.O. (Populao, Interveno, Comparao e Outcome ou Desfecho). GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Fornecer orientaes mnimas, aplicveis realidade brasileira, sobre a utilizao de marcadores da perfuso tissular durante a ressuscitao hemodinmica do paciente com sepse grave. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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1. A AVALIAO DA PERFUSO SISTMICA, ATRAVS DA DOSAGEM DO LACTATO, PODE RESULTAR EM MELHOR PROGNSTICO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO? A hipxia tecidual global que ocorre na sepse grave e choque sptico decorrncia da associao entre distribuio heterognea do fluxo sanguneo microvascular, baixo fluxo sistmico (hipxia isqumica) e falncia no metabolismo celular (hipxia citoptica). Consequentemente h anaerobiose e aumento dos nveis de lactato srico, sendo este ltimo decorrente de mltiplos fatores. Ainda, o aumento do lactato muito rpido, proporcional ao defeito oxidativo do metabolismo e gravidade do choque1(D). O valor prognstico da mensurao seriada do lactato em pacientes graves est bem estabelecido1(D)2-5(B). Os nveis de lactato so superiores s variveis derivadas de oxignio na avaliao prognstica6(B) e demonstrou-se que o lactime - o tempo em que o lactato permanece acima de 2 mmol/litro, preditivo de desenvolvimento de disfuno orgnica e de mortalidade na sepse7(B). Os pacientes spticos que integraram o grupo da Terapia Precoce Guiada por Metas apresentaram nveis de lactato srico significativamente inferiores aos do grupo controle, 6 horas (4,9 4,7 mmol/l vs. 4,3 4,2 mmol/l; p 0,01) e 72 horas (3.0 4,4 mmol/l vs. 3,9 4,4 mmol/litro; p 0,02) aps o incio do tratamento8(A). Observou-se que alm dos nveis iniciais do lactato srico serem superiores entre no-sobreviventes quando comparados aos sobreviventes (8 mmol/l vs. 6 mmol/l, p = 0,01), o clearance do lactato era inferior entre os no sobreviventes (12% vs 38%, p = 0,005). Ao se comparar pacientes com baixo clearance de lactato (<10%) com os de alto clearance (>15%), observou-se entre os indivduos que apresentaram baixo clearance, maior probabilidade de ocorrncia de plaquetopenia, de elevao do tempo de tromboplastina parcial, de uso de vasopressor e do escore Acute Physiologic Chronic Heatlh Evaluation II (APACHE II) mais elevado em 12, 24 e 36 horas. Alm disso, houve decrscimo de 11% na probabilidade de morte a cada 10% de incremento no clearance do lactato. Aps 6 horas de ressuscitao, o clearance do lactato < 10% teve sensibilidade de 44,7% e especificidade de 84,4% em predizer mortalidade hospitalar9(B). Estes dados so reforados pelos achados demonstrando que a no obteno do clearance do lactato > 10% resulta em pior prognstico9(B). Recomendaes: A avaliao inicial do lactato tem evidente implicao prognstica, devendo ser medido sempre que houver suspeita de sepse6,7(B). A obteno de clearance de lactato > 10% nas primeiras 6 horas da ressuscitao hemodinmica est relacionado ao melhor prognstico. A aferio seriada do lactato durante a ressuscitao hemodinmica tem maior importncia prognstica do que medidas isoladas10(B). 2. A AVALIAO DA PERFUSO SISTMICA ATRAVS DE DOSAGEM DE SATURAO VENOSA DE OXIGNIO PODE RESULTAR EM MELHOR PROGNSTICO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO? A saturao venosa de oxignio (SvO2) ou a saturao venosa central de oxignio (SvcO2) refletem a relao entre oferta e demanda de oxignio e vem sendo utilizadas como ndices de oxigenao tecidual global durante o tratamento de pacientes graves11(B). Baixos valores de SvcO2 sinalizam baixo dbito cardaco (DC) no infarto agudo do miocrdio12(C), e esto associadas a mais complicaes ps-operatrias13(B), alm de implicarem em maior mortalidade quando presentes admisso na UTI14(B). No incio da sepse, o baixo DC secundrio hipovolmica e/ou disfuno miocrdica (hipxia isqumica) resulta em queda da SvcO215(D). A SvcO2 pode permanecer baixa e o lactato

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manter-se alto apesar da estabilizao da presso arterial mdia (PAM) em seus valores normais, demonstrando que a normalizao da macro hemodinmica no implica em restaurao do metabolismo celular de oxignio16(B). Foi demonstrado em pacientes com sepse grave e choque sptico com lactato duas vezes o valor normal ou hipotensos que, alm da normalizao da presso venosa central (PVC) mantida entre 8 a 12 mmHg, da PAM (> 65 mmHg) e do dbito urinrio (> 0,5 ml/kg/hora), a obteno da SvcO2 > 70% nas primeiras 6 horas de ressuscitao hemodinmica resulta em reduo absoluta da mortalidade em 15%, enfatizando a importncia da restaurao precoce da oferta de oxignio aos tecidos8(A).

Recomendao: Em pacientes com hiperlactatemia (lactato > 2 vezes o valor normal), a orientao teraputica baseada na normalizao precoce da SvcO2 resulta em reduo significativa da mortalidade8(A). 3. A SATURAO VENOSA CENTRAL (SVCO2) PODE SUBSTITUIR A SATURAO VENOSA MISTA (SVO2) DE OXIGNIO? As alteraes da SvO2 refletem o balano entre oferta (DO2) e consumo (VO2) globais de oxignio, configurando um ndice de oxigenao tecidual mesmo sem a determinao do dbito cardaco (DC) ou DO2 e VO217(D). Os valores de DO2 e VO2 obtidos com a monitorizao do DC so similares aos valores obtidos com a terapia guiada pela SvO218(A). A aferio da SvO2 tem valor diagnstico, prognstico e teraputico em pacientes com infarto do miocrdio19(B), em cirurgias de grande porte13(B), em unidades de terapia intensiva (UTIs) clnicas20(C), no ps-operatrio de cirurgia cardaca21(A) e vascular22(B), transplante pulmonar23(C), trauma24(B)25(C)26(D), choque cardiognico27,28(B) e choque sptico29,30(B). No entanto, o uso do cateter da artria pulmonar (CAP) no isento de risco de complicaes. Por outro lado, a insero de cateteres venosos centrais (veia cava superior) est associada menor custo e risco de complicaes e so utilizados rotineiramente nos pacientes graves. Desta forma SvcO2 vem sendo encarada como alternativa mais simples para deteco e orientao teraputica da hipxia tecidual global. Assim como a SvO2, a SvcO2 tambm reflete o balano entre DO2 e VO2, podendo ser utilizado como indicador sequencial da DO2 e para guiar a terapia hemodinmica11(B). No entanto, alguns estudos demonstraram claramente que no h equivalncia numrica entre SvO2 e SvcO217(D)31-34(B). Observou-se que os valores absolutos da SvcO2 no eram suficientemente semelhantes aos da SvO2 para calcular-se a extrao tecidual de oxignio18(A). Observaram ainda que os valores de SvcO2 so (na mdia) 5% maiores que os valores da SvO2, o que deve ser contribuio do sangue desoxigenado que provm do seio coronrio31(B). Mais recentemente, tambm se demonstrou que os valores absolutos de SvO2 e SvcO2 no tm equivalncia numrica32-34(B). Apesar dos valores isolados de SvO2 e SvcO2 no serem intercambiveis, observou-se um paralelismo consistente na anlise sequencial (tendncias) entre SvO2 e SvcO2 em situaes clnicas distintas17(D). Da mesma forma, observou-se que, para basear decises teraputicas, a anlise das tendncias da SvO2 pode ser substituda pela avaliao de tendncias da SvcO232(B). Recomendaes: Valores numricos absolutos da SvcO2 no equivalem aos valores da SvO231-34(B). A anlise das tendncias de SvO2 pode ser substituda pela avaliao das tendncias da SvcO2 durante a ressuscitao hemodinmica32(B). Recomenda-se a manuteno da SvO2 65% ou da SvcO2 70% nas primeiras 6 horas da ressuscitao de pacientes com sepse grave ou choque sptico35(D)

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4. A AVALIAO CONTNUA DA SVO2 MAIS VANTAJOSA QUE A INTERMITENTE? razovel imaginar que variaes da SvO2 possam refletir a relao entre oferta e consumo de oxignio em tempo real. Variaes da SvO2 podem refletir variaes do dbito cardaco e permitir a instituio imediata de manobras teraputicas. A monitorizao contnua da SvcO2 foi utilizada, objetivando valores 70%, nas primeiras 6 horas de abordagem de pacientes com sepse grave ou choque sptico, com reduo significativa de mortalidade8(A). Em pacientes peditricos e adolescentes com choque sptico, o uso da monitorizao contnua da SvcO2 foi determinante para melhora do prognstico36(A). No h informao disponvel comparando o uso da mensurao da SvO2 ou da SvcO2 de forma contnua ou intermitente, ou utilizando a SvO2 ou a SvcO2 mensuradas intermitentemente como avaliao teraputica com implicao prognstica. Desta forma, no possvel afirmar se a monitorizao intermitente equivalente ou inferior. Recomendaes: A avaliao da SvcO2 nas primeiras 6 horas do manuseio de pacientes com sepse grave ou choque sptico pode orientar a teraputica e resultar em reduo significativa da mortalidade8(A). No h dados que permitam concluir que a mensurao contnua seja superior a intermitente, embora a primeira permita que se atinja o alvo teraputico (otimizao em 6 horas) com mais facilidade. 5. A MENSURAO DO LACTATO A INTERVALOS REGULARES TEM IMPLICAO PROGNOSTICA NOS PACIENTES EM SEPSE GRAVE? COM QUE FREQUNCIA DEVE-SE SOLICITAR ESSE EXAME? bem definido que a elevao do lactato plasmtico est associada a pior prognstico em pacientes com choque sptico, bem como a durao dessa elevao2,7(B). Foi mensurada a lactatemia na admisso (tempo zero) e aps 6 horas de manuseio clnico, e verificou-se que o grupo de sobreviventes apresentou clearance de lactato de 38,1 34,6% contra apenas 12,0 51,6% no grupo no sobrevivente (p =,005)10(B). Tambm foi verificada, aps 6 horas de tratamento de pacientes com sepse grave ou choque sptico, reduo maior da lactatemia nos sobreviventes e no grupo com a instituio precoce da Terapia Precoce Guiada por Metas8(A). Recomendaes: A aferio seriada do lactato no tempo zero e aps 6 horas de ressuscitao hemodinmica tem importncia prognstica e deve ser realizada8(A). Dosagens subsequentes de lactato, em intervalos de 6 horas, podem ser necessrias para eventual adequao teraputica. 6. A UTILIZAO DE APARELHOS QUE PERMITAM A AVALIAO DA PERFUSO REGIONAL, COMO A TONOMETRIA GSTRICA, TEM IMPLICAO NO PROGNSTICO DOS PACIENTES? muito antigo o conceito que os fluidos dentro das vsceras ocas tm tenso de O2 e CO2 prxima quela dos tecidos que compe tais vsceras37(D). Em situaes de disxia tissular h acmulo do CO2 nos tecidos devido a dois mecanismos principais: estagnao do fluxo sanguneo, no lavando o CO2 da periferia; e tamponamento com bicarbonato, presente em abundncia nos fluidos tissulares, dos ons [H+] gerados pela lise do ATP na anaerobiose. Neste contexto, a tonometria gstrica, tcnica que utiliza sondas gstricas com balo de materiais permeveis ao CO2 na extremidade distal, nos d o valor do CO2 intraluminal, que pode ser comparado diretamente com o CO2 arterial (CO2 gap), ou utilizado para calcular o pH intramucoso (pHi), atravs da equao

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de Henderson-Hasselbalch. Este balo distal, normalmente de silicone, pode ser preenchido com salina ou com ar, sendo neste caso a medida do CO2 de modo automatizado atravs de aparelho especifico para tal tarefa, dispensando o envio da amostra de salina para o laboratrio. Foram avaliados 260 pacientes admitidos nas suas UTIs com escore APACHE II entre 15 e 2038(A), sendo que em todos foram inseridos tonmetros gstricos, comparando-se o manuseio hemodinmico de maneira usual (grupo controle) ou conforme protocolo dirigido por quedas no pHi (grupo protocolo). Naqueles pacientes, do grupo protocolo, em que houve queda de pHi superior que 0,10 unidades ou pHi < 7,35 eram realizadas manobras para aumentar a oferta de oxignio aos tecidos atravs de infuso hdrica com salina fisiolgica e/ou adio de dobutamina. Os achados foram: para os pacientes admitidos com pHi < 7,35 a sobrevida foi igual nos grupos protocolo e controle (37% vs. 36%), enquanto que naqueles pacientes admitidos com pHi normal, a sobrevida foi significativamente maior quando comparados o protocolo com o grupo controle (58% vs. 42%; p < 0,01). No entanto, ao se comparar, em 210 pacientes com escore APACHE II mdio de 24, uma vez atingido pHi < 7,35, o tratamento hemodinmico de maneira usual ou de acordo com intervenes atravs da infuso de colide e dobutamina, encontrou-se a mesma mortalidade aps 30 dias nos dois grupos (43,7% no grupo usual versus 40,2 no grupo interveno)39(A). A acidose gstrica intramucosa (pHi diminudo) e a hipercarbia gstrica intramucosa (CO2 gap alargado), so marcadores da disxia da mucosa gstrica, sendo preditores de morbidade e de mortalidade em pacientes crticos40-43(B). A PCO2 da mucosa gstrica foi medida com tonmetro de ar em 95 pacientes no momento inicial da internao e 24 horas aps, sendo que o pHi foi significativamente maior tanto na internao quanto nas 24 horas, comparando os sobreviventes com aqueles que vieram a falecer43(B).

Recomendao: No recomendada a utilizao da tonometria gstrica para guia teraputico. Pacientes nos quais no h normalizao do pHi ou do CO2 gap tem prognstico reservado. 7. A UTILIZAO DE APARELHOS QUE PERMITAM A AVALIAO DA PERFUSO EM NVEL DA MICROCIRCULAO TEM IMPLICAO NO PROGNSTICO DOS PACIENTES? Alteraes marcantes na distribuio do fluxo sanguneo capilar so parte integral da fisiopatologia da sepse grave e na disfuno de mltiplos rgos associada. Utilizando-se a tcnica de polarizao ortogonal espectral (OPS) para visualizao da microcirculao sublingual comparou-se os achados de 50 pacientes com sepse grave e uma coorte de voluntrios saudveis e pacientes sem infeco internados em UTI44(B). Atravs de anlise semi-quantitativa da microcirculao, verificou-se diminuio significativa da densidade vascular e da proporo dos pequenos vasos (< 20 m) perfundidos de 90% para 48 %, comparando os voluntrios e pacientes no spticos versus os pacientes com sepse severa. Estas alteraes da perfuso eram mais notveis nos pacientes que no sobreviveriam. Utilizando-se esta mesma tcnica foi observado prospectivamente um grupo de 49 pacientes com choque sptico, nos quais se realizou anlises a cada 24 horas at resoluo do choque. As alteraes microcirculatrias rapidamente melhoravam nos sobreviventes, e persistiam naqueles que viriam a falecer com disfuno de mltiplos rgos45(B). Recomendao: O prognstico dos pacientes com sepse grave pior quando persistem as alteraes da microcirculao. No h atualmente protocolo de tratamento especfico para estas alteraes.

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REFERNCIAS 1. 2. Mizock BA. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med 1992;20:80-93. Ronco JJ, Fenwick JC, Tweeddale MG, Wiggs BR, Phang PT, Cooper DJ, et al. Identification of the critical oxygen delivery for anaerobic metabolism in critically ill septic and nonseptic humans. JAMA 1993;270:1724-30. Jansen TC, van Bommel J, Mulder PG, Rommes JH, Schieveld SJ, Bakker J. The prognostic value of blood lactate levels relative to that of vital. Critical Care 2008;12:R160. Rivers EP, Kruse JA, Jacobsen G, Shah K, Loomba M, Otero R, et al. The influence of early hemodynamic optimization on biomarker patterns of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2007;35:2016-24. Mikkelsen ME, Miltiades AN, Gaieski DF, Goyal M, Fuchs BD, Shah CV, et al. Serum lactate is associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shock. Crit Care Med 2009;37:96-104. Bakker J, Coffernils M, Leon M, Gris P, Vincent JL. Blood lactate levels are superior to oxygen derived variables in predicting outcome in human septic shock. Chest 1991;99:956-62. Bakker J, Gris P, Coffernils M, Kahn RJ, Vincent JL. Serial blood lactate levels can predict the development of multiple organ failure following septic shock. Am J Surg 1996;171:221-6. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77. Arnold RC, Shapiro NI, Jones AE, Schorr C, Pope J, Casner E, et al. Multi-center study of early lactate clearance as a determinant of survival in patients with presumed sepsis. Shock 2008 Dec 22. Epub ahead of print.

3. 4.

5.

6. 7.

8. 9.

10. Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, Jacobsen G, Muzzin A, Ressler JA, et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:1637-42. 11. Yazigi A, Abou-Zeid H, Madi-Jebara S, Haddad F, Hayek G, Jabbour K. Correlation between central venous oxygen saturation and oxygen delivery changes following fluid therapy. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52:1213-7. 12. Goldman RH, Klughaupt M, Metcalf T, Spivack AP, Harrison DC. Measurement of central venous oxygen saturation in patients with myocardial infarction. Circulation 1968;38:941-6. 13. Pearse R, Dawson D, Fawcett J, Rhodes A, Grounds RM, Bennett ED. Changes in central venous saturation after major surgery, and association with outcome. Crit Care 2005;9:R694-9. 14. Bracht H, Hnggi M, Jeker B, Wegmller N, Porta F, Tller D, et al. Incidence of low central venous oxygen saturation during unplanned admissions in a multidisciplinary intensive care unit: an observational study. Critical Care 2007;11:R2.

187

15. Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: an evidence based review. Crit Care Med 2004;32 (11 Suppl):S451-4. 16. Rady MY, Rivers EP, Nowak RM. Resuscitation of the critically ill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shock index, central venous oxygen saturation, and lactate. Am J Emerg Med 1996;14:218-25. 17. Reinhart K, Rudolph T, Bredle DL, Hannemann L, Cain SM. Comparison of central-venous to mixed-venous oxygen saturation during changes in oxygen supply/demand. Chest 1989;95:1216-21. 18. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, Latini R, Tognoni G, Pesenti A, et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995;333:1025-32. 19. Muir AL, Kirby BJ, King AJ, Miller HC. Mixed venous oxygen saturation in relation to cardiac output in myocardial infarction. Br Med J 1970;4:276-8. 20. Birman H, Haq A, Hew E, Aberman A. Continuous monitoring of mixed venous oxygen saturation in hemodynamically unstable patients. Chest 1984;86:753-756. 21. Plnen P, Ruokonen E, Hippelinen M, Pyhnen M, Takala J. A prospective, randomized study of goal-oriented hemodynamic therapy in cardiac surgical patients. Anesth Analg 2000;90:1052-9. 22. Powelson JA, Maini BS, Bishop RL, Sottile FD. Continuous monitoring of mixed venous oxygen saturation during aortic operations. Crit Care Med 1992;20:332-6. 23. Conacher ID, Paes ML. Mixed venous oxygen saturation during lung transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth 1994;8:671-4. 24. Kremzar B, Spec-Marn A, Kompan L, Cerovi O. Normal values of SvO2 as therapeutic goal in patients with multiple injuries. Intensive Care Med 1997;23: 65-70. 25. Kazarian KK, Del Guercio LR. The use of mixed venous blood gas determinations in traumatic shock. Ann Emerg Med 1980;9:179-82. 26. Rady MY. Patterns of oxygen transport in trauma and their relationship to outcome. Am J Emerg Med 1994;12:107-12. 27. Edwards JD. Oxygen transport in cardiogenic and septic shock. Crit Care Med 1991;19:658-63. 28. Creamer JE, Edwards JD, Nightingale P. Hemodynamic and oxygen transport variables in cardiogenic shock secondary to acute myocardial infarction, and response to treatment. Am J Cardiol 1990;65:1297-1300. 29. Heiselman D, Jones J, Cannon L. Continuous monitoring of mixed venous oxygen saturation in septic shock. J Clin Monit 1986;2:237-45. 30. Krafft P, Steltzer H, Hiesmayr M, Klimscha W, Hammerle AF. Mixed venous oxygen saturation in critically ill septic shock patients: the role of defined events. Chest 1993;103:900-6.

188

31. Chawla LS, Zia H, Gutierrez G, Katz NM, Seneff MG, Shah M. Lack of equivalence between central and mixed venous oxygen saturation. Chest 2004;126:1891-6. 32. Dueck MH, Klimek M, Appenrodt S, Weigand C, Boerner U. Trends but not individual values of central venous oxygen saturation agree with mixed venous oxygen saturation during varying hemodynamic condition. Anesthesiology 2005;103:249-57. 33. Varpula M, Karlson S, Ruokonen E, Petill V. Mixed venous oxygen saturation cannot be estimated by central venous oxygen saturation in septic shock. Int Care Med 2006;32:1336-43. 34. Ho KM, Harding R, Chamberlain J. The impact of arterial oxygen tension on venous oxygen saturation in circulatory failure. Shock 2008;29:3-6. 35. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving

Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.
36. de Oliveira CF, de Oliveira DS, Gottschald AF, Moura JD, Costa GA, Ventura AC,

et al. ACCM/PALS haemodynamic support guidelines for paediatric septic shock: an outcomes comparison with and without monitoring central venous oxygen saturation. Intensive Care Med 2008;34:991-3.
37. Dawson AM, Trenchard D, Guz A. Small bowel tonometry assessment of small gut oxygen tension in dog and man. Nature 1965;206:943-4. 38. Gutierrez G, Palizas F, Doglio G, Wainsztein N, Gallesio A, Pacin J, et al. Gastric intramucosal pH as a therapeutic index of tissue oxygenation in critically ill patients. Lancet 1992;339:195-9. 39. Gomersall CD, Joynt GM, Freebairn RC, Hung V, Buckley TA, Oh TE. Resuscitation of critically ill patients based on the results of gastric tonometry: a prospective, randomized, controlled trial. Crit Care Med 2000;28:607-14. 40. Marik PE. Gastric intramucosal pH. A better predictor of multiorgan dysfunction syndrome and death than oxygen-derived variables in patients with sepsis. Chest 1993;104:225-9. 41. Schlichtig R, Mehta N, Gayowski TJ. Tissue-arterial PCO2 difference is a better marker of ischemia than intramucosal pH (pHi) or arterial pH-pHi difference. J Crit Care 1996;11:51-6. 42. Maynard N, Bihari D, Beale R, Smithies M, Baldock G, Mason R, et al. Assessment of splanchnic oxygenation by gastric tonometry in patients with acute circulatory failure. JAMA 1993;270:1203-10. 43. Levy B, Gawalkiewicz P, Vallet B, Briancon S, Nace L, Bollaert PE. Gastric capnometry with air-automated tonometry predicts outcome in critically ill patients. Crit Care Med 2003;31:474-80. 44. De Backer D, Creteur J, Preiser JC, Dubois MJ, Vincent JL. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:98-104. 45. Sakr Y, Dubois MJ, De Backer D, Creteur J, Vincent JL. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock. Crit Care Med 2004;32:1825-31.

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XV. Sepse: Ressuscitao Hemodinmica

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 07 de julho de 2009 Westphal G, Silva E, Salomo R, Machado F, Bernardo WM, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A fonte primria de consulta foi a base de dados MEDLINE atravs de acesso ao servio PubMed de Pesquisa Bibliogrfica em Publicaes Mdicas. Pela interface MeSH (Medical Subject Heading), inseriu-se os descritores da seguinte forma: (severe sepsis OR septic shock AND early goal directed therapy), (severe sepsis OR septic shock AND early goal directed therapy OR central venous oxygen saturation OR venous oximetry), (severe sepsis OR septic shock OR critically ill AND right atrial pressure OR central venous pressure OR cvp AND pulmonary artery occlusion pressure OR POAP AND pulmonary artery catheter AND arterial pressure OR pulse pressure variation AND fluid responsiveness OR volume expansion OR fluid resuscitation OR cardiac preload), (severe sepsis OR septic shock OR critically ill AND fluid resuscitation OR crystalloids OR colloids OR albumin OR synthetic colloids), (severe sepsis OR septic shock AND ressuscitation AND vasopressors OR dopamine OR norepinephrine OR epinephrine OR vasopressine), (severe sepsis OR septic shock AND ressuscitation AND inotropics OR dobutamine, OR dopamine OR epinephrine OR Isoproterenol OR Milrinone OR Amrinone OR levosimendan), (severe sepsis OR septic shock OR critically ill AND hemodynamics AND bicarbonate OR bicarbonate therapy AND acidosis OR lactic acidosis), (severe sepsis OR septic shock OR critically ill AND volume expansion OR fluid resuscitation OR positive fluid balance OR negative fluid balance OR fluid balance OR fluid management OR fluid therapy). As fontes secundrias consultadas foram as bases de dados Cochrane, Ovid e Trip Database. As buscas foram direcionadas para atender perguntas estruturadas na metodologia P.I.C.O. (Populao, Interveno, Comparao e Outcome ou Desfecho). GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados)

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais OBJETIVO Fornecer orientaes, aplicveis realidade brasileira, sobre aspectos fundamentais da ressuscitao hemodinmica do paciente com sepse grave. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado

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INTRODUO Pacientes com sepse grave e choque sptico apresentam vasodilatao e grandes perdas hdricas para o espao intersticial que podem somar-se depresso miocrdica. O consequente comprometimento do fluxo sanguneo pode resultar em isquemia de extensos territrios que, se no revertida precocemente, precipita o desenvolvimento de disfuno de mltiplos rgos elevando a chance de bito1(B). Na fase inicial do tratamento deve-se buscar a reverso precoce da hipxia tecidual pela restaurao do fluxo sanguneo global (fluxo sanguneo = dbito cardaco - DC), obtida com reposio volmica agressiva e/ou uso de vasopressores e de inotrpicos. A escolha da opo teraputica mais apropriada deve ser norteada por metas pr-determinadas, com nfase nos marcadores de fluxo e de oxigenao tecidual. A ateno aos marcadores hemodinmicos permite avaliar a resposta dos pacientes s medidas teraputicas, ajust-las de forma a obter o maior benefcio, e evitar iatrogenias. Os questionamentos que se seguem buscam respostas devidamente embasadas a tpicos fundamentais da ressuscitao hemodinmica do paciente com sepse grave e choque sptico.

1. A RESSUSCITAO HEMODINMICA PRECOCE GUIADA POR METAS EST INDICADA EM TODOS OS PACIENTES COM SEPSE GRAVE? A Terapia Precoce Guiada por Metas uma estratgia de ressuscitao hemodinmica que busca atingir objetivos hemodinmicos com a readequao da oferta de oxignio aos tecidos antes que a disfuno de mltiplos rgos se desenvolva2,3(A). Esta estratgia est indicada em pacientes com sepse grave e lactato srico superior a 4 mmol/l, ou hipotenso refratria (PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg) infuso hdrica inicial e precoce de 20 a 30 ml/kg de cristalide, ou dose correspondente de colide2(A). As seguintes metas devem ser alcanadas num prazo de 6 horas: presso venosa central (PVC) entre 8-12 mmHg, presso arterial mdia (PAM) 65 mmHg, dbito urinrio 0,5 ml/kg/hora e saturao venosa central de oxignio (SvcO2) 70%. Vrios estudos demonstraram que a aplicao desta estratgia, neste contexto, est associada reduo significativa do risco de morte2(A)4(B)5(D). Originalmente, foi demonstrado reduo do risco absoluto de morte em 16% (NNT = 6)2(A). Recomendao: A Terapia Precoce Guiada por Metas est recomendada para pacientes spticos graves que apresentem hipotenso refratria a volume e/ou lactato srico elevado ( 4 mmol/l)2(A). No h evidncias que justifiquem seu uso quando hipotenso e hiperlactatemia esto ausentes2(A)1,6(B). 2. EXISTE BENEFCIO EM MONITORAR A SATURAO VENOSA CENTRAL DE OXIGNIO (SVCO2)? A SvcO2 < 60% sinalizador de baixo DC no infarto agudo do miocrdio7(C), e associada a maior mortalidade quando presente admisso na unidade de terapia intensiva (UTI)8(B). Em razo da m distribuio do fluxo sanguneo e baixo aproveitamento tecidual de oxignio, a SvcO2 pode estar elevada (> 70%) em pacientes spticos1(B). No incio da sepse, o baixo aproveitamento tecidual de oxignio ao baixo DC relacionado hipovolemia e/ou disfuno miocrdica (hipxia isqumica), e a SvcO2 resulta diminuda1(B). Em 762 pacientes foi observado que os benefcios obtidos com base nos valores de oferta e consumo de oxignio obtidos com a monitorizao do DC foram similares aos obtidos com a terapia guiada pela saturao de oxignio do sangue venoso misto (SvO2)9(A). Em estudo observacional que incluiu 36 pacientes graves, notou-se que aps a expanso hdrica e estabilizao da PAM, 31 ainda apresentavam SvcO2 < 65% e lactato > 2 mmol/l. S a partir de oferta hdrica adicional houve normalizao do lactato e da SvcO28(B). A comparao de dois grupos de pacientes com sepse grave, com e sem orientao teraputica

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pela SvcO2, demonstrou que os objetivos das variveis mecnicas tradicionais (PAM, PVC e dbito urinrio) foram alcanados em ambos os grupos. No entanto, a SvcO2 foi significativamente maior e a mortalidade significativamente menor no Grupo 12(A).

Recomendao: A restaurao da estabilidade hemodinmica baseada em variveis mecnicas tradicionais como PAM, PVC e dbito urinrio no suficiente para a restaurao da oxigenao tecidual e resultar em benefcio em termos de prognstico2(A)8(B). A orientao teraputica baseada na SvcO2 e na sua normalizao precoce resulta na recuperao do fluxo sanguneo9(A) e reduo significativa da mortalidade2(A). Assim, recomenda-se sua monitorizao. 3. H VANTAGENS PROGNOSTICAS EM MONITORIZAR A SVCO2 APS A FASE DE RESSUSCITAO? POR QUANTO TEMPO APS O INCIO DA RESSUSCITAO ESSAS METAS DEVEM SER PERSEGUIDAS? Em estudo clnico randomizado alcanou-se o objetivo teraputico em 95% dos pacientes com sepse grave e choque sptico em que se buscou a restaurao da SvcO2 > 70% em 6 horas. No grupo controle, a SvcO2 no fez parte dos objetivos teraputicos. Apenas 60% destes pacientes alcanaram SvcO2 > 70% (p < 0,001). Em ambos os grupos utilizaram-se tambm as seguintes metas: PVC 8 cmH2O, PAM 65 mmHg e Dbito Urinrio 0,5 ml/kg/hora. Atingir a meta de SvcO2 > 70% em 6 horas esteve associada a redues significativas da mortalidade hospitalar (p = 0,009), do tempo de ventilao mecnica (p = 0,001) e da permanncia hospitalar (p = 0,001)2(A). Vrios outros estudos de controle tm corroborado estes benefcios5(D). Entretanto, no est claro que exista benefcio em se objetivar manter uma SvcO2 acima de 70% aps a fase inicial da ressuscitao (6 primeiras horas). possvel que o benefcio alcanado se estenda pelas primeiras 24 horas, embora no haja evidncias que suportem essa conduta. Recomendao: Atingir precocemente a meta teraputica de SvcO2 > 70% tem impacto sobre a mortalidade, portanto deve ser cumprida o mais precocemente possvel, preferencialmente nas 6 primeiras horas de tratamento2(A). possvel que exista benefcio na manuteno desses parmetros otimizados durante as primeiras 24 horas de ressuscitao. 4. O USO DE PARMETROS PARA AVALIAR A ADEQUAO DA REPOSIO VOLMICA (PVC, POAP, VARIVEIS DINMICAS) TM UTILIDADE NA PRTICA CLNICA DIRIA? Durante a fase de ressuscitao do choque, a avaliao mais adequada da reposio volmica se d pela aferio da responsividade cardiovascular (RC) infuso hdrica. A avaliao da RC auxilia na diferenciao entre a necessidade de intensificar a expanso volmica e a indicao de inotrpicos para reverso da hipxia tissular. 5. AVALIAO ESTTICA DA RESPONSIVIDADE CARDIOVASCULAR: PRESSO VENOSA CENTRAL (PVC) E PRESSO DE OCLUSO DA ARTRIA PULMONAR (POAP) Embora as presses de enchimento ventricular figurem como mtodos preferenciais de avaliao da RC, evidncias recentes enfatizam a baixa sensibilidade e especificidade da PVC e da POAP para este fim10-12(B)13(C). Em estudo prospectivo que envolveu 44 voluntrios saudveis, foi observado que tanto o valor inicial quanto a variao da PVC e da POAP aps infuso de volume no foram capazes de predizer a RC a volume10(B).

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A anlise retrospectiva de 96 pacientes spticos demonstrou que a PVC < 8 mmHg e a POAP < 12 mmHg no foram capazes de predizer a responsividade a volume, com razo de verossimilhana positiva de 1,34 e 1,57, respectivamente. O uso combinado das presses de enchimento tambm no melhorou a acurcia das variveis12(B). Pacientes com sepse grave ou choque sptico foram estudados utilizando-se a PVC entre 8 e 12 mmHg (associada PAM, dbito urinrio e SvcO2) como um dos objetivos da ressuscitao hemodinmica precoce. No grupo controle (sem aferio da SvcO2), a mdia da PVC ao final das 6 horas foi 11,8 6,8 mmHg, enquanto no grupo tratamento (com SvcO2) a mdia da PVC foi 13,8 4,4 mmHg. A PVC ao final das primeiras 6 horas esteve acima ou abaixo do objetivo inicial na maior parte dos pacientes. A PVC no grupo controle (com maior taxa de mortalidade) apresentou a mdia da PVC mais prxima do objetivo inicial, se comparada mdia do grupo tratamento. Deste modo, utilizar valores de PVC entre 812 mmHg como meta exclusiva durante a ressuscitao hemodinmica inicial em pacientes com sepse grave ou choque sptico pode produzir dano, principalmente se a ressuscitao volmica for interrompida em pacientes responsivos com PVC > 8 mm Hg, mas que ainda no tenham alcanado a principal meta teraputica: SvcO2 70%2(A)14(D). Em pacientes spticos foi observado que PVC e POAP no foram capazes de discriminar indivduos responsivos dos no responsivos a volume (rea sob a curva ROC: PVC = 0,51 0,12; POAP = 0,40 0,09)11(B). Outros estudos semelhantes observaram os mesmo achados15-18(B).

Recomendao: Os valores mdios da PVC e da POAP, bem como a variao destas presses aps prova de volume no discriminam indivduos responsivos dos no responsivos10-12,14-18(B). A PVC deve ser associada a outros parmetros clnicos como PAM, dbito urinrio e SvcO2 para subsidiar a teraputica2(A). Entretanto, em locais onde os mtodos dinmicos no estejam disponveis podese basear a ressucitao hemodinmica na PVC, pois sua otimizao garantiria o recebimento de quantidade minimamente suficiente de volume. 6. AVALIAO DINMICA DA RESPONSIVIDADE CARDIOVASCULAR: VARIAO RESPIRATRIA DA PRESSO ARTERIAL (PP) E VARIAO RESPIRATRIA DA PVC (PVC) Na anlise do traado da presso arterial em 40 pacientes spticos sob ventilao mecnica, constatou-se que a variao respiratria da presso de pulso arterial (Pp) tem alta sensibilidade (94%) e especificidade (96%) na identificao de indivduos responsivos (Pp > 13%) e no responsivos (Pp < 13%), conferindo razo de verossimilhana positiva de 23,511(B). Estes dados foram corroborados em estudos prospectivos subsequentes15,16(B). O mtodo validado para pacientes sob ventilao mecnica controlada, volume corrente entre 8 e 12 ml/kg e com ritmo sinusal11(B). Na avaliao de 23 pacientes spticos, observou-se que a diferena de amplitude da onda pletismogrfica (Pplet) reflete o comportamento de Pp e capaz de diferenciar responsivos de no responsivos com sensibilidade de 94%, especificidade de 80% e razo de verossimilhana positiva de 4,7 (rea sob a curva ROC = 0,94)17(B). Dois outros estudos corroboram estes achados18,19(B). A variao respiratria da PVC (PVC) como preditor da RC foi estudada em 33 pacientes20(B). Foram includos pacientes em ventilao espontnea (36%) e sob ventilao mecnica (64%), nestes, a PVC foi aferida durante breve desconexo do ventilador mecnico. A queda inspiratria de 1 mmHg na PVC demonstrou sensibilidade de 84%, especificidade de 94% e razo de verossimilhana positiva de 14, para deteco de pacientes responsivos expanso hdrica. Foram excludos os pacientes que no gerassem esforo inspiratrio suficiente para reduzir a POAP em 2 mmHg. Portanto, na vida real e na ausncia da verificao da POAP, deve-se considerar a

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possibilidade de falso negativo quando PVC < 1 mmHg encontrado20,21(B). Foram ainda estudados 21 pacientes, onde se observou que a PVC no foi capaz de predizer a RC. Nove pacientes foram ventilados em presso de suporte e em quatro pacientes no houve reduo inspiratria de 2 mmHg na POAP22(C).

Recomendao: A Pp um mtodo simples, sensvel e especfico para avaliao da RC em pacientes com instabilidade hemodinmica e sob ventilao mecnica controlada11,15,16(B). A Pplet uma alternativa no invasiva pp17,18(B). A variao inspiratria da PVC, apesar de sensvel e especfica na identificao da RC, tem sua aplicabilidade limitada pela necessidade de aferio da variao concomitante POAP para evitar falso-negativos21(B).
7. NA REPOSIO VOLMICA, EXISTE BENEFCIO EM TERMOS DA EVOLUO CLNICA COM A UTILIZAO DE SOLUES COLIDES (NATURAIS OU SINTTICOS) EM DETRIMENTO DOS CRISTALIDES? EXISTE BENEFCIO NO USO DA ALBUMINA EM ALGUMA SUBPOPULAO ESPECFICA? Em reviso sistemtica incluindo 30 ensaios clnicos randomizados, totalizando 1419 pacientes, comparou-se o uso da albumina humana com cristalides em pacientes graves e hipovolmicos, grandes queimados ou hipoalbuminmicos. Concluiu-se que a o uso da albumina humana estava associada ao aumento de 6% no risco de morte23(B). Outra reviso sistemtica analisou 37 ensaios clnicos randomizados. Vinte e seis compararam colides com cristalides (n = 1622). A ressuscitao volmica com colides esteve associada com aumento de 4% no risco absoluto de morte, sem que se observassem resultados diferentes em subgrupos de pacientes de diferentes patologias que requeiram ressuscitao volmica24(B). Em reviso sistemtica mais recente, foram identificados 63 estudos, dos quais 55 apresentaram dados relacionados mortalidade. Vinte e trs compararam cristalide com albumina humana, 16 compararam cristalide com infuso de hidroxietil starch, 11 compararam cristalide com gelatina modificada, nove compararam cristalide com dextran e oito compararam dextran em cristalide hipertnico com cristalide isotnico. No houve diferena na mortalidade aps 28 dias de seguimento, permanncia em ventilao mecnica, na UTI e hospitalar, bem como na durao de terapia renal substitutiva e no nmero de disfunes orgnicas25(B). O estudo SAFE, um ensaio clnico randomizado realizado em 16 hospitais da Oceania, incluiu 6997 pacientes que necessitaram de ressuscitao hdrica por depleo volmica. Compararamse os efeitos da ressuscitao hdrica realizada com albumina 4% e com soluo salina sobre a mortalidade. No houve diferena na mortalidade aps o 28 dia, permanncia em ventilao mecnica, na UTI e hospitalar, bem como na durao de terapia renal substitutiva e no nmero de disfunes orgnicas26(B). Na anlise de subgrupos do estudo SAFE, observou-se mortalidade ao 28 dia significativamente maior (p = 0,009) entre pacientes vtimas de trauma crnioenceflico (TCE) grave que receberam colide. Esta diferena se confirmou em avaliao post hoc em que se analisou a mortalidade em um ano27(B). Entre pacientes spticos houve uma tendncia a menor mortalidade entre aqueles que receberam colide (p=0,09)26(B). No se observou benefcios da infuso de albumina nos indivduos com albumina basal 25 g/l28(B). Novos estudos so necessrios para deixar mais claro o papel dos colides nesses subgrupos.

Recomendao: No h benefcios na utilizao do uso de colides como expansores plasmticos durante a ressuscitao volmica em pacientes graves. Pacientes spticos tambm no parecem se benefi-

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ciar de seu uso26(B). No h, at o presente momento, subpopulao especfica que se beneficie da infuso de colides26-28(B).

8. EXISTE UM VASOPRESSOR IDEAL PARA SER UTILIZADO NO PACIENTE SPTICO? A infuso de drogas vasopressoras deve ser iniciada em pacientes spticos sempre que a expanso volmica no for suficiente para restaurar a presso arterial e a perfuso orgnica4(B)29(D). Os efeitos dos vasopressores tm sido avaliados em vrios estudos no cegos. Observou-se que tanto a dopamina quanto a noradrenalina so capazes de produzir elevaes consistentes na PAM de pacientes spticos. No entanto, a noradrenalina mais potente que a dopamina e provavelmente mais efetiva na reverso do choque sptico30,31(A)32-34(B)35(D). Em estudo prospectivo e randomizado que envolveu 32 pacientes spticos, comparou-se dopamina noradrenalina. O choque sptico foi revertido em 31% dos pacientes em que se infundiu dopamina contra 93% dos que receberam noradrenalina30(A). Os resultados dos estudos que avaliaram o efeito dos vasopressores sobre a perfuso esplncnica so mistos32(B)36,37(A). Comparando-se os efeitos da dopamina, noradrenalina e adrenalina em pacientes com choque sptico, os efeitos da dopamina e da noradrenalina sobre a circulao esplncnica so similares38(B). Em indivduos hipovolmicos, a vasoconstrico deletria para a funo renal29(D). Um ensaio clnico randomizado analisou 328 pacientes graves que apresentaram disfuno renal aguda para testar a hiptese de proteo renal proporcionada pela administrao de baixas doses de dopamina. No houve qualquer diferena entre nvel de creatinina, necessidade de dilise, dbito urinrio e tempo de recuperao da funo renal39(A). Outros estudos sustentam a hiptese de que a noradrenalina tende a otimizar o fluxo sanguneo renal e a resistncia vascular renal em pacientes com choque sptico que tenham recebido expanso volmica adequada40,41(B)42(C). Um recente estudo observacional incluiu 1058 pacientes que apresentaram choque em algum momento da internao. Houve aumento significativo da mortalidade na UTI (p < 0,02) e hospitalar (p < 0,01) entre pacientes que utilizaram dopamina quando comparados aos indivduos que no utilizaram este frmaco. A mortalidade no aumentou entre pacientes que receberam noradrenalina43(B). A infuso de adrenalina pode ser utilizada como alternativa em pacientes que no respondem expanso volmica ou infuso de outras catecolaminas. Este frmaco provoca evidente elevao da PAM em indivduos no responsivos a dopamina ou noradrenalina. No entanto, a adrenalina reduz a perfuso esplncnica e renal e provoca elevaes dos nveis do lactato srico31(A)32,38,44(B). A vasopressina um hormnio normalmente liberado pela hipfise em resposta hipovolemia e ao aumento da osmolaridade plasmtica. Provavelmente pela depleo da reserva hipofisria. Esta liberao tende a ser menor ou at mesmo interrompida em pacientes com choque sptico. Um tero dos pacientes com choque sptico desenvolvem deficincia relativa de vasopressina45(B)46(C)29(D). Pequenos estudos observacionais47,48(B) e randomizados49,50(B) vm demonstrando que a administrao de baixas doses (0,01 a 0,04 unidades/min) de vasopressina em pacientes com choque sptico refratrio a catecolaminas resulta em incremento da presso arterial e reduo da infuso das catecolaminas. No entanto, a vasopressina causa m perfuso esplncnica51,52(B). Recentemente, um estudo duplo-cego e randomizado que incluiu 778 pacientes com choque sptico, comparou indivduos que utilizaram vasopressina associada noradrenalina com outros que utilizaram apenas noradrenalina. No houve diferena na mortalidade global. Observou-se, no entanto, que os pacientes menos graves (5 to 14 g de noradrenalina no momento da incluso) tiveram significativa reduo da mortalidade no grupo vasopressina, ao

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contrrio dos pacientes mais graves (>15 g de noradrenalina). Estes dados sugerem que a precocidade da infuso do vasopressor (e de outras terapias) o fator decisivo, mais do que o agente vasopressor especfico53(A).

Recomendaes: Tanto a dopamina quanto a noradrenalina (administrados por cateter central sempre que possvel) so frmacos de primeira escolha em pacientes com choque sptico35(B). No entanto, a noradrenalina mais potente que a dopamina e provavelmente mais efetiva na reverso do choque sptico em determinados pacientes30,31(A)34(B); A infuso de vasopressores deve ser precedida e/ou acompanhada de expanso volmica adequada35(B); Adrenalina no frmaco de primeira escolha em pacientes com choque sptico35(B). Podese considerar o uso de adrenalina como droga alternativa em pacientes com choque sptico e hipotenso refratria a outros vasopressores31(A)44(B); Doses baixas de dopamina no devem ser utilizadas para proteo renal39(A); O uso de baixas doses (0,01 a 0,04 unidades/min) de vasopressina em pacientes com choque refratrio a expanso volmica adequada e administrao de catecolaminas resulta na recuperao da presso arterial. No frmaco de primeira escolha51,52(B). A associao de vasopressina com noradrenalina no traz benefcios sobre a mortalidade53(A). 9. EXISTE UM INOTRPICO IDEAL PARA SER UTILIZADO NO PACIENTE SPTICO COM SINAIS DE DISFUNO MIOCRDICA? O quadro hemodinmico da sepse caracterizado pelo estado hiperdinmico com presso arterial baixa ou normal, e resistncia vascular sistmica baixa. Apesar do DC frequentemente ser normal em pacientes spticos que receberam expanso volmica adequada, vrios autores demonstraram haver disfuno miocrdica (queda da frao de ejeo do ventrculo esquerdo, dilatao ventricular, baixa resposta contrtil expanso volmica) em boa parte destes pacientes4,35(B)29(D). Diante da manuteno de sinais de hipofluxo aps a expanso volmica adequada e administrao de vasopressores, deve-se considerar o uso de inotrpicos para que se alcance precocemente as metas teraputicas pr-estabelecidas em termos de SvcO22(A)4(B)29(D). Estudo clnico incluiu 263 pacientes randomizados em dois grupos: o grupo tratamento, que utilizou a Terapia Precoce Guiada por Metas com monitorizao da SvcO2 alm da PAM, PVC e dbito urinrio, e o grupo controle, no qual a SvcO2 no foi levada em conta. Com o objetivo de normalizar a SvcO2 nas primeiras 6 horas de tratamento, o grupo tratamento recebeu maior expanso volmica (5 vs 3,5 l; p < 0,001), mais transfuso de hemcias (p < 0,001) e maior terapia inotrpica com dobutamina (13,7 vs 0,8%, p < 0,001). A terapia inotrpica foi iniciada sempre que a meta de SvcO2 no era alcanada aps a otimizao da volemia e da massa eritrocitria. A mortalidade foi significativamente menor no grupo tratamento (30,5 vs 46.5%, p < 0,009)2(A). Outros estudos demonstraram que para situaes onde no h obteno dos objetivos de PAM, DC e/ou oxigenao tecidual apenas com expanso hdrica e vasopressores (dopamina ou noradrenalina), a associao da dobutamina uma boa estratgia para elevar o DC, a oxigenao tecidual e a PAM54,55(A). No entanto, a supranormalizao das variveis hemodinmicas no traz vantagens prognosticas quando comparada obteno da normalizao do DC ou da saturao venosa mista de oxignio (SvO2)9(A). A supranormalizao do DC e da oferta de oxignio com doses elevadas de dobutamina est associada a aumento significativo da mortalidade53(A). A infuso de adrenalina, apesar de influenciar positivamente o dbito cardaco, por se tratar de potente inotrpico, est fortemente associada a prejuzo de perfuso regional31(A)44,56(B).

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Os inibidores da fosfodiesterase (amrinona e milrinona) so vasodilatadores de meia vida longa, que podem provocar hipotenso prolongada, exigindo associao de vasopressores. Pequenos estudos demonstraram seus efeitos positivos sobre o DC, porm, no possvel analisar (por razes amostrais) seus efeitos sobre o prognstico57(A)58,59(B). Poucos estudos avaliaram o uso do isoproterenol na sepse e choque sptico. Embora promova elevaes significativas do DC, pode provocar hipotenso e taquicardia resultando em isquemia cardaca60(B)61(C). O levosimendan um sensibilizador de clcio favorecendo o acoplamento actina-miosina e melhora a contratilidade cardaca sem elevar o consumo de oxignio do micito. Alm disso, abre os canais de K+ ATP dependentes, causando vasodilatao. No h grandes estudos em pacientes spticos que respaldem o seu uso. Dois ensaios clnicos (REVIVE II e SURVIVE) estudaram pacientes com insuficincia cardaca descompensada e frao de ejeo < 35%. Embora o primeiro (n = 600) tenha demonstrado que o levosimendan est associado melhora clnica e reduo na permanncia hospitalar, o segundo (n = 1327) no observou benefcios do uso deste frmaco sobre a mortalidade, quando comparado dobutamina62,63(A).

Recomendaes: A dobutamina o inotrpico de escolha no paciente sptico com sinais de disfuno miocrdica54,55(A). A terapia inotrpica com dobutamina est indicada quando a meta de SvcO2 > 70% no for alcanada com a expanso volmica adequada e, eventualmente, transfuso de hemceas4,35(B). Se houver hipotenso seu uso deve ser acompanhado de um vasopressor35(B); O dbito cardaco no deve ser supra-normalizado53(A). 10. PACIENTES COM ACIDOSE METABLICA GRAVE DE ORIGEM LTICA DEVEM RECEBER REPOSIO DE BICARBONATO? Acidose metablica por si s no doena, trata-se de um sinal de grave desequilbrio na homeostase. Pode ser classificada em acidose metablica orgnica e acidose metablica mineral. A acidose metablica orgnica ltica (lactato > 4mMol/L) um marcador de gravidade quando presente em pacientes spticos. Solues de bicarbonato frequentemente so utilizadas visando estabilizao hemodinmica e a reduo da infuso de vasopressores. H dois estudos clnicos, randomizados, prospectivos e cegos realizados em pacientes com acidose metablica ltica. Em ambos a administrao de bicarbonato de sdio no modificou qualquer parmetro hemodinmico, a necessidade de uso de catecolaminas ou ndices globais de oxigenao tissular. Mesmo em faixas extremas de pH (6,9 a 7,2; mdia = 7,13), os resultados negativos persistiram64,65(B). Do mesmo modo, em pacientes com cetoacidose diabtica a infuso de bicarbonato de sdio no traz nenhum beneficio para a normalizao do pH srico, havendo maior necessidade de infuso de potssio66(B). H uma srie de relatos experimentais a respeito do efeito protetor da acidose metablica, quando a hipxia tissular est presente. Clulas de diversos tecidos submetidas privao de oxignio e incubadas com pH entre 6,5 e 7 sobrevivem por vrias horas. As mesmas clulas igualmente privadas de oxignio, mas incubadas com pH de 7,4 morrem em menos de 1 hora. Durante a acidose h diminuio global no metabolismo celular, atravs da interferncia do [H+] que modificam a conformao espacial das enzimas celulares67-69(D). Recomendao: No se recomenda a infuso de bicarbonato de sdio em pacientes com acidose orgnica ltica e instabilidade hemodinmica64,65(B).

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11. EXISTE IMPLICAO PROGNOSTICA COM EXCESSO DE INFUSO HDRICA E BALANO HDRICO POSITIVO? Pacientes com sepse grave e choque sptico apresentam grandes dficits de volume intravascular em decorrncia de volumosas perdas hdricas para o espao intersticial e de importante reduo da capacitncia venosa. A restaurao do dbito cardaco e da perfuso tecidual depende de expanso rpida e agressiva do volume2,3(A)1,4(B). Em sendo a restaurao do fluxo sanguneo e re-oxigenao tecidual a tnica de ressuscitao volmica, a relao entre ganhos e perdas de lquidos no tem utilidade durante a ressuscitao precoce para definir a necessidade de lquidos3(A). A infuso hdrica deve ser norteada por metas clnicas pr-determinadas, com nfase nos marcadores de oxigenao tecidual e de funo orgnica1,4(B)29(D). A efetividade da Terapia Precoce Guiada por Metas foi testada em pacientes com sepse grave e choque sptico. No grupo tratamento (terapia orientada pela ScvO2), observou-se que a oferta hdrica nas primeiras 6 horas foi significativamente maior que do grupo controle (5,0l vs 3,5 l; p < 0,001), resultando em maior ScvO2. Entre a 7 e a 72 hora, o grupo controle necessitou significativamente de mais lquido (p = 0,01). Este acrscimo hdrico tardio no aumentou a SvcO2 em relao ao grupo tratamento (p < 0,001), no reduziu o escore de disfunes orgnicas MODS (p < 0,001) e no impactou na mortalidade que foi significativamente maior (p = 0,009)2(A). A otimizao supra fisiolgica do dbito cardaco e da oferta de oxignio em populaes heterogneas de pacientes graves, no evidenciou benefcios em extrapolar os nveis fisiolgicos das metas pr-definidas9,70(A). Portanto, no h evidncias de que pacientes responsivos a provas hdricas, que apresentam aumentos discretos do dbito cardaco ou variveis de oxigenao normalizados, sejam beneficiados por cargas adicionais de volume71(B). A avaliao prospectiva de 29 pacientes spticos que desenvolveram disfuno renal demonstrou que a infuso contnua significativamente maior de lquidos (2037 +/- 1681 vs. 1116 +/- 1220 mL, p<0,03) no resultou em melhora da funo renal e esteve associada piora significativa da oxigenao (p < 0,04)72(B). O estudo SOAP (multicntrico internacional de carter observacional) arrolou 393 pacientes que desenvolveram leso pulmonar aguda (LPA)/sndrome de desconforto respiratrio agudo (SDRA). O excesso de lquidos foi identificado como fator independente que influenciou a mortalidade. Os no sobreviventes tiveram balano hdrico significativamente maior que os sobreviventes (p < 0,001)73(B). Um estudo randomizado recente comparou as estratgias, liberal e restritiva de administrao de lquidos em 1000 pacientes com LPA, dos quais 71% apresentavam pneumonia ou sepse como causa primria da leso pulmonar. O balano hdrico acumulado ao final das primeiras 72 horas foi de 5.100 ml no grupo da estratgia liberal e 400 ml no grupo da estratgia restritiva. No houve diferena na mortalidade, no entanto houve reduo significativa do tempo de ventilao mecnica (p < 0,001) e da permanncia na UTI (p < 0,001) no grupo da estratgia restritiva74(A). Na anlise retrospectiva de 36 pacientes com choque sptico, observou-se que todos os 11 pacientes em que se obteve balano hdrico negativo de 500 ml em pelo menos 1 dos 3 primeiros dias de tratamento sobreviveram. Por outro lado, 20 dos 25 pacientes em que no foi possvel tornar o balano hdrico negativo morreram (p < 0,00001). Isso sugere que a obteno de balano hdrico negativo em 1 dos 3 primeiros dias de tratamento preditor de sobrevivncia em pacientes com choque sptico75(B). Do total de pacientes arrolados no estudo SOAP, 1177 tinham diagnstico de sepse. Observou-se que o balano hdrico acumulado nas primeiras 72 horas do diagnstico da sepse (OR; 1,1 por litro adicional; 95% IC, 1,11,1; p < 0,001) e o balano hdrico dirio (OR; 1,8 por litro adicional; 95% IC, 1,6 2,0; p < 0,001) foram preditores independentes de mortalidade. Porm, trata-se de pacientes mais graves, com maior nmero de rgos disfuncionantes (p < 0,001) e maior valor mdio do SOFA (p < 0,001)76(B).

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Em estudo epidemiolgico, multicntrico e prospectivo analisou-se uma amostra heterognea de 265 pacientes. Observou-se que 85 pacientes (32,1%) apresentavam sndrome compartimental abdominal (SCA) e a mortalidade foi significativamente maior entre estes indivduos (38.8% vs. 22.2%, p < 0,005). Os fatores preditores de SCA foram: disfuno heptica (OR; 2,25; IC95% 1,1 4,58; p < 0,03), cirurgia abdominal (OR: 1,96; IC95% 1,053,64; p < 0,03), ressuscitao volmica (OR: 1,88; IC95% 1,043,42; p < 0,04), e leo (OR: 2,07; IC95% 1,153,72; p < 0,02)77(B). Para manter a meta de oferta tecidual de oxignio adequada, a infuso de cristalides durante as 24 horas iniciais tende a ser substancialmente maior (6 a 10 litros) do que quando a opo recai sobre a infuso de colides (2 a 4 litros)2(A)1(B)29(D). O estudo SAFE, ensaio clnico randomizado realizado em 16 hospitais da Oceania, incluiu 6997 pacientes que necessitaram de ressuscitao hdrica por depleo volmica, e comparou os efeitos da ressuscitao hdrica realizada com albumina 4% e soluo salina fisiolgica sobre a mortalidade e morbidade. Embora os balanos hdricos das 24 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) e 72 horas (p = 0,007) tenham sido significativamente maiores no grupo que recebeu cristalides, no houve diferena na mortalidade aps 28 dias de seguimento, permanncia em ventilao mecnica, na UTI e hospitalar, bem como na durao de terapia renal substitutiva e no nmero de disfunes orgnica26(A).

Recomendaes: A expanso volmica agressiva que resulta em maior balano hdrico ao final das 1as 6 horas de tratamento em busca da normalizao de parmetros hemodinmicos como PAM, dbito urinrio e ScvO2, reduz a mortalidade da sepse grave e choque sptico2(A). A positivao tardia do balano hdrico (expanso hdrica tardia) na sepse grave e choque sptico est associada a mais disfunes orgnicas e maior mortalidade2(A). A expanso volmica em busca da supranormalizao dos parmetros hemodinmicos no deve ser utilizada por influenciar negativamente o prognstico9(A). O balano hdrico acumulado ao final das primeiras 72 horas de tratamento no influencia a mortalidade e morbidade de populaes heterogneas26(A). O excesso de oferta hdrica nas primeiras 72 horas est associado a piora da funo pulmonar, maior permanncia na ventilao mecnica, mais disfunes orgnicas e maior mortalidade em indivduos com sepse e/ou SDRA/ LPA73(B)74(A). Aps o desenvolvimento da insuficincia renal em pacientes spticos, a infuso hdrica adicional no se associa recuperao da funo renal podendo resultar em piora da funo respiratria72(B). O excesso de oferta hdrica pode resultar em sndrome compartimental abdominal em pacientes graves77(B).

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REFERNCIAS 1. 2. 3. 4. Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: an evidencebased review. Crit Care Med 2004;32(11 Suppl):S451-4. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:368-77. Kern JW, Shoemaker WC. Meta-analysis of hemodynamic optimization in high-risk patients. Crit Care Med 2002;30:1686-92. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. Otero RM, Nguyen HB, Huang DT, Gaieski DF, Goyal M, Gunnerson KJ, et al. Early goaldirected therapy in severe sepsis and septic shock revisited: concepts, controversies, and contemporary findings. Chest 2006;130:1579-95. Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32(11 Suppl):S448-50. Goldman RH, Klughaupt M, Metcalf T, Spivack AP, Harrison DC. Measurement of central venous oxygen saturation in patients with myocardial infarction. Circulation 1968;38:941-6. Rady MY, Rivers EP, Nowak RM. Resuscitation of the critically ill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shock index, central venous oxygen saturation, and lactate. Am J Emerg Med 1996;14:218-25. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, Latini R, Tognoni G, Pesenti A, et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995;333:1025-32.

5.

6. 7.

8.

9.

10. Kumar A, Anel R, Bunnell E, Habet K, Zanotti S, Marshall S, et al. Pulmonary artery occlusion pressure and central venous pressure fail to predict ventricular filling volume, cardiac performance, or the response to volume infusion in normal subjects. Crit Care Med 2004;32:691-9. 11. Michard F, Boussat S, Chemla D, Anguel N, Mercat A, Lecarpentier Y, et al. Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:134-8. 12. Osman D, Ridel C, Ray P. Cardiac filling pressures are not appropriate to predict hemodynamic response to volume challenge. Crit Care Med 2007;35:64-8. 13. Boldt J, Lenz M, Kumle B, Papsdorf M. Volume replacement strategies on intensive care units: results from a postal survey. Intensive Care Med 1998;24: 147-51. 14. Donnino MW, Clardy P, Talmor D. A central venous pressure goal of 812 mm Hg for all patients in septic shock. Crit Care Med 2007;35:1441. 15. Hofer CK, Mller SM, Furrer L, Klaghofer R, Genoni M, Zollinger A. Stroke volume and pulse pressure variation for prediction of fluid responsiveness in patients undergoing offpump coronary artery bypass Grafting. Chest 2005;128:848-54.

200

16. Kramer A, Zygun D, Hawes H, Easton P, Ferland A. Pulse pressure variation predicts fluid responsiveness following coronary artery bypass surgery. Chest 2004;126:1563-8. 17. Feissel M, Teboul JL, Merlani P, Badie J, Faller JP, Bendjelid K. Plethysmographic dynamic indices predict fluid responsiveness in septic ventilated patients. Intensive Care Med 2007;33:993-9. 18. Wyffels PAH, Durnez PJD, Helderweirt J, Stockman WMA, De Kegel D. Ventilationinduced plethysmographic variations predict fluid responsiveness in ventilated postoperative cardiac surgery patients. Anesth Analg 2007;105:448-52. 19. Natalini G, Rosano A, Taranto M, Faggian B, Vitorielli E, Bernardini A. Arterial versus plethysmographic dynamic indices to test responsiveness for testing fluid administration in hypotensive patients: A clinical trial. Anesth Analg 2006;103:1478-84. 20. Magder SA, Georgiadis G, Cheong T. Respiratory variations in right atrial pressure predict response to fluid challenge. J Crit Care 1992;7:76-85. 21. Magder S, Lagonidis D. Effectiveness of albumin versus normal saline as a test of volume responsiveness in post-cardiac surgery patients. J Crit Care 1999;14:164-71. 22. Heenen S, De Backer D, Vincent JL. How can the response to volume expansion in patients with spontaneous respiratory movements be predicted? Critical Care 2006 acesso em 02 mai. 2009;10:R102. Disponvel em: http://ccforum.com/content/10/4/R102 23. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40. 24. Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid. BMJ 1998;316:961-4. 25. Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD000567. 26. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:2247-56. 27. SAFE Study Investigators, Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Australian Red Cross Blood Service, George Institute for International Health, Myburgh J, Cooper DJ, et al. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med 2007;357:874-84. 28. SAFE Study Investigators, Finfer S, Bellomo R, McEvoy S, Lo SK, Myburgh J, et al. Effect of baseline serum albumin concentration on outcome of resuscitation with albumin or saline in patients in intensive care units: analysis of data from the saline versus albumin fluid evaluation (SAFE) study. BMJ 2006; 333:1044-50. 29. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, Astiz ME, Chalfin DB, Dasta JF, et al. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004;32:1928-48. 30. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. Chest 1993;103:182631.

201

31. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C, Nace L, Audibert G, Bauer P, et al. Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: a prospective, randomized study. Intensive Care Med 1997;23:2827. 32. Meier-Hellmann A, Bredle DL, Specht M, Spies C, Hannemann L, Reinhart K. The effects of low-dose dopamine on splanchnic blood flow and oxygen utilization in patients with septic shock. Intensive Care Med 1997;23:317. 33. Wilson RF, Sibbald WJ, Jaanimagi JL. Hemodynamic effects of dopamine in critically ill septic patients. J Surg Res 1976;20:163-72. 34. Schreuder WO, Schneider AJ, Groeneveld AB, Thijs LG. Effect of dopamine vs norepinephrine on hemodynamics in septic shock. Emphasis on right ventricular performance. Chest 1989;95:12828. 35. Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL, Parrillo JE. Vasopressor and inotropic support in septic shock: an evidence based review. Crit Care Med 2004;32:S455-65. 36. Ruokonen E, Takala J, Kari A, Saxn H, Mertsola J, Hansen EJ. Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 1993;21:1296303. 37. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994;272:1354-7. 38. De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003;31:165967. 39. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139-43. 40. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D, Tasseau F. Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 1989;17:4269. 41. Redl-Wenzl EM, Armbruster C, Edelmann G, Fischl E, Kolacny M, Wechsler-Frds A, et al. The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Med 1993;19:1514. 42. Marin C, Eon B, Saux P, Aknin P, Gouin F. Renal effects of norepinephrine used to treat septic shock patients. Crit Care Med 1990;18:2825. 43. Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, Sprung CL, Moreno R, Ranieri VM, et al. Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Study. Crit Care Med 2006; 34:58997. 44. Day NP, Phu NH, Bethell DP, Mai NT, Chau TT, Hien TT, et al. The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 1996;348:219-23.

202

45. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al. Circulating vasopressin levels in septic shock. Crit Care Med 2003;31:17528. 46. Sharshar T, Carlier R, Blanchard A, Feydy A, Gray F, Paillard M, et al. Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock. Crit Care Med 2002;30:497500. 47. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, Lehman T, Russell JA. The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series. Intensive Care Med 2001;27:141621. 48. Landry DW, Levin HR, Gallant EM, Ashton RC Jr, Seo S, DAlessandro D, et al. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997;95:11225. 49. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, Townsend RN., et al. Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999;47:699703. 50. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, Walley KR. Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 2002;96:576-8. 51. van Haren FM, Rozendaal FW, van der Hoeven JG. The effect of vasopressin on gastric perfusion in catecholamine-dependent patients in septic shock. Chest 2003;124:2256-60. 52. Klinzing S, Simon M, Reinhart K, Bredle DL, Meier-Hellmann A., et al. High-dose vasopressin is not superior to norepinephrine in septic shock. Crit Care Med 2003;31:2646-50. 53. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hbert PC, Cooper DJ, et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:877-87. 54. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. Chest 1993;103:1826-31. 55. Levy B, Nace L, Bollaert PE, Dousset B, Mallie JP, Larcan A. Comparison of systemic and regional effects of dobutamine and dopexamine in norepinephrine-treated septic shock. Intensive Care Med 1999;25:9428. 56. Meier-Hellmann A, Reinhart K, Bredle DL, Specht M, Spies CD, Hannemann L. Epinephrine impairs splanchnic perfusion in septic shock. Crit Care Med 1997;25:399404. 57. Barton P, Garcia J, Kouatli A, Kitchen L, Zorka A, Lindsay C, et al. Hemodynamic effects of i.v. milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996;109:130212. 58. Hernndez G, Gigoux J, Bugedo G, Castillo L, Bruhn A, Tomicic V, et al. Acute effect of dobutamine and amrinone on hemodynamics and splanchnic perfusion in septic shock patients. Rev Med Chil 1999;127:6606. 59. Heinz G, Geppert A, Delle Karth G, Reinelt P, Gschwandtner ME, Neunteufl T, et al. IV milrinone for cardiac output increase and maintenance: comparison in nonhyperdynamic SIRS/sepsis and congestive heart failure. Intensive Care Med 1999;25:6204. 60. Loeb HS, Winslow EB, Rahimtoola SH, Rosen KM, Gunnar RM. Acute hemodynamic effects of dopamine in patients with shock. Circulation 1971;44:16373.

203

61. Winslow EJ, Loeb HS, Rahimtoola SH, Kamath S, Gunnar RM. Hemodynamic studies and results of therapy in 50 patients with bacteremic shock. Am J Med 1973;54:421-32. 62. Packer M. REVIVE II: multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. In: Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; 2005 Nov 13-16; Dallas, Texas. Dallas: American Heart Association, [2005?]. 63. Mebazaa A. The SURVIVE-W Trial: comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure. In: Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; 2005 Nov 13-16; Dallas, Texas. Dallas: American Heart Association, [2005?]. 64. Cooper DJ, Wallwy KR, Wiggs BR, Russel JA. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med 1990;112:492-8. 65. Mathieu D, Neviere R, Billard V, Fleyfel M, Wattel F. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991;19:1352-6. 66. Viallon A, Zeni F, Lafond P, et al. Does bicarbonate therapy improve the management of severe diabetic ketoacidosis? Crit Care Med 1999;27:2690-3. 67. Bing OH, Brooks WW, Messer JV. Heart muscle viability following hypoxia: protective effect of acidosis. Science 1973;180:1297-8. 68. Morimoto Y, Morimoto Y, Kemmotsu O, Alojado ES. Extracellular acidosis delays cell death against glucose-oxygen deprivation in neuroblastoma x glioma hybrid cells. Crit Care Med 1997;25:841-7. 69. Unno N, Menconi MJ, Smith M, Hagen SJ, Brown DA, Aguirre DE, et al. Acidic conditions ameliorate both adenosine triphosphate depletion and the development of hyperpermeability in cultured Caco-2BBe enterocytic monolayers subjected to metabolic inhibition. Surgery 1997;121:668-80. 70. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS, Palazzo M, Hinds CJ, Watson D. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 1994;-330:171722. 71. Michard F, Teboul JL. Predicting fluid responsiveness in ICU patients: a critical analysis of the evidence. Chest 2002;121:2000-8. 72. Van Biesen W, Yegenaga I, Vanholder R, Verbeke F, Hoste E, Colardyn F, et al. Relationship between fluid status and its management on acute renal failure (ARF) in intensive care unit (ICU) patients with sepsis: a prospective analysis. J Nephrol 2005;18:5460. 73. Sakr Y, Vincent JL, Reinhart K, Groeneveld J, Michalopoulos A, Sprung CL, et al. High tidal volume and positive fluid balance are associated with worse outcome in acute lung injury. Chest 2005;128:3098108. 74. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D, deBoisblanc B, et al. Comparison of two fluid management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2564-75.

204

75. Alsous F, Khamiees M, DeGirolamo A, Amoateng-Adjepong Y, Manthous CA. Negative fluid balance predicts survival in patients with septic shock: a retrospective pilot study. Chest 2000;117:174954. 76. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006;34:34453. 77. Malbrain MLNG, Chiumello D, Pelosi P, Bihari D, Innes R, Ranieri VM, et al. Incidence and prognosis of intraabdominal hypertension in a mixed population of critically ill patients: a multicenter epidemiological study. Crit Care Med 2005; 33:315-22.

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XVI. Sepse: Uso de Hemoderivados

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Silva E, Pereira A, Machado F, Salomo R, Lutke C, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Utilizou-se a base de dados Medline (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com os seguintes descritores: (tranfusion) OR (blood transfusion) OR (platelets) OR (fresh-frozen plasma) OR (antithrombin) AND sepsis OR (severe sepsis) OR (septic shock) OR Sepsis[Mesh]. Foi utilizado o seguinte filtro para o tipo de artigo: (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR doubleblind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (clinical trial [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw])) OR ( placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh]). Alm disso, limitou-se a busca aos artigos de lingual inglesa. Em vista da escassez de artigos relacionados diretamente a sepse, optou-se por ampliar a busca, utilizando-se os mesmos descritores descritos acima no tocante a transfuso cruzando-os com os seguintes descritores: (intensive care) OR (critical) OR (critical care) OR (critically) OR (critical illness). Nessa busca, utilizou-se o mesmo filtro para o tipo de artigo, alm de limitar a busca aos artigos de lngua inglesa. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Fornecer orientaes prticas, aplicveis realidade brasileira, sobre aspectos da transfuso de hemoderivados no paciente com sepse grave. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado - parcial.

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1. QUAL O NVEL DE HEMOGLOBINA INDICATIVO DE TRANSFUSO DE CONCENTRADO DE HEMCIAS NO PACIENTE ADULTO PORTADOR DE SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? Nveis de hemoglobina entre 7 e 9 g/dL no foram associados a aumento de mortalidade em adultos gravemente enfermos, quando comparados a nveis entre 10 e 12 g/dL (100200 g/L)1(A). No entanto, cabe ressaltar que esta questo no foi avaliada especificamente em pacientes spticos e sim em pacientes gravemente enfermos, internados em terapia intensiva, dos quais 20% eram spticos. Em pacientes spticos, a transfuso de glbulos vermelhos aumenta o transporte de oxignio, mas no est claro que isso se acompanha de aumento concomitante do consumo de oxignio ou de melhora nos parmetros de utilizao de oxignio pelos tecidos2-4(B). Da mesma forma, no est claro que haja melhora na perfuso tecidual ou nos desfechos clnicos quando da transfuso de glbulos vermelhos em pacientes com nveis superiores a 7,0 g/dL. Por outro lado, existe associao independente entre transfuso de sangue e morbi-mortalidade, especialmente episdios de infeco, tempo maior de internao hospitalar e bito5,6(B). A leucorreduo no parece evitar os episdios de infeco nosocomial. Por outro lado, demonstraram reduo de mortalidade com estratgia de interveno precoce visando otimizar a saturao venosa central de oxignio acima de 70% nas primeiras 6 horas de abordagem de pacientes em choque sptico ou com nveis de lactato duas vezes o valor normal. Essa estratgia inclua a transfuso de hemcias at um hematcrito de 30%. Entretanto, no se pode definir claramente o real papel da transfuso nessa reduo de mortalidade, visto que outras intervenes foram realizadas. Assim, nessa populao especifica e durante a fase inicial de ressuscitao justificar-se-ia a utilizao de hemoderivados7(A)8(D). Recomendao: Recomenda-se a transfuso de glbulos vermelhos quando os nveis de hemoglobina estiverem abaixo de 7,0 g/dL em adultos com sepse grave ou choque sptico, desde que no haja hipoperfuso tecidual. Problemas clnicos concomitantes como: doena cardaca isqumica, hipoxemia grave, hemorragia aguda ou doena cardaca ciantica tambm requerem transfuso de glbulos vermelhos com niveis mais elevados de hemoglobina. Em pacientes com hipotenso ou lactato 4 mmol/L onde no se obteve saturao venosa central de oxignio 70% - medido na veia cava superior - ou 65% quando medido na artria pulmonar aps otimizao hemodinmica com reposio volmica e vasopressores (presso venosa central 8 cm H2O e presso arterial mdia 65 mmHg), nas primeiras seis horas de ressucitao, pode-se utilizar transfuso at ser atingido um hematcrito de 30%. Dobutamina pode ser opo transfuso para otimizao da saturao venosa. 2. QUAIS AS INDICAES DE USO DO PLASMA FRESCO CONGELADO NO PACIENTE ADULTO COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO? Na sepse, est bem claro que existe exarcebao da coagulao com comprometimento dos mecanismos de anticoagulao e de fibrinlise Essa resposta exacerbada procoagulante, com o consequente aumento de consumo, conjuntamente com o desvio da funo heptica no sentido de produzir molculas de fase aguda, faz com que haja um dficit importante em termos de fatores de coagulao. Ao contrrio de outros quadros de CIVD, como aqueles causados por neoplasias hematolgicas, em que o sangramento proeminente, na sepse as manifestaes clnicas so muito mais no sentido de disfuno orgnica pela obstruo na microcirculao por microtrombos. Apenas um pequeno percentual dos pacientes apresenta sangramento e a incidncia de sangramentos graves ainda menor.

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Dessa forma, a transfuso de plaquetas ou plasma fresco congelado (PFC), apenas para corrigir distrbios laboratoriais, pode resultar em piora do quadro de disfuno sem necessariamente reduzir o risco de sangramentos graves. J a utilizao de transfuso nos casos de sangramento ou nos casos em que haja necessidade de procedimentos invasivos bastante razovel. Os riscos associados transfuso de concentrado de hemcias so tambm existentes quando so transfundidos PFC ou plaquetas. Na verdade, os quadros de imunomodulao mediada por transfuso (TRIM) e leso pulmonar aguda relacionada transfuso (TRALI) so ainda mais frequentes com o uso de PFC. Na populao de pacientes graves em geral, a transfuso de plasma fresco congelado est indicada na deficincia documentada de fatores de coagulao, isto , aumento nos tempos de protombina (TP) ou de tromboplastina parcial (TTP) associada a sangramento ativo ou a perodo que anteceda procedimentos invasivos ou intervenes cirrgicas9-12(D). Apenas um estudo avaliou a transfuso de plasma fresco congelado em paciente sptico, corroborando as indicaes previamente descritas para populao no sptica13(B). Isso vai ao encontro dos aspectos fisiopatolgicos j discutidos, visto que o seu uso sem uma real necessidade pode exacerbar ainda mais a coagulao, piorando a trombose que ocorre na microcirculao nestes pacientes. A transfuso de plasma fresco congelado em pacientes com anormalidades leves do tempo de protrombina (TP entre 13,1 e 17 segundos ou RNI entre 1,1 e 1,85) no corrige esta alterao laboratorial13(B). No h estudos sugerindo que a correo de anormalidades mais acentuadas da coagulao traga benefcios para pacientes que no apresentam sangramento ativo. A dose recomendada de 10-20ml/kg de PFC em infuso rpida. importante que o plasma esteja em temperatura ambiente para evitar hipotermia, com consequente piora do sangramento9-12(D).

Recomendao: Pacientes spticos com deficincia de fatores de coagulao (TP ou TTP aumentados) devem receber transfuso de plasma fresco congelado quando apresentarem sangramento ativo ou quando tiverem programao de procedimentos invasivos. 3. QUAIS AS INDICAES PARA TRANSFUSO DE PLAQUETAS NO PACIENTE ADULTO COM O DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE E OU CHOQUE SPTICO? Pacientes graves, plaquetopnicos (no necessariamente spticos) podem no apresentar elevao na contagem de plaquetas mesmo aps transfuses repetidas14(B). O racional fisiopatgico para se evitar transfuso de plaquetas o mesmo apresentado para a transfuso de plasma. O consumo j descrito, aliado a reduo da produo de trombopoetina pelo fgado e depresso da medula ssea, so os principais responsveis pela trombocitopenia. As plaquetas trazem o risco adicional de contaminao bacteriana. Transfuso de plaquetas (assim como transfuso de plasma fresco congelado) em pacientes graves associa-se, mais frequentemente, a desenvolvimento de leso pulmonar aguda que a transfuso de hemcias15(B). No existem estudos com nvel de evidncia que suportem ou no o uso de plaquetas em pacientes spticos sem sangramento ativo. Algumas diretrizes de sociedades recomendam transfuso de plaquetas a partir de um determinado nvel, embora novamente isso seja baseado em pacientes com doenas hematolgicas9,11,12(D). A Campanha de Sobrevivncia a Sepse sugere reposio de plaquetas quando os nveis esto abaixo de 5.000/mm3 e,em casos de alto risco de sangramento, dever-se-ia considerar transfuso com nveis entre 5.000 e 30.000/mm3(B)8(D). As principais indicaes para transfuso de plaquetas em pacientes crticos so a presena de hemorragia e programao de procedimentos invasivos16(C). Deve-se utilizar a dose de uma unidade de plaquetas para cada 10 kg do paciente.

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Recomendao: Deve ser considerada a transfuso de plaquetas nos pacientes spticos quando em vigncia de sangramento ativo, quando h risco de sangramento ou se estiver programado procedimento invasivo e/ou cirrgico. Na ausncia destas condies, a contagem de plaquetas menor ou igual a 5.000/ mm define a transfuso deste hemocomponente. 4. QUAIS AS INDICAES PARA TRANSFUSO DE CRIOPRECIPITADO NO PACIENTE ADULTO COM O DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE? A transfuso de crioprecipitado classicamente indicada nos estados de hemorragia associada deficincia adquirida de fibrinognio, como na coagulao intravascular disseminada, hiperfibrinlise transitria, transfuso macia ou insuficincia hepatica grave17(D). sabido que a sndrome sptica cursa com ativao da coagulao e fibrinlise, frequentemente desenvolvendo quadro de coagulao intravascular disseminada (CID). Nessa situao, por se tratar de uma protena de fase aguda, os nveis de fibrinognio podem estar elevados ou normais. Entretanto, em alguns casos, os valores podem estar reduzidos. A literatura omissa no que diz respeito transfuso de crioprecipitado no paciente adulto com sepse8(D). Entretanto, com nveis abaixo de 100 mg/dl numa situao de sangramento ativo, pode-se utilizar crioprecipitado visando correo dos nveis de fibrinognio. Recentemente, tornou-se disponvel no mercado nacional o concentrado de fibrinognio. Embora no haja estudos especficos na populao sptica, seu uso parece mais racional, pois trata-se do fator especfico ao contrrio do crioprecipitado, onde temos tambm outros fatores, desnecessrios nesse contexto. Recomendao: No existem dados que suportem a transfuso de crioprecipitado no paciente sptico no portador de coagulopatia prvia (no associada sepse). Entretanto, essa pode ser uma estratgia adequada em pacientes com nveis de fibrinognio abaixo de 100 mg/dl na presena de sangramento ativo. O concentrado especfico tambm pode ser utilizado nessa situao. 5. QUAIS AS INDICAES DE USO DE FATOR VII ATIVADO NO PACIENTE ADULTO COM O DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE? A reposio de fator VII ativado empregada no tratamento de pacientes hemoflicos. A utilizao deste composto no tratamento de hemorragias de outras etiologias pode desencadear fenmenos tromboemblicos18(A), principalmente considerando-se a natureza disseminada da ativao da coagulao presente nos pacientes spticos. A literatura omissa no que diz respeito transfuso de fator VII ativado no paciente adulto portador de sepse grave. Recomendao: No existem dados que suportem a transfuso de fator VII ativado no paciente sptico. 6. QUAIS AS INDICAES DE USO DE ANTIFIBRINOLTICOS NO PACIENTE ADULTO COM O DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE? Os antifibrinolticos - cido aminocaprico, cido tranexmico e aprotinina - tm sido empregados para reduo de hemorragia intraoperatria, notadamente em cirurgia cardaca, procedimentos ortopdicos de grande porte e transplante heptico19(A) 20(B)21(D). Um recente estudo mostrou aumento de mortalidade quando a aprotinina foi utilizada em cirurgia cardaca22(A). Esse estudo mostrou o risco associado utilizao dessa classe de agentes com base apenas em estudos no randomizados. Sua utilizao indiscriminada pode estar associada a aumento de

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fenmenos tromboemblicos. O risco potencial ainda maior em pacientes com sepse, doena francamente procoagulante. A literatura omissa no que diz respeito ao emprego de antifibrinolticos no paciente adulto portador de sepse grave.

Recomendao: Antifibrinolticos no devem ser utilizados em pacientes spticos, ainda que na vigncia de sangramento ativo importante, pela falta de estudos na literatura e eventual risco motivado pelos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos. 7. QUAIS AS INDICAES PARA USO DA ANTITROMBINA III NO PACIENTE ADULTO COM DIAGNSTICO DE SEPSE GRAVE? Apesar de minimizar algumas das alteraes laboratoriais relacionadas coagulao e fibrinlise induzidas pela sepse23(B), o uso de antitrombina no est recomendado para o tratamento destes pacientes. Um grande estudo randomizado fase III no mostrou nenhum benefcio em reduzir a mortalidade nos 28 dias de seguimento e demonstrou aumento no risco de sangramento quando administrada concomitantemente heparina24(A). Algum benefcio pode ser demonstrado apenas numa anlise de subgrupo de pacientes mais graves que no utilizaram concomitantemente heparina25(A) o que, entretanto, insuficiente para que se faa qualquer recomendao favorvel ao uso dessa substncia. Recomendao: Antitrombina no deve ser utilizada no tratamento de pacientes com sepse grave ou choque sptico.

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REFERNCIAS 1. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion in critical care. N Engl J Med 340:409-17.

2. Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA 1993;269:3024-9. 3. Lorente JA, Landn L, dePablo R, Renes E, Rodriguez-Diaz R, Liste D. Effects of blood transfusion on oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 1993;21:1312-8. 4. Fernandes CJ Jr, Akamine N, De Marco FV, De Souza JA, Lagudis S, Knobel E. Red blood cell transfusion does not increase oxygen consumption in critically ill septic patients. Crit Care 2001;5:362-7. 5. Taylor RW, OBrien J, Trottier SJ, Manganaro L, Cytron M, Lesko MF, et al. Red blood cell transfusions and nosocomial infections in critically ill patients. Crit Care Med 2006;34:2302-8. 6. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 2002;288:1499-507. 7. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77.

8. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008;34:17-60. 9. College of American Pathologists. Practice parameter for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate, and platelets. JAMA 1994;271:777-81. 10. Canadian Medical Association Expert Working Group. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. Can Med Assoc J 1997;156:S1-S24. 11. American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology 1996;84:73247. 12. Zimmerman JL. Use of blood products in sepsis: an evidencebased review. Crit Care Med 2004;32:S 542-7. 13. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH. Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion 2006;46:127985. 14. Arnold DM, Crowther MA, Cook RJ, Sigouin C, Heddle NM, Molnar L, et al. Utilization of platelet transfusions in the intensive care unit: indications, transfusion triggers and platelet count responses. Transfusion 2006;46:1286-91. 15. Khan H, Blesher J, Yilmaz M, Afessa B, Winters JL, Moore SB, et al. Fresh-frozen plasma and platelet transfusion are associated with developmentof acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007;131:1308-14.

211

16. Rao MP, Boralessa H, Morgan C, Soni N, Goldhill DR, Brett SJ, et al. Blood component use in critically ill patients. Anaesthesia 2002;57:530-4. 17. Pereira A. Cryoprecipitate versus commercial fibrinogen concentrate in patients who occasionally require a therapeutic supply of fibrinogen: risk comparison in the case of an emerging transfusion-transmitted infection. Haematologica 2007;92:846-9. 18. Johansson PI. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang 2008;95:1-7. 19. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, OConnell D, Stokes BJ, McClelland B, et al. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD001886. 20. Xia VW, Steadman RH. Antifibrinolytics in orthotopic liver transplantation: current status and controversies. Liver Transpl 2005;11:10-8. 21. Molenaar IQ, Warnaar N, Groen H, Tenvergert EM, Slooff MJ, Porte RJ Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2007;7:185-94. 22. Fergusson DA, Hbert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008;358:2319-31. 23. Hoffmann JN, Mhlbayer D, Jochum M, Inthorn D. Effect of long-term and high-dose antithrombin supplementation on coagulation and fibrinolysis in patients with severe sepsis. Crit Care Med 2004;32:1851-9. 24. Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, et al. High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1869-78. 25. Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Juers M, Ostermann H, Kienast J, Briegel J, et al. Highdose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: efficacy and safety. Crit Care Med 2006;34:285-92.

212

XVII. Sepse: Intervenes Complementares

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Freitas F, Jackiu M, Silva E, Salomo R, Machado FR, Bernardo WM, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foi utilizada a base de dados Medline (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com os seguintes descritores: (Dialyses, Renal) OR (Renal Dialyses) OR (Dialysis, Renal) OR (Hemodialysis) OR (Hemodialyses) OR (Dialysis, Extracorporeal) OR (Dialyses, Extracorporeal) OR (Extracorporeal Dialyses) OR (Extracorporeal Dialysis) OR Dialysis[Mesh] OR Renal Dialysis[Mesh] OR Hemodiafiltration[Mesh] AND sepsis OR (severe sepsis) OR (septic shock) OR Sepsis[Mesh]. Foi utilizado o seguinte filtro para o tipo de artigo: (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR (clinical trial [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw])) OR ( placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh]) e os seguintes limites: artigos publicados em ingles, ltimos 10 anos, all adults. A busca gerou 332 artigos tendo sido selecionados um a um apenas os referentes a tratamento. Para a primeira pergunta foi feita a seguinte busca adicional: (acute renal failure) AND (early dialysis) com limites title/abstract e ingls. Para a terceira pergunta foi utilizada a seguinte estratgia: (Bicarbonates[Mesh] OR Acidosis[Mesh]) OR Acidosis, Lactic[Mesh] OR (Lactic Acidosis) Or (bicarbonates) OR (bicarbonate) OR (metabolic acidosis) AND sepsis OR (severe sepsis) OR (septic shock) OR Sepsis[Mesh]. Como no foram encontrados artigos pertinentes ao tema entre os 227 selecionados, foi feita nova busca: bicarbonate AND treatment AND lactic acidosis. Alm disso, foram selecionadas referencias dos prprios artigos selecionados. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia Relatos de casos (estudos no controlados)

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais

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OBJETIVOS Definir as melhores estratgias para terapia de reposio renal; Estabelecer recomendaes para utilizao de bicarbonato; Estabelecer recomendaes para utilizao de imunoglobulinas. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado.

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TERAPIA DE SUBSTITUIO RENAL INTRODUO Entre os pacientes criticamente enfermos a insuficincia renal uma complicao relativamente comum que est associada com aumento do risco de morte e outras complicaes. Dados sobre a prevalncia de insuficincia renal aguda entre pacientes com sepse grave ou choque sptico so falhos. Isto se deve, em parte, ao uso de critrios no uniformes para o diagnstico de insuficincia renal aguda, usados nos diferentes trabalhos1(B). Na atual pesquisa foram identificados 332 artigos, sendo 38 referentes ao tratamento. Destes, 22 comparam os diferentes mtodos de terapia de substituio renal. Apenas dois artigos utilizaram o mtodo RIFLE para determinar o diagnstico. Nos outros, foram utilizados o nvel da creatinina plasmtica, varivel entre os estudos, ou BUN (nitrognio urico sanguneo). Poucos desses estudos avaliaram exclusivamente pacientes com sepse. Portanto, a maior parte das evidncias disponveis advm de estudos em populaes gerais de pacientes crticos. Independentemente do critrio utilizado, a insuficincia renal ocorre com frequncia nos pacientes spticos e est associada pior prognstico. No entanto, ainda no est bem estabelecido se esta um fator de risco independente de mortalidade ou um indicador de gravidade1(B). Os diferentes mtodos de tratamento de substituio renal, com diferentes tcnicas no parecem ter reduzido est mortalidade.

1. DILISE PRECOCE EST RECOMENDADA EM PACIENTES SPTICOS COM INSUFICINCIA RENAL? Populao: Adultos (maiores de 18 anos), apresentando critrios clnicos de sepse grave com disfuno renal, ou seja, em insuficincia renal aguda. Interveno: terapia de reposio renal precoce. Comparao: terapia de reposio renal tardia. Outcome (desfecho): taxa de intubao, tempo de ventilao mecnica, tempo de internao em UTI, mortalidade. At o momento nenhum tratamento foi desenvolvido para prevenir ou atenuar a leso renal estabelecida. Tratamento renal de substituio frequentemente requerido, porm o momento ideal para o incio ainda desconhecido. Em pacientes, divididos segundo o nvel do nitrognio urico sanguneo (BUN) (baixo grau de uremia BUN 76 mg/dl e alto grau de uremia > 76 mg/ dl), a sobrevivncia foi discretamente menor naqueles que iniciaram dilise com concentrao mais alta. O risco relativo de bito, associado ao incio da dilise com maior nvel de BUN foi 1,85 (IC95% 1,16 a 2,96) sugerindo melhor prognstico a favor do tratamento mais precoce2(B). J a anlise em outros pacientes, falhou em demonstrar benefcios com a instituio precoce da dilise3(B). Como tambm em outras casusticas, houve resultados pouco consistentes4,5 (B). H a tendncia, ainda no bem definida, de melhor prognstico com o incio mais precoce do tratamento dialtico6(A). Entretanto, a falta de uniformidade na definio da leso renal aguda, com uso de mtodos e marcadores para determinar o diagnstico e o tempo de incio do tratamento nas diversas sries, torna difcil definir o que tratamento precoce e, portanto, analisar os resultados obtidos. Recomendao: No presente momento, as evidncias no permitem dizer que a instituio precoce de qualquer terapia de reposio renal resulte em reduo de mortalidade.

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2. EXISTEM EVIDNCIAS DA SUPERIORIDADE DE MTODOS DIALTICOS CONTNUOS SOBRE OS MTODOS INTERMITENTES NESSA POPULAO DE PACIENTES? Populao: Adultos (maiores de 18 anos), apresentando critrios clnicos de sepse grave com disfuno renal, ou seja, em insuficincia renal aguda. Interveno: terapia de reposio renal contnua. Comparao: terapia de reposio renal intermitente. Outcome (desfecho): taxa de intubao, tempo de ventilao mecnica, tempo de internao em UTI, mortalidade. H incerteza sobre os efeitos das diferentes modalidades dialticas para o tratamento da leso renal aguda. A leso renal aguda que requer dilise est associada com ndices de mortalidade que podem exceder a 50%. Os preditores de mortalidade para os pacientes com IRA so a magnitude da disfuno renal, cardiovascular, heptica e neurolgica. No houve nenhuma modificao dessa mortalidade ao longo do tempo, apesar dos novos mtodos de terapia de reposio renal e da precocidade cada vez maior com que so iniciados1(B). A dilise contnua tem como vantagens o melhor controle hemodinmico, alm de permitir a retirada de volume intravascular de forma mais homognea ao longo do tempo. Assim, ela seria o mtodo prefervel em pacientes instveis, com choque sptico por exemplo. A dilise intermitente de mais simples execuo, demandando menos tempo e ateno da enfermagem. Os custos a ela associados tambm parecem ser menores. Pode ser feita tanto diariamente como em dias alternados dependendo da necessidade de cada paciente. As modalidades de tratamento contnuo so largamente usadas embora nenhuma diferena em relao dilise intermitente tenha sido observada quanto ao tempo de internao na UTI e no hospital, recuperao da funo renal ou mortalidade7(A)8-12(B). H informao sobre a reduo de custos associada utilizao da dilise intermitente11(B). Na comparao entre pacientes submetidos dilise contnua ou intermitente, no houve reduo da mortalidade em 60 dias13(B). Algumas sries sugerem aumento da mortalidade associada ao uso das terapias contnuas, embora este resultado parece refletir apenas a maior gravidade dos pacientes a ela submetidos14(A)15(B). Os resultados so controversos, apontando para a ausncia de impacto dos mtodos contnuos16(A)17(B), mas tambm mostrando superioridade do mesmo18(A). Nenhuma dessas casusticas, entretanto, avaliou a populao sptica especificamente. A comparao entre esses mtodos em pacientes em choque sptico, analisando as variveis hemodinmicas e a perfuso esplncnica nas modalidades intermitente ou contnua, mostrou que, em comparao com a dilise intermitente, a contnua leva a reduo da frequncia cardaca, aumento da presso sistlica e da resistncia vascular sistmica, acoplada a reduo do dbito cardaco. Entretanto, no houve qualquer diferena nos valores do pH intramucoso, pCO2 intra mucoso ou no delta de CO2, sugerindo que a despeito das diferenas na hemodinmica sistmica, no h melhora dos parmetros de perfuso esplncnica regional19(B). Uma nova modalidade de dilise, intermediria entre as duas anteriores, seria a dilise de baixa eficincia sustentada, ou SLED (sustained low efficiency dialysis). Ela usa o equipamento habitual de dilise intermitente com menores taxas de filtrao e fluxo de dialisato por maior perodo de tempo (8 a 12 horas). Ela assim uma dilise hibrida associando as vantagens operacionais da dilise intermitente ao menor impacto hemodinmico da dilise contnua. Tem sido utilizada com maior frequncia por ter tolerabilidade hemodinmica similar aos mtodos contnuos e similar reduo dos nveis de uria. H evidncias de vantagens para a SLED em comparao a mtodos contnuos em relao ao tempo de correo da acidose e quantidade de heparina utilizada20(B), mostrando boa aplicabilidade inclusive na

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populao sptica21(B). Entretanto, os dados ainda so poucos para comparar seu desempenho em relao aos outros dois mtodos. A dose de dilise a ser aplicada no est bem definida. No h mtodo bem definido para quantificar a dose de hemodilise intermitente a ser aplicada em pacientes agudos. O Kt/V, utilizado basicamente em pacientes crnicos, baseia-se no clearence do filtro utilizado, no tempo de tratamento desejado e nas medidas antropomtricas para estimar o volume de distribuio da uria, com o objetivo de atingir um Kt/V de 1,2 ou mais por sesso. Em srie de pacientes, apesar de no ter havido falha na prescrio, a dose de dilise ofertada foi significativamente menor que a prescrita, particularmente nos spticos. Nenhum paciente com mais de trs falncias orgnicas ou aqueles com uso de vasopressores recebeu a dose desejada22(B). Em modalidades contnuas tambm se observa grande variabilidade na dose ofertada para a maioria dos pacientes, eventualmente para um mesmo paciente de um dia para outro. Em um grande nmero de casos, no se atinge o alvo desejado de 35 ml/kg/h23(B). Altas doses de dilise e de hemofiltrao j foram associadas melhora da sobrevida. Quando comparada hemodilise intermitente convencional em dias alternados com a hemodilise diria, observou-se melhor controle da uremia, menos episdios de hipotenso durante as sesses e resoluo mais rpida da insuficincia renal, em favor do procedimento dirio, bem como melhora da sobrevida24(B). Entretanto, recentemente foi demonstrado no haver diferena entre esses grupos de pacientes. Compararam-se pacientes recebendo terapia dialtica intensa (diria) ou menos intensa (trs vezes por semana). Os pacientes estveis recebiam dilise intermitente e os instveis recebiam terapia contnua ou terapia sustentada de baixa eficincia (SLED) em ambos os grupos25(A). O uso de dilise peritoneal para o tratamento da leso renal aguda ainda frequente em muitos pases, apesar de sua utilizao ter sido suplantada pela hemodilise e, mais recentemente, pela hemofiltrao nos pases com mais recursos. Embora haja relato de que a dilise peritoneal de alto fluxo possa ter eficcia comparvel hemodilise diria26(B), outros relatos no repetem os resultados e descrevem maior mortalidade, maior tempo para resoluo da acidose e para depurao da creatinina em pacientes submetidos dilise peritoneal, bem como maior custo por sobrevivente tratado27(B).

Recomendao: Pacientes spticos, incluindo aqueles em choque sptico, que necessitem terapia de substituio renal podem ser submetidos a mtodos intermitentes ou contnuos, no havendo superioridade de um em relao ao outro. A escolha deve ser individualizada de acordo com a tolerncia hemodinmica no momento da instituio do tratamento, disponibilidade material e anlise dos riscos de cada mtodo para um determinado paciente. No h evidncia de que a dilise diria seja superior a dilise em dias alternados, independente do mtodo dialtico escolhido. 3. O USO DE BICARBONATO DE SDIO EM PACIENTES SPTICOS COM ACIDOSE LTICA REDUZ MORTALIDADE? Populao: adultos (maiores de 18 anos), apresentando acidose ltica e critrios de sepse, sepse grave ou choque sptico. Interveno: utilizao de bicarbonato de sdio. Comparao: placebo ou no utilizao de bicarbonato. Outcome (desfecho): mortalidade. A acidose ltica nos casos de sepse classicamente atribuda ao metabolismo anaerbio, secundrio a hipxia tecidual. No entanto, a patognese da hiperlactatemia na sepse complexa e vrios estudos sugerem outros mecanismos para elevao do lactato durante a doena incluindo

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diminuio do metabolismo heptico, inibio da piruvato desidrogenase e reduo da utilizao de oxignio pela clula, a hipoxemia citopatica28(D). Independente da causa, nveis aumentados de lactato tem valor prognstico bem estabelecido29,30(B). O tratamento inicial da acidose ltica baseia-se no tratamento da causa de base e envolve, portanto, o uso de antimicrobianos, controle de foco infeccioso e intervenes para garantir adequada oferta tecidual de oxignio31(D). Nos casos de acidose grave, o uso de bicarbonato tem sido justificado pela possibilidade de reduo na contratilidade do miocrdio, queda no dbito cardaco e presso arterial, diminuio do efeito das catecolaminas e alterao na funo de enzimas32(D). No h avaliao do papel da reposio de bicarbonato de sdio na mortalidade de pacientes com sepse, entretanto h avaliao do seu impacto nos parmetros hemodinmicos, inclusive em pacientes com choque sptico33,34(B). Com o uso do bicarbonato de sdio houve aumento do pH arterial, bicarbonato srico e presso parcial de CO2, no entanto, no houve diferena nos parmetros hemodinmicos, mesmo no grupo de pacientes com acidose mais grave (pH entre 6,9 e 7,20)34(B). Esses achados levam a crer que a resposta hemodinmica eventualmente observada com a infuso de bicarbonato de sdio pode ser devida simplesmente a aumento de pr-carga35(D). Alm, mesmo os efeitos no pH foram fugazes. Potenciais eventos adversos com o uso de bicarbonato de sdio tm sido relatados36,37(D). Pode haver sobrecarga hdrica e de sdio, reduo na PaO2, aumento na afinidade da hemoglobina pelo oxignio, aumento do lactato e reduo do clcio inico srico. Alm disso, o bicarbonato leva a produo de CO2, altamente difusvel para meio intracelular, onde pode provocar piora da acidose. O real impacto clnico desses efeitos no estabelecido35(D). Deste modo, no se justifica o uso rotineiro de bicarbonato de sdio para pacientes spticos com acidose ltica.

Recomendao: Pacientes spticos com acidose ltica no devem receber bicarbonato de sdio de rotina. 4. O USO DE IMUNOGLOBULINAS EM PACIENTES COM SEPSE EST RELACIONADO REDUO DE MORTALIDADE? Populao: adultos (maiores de 18 anos), apresentando critrios de sepse, sepse grave ou choque sptico. Interveno: utilizao de imunoglobulina humana intravenosa. Comparao: placebo ou no utilizao de imunoglobulina. Outcome (desfecho): mortalidade. As preparaes de imunoglobulina para uso intravenoso (IvIg) contm imunoglobulina humana polivalente concentrada (principalmente IgG, mas tambm traos de outras imunoglobulinas) obtida do plasma de doadores saudveis por meio de um complexo processo de fracionamento e purificao. Embora venha sendo utilizada em vrias condies clnicas, aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos apenas em seis circunstncias: prpura trombocitopnica idioptica, estados de imunodeficincia primria, imunodeficincia secundria na leucemia linfoctica crnica, infeco peditrica pelo HIV, sndrome de Kawasaki e no transplante de clulas hematopoiticas para preveno da doena do enxerto versus hospedeiro e infeces38(C). No tratamento adjuvante da sepse, os princpios fisiopatolgicos que justificam seu uso incluem a melhora da opsonizao e fagocitose, neutralizao de endotoxinas e modulao da resposta inflamatria39,40(A). Os dados sobre o uso de imunoglobulina humana em pacientes spticos so conflitantes40,41(A)4245 (B)46(D). Certamente as diferentes metodologias empregadas nos estudos clnicos ajudam a ex-

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plicar tais divergncias47(D). A melhor evidncia disponvel vem do SBITS (Score-Based Immunoglobulin G Treatment in Sepsis study)40(A). Em populao de pacientes clnicos e cirrgicos, com escore sepse entre 12-27 e APACHE ll (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score) de 20-35, comparou-se receber IvIg ou placebo. A mortalidade em 28 dias no foi diferente entre os grupos, 39,3% e 37,3%, respectivamente (p= 0,6695). Este estudo, pela metodologia adequada e poder dos achados, sobrepuja todos os pequenos ensaios prvios e pode ser considerada uma referncia nos trabalhos sobre o tema48(D). Apesar de quatro meta-anlises dos estudos randomizados sobre IvIg e sepse constatarem que a terapia adjuvante com imunoglobulina humana reduz mortalidade39,49-51(A), todas foram limitadas pela heterogeneidade e duas delas demonstraram que o benefcio desaparece quando apenas os ensaios clnicos bem desenhados foram analisados50,51(A). Alm disso, os resultados foram mais significativos quando a imunoglobulina humana foi enriquecida com IgA ou IgM39,51(A). Desta forma, no h evidncias suficientes para recomendar o uso de IvIg no tratamento de pacientes com sepse. Quanto ao uso de imunoglobulina humana enriquecida com IgA ou IgM, ainda h necessidade de maiores estudos para comprovar seu real impacto.

Recomendao: Pacientes no devem receber imunoglobulina humana intravenosa para tratamento adjuvante da sepse.

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REFERNCIAS 1. Oppert M, Engel C, Brunkhorst FM, Bogatsch H, Reinhart K, Frei U, et al. Acute renal failure in patients with severe sepsis and septic shock--a significant independent risk factor for mortality: results from the German Prevalence Study. Nephrol Dial Transplant 2008;23:904-9.

2. Liu KD, Himmelfarb J, Paganini E, Ikizler TA, Soroko SH, Mehta RL, et al. Timing of initiation of dialysis in critically ill patients with acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:915-9. 3. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, Zandstra DF, Kesecioglu J. Effects of early high volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective randomized trial. Crit Care Med 2002;30:2205-11. 4. Pursnani M, Hazra D, Singh B, Pandey D. Early haemodialysis in acute tubular necrosis. J Assoc Physicians India 1997;45:850-2. 5. Durmaz I, Yagdi T, Calkavur T, Mahmudov R, Apaydin AZ, Posacioglu H, et al. Prophylactic dialysis in patients with renal dysfunction undergoing on-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2003;75:859-64. 6. Seabra VF, Balk EM, Liangos O, Sosa MA, Cendoroglo M, Jaber BL. Timing of renal replacement therapy initiation in acute renal failure: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2008;52:272-84. 7. Lins RL, Elseviers MM, Van der Niepen P, Hoste E, Malbrain ML, Damas P, et al. Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute kidney injury patients admitted to the intensive care unit: results of a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2009;24:512-8.

8. Gasparovi V, Filipovi-Grci I, Merkler M, Pisl Z. Continuous renal replacement therapy (CRRT) or intermittent hemodialysis (IHD) What is the procedure of choice in critically ill patients? Ren Fail 2003;25:855-62. 9. Augustine JJ, Sandy D, Seifert TH, Paganini EP. A randomized controlled trial comparing intermittent with continuous dialysis in patients with ARF. Am J Kidney Dis 2004;44:1000-7. 10. Uehlinger DE, Jakob SM, Ferrari P, Eichelberger M, Huynh-Do U, Marti HP, et al. Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1630-7. 11. Eachempati SR, Wang JC, Hydo LJ, Shou J, Barie PS. Acute renal failure in critically ill surgical patients: persistent lethality despite new modes of renal replacement therapy. J Trauma 2007;63:987-93. 12. Rauf AA, Long KH, Gajic O, Anderson SS, Swaminathan L, Albright RC. Intermittent hemodialysis versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in the intensive care unit: an observational outcomes analysis. J Intensive Care Med 2008;23:195-203.

220

13. Vinsonneau C, Camus C, Combes A, Costa de Beauregard MA, Klouche K, Boulain T, et al. Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome: a multicentre randomised trial. Lancet 2006;368:379-85. 14. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, Pahl M, Pascual MT, Farkas A, et al. A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int 2001;60:1154-63. 15. Cho KC, Himmelfarb J, Paganini E, Ikizler TA, Soroko SH, Mehta RL, et al. Survival by dialysis modality in critically ill patients with acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2006;17:3132-8. 16. Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D. Acute renal failure in the intensive care unit: a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 2002;40:875-85. 17. Kellum JA, Angus DC, Johnson JP, Leblanc M, Griffin M, Ramakrishnan N, et al. Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intensive Care Med 2002;28:29-37. 18. Rabindranath K, Adams J, Macleod AM, Muirhead N. Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD003773. 19. John S, Griesbach D, Baumgrtel M, Weihprecht H, Schmieder RE, Geiger H. Effects of continuous haemofiltration vs intermittent haemodialysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients: a prospective, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2001;16:320-7. 20. Kielstein JT, Kretschmer U, Ernst T, Hafer C, Bahr MJ, Haller H, et al. Efficacy and cardiovascular tolerability of extended dialysis in critically ill patients: a randomized controlled study. Am J Kidney Dis 2004;43:342-9. 21. Holt BG, White JJ, Kuthiala A, Fall P, Szerlip HM. Sustained low-efficiency daily dialysis with hemofiltration for acute kidney injury in the presence of sepsis. Clin Nephrol 2008;69:40-6. 22. Schiffl H. Disease severity adversely affects delivery of dialysis in acute renal failure. Nephron Clin Pract 2007;107:c163-9. 23. Monti G, Herrera M, Kindgen-Milles D, Marinho A, Cruz D, Mariano F, et al. The DOse REsponse Multicentre International Collaborative Initiative (DO-RE-MI). Contrib Nephrol 2007;156:434-43. 24. Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med 2002;346:305-10. 25. VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network, Palevsky PM, Zhang JH, OConnor TZ, Chertow GM, Crowley ST, et al. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med 2008;359:7-20.

221

26. Gabriel DP, Caramori JT, Martim LC, Barretti P, Balbi AL. High volume peritoneal dialysis vs daily hemodialysis: a randomized, controlled trial in patients with acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2008;(108):S87-93. 27. Phu NH, Hien TT, Mai NT, Chau TT, Chuong LV, Loc PP, et al. Hemofiltration and peritoneal dialysis in infection-associated acute renal failure in Vietnam. N Engl J Med 2002;347:895-902. 28. Bellomo R, Ronco C. The pathogenesis of lactic acidosis in sepsis. Curr Opin Crit Care 1999;5:452-7. 29. Bakker J, Coffernils M, Leon M, Gris P, Vincent JL. Blood lactate levels are superior to oxygenderived variables in predicting outcome in human septic shock. Chest 1991;99:956-62. 30. Bakker J, Gris P, Coffernils M, Kahn RJ, Vincent JL. Serial blood lactate levels can predict the development of multiple organ failure following septic shock. Am J Surg 1996;171:221-6. 31. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008;34:17-60. 32. Sabatini S, Kurtzman N. Bicarbonate therapy in severe metabolic acidosis. J Am Soc Nephrol 2009;20:692-5. 33. Mathieu D, Neviere R, Billard V, Fleyfel M, Wattel F. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991;19:1352-6. 34. Cooper D, Walley K, Wiggs B, Russell J. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. a prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med 1990;112:492-8. 35. Forsythe S, Schmidt G. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000;117:260-7. 36. Stacpoole P. Lactic acidosis: the case against bicarbonate therapy. Ann Intern Med 1986;105:276-9. 37. Sing R, Branas C. Bicarbonate therapy in the treatment of lactic acidosis: medicine or toxin? J Am Osteopath Assoc 1995;95:52-7. 38. Darabi K, Abdel-Wahab O, Dzik WH. Current usage of intravenous immune globulin and the rationale behind it: the Massachusetts General Hospital data and a review of the literature. Transfusion 2006;46:741-53. 39. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 2007;35:2677-85. 40. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, Fraunberger P, Neeser G, Schmieder RE, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 2007;35:2693-701.

222

41. Rodrguez A, Rello J, Neira J, Maskin B, Ceraso D, Vasta L, et al. Effects of high-dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock 2005;23:298-304. 42. Darenberg J, Ihendyane N, Sjlin J, Aufwerber E, Haidl S, Follin P, et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2003;37:333-40. 43. Schedel I, Dreikhausen U, Nentwig B, Hckenschnieder M, Rauthmann D, Balikcioglu S, et al. Treatment of gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 1991;19:1104-13. 44. Grundmann R, Hornung M. Immunoglobulin therapy in patients with endotoxemia and postoperative sepsisa prospective randomized study. Prog Clin Biol Res 1988;272:339-49. 45. Dominioni L, Dionigi R, Zanello M, Chiaranda M, Dionigi R, Acquarolo A, et al. Effects of high-dose IgG on survival of surgical patients with sepsis scores of 20 or greater. Arch Surg 1991;126:236-40. 46. Karatzas S, Boutzouka E, Venetsanou K, Myrianthefs P, Fildisis G, Baltopoulos G. The effects of IgM-enriched immunoglobulin preparations in patients with severe sepsis: another point of view. Crit Care 2002;6:543-4. 47. Norrby-Teglund A, Haque KN, Hammarstrm L. Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: a review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis. J Intern Med 2006;260:509-16. 48. Neugebauer EA. To use or not to use? Polyclonal intravenous immunoglobulins for the treatment of sepsis and septic shock. Crit Care Med 2007;35:2855-6. 49. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2001;(2):CD001090. 50. Pildal J, Gotzsche PC. Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review. Clin Infect Dis 2004;39:38-46. 51. Laupland, KB, Kirkpatrick, AW, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2007;35:2686-92.

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XVIII. Sepse: Controle Glicmico

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 07 de julho de 2009 Teles JM, Silva E, Salomo R, Machado FR, Bernardo WR, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Foi utilizada a base de dados MEDLINE http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ PubMed onde foi construida filtros de pesquisa para cada um dos conceitos de critical care AND intensive insulin therapy AND clinical trials utilizando a combinao de Medical Subject Heading (MeSH) limitado por titulo ou palavras no texto, todas combinadas em Boolean OR operator. No filtro de critical care contem os seguintes termos MeSH: critical care, intensive care, intensive care units, critical illness, com palavras no texto: intensive care, ICU, critical care, critical illness, critically ill. No filtro de intensive insulin contem os seguintes termos MeSH: insulin, blood glucose, hypoglycemic agents hypoglycemia, hyperglycemia, com palavras no texto intensive insulin, Intensive Insulin Therapy, glycemic control, blood glucose tight glycemic control tight glucose control glucose Sensor glucometer, or insulin. No filtro de clinical trials contem os seguintes termos MeSH clinical trials[publication type], review[publication type] Meta-Analysis[publication type] com palavras no texto Trial. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Fornecer orientaes mnimas, aplicveis realidade brasileira, sobre aspectos fundamentais do controle glicmico do paciente com sepse grave. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado parcial.

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1. A UTILIZAO DE UMA ESTRATGIA DE CONTROLE GLICMICO RIGOROSO, COM INSULINOTERAPIA VENOSA INTENSIVA, EST INDICADA PARA PACIENTES COM SEPSE GREVE OU CHOQUE SPTICO? A hiperglicemia comum durante a evoluo das enfermidades agudas e est associada a piores desfechos clnicos1(D). A instituio de insulinoterapia venosa intensiva (protocolo de Leuven), em populao predominantemente de pacientes de cirurgia cardaca, com o objetivo de manter os nveis glicmicos entre 80110 mg/dl, demonstrou reduo de mortalidade absoluta em 3,4% para todos os pacientes e de 9,6% para aqueles que permaneceram por mais de cinco dias internados na UTI. Outros benefcios tambm foram observados, como reduo de disfunes orgnicas e no tempo de permanncia na UTI2(A). Em pacientes clnicos, com expectativa de permanecer por > 3 dias na UTI, a insulinoterapia intensiva (protocolo de Leuven), no levou a reduo de mortalidade, mas se associou a menor tempo de permanncia na UTI e hospitalar, alm de desmame mais precoce da ventilao mecnica e menor incidncia de leso renal aguda. Naqueles que permaneceram > 3 dias na UTI, foi observada reduo de mortalidade no grupo que fez uso de insulinoterapia venosa intensiva (43% vs 52,5%; p=0,009). J no subgrupo de pacientes que permaneceram menos de 3 dias na UTI, o controle rigoroso associou-se a aumento de mortalidade. Portanto, o problema parece ser a incapacidade em se predizer a permanncia por mais de 3 dias nesses 433 pacientes (36%)3(A). Em outro estudo em pacientes de UTI mista, demonstrou-se diminuio na mortalidade de 6,1% e na mediana de tempo de permanncia na UTI de 10,8%. No sub-grupo de pacientes com choque sptico (N=53), foi observado diminuio ainda mais importante, de 27% (p=0,02)4(B). Duas meta-anlises, comparando pacientes submetidos ao tratamento intensivo versus tratamento convencional para o controle glicmico, no conseguiram demons0trar diferena na mortalidade, apenas diminuio no risco de sepse (10,9% vs 13,4%; RR, 0,76; 95% CI, 0,59-0,97) e aumento no risco de hipoglicemia grave (< 40 mg/dl, 13.,7% vs 2,5%; RR, 5,13; 95% CI, 4,096,43)5,6(A). Da casustica total, apenas uma parte tinha diagnstico de sepse grave7-10(A) e, apesar da ausncia de poder estatstico para essa populao, no houve diferena significativa na mortalidade e em nenhuma outra varivel observada entre os pacientes. O mesmo aconteceu com uma populao mista de pacientes, onde tambm no se conseguiu demonstrar benefcio na mortalidade11(A). Nesses dois ltimos estudos, no se pode finalizar a sequncia teraputica por questes de segurana, de mtodo e hipoglicemia grave no grupo de controle glicmico rigoroso10,11(A). Recentemente, comparando faixas glicmicas entre 80110 mg/dl (insulinoterapia venosa intensiva) vs 140180 mg/dl, em populao de 6104 pacientes, tambm no houve diferena na taxa de mortalidade de 28 dias, mas aumento na mortalidade de 90 dias no grupo de pacientes manejados com controle glicmico rigoroso, 27,5% vs 24,9%, com p=0,0212(A). Recomendao: No est recomendada a insulinoterapia venosa intensiva para manuteno de faixas glicmicas entre 80 e 110 mg/dl, em pacientes com sepse grave ou choque sptico. 2. NOS PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO EST MAIS INDICADO MANTER OS NVEIS DE GLICEMIA ENTRE 140-180 MG/DL DO QUE ENTRE 100-150 MG/DL CONFORME RECOMENDADO ANTERIORMENTE? A maior casustica de pacientes de UTI, na qual se comparou duas estratgias de controle glicmico para manter faixas entre 80-110 mg/dl ou 140-180 mg/dl, no capaz de responder a esta pergunta12(A).

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Quando se considera recentemente anlise sobre insulinoterapia intensiva e mortalidade em vrias populaes de pacientes graves, existe um grau importante de heterogeneidade entre as caractersticas dos pacientes e entre as intervenes de controle glicmico, com I2: 46% (95% IC 15% - 66%)6(A). A utilizao de insulinoterapia venosa um tratamento complexo e o resultado depende de implementao adequada do protocolo por parte da enfermagem e da mensurao precisa dos nveis glicmicos, equipamentos estes que no esto disponveis beira do leito. Alm de terem populaes muito diferentes, muitos desses estudos no apresentaram os indicadores de qualidade para saber se o protocolo foi devidamente aplicado. Quando se faz a anlise apenas da interveno de controle glicmico moderado, com glicemias abaixo de 150 mg/dl, vamos encontrar apenas pequenas casusticas, que deveriam ser consideradas como piloto, por terem includo apenas 20, 25, 51 ou 61 pacientes13-16(B). Em adio, o maior problema est naqueles pacientes em que no foram alcanaram as metas glicmicas estabelecidas, no grupo de tratamento moderado, ou no informaram se essas metas foram atingidas14(B)1719 (A). Quanto ao grupo de controle glicmico convencional, a maioria dos desfechos considerados determinava a zona de alvo glicmico entre 180200 mg/dl ou abaixo de 200 mg, porm certo nmero de pacientes tiveram glicemias mdias abaixo de 150 mg/dl18-20(A)14,21,22(B). Em relao aos pacientes com sepse, existe informao cientfica apenas comparando controle glicmico estreito com o controle glicmico convencional, sem avaliar o controle glicmico moderado7-10(A). Tomando como exemplo o impacto do controle glicmico na reduo da incidncia da polineuropatia do doente critico (PNPC), dados desse novo estudo no esto disponveis. Somente anteriormente, avaliou-se adequadamente e se conseguiu demonstrar benefcio da insulinoterapia intensiva2,3(A). Devido a morbidade, prolongamento do tempo de ventilao mecnica, na UTI e hospitalar aos quais a PNPC pode estar associada, no se pode recomendar que somente a partir de 180 mg/dl seja introduzido insulinoterapia. Se a recomendao da Surviving Sepsis Campaign de se manter a glicemia abaixo de 150 mg/dl, e no entre 80 -110 mg/dl, devido a falta de evidncias sobre segurana e eficcia, atualmente tambm no existem evidncias que suportem a recomendao de que o limite 180 mg/ dl seja melhor do que 150 mg/dl23(D). Por isso, no se pode extrapolar a concluso de nenhuma dessas casusticas, seja por no haver anlises concludas com pacientes spticos ou porque as atuais tm populaes muito heterogneas para serem comparadas.

Recomendao: Aps as 6 horas iniciais de tratamento, os pacientes que forem admitidos na UTI, com sepse grave e choque sptico e hiperglicemia, devem receber insulinoterapia venosa para reduzir os nveis de glicemia. Sugere-se que seja utilizado um protocolo validado de insulinoterapia venosa, para controle glicmico entre 100 e 150 mg/dl. 3. A HIPOGLICEMIA PROVOCADA PELA INSULINOTERAPIA INTENSIVA EST ASSOCIADA MAIOR MORTALIDADE EM PACIENTES SPTICOS? O uso de insulinoterapia venosa intensiva para alcanar faixas glicmicas normais (80 to 110 mg/dL) demonstrou benefcio na morbi-mortalidade em pacientes cirrgicos2(A), o que levou a uma recomendao de melhor controle glicmico, embora os resultados alcanados em pacientes clnicos no tenham sido to positivos3(A). Entretanto, pacientes com choque sptico parecem estar em um maior risco para desenvolver hipoglicemia e recentemente a insulinoterapia envolvendo exclusivamente pacientes com sepse grave no demonstrou benefcio na sua utilizao10(A). O reconhecimento dos fatores de risco crucial para evitar hipoglicemia. Os mais importantes fatores so: gravidade da doena definida pelo escore Acute Physiologic Health Evaluation II

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(APACHE II), presena de insuficincia renal (retardo no clearance de insulina), sepse e insuficincia heptica (gliconeognese prejudicada), descontinuidade no fornecimento de calorias com a infuso continua de insulina e diabetes mellitus. Detalhada reviso dos fatores de risco para o desenvolvimento da hipoglicemia grave, definida por < 40 mg/dl, e suas consequncias clinicas, envolveu 5.365 pacientes que foram admitidos consecutivamente em uma UTI mista, onde 102 pacientes (1,9%) apresentaram hipoglicemia. Duas anlises em separado confirmaram que a ocorrncia de apenas um episdio de hipoglicemia durante a internao na UTI, aumentou o risco de morte em 2,28 (1,413,70), p=0.0008 e uma mortalidade de 55,9% vs 39,5% para aqueles sem hipoglicemia (p=0,0057)24(B). No protocolo de Leuven em pacientes clnicos de UTI, a ocorrncia de hipoglicemia foi 3 vezes maior do que na populao originalmente avaliada (18,7% versus 5,2%) e, em outra anlise, a hipoglicemia foi associada com um aumento no risco de morte3(A). Entretanto, em outros pacientes estudados no se conseguiu demonstrar que a ocorrncia estivesse associada com efeitos adversos2(A)4(B). A importncia da segurana do controle glicmico to grande que um estudo em pacientes com sepse grave e choque sptico foi interrompido por uma taxa excessiva de hipoglicemia no grupo de controle glicmico rigoroso (12,1% vs 2,1%)10(A). Outra populao de pacientes de UTI cirrgica e clnica tambm teve sua avaliao finalizada prematuramente por taxas inaceitveis de violao de protocolo e hipoglicemia11(A). Ambos podem ser considerados como intervenes estudadas que falharam, por no ter atingido um nmero de pacientes suficientes para ter poder suficiente para determinar mortalidade.

Recomendao: Embora no esteja clara a relao entre hipoglicemia e mortalidade em pacientes com sepse grave e choque sptico, deve-se evitar sua ocorrncia. A utilizao da insulinoterapia venosa intensiva com o objetivo de manter nveis normais de glicemia, entre 80-110 mg/dl em pacientes clnicos est associada a ocorrncia de hipoglicemia. 4. EM PACIENTES COM SEPSE, A MENSURAO DA GLICEMIA A BEIRA DO LEITO, COM O GLUCOMETER, EST ASSOCIADA A AUMENTO DA INCIDNCIA DE HIPOGLICEMIA? A necessidade de insulina varia bastante em pacientes criticamente enfermos dependendo da sensibilidade a insulina, da oferta calrica, da natureza e flutuao da gravidade da doena de base e da administrao de medicaes. A anlise da correta quantidade de insulina a ser administrada requer relativamente um alto grau de habilidade25(C)26(D). Portanto, a titulao e monitorizao da infuso de insulina envolve medidas frequentes de glicemia para conseguir alcanar as faixas glicmicas alvo e prevenir efeitos adversos relacionados hipoglicemia. imperativo que os mtodos utilizados para medida da glicemia a beira do leito sejam seguros e acurados. Entretanto, publicaes e a experincia clnica sugerem que este mtodo pode no ser o mais acurado e que, possivelmente, possa resultar na titulao inapropriada da dose da insulina e efeitos colaterais prevenveis relacionados com o controle glicmico27,28(B). Vrios fatores afetam a acurcia dos sistemas de medida da glicemia. Os fatores endgenos seriam influenciados por elementos fisiolgicos tais como: hematcrito, presso arterial parcial de oxignio (PaO2), presso arterial, fonte da amostra (venosa, arterial e capilar), pH, temperatura e elementos do sangue (contedo celular, proteico, lipdios e gua). Os fatores exgenos seriam as interferncias por drogas e a utilizao inadequada do equipamento29(D). A acurcia e o impacto clnico de trs mtodos comuns de medida da glicemia beira do leito, point-of-care (POC), foi avaliada em 30 pacientes criticamente enfermos recebendo insulinoterapia venosa: pacientes que estavam dependentes de drogas vasopressoras (n=10), que

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apresentavam edema perifrico (n=10) e que estavam no ps-operatrio de cirurgia de grande porte (n=10). Deste total, 11 pacientes eram spticos. Os resultados dos trs mtodos de medida de glicemia POC foram comparados com os resultados obtidos pelo laboratrio central. Os trs mtodos foram: 1. Anlise do medidor de glicose (glucometer) com sangue capilar (fingerstick); 2. Anlise do medidor de glicose (glucometer) com sangue arterial e 3. Anlise hemogasomtrica do sangue arterial. A concordncia com o laboratrio central foi significativamente melhor com a anlise do sangue arterial (69,9% para glucometer e 76,5% para gasometria) do que com sangue capilar (56,8%). Durante episdios de hipoglicemia, a concordncia era de apenas 26,3% com o sangue capilar, 55,6% e 64,9% para o glucometer e o hemogasmetro com sangue arterial (p=0,010 e < 0,001, respectivamente). Caso os pacientes cirrgicos no fossem considerados, estes resultados ainda seriam piores, justamente onde se incluram os pacientes spticos, que estavam em uso de drogas vasopressoras e edemaciados30(B). Recentemente, em pacientes clnicos de UTI, avaliaram-se as diferenas entre os valores da glicemia medida pelo POC (glucometer) comparados com o laboratrio central e se o stio da amostra sangunea tinha impacto significativo nesses valores, em 84 pacientes31(B). As mensuraes realizadas com o glucometer superestimaram os valores quando comparadas aos valores expressos em mensuraes de amostras sanguneas realizadas no laboratrio central. Esta superestimao foi menor com amostras sanguineas arteriais e venosas utilizando a hemogasometria. A anlise consensus error grid, no observou diferenas com impacto clnico entre amostras arteriais e venosas. Entretanto, no foi o caso quando as amostras foram de capilares, onde um elevado vis teve significante impacto no cuidado clnico. Em adio, trs amostras capilares tiveram subestimao grave (<46% do resultado do laboratrio central).

Recomendao: Para os pacientes spticos em uso de insulinoterapia venosa para controle glicmico, as amostras devem ser de sangue arterial ou venoso e no de sangue capilar. Preferencialmente, a monitorizao glicmica deve ser feita pelo hemogasmetro, por ser mais acurada. Na impossibilidade do seu uso, o glucometer, pode ser utilizado, desde que se conheam suas imprecises, principalmente em nveis glicmicos mais baixos, onde so necessrios confirmaes no laboratrio central.

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REFERNCIAS 1. Thompson BT. Glucose control in sepsis. Clin Chest Med 2008;29:713-20.

2. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67. 3. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive Insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-61. 4. Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004;79:992-1000. 5. Wiener RS, Wiener DC. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a Meta-analysis. JAMA 2008;300:933-44. 6. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009;180:821-7. 7. Iapichino G, Albicini M, Umbrello M, Sacconi F, Fermo I, Pavlovich R, et al. Tight glycemic control does not affect asymmetric-dimethylarginine in septic patients. Intensive Care Med 2008;34:1843-50.

8. Yu WK, Li WQ, Wang XD, Yan XW, Qi XP, Li N, et al. Influence and mechanism of a tight control of blood glucose by intensive insulin therapy on human sepsis. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2005;43:29-32. 9. Fernandez R, Boque M, Galera A, Rodriguez-Cintron W. Insulin: effect on mortality and renal failure in medical intensive care unit patients [abstract]. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A37. 10. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis (VISEP). N Engl J Med 2008;358:125-39. 11. Preiser JC. Intensive glycemic control in med-surg patients (European Glucontrol trial). In: Program and abstracts of the 36th Critical Care Congress; 2007 Feb 1721; Orlando, Florida. Mount Prospect, Il: Society of Critical Care Medicine, [2007]. 12. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360:1283-97. 13. McMullin J, Brozek J, McDonald E, Clarke F, Jaeschke R, Heels-Ansdell D, et al. Lowering of glucose in critical care: a randomized pilot trial. J Crit Care 2007;22:112-8. 14. Walters MR, Weir CJ, Lees KR. A randomised, controlled pilot study to investigate the potential benefit of intervention with insulin in hyperglycaemic acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006;22:116-22. 15. Stefanidis A, Melidonis A, Tournis S, Zairis M, Handanis S, Olympios C, et al. Intensive insulin treatment reduces transient ischaemic episodes during acute coronary events in diabetic patients. Acta Cardiol 2002;57:357-64.

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16. Grey NJ, Perdrizet GA. Reduction of nosocomial infections in the surgical intensive-care unit by strict glycemic control. Endocr Pract 2004;10 Suppl 2: 46-52. 17. Bilotta F, Caramia R, Cernak I, Paoloni FP, Doronzio A, Cuzzone V, et al. Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury: a randomized clinical trial. Neurocrit Care 2008;9:159-66. 18. Kia M, Botdorf J, Barber KR, et al. The effects of strict glycemic control in the critically ill general and vascular surgical patient. In: 91st Annual Clinical Congress of the ACS; 2005 Oct 16-20; California. Chicago: ACS, [2005]. 19. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, OConnell JE, Johnston DE, Cartlidge NE, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 2007;6:397-406. 20. Bilotta F, Caramia R, Cernak I, Paoloni FP, Doronzio A, Cuzzone V, et al. Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury: a randomized clinical trial. Neurocrit Care 2008;9:159-66. 21. Bilotta F, Spinelli A, Giovannini F, Doronzio A, Delfini R, Rosa G. The effect of intensive insulin therapy on infection rate, vasospasm, neurologic outcome, and mortality in neurointensive care unit after intracranial aneurysm clipping in patients with acute subarachnoid hemorrhage: a randomized prospective pilot trial. J Neurosurg Anesthesiol 2007;19:156-60. 22. Henderson WR, Dhingra VK, Chittock DR, Ronco JJ. Survival using glucose algorithm regulation (sugar) trialpilot data (in association with the Canadian Critical Care Trials Group) [abstract]. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A37. 23. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. 24. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes. Crit Care Med 2007;35:10;2262-67. 25. Goldberg PA, Siegel M, Sherwin RS, Halickman JI, Lee M, Bailey VA, et al. Implementation of a safe and effective insulin infusion protocol in a medical intensive care unit. Diabetes, Care 2004;27:461-67. 26. Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, Ahmann A, Smith EP, Schafer RG, et al. Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care 2004;27:553-91. 27. Atkin SH, Dasmahapatra A, Jaker M, Chorost MI, Reddy S. Fingerstick glucose determination in shock. Ann Intern Med 1991;114:1020-4. 28. Maser RE, Butler MA, DeCherney GS. Use of arterial blood with bedside glucose reflectance meters in an intensive care unit: are they accurate? Crit Care Med 1994; 22:595-9. 29. Dungan K, Braithwaite SS, Chapman J, Buse J. Glucose measurement: confounding issues in setting targets for inpatient management. Diabetes Care 2007;30:403.

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30. Kanji S, Buffie J, Hutton B, Bunting PS, Singh A, McDonald K, et al. Reliability of point-ofcare testing for glucose measurement in critically ill adults. Crit Care Med 2005;33:2778-85. 31. Petersen JR, Graves DF, Tacker DH, Okorodudu AO, Mohammad AA, Cardenas VJ Jr. Comparison of POCT and central laboratory blood glucose results using arterial, capillary, and venous samples from MICU patients on a tight glycemic protocol. Clin Chim Acta 2008;396:10-3.

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XIX. Sepse: Protena C Ativada

Autoria: Elaborao final: Participantes: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia 30 de julho de 2009 Silva E, Salomo R, Machado FR, Carvalho NB, Instituto Latino Americano de Sepse

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Utilizou-se a base de dados Medline (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com o nico descritor drotrecogin alfa activated. Os seguintes filtros foram utilizados: Humans AND Randomized Controlled Trial AND All Adult: 19+ years. Um total de 12 artigos foi considerado relevante e utilizado na formulao das atuais recomendaes que se seguem. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Definir as indicaes de uso da Protena C ativada em pacientes spticos visando reduo de mortalidade. CONFLITO DE INTERESSE Associao de Medicina Intensiva Brasileira e o Instituto Latino Americano de Sepse receberam verbas de patrocnio da empresa Eli Lilly do Brasil, fabricante do produto.

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INTRODUO A resposta inflamatria na sepse integralmente ligada intensa atividade pr-coagulante e ativao endotelial, desde suas fases mais iniciais. Nesse processo, inflamao e coagulao se confundem, estimulando-se e inibindo-se mutuamente. Agentes infecciosos e citocinas inflamatrias liberadas precocemente na sepse (como fator de necrose tumoral TNF e interleucina 1 IL1) ativam a coagulao atravs do estmulo liberao do fator tecidual por moncitos e pelo endotlio. A exposio do fator tecidual o passo inicial para ativao da cascata da coagulao que se segue com a ativao da trombina e culmina com a formao do cogulo de fibrina. Por outro lado, tanto as citocinas liberadas quanto a prpria trombina gerada podem interferir no potencial de fibrinlise do organismo atravs do estmulo liberao do inibidor do ativador do plasminognio (PAI-1 um potente inibidor da ativao do plasminognio, ou seja, um inibidor da via da fibrinlise) pelas plaquetas e endotlio. Alm disso, por sua vez, a prpria trombina gerada capaz de estimular mltiplas vias inflamatrias, sendo capaz de inibir o sistema fibrinoltico atravs da ativao do inibidor da fibrinlise trombina-ativvel (TAFI). Dessa forma, a ativao da protena C (agente do sistema fibrinoltico) fica comprometida pela resposta inflamatria, sendo o resultado final da resposta do hospedeiro infeco o desenvolvimento de dano endotelial difuso, trombose microvascular, isquemia orgnica, disfuno de mltiplos rgos e morte1(A). A ao da protena C ativada (PCAh) pode interferir em vrios pontos da resposta do hospedeiro infeco. Inicialmente se pensava que seus efeitos estavam restritos cascata da coagulao, mas atualmente se sabe que eles so bem mais complexos e parecem extrapolar essa ao. A totalidade de seus efeitos ainda desconhecida, mas j foi possvel demonstrar que, alm do aumento da fibrinlise (atravs da inibio do PAI-1), da inativao dos fatores V e VIII e da reduo da gerao da trombina, existe reduo na produo de citocinas inflamatrias (TNF, IL1 e IL6) e diminuio da adeso leucocitria, que culminam com melhora na funo endotelial, do fluxo microvascular, contribuindo para modulao da inflamao/coagulao e melhora da presso arterial, bem com das demais disfunes orgnicas1,2(A). Estudos recentes demonstraram presena do receptor endotelial da protena C (EPCR) em diversas clulas e no s no endotlio, provavelmente responsvel pela atividade in vitro da PCArh na expresso de perfis genticos favorveis representados por efeitos anti-inflamatrias, antiapoptticas e estabilizadores de barreiras endoteliais.

1. O USO DE PROTENA C ATIVADA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO EST RELACIONADO REDUO DE MORTALIDADE? A hiptese da utilizao de APC numa populao de pacientes spticos foi testada na dcada passada com a utilizao de forma recombinante da protena C ativada (APCrh) conhecida como drotrecogina ativada. As evidncias relacionadas ao uso de PCArh so essencialmente baseadas em dois estudos randomizados e controlados: PROWESS2(A) e ADDRESS3(A). Informaes adicionais sobre farmacocintica (e alguns poucos dados de farmacodinmica) advm de anlises realizadas paralelamente ao PROWESS4(A) e estudos de segurana da droga vem de um estudo observacional, aberto, chamado ENHANCE5(B). O estudo PROWESS, de fase III, multinacional, duplo-cego, placebo-controlado, avaliou a administrao da PCArh na dose de 24 g/kg/h durante 96 horas, em pacientes com sepse grave, demonstrou-se reduo no risco relativo de morte por todas as causas em 28 dias2(A). O estudo demonstrou reduo absoluta no risco de morte em 28 dias de 6,1% (mortalidade de 30,8% grupo placebo vs. 24,7% grupo PCArh); reduo no risco relativo de morte de 19,4% (IC 95%: 6,6-30,5); com nmero de tratamentos necessrios para salvar uma vida (NNT) de 162(A). Foi re-

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latada maior incidncia de sangramento srio no grupo que utilizou a medicao (3,5% vs. 2,0%) (p=0,06), havendo assim aumento do risco de sangramento srio em 1,5%, durante perodo de infuso; e aumento do risco de 7,2% de sangramento em 28 dias. Assim, o tratamento com drotrecogina alfa ativada foi associado com significativa reduo na mortalidade em pacientes com sepse grave, e pode estar associado com aumento do risco de sangramento. De forma interessante, os pacientes que se beneficiaram do uso da medicao eram basicamente aqueles mais graves, em choque sptico, com pelo menos duas disfunes orgnicas. O estudo que se seguiu ao PROWESS, denominado ENHANCE, no randomizado, mostrou mortalidade semelhante a do grupo que usou PCArh no primeiro estudo. Controvrsias existem na definio de alto risco de morte, j que o benefcio com o uso da medicao apenas foi observado nessa sub-populao. A utilizao do escore APACHE II como critrio para indicao da medicao tem limitaes prticas e metodolgicas. O escore APACHE II no um escore de gravidade, e sim de prognstico. Entretanto, este escore foi utilizado nos estudos na estratificao dos pacientes e foi adotado pelo FDA, agncia reguladora norte-americana, como um dos critrios para eleio de pacientes candidatos a receberem a medicao. Em contrapartida, o EMEA, agncia reguladora europia, optou por orientar a prescrio da droga em pacientes com pelo menos duas disfunes orgnicas. Vale ressaltar que a PCArh s deve ser considerada aps as medidas iniciais do tratamento do paciente, a saber, coleta de culturas e incio da antibioticoterapia, abordagem do foco infeccioso, adequada ressuscitao volmica, seguida de otimizao da presso arterial, presso venosa central (PVC) e saturao venosa de oxignio (SvO2), o que costuma ocorrer apenas aps as primeiras 6 horas do atendimento. Nesse perodo, possvel se observar a tendncia de melhora ou no do paciente, informao esta que contribuir para a melhor definio da indicao da droga.

Recomendao: Recomenda-se o uso de PCArh em pacientes com disfuno orgnica induzida pela sepse associada a alto risco de morte, definido pelo escore de APACHE II maior ou igual a 25 e/ou mais de uma disfuno orgnica, desde que no haja nenhuma contraindicao. 2. NA POPULAO COM SEPSE GRAVE E BAIXO RISCO DE MORTE, EXISTE BENEFCIO ASSOCIADO AO USO DA PROTENA C ATIVADA? A avaliao de indivduos com sepse grave e baixo risco de morte, definido como APACHE < 25 ou apenas uma disfuno orgnica (ADDRESS), no demonstrou reduo da mortalidade hospitalar e da mortalidade em 28 dias, sendo interrompido o estudo aps anlise interina por no haver nenhum indcio de benefcio, em relao ao grupo placebo3(A). No foi observada reduo da mortalidade hospitalar entre os grupos placebo e PCArh (20,5% vs. 20,6%, p= 0,98, RR:1,00 com IC95% de 0,86 a 1,16) e da mortalidade em 28 dias (17% vs. 18,5% respectivamente, p=0,34; RR:1,08; IC95% de 0,92 a 1,28). Tambm foi encontrada maior ocorrncia de sangramento grave durante a infuso (2,4% vs. 1,2%, p = 0,02) e no perodo de 28 dias (3,9% vs. 2,2%, p = 0,01)3(A) nesta populao. Por outro lado, estudo recentemente publicado de seguimento de um ano dos pacientes que receberam PCArh, no demonstrou nenhum incremento na mortalidade a longo prazo (durante o perodo entre a alta hospitalar e um ano), ou qualquer prejuzo em comparao com os pacientes que receberam placebo6(B). A ausncia de efeito benfico do tratamento, associado com aumento na incidncia de sangramentos srios, indicam que a PCArh no deve ser utilizada em pacientes com sepse grave com baixo risco de morte.

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Recomendao: Recomenda-se que pacientes com sepse grave e baixo risco de morte, avaliado, por exemplo, pela presena de escore APACHE II menor que 25 ou apenas uma disfuno orgnica, no recebam PCArh. 3. NA SUBPOPULAO DE PACIENTES CIRRGICOS COM SEPSE GRAVE, H BENEFICIO EM TERMOS DE REDUO DE MORTALIDADE COM O USO DE PROTENA C ATIVADA? Na anlise do subgrupo de pacientes cirrgicos (operados em at 30 dias) do estudo PROWESS (placebo: 246, e PCArh: 228), a diferena de mortalidade entre os pacientes tratados com drotrecogina e os pacientes que receberam placebo no foi significativa, sendo de 31,3 e 28,1%, respectivamente7(A). Entretanto, trata-se de anlise de subgrupo, ou seja, sem poder suficiente para definio de efeitos em mortalidade pelo pequeno nmero de indivduos. Houve aumento significativo do risco de sangramento, incluindo sangramentos srios nesta populao, em relao ao grupo placebo. O evento de sangramento foi definido como srio, se resultou em risco de morte, hemorragia intracraniana ou se houve necessidade de transfuso de trs unidades ou mais de concentrado de hemcias por dia, em dois dias consecutivos. A ocorrncia de sangramento durante a infuso foi de 16,7% entre os pacientes cirrgicos que receberam PCArh, comparado com 7,7% do grupo placebo (p=0,0028). Entre os pacientes no cirrgicos, o ndice de sangramento durante a infuso foi de 19,6% nos pacientes tratados com PCArh, comparado a 12,1% no grupo placebo (p=0,0004). A administrao da PCArh tambm esteve associada com risco aumentado de sangramento srio durante infuso, seja nos pacientes do PROWESS, de forma geral, ou na coorte cirrgica. Como se pode notar, em ambos os grupos (cirrgicos e no cirrgicos) o uso de PCArh esteve associado com aumento do risco de sangramento durante a infuso, quer seja ele srio ou no. Uma recente anlise de pacientes do banco de dados INDEPTH (International Integrated Database for the Evaluation of Severe Sepsis and Drotrecogin alfa activated Therapy) mostrou que, apesar dos pacientes cirrgicos terem apresentado menor benefcio que os pacientes no-cirrgicos, a relao entre risco e benefcio ainda poderia ser favorvel utilizao da PCArh, entretanto, a fora de evidncia do estudo no permite considerar esta concluso com segurana8(B). No estudo ADDRESS, foi realizada anlise post-hoc em um subgrupo de pacientes que haviam sido submetidos cirurgia recente e com apenas uma disfuno orgnica3(A). Esta anlise mostrou aumento na mortalidade nos pacientes que fizeram uso de PCArh durante o estudo. Esses dados mostraram-se consistentes quando comparados a um subgrupo de pacientes do estudo PROWESS com as mesmas caractersticas. Pelo menos dois fatores podem ter contribudo de maneira sinrgica para o aumento na mortalidade deste subgrupo: a dificuldade dos investigadores em discernir estado inflamatrio induzido por procedimento cirrgico de um induzido por sepse grave, e o aumento do sangramento ps-operatrio. Conclui-se que, nesta populao de pacientes, esta interveno no reduziu mortalidade em 28 dias, e aumentou o risco de sangramento. Portanto, no est indicado o uso de PCArh no caso de disfuno nica. Recomendao: Pacientes cirrgicos, em sepse grave, com alto risco de bito podem se beneficiar do uso de PCArh embora apresentem maior risco de sangramento que os pacientes no cirrgicos. Pacientes cirrgicos com disfuno nica no devem receber a medicao. 4. QUAL O MOMENTO IDEAL PARA ADMINISTRAO DA PROTENA C ATIVADA? O tempo fundamental no tratamento da sepse grave. O sucesso das intervenes teraputi-

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cas est diretamente relacionado precocidade da sua instituio. Embora o estudo PROWESS tenha administrado a medicao em pacientes com at 48 horas de instalao da primeira disfuno orgnica, h evidncias de maior benefcio nos pacientes tratados nas primeiras 24 horas do diagnstico5(B). O estudo ENHANCE mostrou que a administrao precoce (nas primeiras 24 h) est associada a melhores resultados do que a administrao no segundo dia de disfuno orgnica (entre a 24 e a 48 hora). possvel se fazer distino entre algumas condies onde o uso de PCArh deve ser cogitado de forma mais precoce e outras em que seria mais apropriado aguardar algum tempo para avaliar a resposta ao tratamento inicial padro, antes de se utilizar essa medicao9(D). O grupo de patologias que potencialmente teria benefcio com tratamento mais precoce (entre 3 e 6 horas) inclui a prpura fulminante, sndrome do choque txico e a meningite meningoccica, respeitados aqui a indicao de PCArh apenas para pacientes com alto risco de bito. Em outras situaes, o controle do foco infeccioso e a resposta ao suporte inicial podem levar a uma melhora clnica importante em 6 a 12 horas, o que faria com que a droga no estivesse mais indicada. Estas situaes incluem a maioria das demais condies que mais frequentemente geram sepse grave/choque sptico: pneumonias, colangite ascendente, pielonefrite secundria a obstruo da via urinria, infeco da corrente sangunea relacionada a cateteres e colees intra-abdominais ou abscessos drenados cirurgicamente ou de forma percutnea. Se estes pacientes apresentarem deteriorao do quadro ou baixa resposta ao controle do foco, a PCArh deveria ser introduzida o mais precoce possvel, respeitando as contraindicaes e tempo de segurana para os procedimentos invasivos.

Recomendao: Todos os esforos devem ser feitos no sentido de administrar a medicao dentro das primeiras 24 horas de instalao da disfuno orgnica. Caso no seja possvel, a administrao pode ser feita em at 48 horas. A administrao deve ser feita o mais precocemente possvel, assegurandose que o paciente no tenha tido boa resposta com as medidas usuais de ressuscitao. Em algumas afeces especficas, como prpura fulminante, na dependncia da gravidade do paciente pode-se administrar a medicao mesmo antes das medidas iniciais de ressuscitao. 5. EXISTEM EVIDENCIAS DE QUE O USO DE PROTENA C ATIVADA ESTEJA CONTRAINDICADO EM DETERMINADAS SITUAES CLINICAS NO PACIENTE COM SEPSE GRAVE/CHOQUE SPTICO? Para algumas populaes, o uso da PCArh no est recomendado, baseado em critrios de excluso dos estudos e/ou em contraindicaes2,3(A)9(D). As contraindicaes ao uso da PCArh esto abaixo relacionadas: Sangramento interno ativo;
Acidente vascular cerebral hemorrgico recente (< 3 meses); Traumatismo craniano com necessidade de internao, cirurgia intracraniana ou medular recente (< 2 meses); Trauma com risco de sangramento grave; Presena de cateter peridural; Neoplasia intracraniana, leso com efeito de massa ou evidncia de herniao cerebral; Plaquetopenia grave (< 30.000/mm3);

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 Gestantes; Pacientes peditricos10(A); Cirurgia com disfuno orgnica nica. Outras situaes devem ser consideradas de risco para a utilizao de APCrh, constituindo contraindicaes relativas. Nelas, deve-se considerar o potencial benefcio frente gravidade do caso e o risco aumentado de sangramento. So elas: Tempo de protrombina alterado pela sepse RNI > 3,0; Tempo de tromboplastina parcial ativada alterado pela sepse TTPA > 120 s; Sangramento intestinal recente (h menos de seis semanas); Administrao recente de terapia tromboltica (h menos de trs dias); Administrao recente de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa, ou anticoagulantes orais; aspirina (> 650 mg/d) ou demais antiagregantes plaquetrios (h menos de sete dias); Doena heptica crnica grave; Acidente vascular cerebral isqumico recente (h menos de trs meses) Malformao arteriovenosa intracraniana; Endocardite bacteriana (avaliar antes possibilidade de leso cerebral/aneurisma mictico); Qualquer situao na qual o sangramento constitua um risco importante, ou seja, particularmente difcil de controlar, devido a sua localizao. Alm das contraindicaes absolutas e relativas acima indicadas, recomenda-se manter a contagem de plaquetas acima de 30.000 durante a infuso da droga, com transfuses se necessrio9(D). A contagem de plaquetas deve ser monitorada cuidadosamente em intervalos curtos durante o perodo de tratamento para antecipar quedas na contagem de plaquetas. Caso os nveis caiam abaixo desse limite, a infuso da droga deve ser interrompida at que a transfuso seja efetuada e a contagem ps-transfuso indique que o paciente saiu da faixa de risco. Esse cuidado necessrio, pois o consumo de plaquetas nesses pacientes encontra-se muito aumentado e, por vezes, no se consegue a correo necessria a despeito de transfuses repetidas. Por essa mesma razo, pacientes que inicialmente apresentem nveis de plaqueta abaixo de 30.000 no devem receber transfuso para permitir o inicio da medicao9(D). Em quaisquer outras ocasies em que haja algum risco de sangramento, a indicao deve ser individualizada e o julgamento clnico cauteloso deve ser utilizado na avaliao de risco-benefcio.

Recomendao: Pacientes com contraindicao absoluta para o uso de APCrh no devem receber a medicao. Os pacientes com contraindicaes relativas devem ter seu risco benefcio avaliado individualmente. 6. EXISTEM EVIDNCIAS QUE A PROTENA C ATIVADA DEVA SER SUSPENSA PARA A REALIZAO DE PROCEDIMENTOS MDICOS INVASIVOS? Embora nenhum estudo tenha avaliado diretamente a necessidade de suspenso da me-

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dicao, no estudo PROWESS os episdios de sangramento foram mais frequentes durante procedimentos2(B). Assim, sua interrupo est indicada. Em razo da meia-vida curta da molcula, a interrupo do tratamento restabelece a hemostasia aos nveis prvios em duas horas4(A). Assim, a infuso deve ser interrompida duas horas antes de qualquer procedimento, exceto em situaes de urgncia. Diante de pequenos procedimentos (cateter arterial, cateter venoso central em stios compressveis, intubao orotraqueal), a medicao dever ser suspensa 2h antes, podendo ser retornada imediatamente aps. Para procedimentos mais invasivos (cateter venoso central em stios no-compressveis, dreno de trax, endoscopia digestiva alta, puno lombar, nefrostomia, paracentese, drenagens percutneas etc.) a suspenso dever ser feita 2h antes e o reincio apenas 2h depois do procedimento. Para procedimentos de maior porte, como cirurgias que possam ser necessrias no decorrer do seguimento, ou manobras de ressuscitao cardiopulmonar (se fraturas de esterno e costelas) a suspenso 2h antes do procedimento indicada, mas com retorno apenas aps 12h do procedimento. No caso de implante de cateter peridural, o uso deve ser suspenso enquanto o cateter estiver no local podendo ser religada 12h aps sua remoo9(D).

Recomendao: A protena C ativada deve ser interrompida duas horas antes de procedimentos invasivos. O restabelecimento da infuso vai depender do tipo de procedimento e da ocorrncia ou no de complicaes a ele associadas. 7. H EVIDNCIAS DE QUE NECESSRIA A UTILIZAO DE HEPARINA PROFILTICA EM PACIENTES SOB USO DE PROTENA C ATIVADA? O USO CONCOMITANTE EST ASSOCIADO A AUMENTO DO RISCO DE SANGRAMENTO? A necessidade de utilizao de profilaxia para trombose venosa profunda em pacientes sob uso de APCrh foi questionado, visto tratar-se de um agente anticoagulante. Alm disso, estudos in vitro haviam apontado para um aumento do clearance da PCArh na presena de altas doses de heparina, que na prtica poderia resultar em doses sub-teraputicas. Outro questionamento procedente seria o possvel aumento do risco de sangramento quando da associao das duas medicaes. Assim, o estudo XPRESS, randomizado e controlado, foi conduzido para que esses questionamentos fossem resolvidos11(A). Pacientes adultos portadores de sepse grave com alto risco de morte (APACHE II 25) e com a presena de pelo menos duas disfunes orgnicas foram randomizados em trs grupos distintos11(A). Todos os grupos foram tratados com PCArh nas doses teraputicas j estabelecidas e randomizados na razo de 1:1:2 para receber tratamento simultneo com: heparina no fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou placebo. O estudo concluiu pela equivalncia na mortalidade do grupo que recebeu PCArh e heparina (28,3%) com relao ao grupo que recebeu PCArh e placebo (31,9%). Diferenas significativas de mortalidade tambm no foram observadas analisando-se isoladamente o grupo que recebeu HNF e o grupo que recebeu HBPM e comparando suas mortalidades quela do grupo controle. Na verdade houve uma tendncia menor mortalidade no grupo que utilizou drotrecogina alfa ativada em conjunto com heparina. O nmero de eventos tromboemblicos tambm foi semelhante entre os grupos de randomizao, ficando ainda demonstrada uma menor incidncia de acidente vascular cerebral isqumico no grupo que fez uso de PCArh+heparina (0,5%) com relao ao grupo controle (1,8%, com p=0,009). Com relao incidncia de sangramentos, o estudo XPRESS no observou diferenas no nmero de eventos graves de sangramento entre os dois grupos estudados (3,9% para o grupo de

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estudo contra 5,2% para o grupo controle, p=0,163). Se considerado o nmero total de eventos de sangramento (eventos graves + eventos no graves de sangramento), este foi maior no grupo de usou heparina em associao PCArh (12,4% no grupo PCArh+heparina versus 10,9% no grupo controle, p=0,32).

Recomendao: O uso concomitante de PCArh e heparina profiltica no implica em diminuio da eficcia da drotrecogina ou aumento do risco de sangramento e aceitavelmente seguro. Entretanto, o uso concomitante no necessrio para a preveno de fenmenos trombticos. 8. EXISTEM DADOS QUE DEMONSTREM QUE A ADMINISTRAO DA PROTENA C ATIVADA NO TRATAMENTO DE SEPSE GRAVE CUSTO-EFETIVA? A PCArh uma droga de custo bastante elevado. A maioria dos servios no dispe dessa medicao, por tal motivo. Apesar de haver evidncia de ser custo-efetivo para pacientes com APACHE > 25 (no o sendo para APACHE < 25)12(B) at o presente momento, no existem anlises de custo realizadas no Brasil. Recomendao: No existem dados suficientes para se recomendar o uso de protena C ativado em termos de custo-efetividade no Brasil, embora os dados mundiais apontem ser essa medicao custo efetiva.

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REFERNCIAS 1. Vincent JL, Angus DC, Artigas A, Kalil A, Basson BR, Jamal HH, et al. Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS trial. Crit Care Med 2003;31:834-40. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005;353:1332-41. Macias WL, Dhainaut JF, Yan SC, Helterbrand JD, Seger M, Johnson G 3rd, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis. Clin Pharmacol Ther 2002;7:391-402. Vincent JL, Bernard GR, Beale R, Doig C, Putensen C, Dhainaut JF, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005;33:2266-77. Laterre PF, Abraham E, Janes JM, Trzaskoma BL, Correll NL, Booth FV. ADDRESS (ADministration of DRotrecogin alfa [activated] in Early stage Severe Sepsis) long-term follow-up: one-year safety and efficacy evaluation. Crit Care Med 2007;35:1457-63. Barie PS, Williams MD, McCollam JS, Bates BM, Qualy RL, Lowry SF, et al. Benefit/risk profile of drotrecogin alfa (activated) in surgical patients with severe sepsis. Am J Surg 188 2004:212-20. Payen D, Sablotzki A, Barie PS, Ramsay G, Lowry S, Williams M, et al. International integrated database for the evaluation of severe sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surgical cohort. Surgery 2006;140:726-39. Laterre PF, Wittebole X. Clinical review: Drotrecogin alfa (activated) as adjunctive therapy for severe sepsis-practical aspects at the bedside and patient identification. Critical Care 2003;7:445-50.

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10. Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial. Lancet 2007;369:836-43. 11. Levi M, Levy M, Williams MD, Douglas I, Artigas A, Antonelli M, et al. Prophylactic heparin in patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa (activated). Am J Respir Crit Care Med 2007;176:483-90. 12. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Ball DE, Basson BR, Ely EW, et al. Costeffectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;31:1-11.

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XX. Sepse: Nutrio

Autoria: Associao de Medicina Intensiva Brasileira Sociedade Brasileira de Infectologia Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral 30 de julho de 2009 Costa Filho RC, Gomes PN, Gutierrez F, Silva E, Salomo R, Machado FR, Lutke C, Instituto Latino Americano de Sepse, Rosenfeld R

Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA A fonte primria de consulta foi a base de dados MEDLINE atravs de acesso ao servio PubMed de Pesquisa Bibliogrfica em Publicaes Mdicas. Pela interface MeSH (Medical Subject Heading), inseriu-se os descritores da seguinte forma: (sepsis OR critical illness AND calorimetry, indirect AND nutritional support), (Energy Intake AND Critical Illness/therapy ) (Nutritional Support AND Septic Shock - Limits: Humans, Adults. Filtro: Humans, RCT. Pela base PubMed/PICO, foram utilizados os seguintes descritores: (Early nutrition AND Sepsis), (Glutamine AND Sepsis) c/ filtro: Meta-anlise ou RCT, (Arginine AND Sepsis) c/ filtro: Meta-anlise ou RCT, (Enteral Glutamine AND Sepsis ). Pela base de dados Ovid, utilizamos (Early enteral AND shock). GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO Fornecer orientaes a respeito da adequao nutricional no paciente sptico, aplicveis realidade brasileira. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado parcial.

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INTRODUO Desnutrio um estado de nutrio que influencia negativamente o prognstico de uma interveno teraputica. A desnutrio inicia-se no momento em que o paciente deixa de compensar seu gasto metablico com o aporte proporcional de nutrientes. A resposta inflamatria sistmica vem acompanhada de alteraes do metabolismo intermedirio, que determinam a perda de massa magra de modo expressivo, proporcional ao grau de estresse metablico, resistente ao efeito anablico do aporte nutricional1,2(B). Esta alterao, denominada efeito alosttico do estresse, pode resultar em sobrecarga alosttica autoperpetuada, contribuindo para a morte por meio da disfuno de mltiplos rgos3(D). Como forma de ofertar a nutrio de modo seguro, algoritmos vem sendo aplicados para pacientes graves, garantindo a segurana na administrao e monitorao dos efeitos da terapia nutricional, em especial no seu incio ou como resultado da combinao de vias de nutrio enteral e parenteral. Todos os pacientes devem receber uma quantidade de nutriente tal que previna uma desnutrio acelerada, que resultar em maior tempo de hospitalizao e maior nmero de complicaes a um maior custo hospitalar.

1. O ADEQUADO CLCULO DO APORTE CALRICO PARA ESSES PACIENTES IMPORTANTE PARA EVITAR A HIPER OU HIPONUTRIO? A desnutrio influncia negativamente o prognstico de uma interveno teraputica. Esta se inicia no momento em que o paciente deixa de compensar seu gasto metablico com o aporte proporcional de nutrientes. A resposta inflamatria sistmica vem acompanhada de alteraes do metabolismo intermedirio, que determinam a perda de massa magra de modo expressivo, proporcional ao grau de stress metablico, resistente ao efeito anablico do aporte nutricional1,2(B). Estudos observacionais em populaes mistas de pacientes crticos, no exclusivamente spticos, sugerem haver um momento ideal onde o aporte de nutrientes, qualitativa e quantitativamente, deva ser proporcionado. consenso que a recuperao de funes vitais como funo mitocondrial, fora muscular ou imunidade esto diretamente ligadas otimizao do aporte protico global, que se situa acima de 1,5 g de protena por quilo de peso4-7(B)8(C)9(D). Foi avaliada a aplicao das recomendaes da meta calrica do American College of Chest Physicians-ACCP (25-27,5 kcal/kg) e sua influncia na sobrevida de pacientes de terapia intensiva recebendo dieta standard10(B). Foi estratificado o aporte calrico entre < 33%, 33-65% e > 65% do alvo calrico, concluindo ser o grupo intermedirio o de melhor prognstico quanto sobrevida. O mesmo grupo analisou dados relativos gnese de complicaes infecciosas concluindo que um aporte calrico menor que 6 kcal/kg/dia estava relacionado ao aumento de eventos bactermicos numa populao de pacientes crticos clnicos11(B). Estabeleceram meta calrica de 1,3 vezes o gasto energtico metablico (GEM) ou 30 kcal/kg, calculando assim o dficit energtico de uma populao semelhante ao outro estudo12(B). Ao final da primeira semana, o taxa de infeco correlacionou-se diretamente com a magnitude do dficit calrico global (p< 0,0042). Em estudo observacional prospectivo sequencial, encontrou-se maior tempo de ventilao mecnica e maior taxa de infeco naqueles com maior balano energtico negativo cumulativo, cuja meta foi relacionada equao de Harris-Benedict com fator de stress13(B). Foram estudados 55 pacientes crticos por meio de calorimetria indireta seriada e demonstraram forte correlao do balano energtico negativo com o desenvolvimento de sepse, insuficincia renal, sndrome de desconforto respiratrio agudo, lceras de presso e cirurgia, mas no com a mortalidade14(B). Ampliaram esta discusso ao estabelecer anlise comparativa entre a populao clnica e cirrgica, incluindo clculo de fontes calricas adicionais e suas especificidades (glicose hipertnica, uso de propofol), concluindo que aqueles que atingiram um aporte calrico de 82% (clnica) e

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67% (cirrgica) da meta calrica (mdia de 23 kcal/kg) tiveram menor tempo de internao na UTI e hospitalar15(B). A dificuldade em administrar-se um aporte definido de nutrientes levou a adoo de diferentes protocolos e algoritmos, manuseados diretamente pela equipe de nutricionistas e enfermeiras16(A)17,18(B). Recomendam-se estudos adicionais sobre a quantidade tima de nutrientes para os pacientes crticos19(D). Assim, considerando-se as evidncias acima expostas de que o aporte nutricional tem implicao direta na morbidade dos pacientes, o clculo das calorias a serem ofertadas importante para se evitar os malefcios da hiponutrio ou da desnutrio.

Recomendao: Todos os pacientes spticos devem ter o seu gasto energtico metablico avaliado de forma a evitar os malefcios da hipo e da hipernutrio. 2. O CLCULO DO GASTO ENERGTICO ATRAVS DA CALORIMETRIA INDIRETA APRESENTA VANTAGENS SOBRE AS TCNICAS CONVENCIONAIS PARA ADEQUAO DO APORTE CALRICO NO PACIENTE SPTICO? As equaes de gasto energtico para pacientes spticos no demonstram preciso e podem induzir prtica da hiper ou hiponutrio, ambas traduzindo-se em formas de desnutrio no paciente grave. As consequncias do excesso de nutrientes numa fase de resposta inflamatria so a hiperglicemia, a esteatose heptica, a azotemia e o aumento do trabalho respiratrio. J a falta de nutrientes afetar paulatinamente a resposta imune-celular, a fora muscular (musculatura respiratria, cardaca, esqueltica) e a atividade orgnica de modo geral, trazendo apatia e inatividade. O clculo das necessidades nutricionais que devemos ofertar baseado nos estudos por calorimetria indireta, mas vrias equaes foram comparadas com esta metodologia, para diferentes populaes, proporcionando estimativas de aporte energtico a serem implementadas ao indivduo. O GEM do paciente sptico tem grande variao individual, situando-se entre 16-35 kcal/ kg. Tal limite abrange desde o paciente hipometablico idoso at o paciente grande queimado, e varia conforme a fase de evoluo da doena20(B)21(D). A variao do gasto energtico no paciente crtico com choque sptico nos mostra uma fase inicial de hipometabolismo (relativo), denominada ebb-phase, com durao de horas a poucos dias, podendo representar uma resposta adaptativa do organismo. Nesta fase, a presena da disfuno mitocondrial tem particular importncia prognstica. Aps a restaurao de processos energticos da economia, desenvolve-se um estado hipermetablico e catablico, denominado flow-phase, que durar de dias a semanasmeses (encerrando-se num processo de flow-phase anablico). Durante a fase flow catablica, recomenda-se fornecer de 100-140% do GEM, de acordo com a fase do tratamento22,23(B)24,25(D). Embora no tenha sido demonstrado que a monitorao por calorimetria indireta afete o prognstico de pacientes graves, ela seguramente a nica ferramenta disponvel para a monitorao desta resposta metablica ps-choque. Entretanto, os aparelhos para sua monitorao no esto disponveis na grande maioria dos hospitais brasileiros. Recomendao: O clculo do gasto energtico metablico nos pacientes spticos idealmente deve ser feito atravs da calorimetria indireta em razo da impreciso das equaes nesta populao. Nos locais onde essa determinao no possvel, o aporte calrico deve ser estimado. 3. EXISTEM EVIDNCIAS A FAVOR DO INCIO PRECOCE NAS PRIMEIRAS 48 HORAS DE TRATAMENTO INTENSIVO - DO SUPORTE NUTRICIONAL ENTERAL NO PACIENTE SPTICO?

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O conceito de priorizar o estado metablico-nutricional na abordagem inicial do paciente grave antigo, mas o modo de aplic-lo sofreu alterao ao longo do tempo, deslocando-se da facilidade de fornecimento de calorias e segurana da nutrio parenteral, percebida em pacientes com disfuno gastrointestinal, para nfase na nutrio enteral, trfica, mais custo-eficaz e capaz de modificar a resposta orgnica. Os principais elementos negativos prtica da nutrio enteral so a disfuno gastrointestinal e o posicionamento e manuteno do acesso nutricional, fazendo com que esta seja uma via difcil e arriscada. A capacidade de posicionamento da sonda enteral alm do piloro permitiu dar nfase ao jargo Se o intestino funciona, use-o! Na individualizao do suporte nutricional, devemos considerar as particularidades de pacientes com funo gastrointestinal limitada (leo metablico por drogas, doena inflamatria intestinal extensa, fstula entrica, intestino curto). Os benefcios fisiolgicos de aporte mnimo-parcial da dieta enteral para pacientes graves reside na promoo dos elementos da barreira mucosa e estmulo trfico ao tecido linfide intestinal26(A)27(B)28(D). A nutrio enteral precoce no paciente crtico, definida por seu incio dentro das primeiras 48 horas, reduz de 8 a 12% a mortalidade hospitalar, conseguindo ser praticada em apenas 50% dos mesmos29(A)30(B). Quanto ao emprego da nutrio parenteral, com base no algoritmo proposto pelo estudo ACCEPT31(A), recomenda-se sua utilizao no caso da impossibilidade de uso do tubo gastrointestinal aps 24 horas de tratamento intensivo. Quando comparada com aqueles que receberam a nutrio enteral tardiamente (aps 48 horas), a nutrio parenteral reduz a mortalidade significativamente (RR= 0,51; 95% CI= 0,27-0,97), muito embora a mesma favorea uma maior taxa de infeco32(A). No entanto, a populao estudada no era representativa de pacientes spticos. Deve-se ter em mente que o risco relativo de mortalidade do paciente desnutrido grave trs vezes maior, permanecendo esta populao a que mais se beneficiar do incio precoce da nutrio intravenosa de qualidade.

Recomendao: Havendo viabilidade do tubo digestivo, o suporte nutricional deve ser iniciado nas primeiras 48 horas do tratamento intensivo. 4. PACIENTES INSTVEIS HEMODINAMICAMENTE (EM CHOQUE SPTICO) DEVEM RECEBER SUPORTE NUTRICIONAL? O paciente sptico hemodinamicamente instvel, do ponto de vista de suporte nutricional, aquele que ultrapassou as primeiras 6 a 24 horas de interveno do choque sptico, e vem recebendo drogas vasoativas para adequao da oferta tecidual de oxignio, mantendo-se ainda com sinais de hipoperfuso tecidual. So exemplos a presena de nveis baixos de saturao venosa central ou nveis elevados de lactato srico. Poderemos considerar tambm um outro tipo de instabilidade, no paciente j envolvido com longa internao na UTI, e portador de diferentes disfunes orgnicas adquiridas de quadros graves anteriores, com respostas fisiopatolgicas distintas, dentro do conceito de sobrecarga alosttica desenvolvido em tpico acima33(B)34-36(D). A segurana no incio do suporte nutricional para pacientes instveis hemodinamicamente ainda matria de debate. A perpetuao da resposta inflamatria aps o choque pode ter origem nas alteraes sofridas pelo tecido gastrointestinal, tornando-o um alvo prioritrio das aes de suporte teraputico37,38(D). Como pr-requisito para sua utilizao, a motilidade, capacidade absortiva e funo de barreira devem estar minimamente preservados. As maiores vantagens da utilizao precoce da via enteral no paciente hemodinamicamente instvel so: a) favorecimento da distribuio do fluxo esplncnico pela presena do alimento; b) preservao funcional da barreira mucosa; c) modulao da resposta neuroendcrina, atenuando o estresse metablico; d) fornecimento de energia clula; e) atenuao da translocao bacteriana.

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A resposta neuroendcrina e excrina do alimento no tubo gastrointestinal sofre modificaes no paciente hemodinamicamente instvel39,40(B)41,42(D). Estudos por tcnicas manomtricas e testes de absoro com acetoaminofen revelam que 50% dos pacientes crticos em ventilao mecnica possuem considerveis alteraes da motilidade gastrointestinal. Foi analisada a frequncia de sintomas gastrointestinais em pacientes crticos, com destaque para o volume de resduo gstrico (VRG)43(B), e sua correlao com aumento da morbi-mortalidade44(B). Ambos os estudos sustentam a recomendao em diferentes algoritmos da medida do VRG como modo de trazer mais segurana para o ajuste da nutrio enteral para pacientes crticos. Por outro lado, modelos experimentais de hipxia intestinal demonstram o potencial deletrio do estmulo de nutrientes num tempo inoportuno, agravando o dficit de oxignio e aumentando o dano celular45-47(D). A isquemia mesentrica no-oclusiva a entidade nosolgica resultante do insulto isqumico da mucosa gastrointestinal no paciente com hipoperfuso esplncnica. Sua fisiopatogenia envolve o comprometimento do fluxo central, bem como alteraes de regulao de microcirculao, com a presena de vasoespasmo por ao de substncias pr-inflamatrias ou por efeito de drogas. Uma vez suspeitada, a interrupo da nutrio enteral imperiosa, reduzindo o consumo de oxignio derivado da funo absortiva48(C)49(D). Estudos observacionais em pacientes no spticos suportam o emprego de nutrio a pacientes cirrgicos hemodinamicamente instveis. Descreveram a tolerncia da dieta enteral em pacientes com instabilidade hemodinmica ps- cirurgia cardaca, que necessitavam de balo de contrapulsao artico e drogas vasoativas, sugerindo ser possvel a utilizao desta via para a maioria dos pacientes, no entanto sujeita a oferta reduzida e condicionada monitorao do abdome e das variveis oxidinmicas50(C). Pacientes submetidos a mtodos de suporte extracorpreo com oxigenador de membrana (VV-ECMO) tambm suportam a nutrio enteral precoce sem complicaes especficas51(C). O suporte nutricional de pacientes hemodinamicamente instveis, apresentando disfunes de mltiplos rgos ps-choque sptico e submetidos hemofiltrao veno-venosa contnua, foi satisfatrio mesmo na presena de grande catabolismo (N2 urico= 15-73 g/dia; mdia 33,5 g/dia)52(C). Embora as evidncias para a prtica da nutrio enteral precoce venham se acumulando, a nutrio de pacientes instveis hemodinamicamente vem acompanhada de riscos potenciais. No momento, no est recomendada a nutrio enteral em pacientes spticos hemodinamicamente instveis at melhor elucidao quanto ao momento de incio, quais nutrientes so teis para a modificao da resposta local e sistmica e como monitorar o efeito local da dieta.

Recomendao: Pacientes spticos instveis hemodinamicamente no devem receber aporte nutricional enteral ou parenteral at que a perfuso esteja restabelecida. 5. A SUPLEMENTAO COM GLUTAMINA OU ARGININA REDUZ MORBIMORTALIDADE NO PACIENTE SPTICO? A terapia nutricional do paciente crtico vem mudando seu enfoque ao longo dos ltimos anos, convergindo para a busca da individualizao dos efeitos farmacolgicos de cada nutriente especfico. Desenvolveu-se o termo imunonutrio, para dietas contendo aminocidos essenciais ou semi-essenciais (notadamente arginina e glutamina), nucleotdeos, cidos graxos mega 3 e antioxidantes. Em reviso sistemtica realizada sobre o assunto, considerando pacientes crticos spticos e no spticos, o emprego de imunonutrio com frmulas contendo arginina por via enteral reduziu a ocorrncia de complicaes infecciosas, porm no a mortalidade53(B). Estudos que

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avaliaram apenas a populao de pacientes spticos identificaram dano aumento da mortalidade - com uso deste tipo de formulao54(B). Tal efeito pode estar relacionado s alteraes do metabolismo da arginina na sepse, relacionada com desmodulao da microcirculao secundria ao aumento da produo de xido ntrico, ou por potencializao da resposta inflamatria sistmica. Criticam-se as concluses das meta-anlises sobre imunonutrio no paciente crtico, em razo da heterogeneidade dos estudos e a diversidade das frmulas e diferentes propores de seus elementos. Com relao glutamina, permanece crescente o nmero de descobertas sobre suas funes regulatrias e contribuio deste aminocido no organismo, particularmente em situaes de estresse. Assim como a arginina, pode ser considerado um aminocido semiessencial, o que significa dizer que na dependncia de sua disponibilidade, uma ou mais funes essenciais sero afetadas. Atua regulando a expresso de diversos genes relacionados ao metabolismo, defesa celular e reparo, transduo do sinal celular e ativao de vias preferenciais de resposta, em especial via PPAR-gamma e reduzindo a ativao da iNOS. Curiosamente, ativa a resposta efetora Th1 nas clulas de defesa, e Th2 nos entercitos. precursora da glutationa (importante no mecanismo antioxidante heptico), da citrulina (nutriente especfico do entercito) e da arginina (sntese de novo nos rins, via citrulina). Sendo precursora do anel purnico de nucleotdeos como ADP, ATP, AMP e GTP, favorecem as clulas de rpida replicao. Aumenta tambm a expresso das heat shock proteins (HSP), reduzindo a apoptose celular55(D). Diferentes meios de administrao revelaram diferentes efeitos metablicos e sistmicos56(B). Seu nvel srico fator-limitante de suas aes celulares, e encontra-se diminuda em pacientes spticos57(B). O maior nmero de estudos envolve o uso de glutamina parenteral na forma de dipeptdeo, mais solvel e estvel, que facilitou sua adio nas solues de nutrio parenteral (NP). Embora seu emprego junto com a NP tenha recebido nvel de evidncia A pelos critrios do comit canadense de prticas clnicas, apenas um estudo foi voltado para uma populao primariamente sptica58(A) enquanto trs outros envolveram populao mista que incluiu pacientes spticos59-61(A). Foram demonstrados efeitos benficos da glutamina endovenosa em pacientes com disfuno orgnica mltipla, necessitando de nutrio parenteral, revelando-se especialmente benfica na recuperao de sepse grave e disfuno multi-orgnica, com reduo de mortalidade de 57% para 33% (p=0,049)58(A). Analisaram 33 pacientes ps-tratamento cirrgico de peritonite secundria, utilizando 0,4 g Al-Gln/kg, comprovando menor incidncia de novas complicaes infecciosas no grupo tratado59(A). Os benefcios associados com a administrao endovenosa de glutamina no devem ser repassados reposio por via enteral, em parte devido ao metabolismo de primeira passagem no entercito e no fgado (50-80%), onde serve como fonte de energia ou como precursor de outros aminocidos (prolina, arginina, citrulina, glutationa). Por este motivo, o modo de administrao pode ser decisivo na obteno de efeitos sistmicos. Numa frmula padro com protena intacta, a oferta de glutamina no ultrapassa 4-6 g e de 1-5 g naquelas a base de dipeptdeos, fazendo-se necessria sua suplementao. Tomando como referncia reviso sistemtica com meta-anlise62(A), e documento canadense53(B), existem evidncias favorveis ao emprego da glutamina por via entrica, em queimados e em politraumatizados, reduzindo a taxa de complicaes infecciosas (queimados e politraumatizados) e a mortalidade (queimados). A dose sugerida de 0,3 g/kg/dia de glutamina enteral. Tal benefcio ainda no foi demonstrado em pacientes spticos.

Recomendao: Recomenda-se emprego de glutamina endovenosa na dose de 15 a 40 gramas/dia (0,2-0,5 g/ kg/dia), diretamente proporcional gravidade da doena primria. O modo de infuso pode ser

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tanto dentro da soluo de NP como em infuso individual, por perodo de 4 a 24 horas, preferencialmente por via central (devido a sua alta osmolaridade). Para pacientes em terapia dialtica contnua a dose de glutamina deve sofrer incremento de 3,6 1,9 g/24h. No se recomenda a suplementao nutricional com arginina.

6. O USO DE DIETAS IMUNOMODULADORAS, CONTENDO ANTIOXIDANTES E CIDOS GRAXOS MEGA 3 TEM IMPLICAO PROGNSTICA NA SEPSE? Durante o metabolismo normal, as chamadas substncias antioxidantes so os responsveis em lidar com o estresse oxidativo. Tais substncias so divididas em: No-enzimticas - como as vitaminas, o beta-caroteno e as protenas ligadas ao heme, e
Sistemas enzimticos - tais como a superoxido dismutase, catalase, glutationaperoxidase, associadas co-fatores como o selnio, zinco, mangans e ferro. Situaes de estresse grave ultrapassam a capacidade de proteo de nossos sistemas de defesa antioxidantes, acarretando danos celulares difusos, produzindo oxidao de protenas, cidos graxos poli-insaturados, polissacardeos, cidos nuclicos e resultam em necrose e disfuno tissular63(D). Ainda no existem estudos abrangentes sobre qual dose, quando e por quanto tempo utilizaramos antioxidantes. Em Meta-anlise foram identificados cinco trabalhos sobre suplementao de selnio em pacientes crticos, indicando tendncia de reduo da mortalidade no grupo que recebeu doses elevadas de selnio (RR 0,79; 95%CI 0,59-1,04), embora haja crticas qualidade dos estudos e nmero de pacientes64(A). Analisam-se as alteraes bioqumicas e os biomarcadores em pacientes crticos, no sendo capazes de reproduzir os achados favorveis desta suplementao65(B). Baseado nestas evidncias, dois estudos esto em curso, o REDOXS63(D) e o SIGNET66(D), ampliando a anlise destas intervenes. As doses propostas so de 300-500 g/ dia por at trs semanas. Alm das evidncias promissoras do selnio, outros compostos foram estudados para pacientes spticos, mas ainda no possuem nvel de evidncia para uma recomendao. o caso do zinco (estudo em crianas desnutridas com pneumonia), de compostos de oligoelementos Cu-Se-Zn (para queimados), de vitamina C e E (queimados e politraumatizados), beta-caroteno67(D). Efeitos importantes dos lipdios w-3 (EPA, DHA) vm sendo observados: aumento da fluidez de membranas e estabilidade, modulao da expresso de citocinas inflamatrias e da transduo de sinais (via PPAR-gamma, NFKB e prostanides). Clinicamente, observam-se aes antiarrtmicas (1-2 g de EPA), reduo de colestase intra-heptica associada NP, melhora da hipertrigliceridemia (2-4 g de EPA), reverso de disfuno imunolgica de pacientes com imunoparalisia e modulao de substncias com propriedades anti-inflamatrias e neuroprotetoras68(D). A ao sistmica da infuso de emulso lipdica rica em mega-3 (EL) se inicia nas primeiras 2 horas, enquanto que na via enteral inicia-se aps 48 horas, e dose-dependente. Tal noo foi desenvolvida a partir de um estudo aberto que envolveu pacientes crticos que receberam de 0,1-0,2 g /kg/ dia de EL endovenosa, contribuindo para a reduo do tempo de internao em UTI, escore de disfuno orgnica, uso de antibiticos e tempo de internao hospitalar69(B). Uma nova frmula contendo w-3, cido gama-linolnico e antioxidantes, sem arginina foi testada para pacientes com sndrome de angstia respiratria aguda (SARA). No total, trs estudos, mostraram efeitos benficos, com reduo de mortalidade de pacientes spticos (RR= 0,63, 95%CI 0,48-0,84, p=0,002)70(A), melhora da oxigenao precoce de pacientes com SARA e reduo do perodo de internao na UTI71,72(B). Em apenas um desses estudos a populao de pacientes com sepse associada a SARA foi especificamente avaliada70(A). Embora tenha sido mostrada reduo significativa da mortalidade, existem preocupaes no tocante a metodologia

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do estudo, envolvendo centro nico, com pequeno nmero de pacientes e com a utilizao de dieta enteral incomum a pacientes de terapia intensiva no grupo controle. Assim, as evidncias presentes at o momento no amparam o uso dessa dieta na populao sptica, at que os dados sejam reproduzidos em outros estudos. Atualmente, o NIH americano desenvolve estudo multicntrico EDEN-OMEGA- neste tema (ClinicalTrials.gov: NCT00609180)73(D).

Recomendao: At que novas evidencias estejam disponveis, no se recomenda o emprego de frmulas de suplementao enteral contendo cido eicosapentaenico (EPA), cido gama-linolnico e antioxidantes em pacientes spticos.

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REFERNCIAS 1. Mller TF, Mller A, Bachem MG, Lange H. Immediate metabolic effects of different nutritional regimens in critically ill medical patients. Intens. Care Med 1995;21:561-6.

2. Plank LD, Hill GL. Energy balance in critical illness. Proc Nutr Soc 2003;62:545-52. 3. McEwen BS, Wingfield JC. The concept of allostasis in biology and biomedicine. Horm Behav 2003;43:2-15. 4. Macias L, Alaka KJ, Murphy MH, Miller ME, Clark WR, Mueller BA. Impact of the nutritional regimen on protein catabolism and nitrogen balance in patients with acute renal failure. J Parent Ent Nutr 1996;20:56-62. 5. Fiaccadori E, Maggiore U, Rotelli C, Giacosa R, Picetti E, Parenti E, et al. Effects of different energy intakes on nitrogen balance in patients with acute renal failure: a pilot study. Nephrol Dial Transp 2005;20:1976-80. 6. Dickerson RN, Boschert KJ, Kudsk KA, Brown RO. Hypocaloric enteral tube feeding in critically ill obese patients. Nutrition 2002;18:241-6. 7. Scheinkestel CD, Kar L, Marshall D, Bailey M, Davies A, Nyulase I, et al. Prospective randomized trial to assess caloric and protein needs of critically ill, anuric, ventilated patients requiring continuous renal replacement therapy. Nutrition 2003;19:909-16.

8. Greig PD, Elwyn DH, Askanazi J, Kinney JM. Parenteral nutrition in septic patients: effect of increasing nitrogen intake. Am J Clin Nutr l987;46:l040-7. 9. Hoffer LJ. Protein and energy provision in critical illness. Am J Clin Nutr 2003; 78:906-11. 10. Krishnan JA, Parce PB, Martinez A, Diette GB, Brower RG. Caloric intake in medical ICU patients. Consistency of care with guidelines and relationship to clinical outcomes. Chest 2003;124:297-305. 11. Rubinson L, Diette GB, Song X, Brower RG, Krishnan JA. Low caloric intake is associated with nosocomial bloodstream infections in patients in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2004;32:350-7. 12. Villet S, Chiolero RL, Bollmann MD, Revelly J-P, Cayeux M-C, Delarue J, et al. Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients. Clinical Nutrition 2005;24:502-9. 13. Barr J, Hecht M, Flavin KE, Khorana A, Gould MK. Outcomes in critically ill patients before and after the implementation of an evidence-based nutritional management protocol. Chest 2004;125:1446-57. 14. Dvir D, Cohen J, Singer P. Computerized energy balance and complications in critically ill patients: an observational study. Clinical Nutrition 2006;25:37-44. 15. Hise ME, Halterman K, Gajewski BJ, Parkhurst M, Moncure M, Browm JC. Feeding practices of severely ill intensive care unit patients: an evaluation of energy sources and clinical outcomes. J Am Diet Assoc 2007;107:458-65.

249

16. MacLeod JB, Lefton J, Houghton D, Roland C, Doherty J, Cohn S, et al. Prospective randomized control trial of intermittent versus continuous gastric feeds for critically ill trauma patients. J Trauma 2007;63:57-61. 17. Wien H, Bjrk IT. Nutrition of the critically ill patient and effects of implementing a nutritional support algorithm in ICU. J Clin Nurs 2006;15:168-77. 18. Petros S, Engelmann L. Enteral nutrition delivery and energy expenditure in medical intensive care patients. Clin Nutr 2006;25:51-9. 19. Stapleton RD, Jones N, Heyland DK. Feeding critically ill patients: What is the optimal amount of energy? Crit Care Med 2007;35 Suppl 9:S535-S540. 20. Kreymann G, Grosser S, Buggisch P, Gottschall C, Matthaei S, Greten H. Oxygen consumption and resting metabolic rate in sepsis, sepsis syndrome, and septic shock. Crit Care Med 1993;21:1012-9. 21. McClave SA, Snider HL. Understanding the metabolic response to critical illness: factors that cause patients to deviate from the expected pattern of hypermetabolism. New Horiz 1994;2:139-46. 22. Moriyama S, Okamoto K, Tabira Y, Kikuta K, Kukita I, Hamaguchi M, et al. Evaluation of oxygen consumption and resting energy expenditure in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 1999;27:2133-6. 23. Boullata J, Williams J, Cottrell F, Hudson L, Compher C. Accurate determination of energy needs in hospitalized patients. J Am Diet Assoc 2007;107:393-401. 24. Schoeller DA. Making indirect calorimetry a gold standard for predicting energy requirements for institutionalized patients. J Am Diet Assoc 2007;107:390-2. 25. Mizock BA. Metabolic derangements in sepsis and septic shock. Crit Care Clin 2000;16:319-36. 26. Kompan L, Kremzar B, Gadzijev E, Prosek M. Effects of early enteral nutrition on intestinal permeability and the development of multiple organ failure after multiple injury. Intensive Care Med 1999;25:157-61. 27. Moore EE, Jones TN. Nutritional assessment and preliminary report on early support of the trauma patient. J Am Coll Nutrition 1983;2:45-54. 28. Sax HC, Illig KA, Ryan CK, Hardy DJ. Low-dose enteral feeding is beneficial during total parenteral nutrition. Am J Surg 1996;171:587-90. 29. Marik PE, Zaloga GP. Early enteral nutrition in acutely ill patients: a systematic review. Crit Care Med 2001;29:2264-70. 30. Doig GS, Simpson F. Evidence-based guidelines for nutritional support of the critically ill: results of a bi-national guideline development conference. Sidney: [s.n.], 2005 acesso em 10 mai. 2009. Disponvel em http://www.evidencebased.net/files 31. Martin CM, Doig GS, Heyland DK, Morrison T, Sibbald WJ; Southwestern Ontario Critical Care Research Network. Multicentre, cluster-randomized clinical trial of algorithms for critical-care enteral and parenteral therapy (ACCEPT). CMAJ 2004;170:197-204.

250

32. Simpson F, Doig GS. Parenteral vs. enteral nutrition in the critically ill patient: a metaanalysis of trials using the intention to treat principle. Intensive Care Med 2005;31:12-23. 33. Knotzer H, Pajk W, Dnser MW, Maier S, Mayr AJ, Ritsch N, et al. Regional microvascular function and vascular reactivity in patients with different degrees of multiple organ dysfunction syndrome. Anesth Analg 2006;102:1187-93. 34. McEwen BS, Wingfield JC. The concept of allostasis in biology and biomedicine. Horm Behav 2003;43:2-15. 35. Mechanick JI, Brett EM. Nutrition and the chronically ill patient. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005;8:33-40. 36. Fink MP. Bench-to-bedside review: cytopathic hypoxia. Crit Care 2002;6:491-9. 37. Leaphart CL, Tepas III JJ. The gut is a motor of organ system dysfunction. Surgery 2007;141:563-9. 38. Magnotti LJ, Xu D-Z, Lu QI, Deitch EA. Gut-derived mesenteric lymph: a link between burn and lung injury. Arch Surg 1999;134:1333-41. 39. Nguyen NQ, Fraser RJ, Chapman MJ, Bryant LK, Holloway RH, Vozzo R, et al. Feed intolerance in critical illness is associated with increased basal and nutrient-stimulated plasma cholecystokinin concentrations. Crit Care Med 2007;35:82-88. 40. Tribl B, Sibbald WJ, Vogelsang H, Spitzauer S, Gangl A, Madl C. Exocrine pancreatic dysfunction in sepsis. Eur J Clin Invest 2003;33:239-43. 41. Luyer MDP, Greve JW, Hadfoune M, Jacobs JA, Dejong CH, Buurman WA. Nutritional stimulation of cholecystokinin receptors inhibits inflammation via the vagus nerve. J Exp Med 2005;202:1023-9. 42. Luyer MDP, Jacobs JA, Vreugdenhil ACE, Hadfoune M, Dejong CHC, Buurman WA, Greve JWM. Enteral administration of high-fat nutrition before and directly after hemorrhagic shock reduces endotoxemia and bacterial translocation. Ann Surg 2004;239:257-64. 43. Montejo JC. Enteral nutrition-related gastrointestinal complications in critically ill patients: a multicenter study. Crit Care Med 1999;27:1447-53. 44. Mentec H, Dupont H, Bocchetti M, Cani P, Ponche F, Bleichner G. Upper digestive intolerance during enteral nutrition in critically ill patients: frequency, risk factors, and complications. Crit Care Med 2001;29:1955-61. 45. Spain DA, Wilson MA, Bar-Natan MF, Garrison RN. Role of nitric oxide in the small intestinal microcirculation during bacteremia. Shock 1994; 2:41-6. 46. Takala J. Determinants of splanchnic blood flow. Br J Anaesth 1997;77:50-8. 47. Kles KA, Wallig MA, Tappenden KA. Luminal nutrients exacerbate intestinal hypoxia in the hypoperfused jejunum. J Parenter Enteral Nutr 2001;25:246-53. 48. Marvin RG, McKinley BA, McQuiggan MM, Cocanour CS, Moore FA. Nonocclusive bowel necrosis occurring in critically ill trauma patients receiving enteral nutrition manifests no reliable clinical signs for early detection. Am J Surg 2000;179:7-12.

251

49. Trompeter M, Brazda T, Remy CT, Vestring T, Reimer P. Non-occlusive mesenteric ischemia: etiology, diagnosis, and intervention therapy. Eur Radiol 2002;12:1179-87. 50. Berger MM, Revelly JP, Cayeux MC, Chiolero RL. Enteral nutrition in critically ill patients with severe hemodynamic failure after cardiopulmonary bypass. Clin Nutrition 2005;24:124-32. 51. Scott LK, Boudreaux K, Thaljeh F, Grier LR, Conrad SA. Early enteral feedings in adults receiving venovenous extracorporeal membrane oxygenation. J Parenter Enteral Nutr 2004;28:295-300. 52. Vesconi S, Sicignano A, De Pietri P, Foroni C, Minuto A, Bellato V, et al. Continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients with multiple organ failure. Int J Artificial Org 1993;16:592-8. 53. Heyland DK, Novak F, Drover J, Jain M, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients: a systematic review of the evidence. JAMA 2001;286:944-53. 54. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, Facchini R, Simini B. Early enteral immunonutrition in patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Int Care Med 2003;29:834-40. 55. Curi R, Lagranha CJ, Doi SQ, Sellitti DF, Procopio J, Pithon-Curi TC, et al. Molecular mechanisms of glutamine action. J Cel Physiol 2005:204:392-401. 56. Melis GC, Boelens PG, Van der Sijp JRM, Popovici T, De Bandt J-P, Cynober L, Van Leeuwen PAM. The feeding route (enteral or parenteral) affects the plasma response of the dipeptide Ala-Gln and the amino acids glutamine, citrulline and arginine, with the administration of Ala-Gln in preoperative patients. Br J Nutr 2005;94:19-26. 57. Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Treskes M, Van der Spoel HJ, Zandstra DF. Plasma glutamine depletion and patient outcome in acute ICU admissions. Intensive Care Med 2001;27:84-90. 58. Griffiths RD, Jones C, Palmer TEA. Six-month outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997;4:296-302. 59. Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, Gonzlez-Ojeda A, Arenas-Mrquez H, CabreraPivaral C, Cervantes-Guevara G, et al. L-alanyl-L-glutamine-supplemented parenteral nutrition improves infectious morbidity in secondary peritonitis. Clin Nutr 2004;23:13-21. 60. Powell-Tuck J, Jamieson CP, Bettany GEA, Obeid O, Fawcett HV, Archer C, et al. A doubleblind, randomised, controlled trial of glutamine supplementation in parenteral nutrition. Gut 1999;45:82-8. 61. Dchelotte P, Hasselmann M, Cynober L, Allaouchiche B, Coffier M, Hecketsweiler B, et al. L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: the french controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit Care Med 2006;34:598-604. 62. Novak F, Heyland DK, Avenell A, Drover JW, Xiangyao S. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002;30:2022-9.

252

63. Heyland DK, Dhaliwal R, Day AG, Muscedere J, Drover J, Suchner U, et al. Reducing deaths due to oxidative stress (The REDOXS Study): Rationale and study design for a randomized trial of glutamine and antioxidant supplementation in critically-ill patients. Proc Nutr Soc 2006;65:250-63. 64. Heyland DK, Dhaliwal R, Suchner U, Berger MM. Antioxidant nutrients: a systematic review of trace elements and vitamins in the critically ill patient. Intens. Care Med 2005;31:327-37. 65. Mishra V, Baines M, Perry SE, McLaughlin PJ, Carson J, Wenstone R, et al. Effect of selenium supplementation on biochemical markers and outcome in critically ill patients. Clin Nutr 2007;26:41-50. 66. Andrews PJD, Avenell A, Noble DW, Campbell MK, Battison CG, Croal BL, et al. Randomised trial of glutamine and selenium supplemented parenteral nutrition for critically ill patients. Protocol version 9, 19 Feb 2007 known as SIGNET (Scottish Intensive Care Glutamine or selenium Evaluative Trial). Trials 2007;8:25. 67. Berger MM, Chiolro RL. Antioxidant supplementation in sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 2007;35:S584-90. 68. Wendel M, Rdiger P, Heller AR. Lipoproteins in inflammation and sepsis. II. Clinical aspects. Intensive Care Med 2007;33:25-35. 69. Heller AR, Rossler S, Litz RJ, Stehr SN, Heller SC, Koch R, et al. Omega-3 fatty acids improve the diagnosis-related clinical outcome. Crit. Care Med 2006;34:972-9. 70. Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2006;34:2325-33. 71. Gadek JE, DeMichele SJ, Karlstad MD, Match ER, Donahoe M, Albertson TE, et al. Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress sndrome. Crit Care Med 1999;27:1409-20. 72. Singer P, Theilla M, Fisher H, Gibstein L, Grozovski E, Cohen J. Benefit of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid in ventilated patients with acute lung injury. Crit Care Med 2006;34:1033-8. 73. National Heart, Lung, and Blood Institute. Early versus delayed enteral feeding and Omega-3 fatty acid/antioxidant supplementation for treating people with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome (The EDEN-Omega Study). [S.l.]: ClinicalTrials. gov, 2008 acesso em 10 mai. 2009. Disponvel em: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00609180?term=ards&rank=8

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XXI. Tabagismo
Autoria: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Sociedade Brasileira de Cardiologia Associao Brasileira de Psiquiatria Federao Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrcia Sociedade Brasileira de Anestesiologia Associao Brasileira de Medicina Intensiva 26 de maio de 2009 Mirra AP, Meirelles RHS, Godoy I, Issa JS, Reichert J, Carvalho NB, Alencar Filho AC, Achutti A, da Silva CAR, Santos SRA, Hetem LA, Dias JC, Nakmura MU, Quintino MP, Cantarino CM, Pereira ACPM, Mendes FF, Duarte NMC, Gigliotti A, Marques ACPR, de Andrade AG, Silva CR, Instituto Nacional de Cncer/Ministrio da Sade Associao Brasileira de Estudos de lcool e Outras Drogas, Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo,Universidade Federal de So Paulo

Elaborao final: Participantes:

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA Reviso sistemtica de estudos experimentais e observacionais realizada por Fiore et al 2008; Reviso de trabalhos observacionais e experimentais, sobretudo Ensaios Clnicos Randomizados Duplo-cego; Reviso de estudos de meta-anlise (diretrizes internacionais sobre tratamento do tabagismo, revises Cochrane) e, Em todas as revises foram identificados os estudos com evidncia A para estabelecer a melhor conduta a ser traada em relao ao tratamento do tabagismo. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA A. B. C. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS Elaborar recomendaes para tratamento farmacolgico do tabagismo fundamentado em evidncias cientficas consistentes.

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CONFLITO DE INTERESSE Godoy I: Investigadora Principal de Pesquisa Clnica patrocinada pelo Laboratrio Pfizer; Issa JS: Investigadora Principal de Pesquisa Clnica e palestrante em eventos mdicos patrocinada pelo Laboratrio Pfizer. Reichert J: recebeu honorrios por apresentao de palestra patrocinado pelo Laboratrio Pfizer. Alencar Filho AC: Recebeu honorrios para apresentao de palestras em reunies cientficas e em Congresso patrocinado pelo Laboratrio Astra Zeneca, Biolab e Laboratrio Pfizer; Silva CR: recebeu honorrios para consultoria patrocinadA pela Eurofarma Laboratrio; Santos SRA: recebeu honorrios para elaborar e ministrar programas de educao para mdicos, participar de estudo clnico internacional e participar de congresso patrocinado pelo Laboratrio Pfizer; Gigliotti A: Recebeu honorrios por comparecimento a simpsio, apresentao de conferncia, organizao de ensino e consultoria patrocinada pelo Laboratrio Pfizer.

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INTRODUO Atualmente o tabagismo considerado um problema de sade pblica, em razo da alta prevalncia de fumantes e da mortalidade decorrente das doenas relacionadas ao tabaco. A prevalncia de fumantes no mundo de 1,3 bilho, considerando-se pessoas de 15 ou mais anos, constituindo um tero da populao global1(D). Desses, 900 milhes esto em pases em desenvolvimento e 250 milhes so mulheres. O consumo anual de 7 trilhes e 30 bilhes de cigarros, correspondendo a 20 bilhes por dia; cerca de 75.000 toneladas de nicotina so consumidas por ano, das quais 200 toneladas so dirias. No Brasil h 27,9 milhes de fumantes, consumindo 110 bilhes de cigarros por ano, acrescidos de 48 bilhes procedentes de contrabando. A mortalidade anual relacionada ao tabaco, no mundo, de 5,4 milhes de pessoas, sendo um bito a cada dez adultos, dos quais 70% em pases em desenvolvimento. No Brasil, ocorrem 200 mil bitos por ano. A previso para o ano 2.020 ocorrerem, no mundo, 10 milhes de bitos, sendo 7 milhes nos pases em desenvolvimento. Persistindo essa tendncia, no sculo XXI, eventualmente, ocorrer 1 bilho de bitos1(D). A mortalidade nos adultos est sendo maior que o nmero de bitos por HIV, malria, tuberculose, alcoolismo, causas maternas, homicdios e suicdios combinados. No Brasil a reduo de fumantes a partir da dcada de 90 at o momento foi de 33,2% para 15,2%, na populao acima de 18 anos. Igualmente, houve uma reduo acentuada do consumo per capita de unidades, passando de 1989 na dcada de 80, para 1194 no ano de 2000. H vrias formas preparadas de tabaco, que tm a mesma ao nociva sade humana: cigarro, charuto, cachimbo, narquil, uso oral de tabaco tabaco sem fumaa (modo, mascado) e rap. O tabagismo traz repercusses sade, socioeconmicas e ecolgicas. Hoje existem mais de 50 doenas relacionadas ao tabagismo, atingindo principalmente os aparelhos respiratrio (doena pulmonar obstrutiva crnica DPOC, algumas doenas intersticiais, agravamento da asma), cardiovascular (aterosclerose, arterial coronariana, acidente vascular cerebral, aneurisma, tromboangeite obliterante, associao tabaco-anovulatrio), digestivo (refluxo gastroesofgico, ulcera pptica, doena de Crohn, cirrose heptica), genitourinrio (disfuno ertil, infertilidade, hipogonadismo, nefrite), neoplasias malignas (cavidade oral, faringe, esfago, estomago, pncreas, clon, reto, fgado e vias biliares, rins, bexiga, mama, colo de tero, vulva, leucemia mielide), na gravidez e no feto (infertilidade, abortamento espontneo, descolamento prematuro da placenta, placenta prvia, pr-eclampsia, gravidez tubria, menor peso ao nascer, parto prematuro, natimortos, mortalidade neonatal, malformaes congnitas, prejuzo no desenvolvimento mental em idade escolar) e outras (envelhecimento da pele, psoriase, osteoporose, artrite reumatide, doena periodental, crie dental, estomatites, leucoplasias, lngua pilosa, pigmentao melnica, halitose, queda das defesas imunitrias)2(D). Entre as repercusses socioeconmicas citamos: desvio de renda (menos gastos com as necessidades bsicas) e perda de produtividade (por reteno no leito, absentesmo no trabalho, penses, acidentes, assistncia mdica, invalidez e mortes precoces). No mbito ecolgico: na cultura do tabaco (empobrecimento do solo, uso de pesticidas e fertilizantes), na produo dos produtos do tabaco (cura do tabaco uso de mata nativa e reflorestada; na fabricao (destruio de uma rvore para 300 cigarros) e provocao de incndios (30%). Na queima de um cigarro h produo de 4.720 substncias, em 15 funes qumicas, das quais 60 apresentam atividade cancergena, e outras so reconhecidamente txicas. Alm da nicotina, monxido de carbono e hidrocarbonetos aromticos, cita-se amidas, imidas, cidos carboxlicos, lactonas, steres, aldedos, cetonas, alcois, fenis, aminas, nitritos, carboidratos, anidritos, metais pesados e substncias radioativas com origem nos fertilizantes fosfatados (Polnio 210, Carbono 14, Rdio 226).

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O consumo do tabaco geralmente se inicia na adolescncia, em mdia entre 13 e 14 anos de idade. Quanto mais precoce o seu incio, maior a gravidade da dependncia aos problemas a ela associadas. A inalao da fumaa resultante da queima de derivados de todo tipo de tabaco, por nofumante, constitui o chamado tabagismo passivo, exposio involuntria ao tabaco ou poluio tabgica ambiental (PTA). O tabagismo passivo considerado a terceira causa de morte evitvel no mundo, aps o tabagismo ativo e o alcoolismo. Estima-se que metade das crianas do mundo encontra-se exposta PTA; dessas, 9 a 12 milhes com menos de cinco anos de idade so atingidas em seus ambientes domiciliares. As aes de controle do tabagismo devem ser direcionadas para: educao, com prioridade para o nvel primrio, superior (incluso do tema no currculo das escolas de cincias mdicas e conscientizao dos profissionais de sade); legislao (restrio de fumar em ambientes fechados, pblico ou privado, proibio de propaganda e promoo, restrio do acesso dos jovens ao tabaco, regulamentao dos produtos derivados do tabaco, advertncia nas embalagens, contrapropaganda ao pblico, implementao das medidas adotadas pela Conveno-Quadro do Controle do Tabaco); econmicas (aumento dos impostos incidentes sobre os produtos do tabaco, restrio ao apoio e aos subsdios ao preo do tabaco, substituio e diversificao da cultura do tabaco, eliminao do contrabando). Polticas por ambientes livres da fumaa do tabaco devem ser incentivadas, visando ao no fumar em todos os ambientes fechados, como domiclios, trabalho, lazer, escolas, servios de sade, empresas, e locais pblicos, criando-se ambientes 100% livres do tabaco. TRATAMENTO E CESSAO

1. A CHANCE DE PARAR DE FUMAR DIFERENTE ENTRE OS FUMANTES QUE TENTAM PARAR SOZINHOS E AQUELES QUE RECEBEM AUXLIO DE PROFISSIONAIS DE SADE? Sim. O tabagismo deve ser entendido como uma doena crnica, devido dependncia droga nicotina, e, portanto, todos os fumantes devem ser orientados a deixar de fumar por profissionais de sade3,4(D). Pesquisas mostram que cerca de 80% dos fumantes desejam parar de fumar, porm apenas 3% conseguem a cada ano, sendo que desses, a maior parte (95%) consegue sem assistncia de profissional de sade. O restante necessita de um apoio de um profissional de sade para obter xito5(D). Estudos de meta-anlise revelaram que o aconselhamento dado por qualquer profissional de sade aumenta as taxas de cessao do tabagismo6-8(A). Um dos estudos mostrou uma taxa estimada de abstinncia de 10,9% caso o fumante tente parar de fumar sozinho contra 13,4% se ele for submetido a um aconselhamento mnimo (< 3 minutos), 16,0% a um aconselhamento entre 3 a 10 minutos, e 22,1% se ele sofrer um aconselhamento intensivo (>10 minutos)7(A) Recomendao: Deve-se priorizar o aconselhamento profissional, procedimento este que aumenta a chance de cessao do tabagismo. 2. AVALIAES DA MOTIVAO, DO GRAU DE DEPENDNCIA DA NICOTINA, DAS TENTATIVAS PRVIAS DE CESSAO, DAS RECADAS SO IMPORTANTES NA ABORDAGEM DO TABAGISTA DURANTE O TRATAMENTO PARA CESSAO? Sim, devem-se utilizar instrumentos especficos para avaliar o tabagista: Verificar o grau de interesse do paciente em parar de fumar de acordo com o modelo de Proschaska e DiClemente9(D) que classifica o paciente em fases motivacionais

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comportamentais : fase pr-contemplativo (no quer parar de fumar), contemplativo (pensa em parar de fumar), ativa (preparado para iniciar tratamento), manuteno e recada (voltou a fumar); Utilizar escala de avaliao de dependncia10,11(D):
Questionrio de Tolerncia de Fagerstrm
Fumante? Sim No

1) Quanto tempo depois de acordar voc fuma o primeiro cigarro? 0 - Aps 60 minutos 1 - 31-60 minutos 2 - 6 a 30 minutos 3 - Nos primeiros 5 minutos

2) Voc encontra dificuldades em evitar o fumar em lugares onde proibido, como por exemplo, igrejas, local de trabalho, cinemas, shoppings, etc? 0 - No 1 - Sim

3) Qual o cigarro mais difcil de largar ou no de fumar? 0 - Qualquer um 1 - Primeiro da manh

4) Quantos cigarros voc fuma por dia? 0 - 10 ou menos 1 - 11 a 20 2 - 21 a 30 3 - 31 ou mais

5) Voc fuma mais freqentemente nas primeiras horas do dia do que no resto do dia? 0 - No 1 - Sim

6) Voc fuma mesmo estando doente a ponto de ficar acamado a maior parte do dia? 0 - No 1 - Sim

Pontuao
1 Muito Baixo 0a2 2 - Baixo 3a4 3 - Mdio 5 4 - Elevado 6a7 5 - Muito Elevado 8 a 10

Fazer anamnese direcionada ao tabagismo com perguntas sobre tentativas anteriores, mtodos utilizados, motivo do insucesso. Avaliar clinicamente a existncia de doenas relacionadas ao tabaco, outras comorbidades ou contraindicaes para terapia farmacolgica. Aps esta avaliao global do paciente pode se estabelecer um planejamento teraputico.

Recomendao: A avaliao global do paciente e do grau de dependncia nicotina fundamental para estabelecer um planejamento teraputico na cessao do tabagismo. 3. H DIFERENA NA CESSAO DE TABAGISMO ENTRE FUMANTES COM DIFERENTES GRAUS DE DEPENDNCIA DA NICOTINA? Os estudos mostram que qualquer fumante, independente do grau de dependncia nicotina, tem condies de obter xito no tratamento do tabagismo. Porm, existem evidncias que sugerem que as taxas de abstinncia nos dependentes elevados de nicotina tendem a serem menores do que nos fumantes com baixa ou mdia dependncia da nicotina6,7(A)12(B).

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4. H INFLUNCIA DAS TCNICAS E MODELOS DE ACONSELHAMENTO E DO TEMPO DE REALIZAO DAS MESMAS NAS TAXAS DE CESSAO DO TABAGISMO? Existem vrios mtodos utilizados para cessao do tabagismo. Desde material de autoajuda, tipo folhetos, manuais, aconselhamento telefnico reativo, passando por aconselhamento telefnico pr-ativo, aconselhamento face a face mnimo, intensivo, individual ou em grupo de apoio. Estudos de meta-anlise mostram que a utilizao de material de autoajuda apresenta uma baixa efetividade em termos de cessao do tabagismo, comparada com as outras formas de cessao. O aconselhamento telefnico pr-ativo, realizado por um conselheiro com ligaes posteriores aumenta as taxas de cessao comparado ao aconselhamento mnimo6,7,13(A) porm o aconselhamento mnimo deve ser oferecido por todos os profissionais de sade em suas consultas de rotina, pois, apesar de seu efeito ser relativamente pequeno, essa interveno pode ter um importante impacto em termos de sade pblica devido ao grande nmero de fumantes que so rotineiramente atendidos por profissionais de sade6,7,14,15(A)4,16,17(D). O que fica claro nestes estudos que quanto mais intensiva a abordagem, maior ser a taxa de sucesso6,7(A). A abordagem intensiva (> 10 min) pode ser realizada tanto de forma individual quanto em grupo. Apesar de alguns estudos apontarem para um discreto aumento na taxa de cessao da abordagem individual sobre a de grupo (16,8% contra 13,9%)6,7(A) podemos afirmar que tanto uma quanto a outra so efetivas, e devem ser utilizadas dependendo de cada caso18,19(A). A abordagem em grupo permite que um nmero maior de pessoas sejam tratadas pelo mesmo profissional, o que a pode tornar, em termos de sade pblica, mais custoefetivo em relao abordagem individual. Elas podem trocar suas experincias e relatar os benefcios do apoio mtuo entre os integrantes do grupo. Porm, no existem evidncias suficientes para avaliar se a abordagem em grupo mais efetiva ou custoefetivo, do que a abordagem individual intensiva18(A)17(D). Em relao ao tempo de abordagem, chegou-se a concluso que uma abordagem intensiva de 90 minutos o ideal. No h evidncias que mais tempo aumente substancialmente as taxas de cessao do tabagismo6,7(A). Quanto ao nmero de sesses, as evidncias sugerem uma forte dose-reposta entre o nmero de sesses e a efetividade do tratamento, sendo o mnimo de quatro sesses para que se obtenha um resultado satisfatrio6,7(A). Recomendao: O sucesso na cessao do tabagismo to maior quanto mais intensiva a abordagem. Tanto a abordagem individual quanto a em grupo so eficazes, sendo ideal um tempo de abordagem de 90 minutos, e um mnimo de quatro sesses para resultados satisfatrios. 5. H DIFERENAS NA EFETIVIDADE DO ACONSELHAMENTO ISOLADO COMPARADO COM O USO ISOLADO DE MEDICAO E A COMBINAO DOS DOIS TRATAMENTOS? Estudos de meta-anlise demonstraram que a combinao do aconselhamento com o uso de medicao mais efetiva do que a utilizao de um dos dois isoladamente6,7(A). Dezoito estudos avaliaram a efetividade da associao aconselhamento-medicamento contra o uso de apenas medicamentos, e nove estudos avaliaram a efetividade da mesma combinao contra a utilizao apenas de aconselhamento. Os resultados das meta-anlises desses estudos demonstraram que a combinao aconselhamento-medicamento aumentou significativamente as taxas de cessao do tabagismo. At mesmo as taxas de abstinncias observadas aumentaram significativamente quando foram introduzidos os medicamentos, em comparao com o aconselhamento, considerando-se o mesmo nmero de sesses7(A).

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Recomendao: Recomenda-se a associao do aconselhamento mais tratamento medicamentoso, uma vez que h comprovao de resultados superiores nas taxas de cessao do tabagismo com esta associao. 6. O ACONSELHAMENTO REALIZADO POR MDICOS APRESENTA EFETIVIDADE DIFERENTE DAQUELE REALIZADO POR OUTROS PROFISSIONAIS DE SADE? Todo mdico deve aconselhar firmemente seus pacientes fumantes a pararem de fumar, pois estudos de meta-anlise comprovam que esse aconselhamento, mesmo breve, aumenta as taxas de cessao do tabagismo6,7,14(A). Meta-anlise que envolveu 29 estudos e comparou a efetividade de intervenes fornecidas por diversos profissionais de sade (mdicos, enfermeiros, psiclogos, dentistas e conselheiros) com intervenes que constavam apenas de materiais de autoajuda ou mesmo sem a presena de nenhum profissional de sade. As intervenes foram desenvolvidas por apenas um profissional de sade ou por uma equipe multiprofissional. O resultado mostrou um importante incremento das taxas de cessao para o grupo que sofreu interveno dos profissionais de sade. Quando os profissionais de sade foram divididos em mdicos e no-mdicos, as taxas estimadas de cessao ficaram em 15,8% (OR 1,7) para os que sofreram interveno com os nomdicos contra 19,9% (OR 2,2) para os que sofreram interveno com os mdicos. Para o autor, esses resultados sugerem que mdicos e no-mdicos apresentam uma efetiva similaridade no aconselhamento para cessao do tabagismo6,7(A). Porm, outro estudo de meta-anlise, atravs de 37 ensaios clnicos randomizados, comparou a eficcia do aconselhamento oferecido por mdicos, enfermeiros, dentistas e equipe multiprofissional. O resultado uni-variado mostrou que o aconselhamento dado por qualquer profissional de sade aumenta as taxas de cessao do tabagismo. Porm, anlise multivariada, revelou que as intervenes fornecidas por mdicos foram mais efetivas, seguidas pelas intervenes da equipe multiprofissional, dentistas e enfermeiros8(A). Recomendao: Recomenda-se que o aconselhamento para cessao do tabagismo seja realizado por profissionais de sade, especialmente mdicos. 7. O TRATAMENTO FARMACOLGICO EFETIVO NO TRATAMENTO DO TABAGISMO? Sim. Para todo fumante acima de 18 anos, que consome mais de 10 cigarros/dia, interessado em parar de fumar. O uso de frmacos aumenta de 2 a 3 vezes a chance de sucesso de acordo com a medicao prescrita (tabela1)7,20(A).
Tabela 1 Eficcia dos medicamentos para tratamento tabagismo (monoterapia)

Medicao

Razo de chance (odds ratio)

Taxa de abstinncia seis meses

26,1(19,7-33,6) 24,8(19,1-31,6) 26,7(21,5-32,7) 23,4 (21,3-25,8) 24,2 (22,2- 26,4) 33,2 (28,9-37,8)

Goma de Nicotina ou pastilha 2,2 (1,5-3,2) Nicotina inalatria Spray nasal Nicotina Adesivos de nicotina Bupropiona Vareniclina 2,1 (1,5-2,9) 2,3 (1,73,0) 1,9 (1,7-2,2) 2.0 (1,8-2,2) 3,1 (2,5- 3,8)

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Recomendao: Recomenda-se o tratamento farmacolgico para todo fumante acima de 18 anos, com consumo maior do que 10 cigarros/dia, sendo esta uma medida efetiva para cessao do tabagismo. 8. O TRATAMENTO FARMACOLGICO NO EST BEM ESTABELECIDO EM FUMANTES COM QUAIS CARACTERSTICAS? Em fumantes que consomem menos de 10 cigarros por dia, menores de 18 anos, usurios de outras formas de tabaco7(A). 9. COMO, QUANDO E EM QUE DOSES DEVEM SER PRESCRITOS OS MEDICAMENTOS QUE APRESENTAM EFICCIA NA CESSAO DO TABAGISMO? Sempre que o paciente estiver motivado a parar de fumar de forma espontnea ou quando o mdico conseguir motiv-lo a parar. Deve-se avaliar o grau de dependncia a nicotina, saber sobre experincia pregressa com frmacos para tabagismo, e considerar a presena de co-morbidades. A prescrio deve considerar todos esses aspectos acrescidos das contraindicaes, efeitos colaterais e precaues para o uso.
Adesivos de nicotina: - 21 mg; 14 mg; 7 mg em 24 h e 15 mg, 10 mg, 5 mg em 16 h. A dose deve ser prescrita considerando consumo mdio de cigarros/dia, variando de 14 mg a 21 mg/dia com o objetivo de controlar os sintomas de abstinncia, podendo aumentar a dose a critrio mdico. A reduo da dose deve ser realizada em intervalo de quatro a seis semanas, e o perodo total de uso deve ser de 6 a 14 semanas6,7,21(A). Goma de nicotina ou pastilhas 4 mg e 2 mg. Fumantes de 25 cigarros ou mais devem utilizar gomas ou pastilhas de 4 mg e fumantes de menos de 25 cigarros/dia devem utilizar gomas de 2 mg. As gomas devem ser consumidas a cada 1 ou 2 horas ao longo de 6 semanas, com reduo do consumo progressiva at a 14 semana6,7(A). As gomas devem ser mascadas lentamente por 30 minutos em substituio aos cigarros. Recomenda-se beber um gole de gua antes de mascar para regularizao do ph bucal e retiradas de resduos alimentares que possam interferir na absoro da nicotina. As pastilhas devem ser movidas de um lado para o outro da boca, repetidamente, at que ela esteja totalmente dissolvida em 20 a 30 minutos. No morder. Recomenda-se a cessao do tabagismo ao iniciar a terapia de reposio de nicotina (TRN), devido a risco de super-dosagem de nicotina. Bupropiona Comprimidos de 150 mg de cloridrato de bupropiona de liberao prolongada. Iniciar com 150 mg 1 vez ao dia. No 4 dia prescrever 150 mg 2 vezes. Prescrever usualmente por 12 semanas22,23(A). Vareniclina Comprimidos de 0,5 e 1 mg de tartarato de vareniclina. Iniciar com 0, 5 mg 1 vez ao dia. No 4o dia prescrever 0, 5 mg 2 vezes ao dia. No 7 dia prescrever 1 mg 2 vezes ao dia. Prescrever por 12 ou 24 semanas24,25(A). A terapia com bupropiona e vareniclina no requer cessao imediata do tabagismo. Recomenda-se a interrupo do tabagismo a partir do 8 dia aps o incio desses medicamentos. Embora no tenham aprovao do Food and Drug Administration (FDA) para tratamento do tabagismo e provoquem muitos efeitos colaterais existem evidncias cientficas de que a nortriptilina26(A) e clonidina27(A) sejam superiores ao placebo no tratamento do tabagismo, podendo contribuir em situaes em que no se pode utilizar os medicamentos considerados de primeira linha acima mencionado.

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Clonidina dose recomendada 0,1/dia perodo de at 13 semanas, com aumento progressivo da dose e com reduo progressiva antes da suspenso da dose para evitar efeito rebote, com crise de hipertenso e nervosismo. Nortriptilina dose recomendada 75 a 100 mg por perodo de 6 a 13 semanas. A dose deve ser incrementada progressivamente e o paciente deve ser orientado a parar de fumar entre 2 a 3 semanas de uso.

Recomendao: Recomenda-se que a escolha quanto prescrio de medicamentos seja baseada no grau de dependncia nicotina, nas caractersticas individuais do paciente, incluindo co-morbidades, devendo-se tambm conhecer os efeitos adversos e contraindicaes de cada frmaco. As doses utilizadas esto especificadas acima. 10. AS CONTRAINDICAES E OS EFEITOS COLATERAIS DA TERAPIA DE REPOSIO DE NICOTINA, BUPROPIONA E VARENICLINA INTERFEREM NA PRESCRIO DESTES MEDICAMENTOS? Sim, as contraindicaes e efeitos colaterais dos medicamentos para tratamento do tabagismo devem ser conhecidos e considerados na prescrio do frmaco6,7(A). CONTRAINDICAES E PRECAUES
Adesivos de nicotina - Doenas dermatolgicas que impeam aplicao do adesivo (psorase, dermatites de contato), perodo de 15 dias aps episdio de infarto agudo do miocrdio, durante a gestao e amamentao. Goma de nicotina - Incapacidade de mascar, lcera pptica ativa, perodo de 15 dias aps infarto agudo do miocrdio. Pastilha de nicotina lcera pptica ativa, perodo de 15 dias aps infarto agudo do miocrdio. Bupropiona - Absoluta: risco de convulso (antecedente de convulso, epilepsia, convulso febril na infncia, anormalidades conhecidas no eletroencefalograma); alcoolismo; uso de inibidor da monoaminooxidase (IMAO); uso de outros medicamentos contendo bupropiona; doena cerebrovascular; tumor no sistema nervoso central, traumatismo craniano. Precaues no uso - Pacientes diabticos insulino-dependente, insuficincia heptica, hipertenso arterial no controlada Uso de carbamezipina, cimetidina, barbitricos, fenitona, corticoesterides sistmicos, teofilina, pseudoefedrina. Vareniclina- absoluta em pacientes com insuficincia renal terminal, grvidas e mulheres amamentando. Ajuste de dose em paciente com insuficincia renal grave (verificar tabela de ajuste). Precauo no uso em pacientes com histrico de doenas psiquitricas como depresso grave, transtorno bipolar, sndrome do pnico.

EFEITOS COLATERAIS
Adesivos de nicotina - Os efeitos adversos mais comumente referidos so prurido e vermelhido no local de aplicao dos adesivos. O rodzo aconselhvel para contornar este problema. Alguns pacientes podem desencadear reaes alrgicas cola do adesivo, sendo necessria a suspenso da medicao.

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Goma de nicotina - Dor epigstrica, nusea, dor na articulao temporomandibular. A mastigao de forma lenta indicada para evitar estes problemas. Pastilha de nicotina - Pode provocar sensao parestsica na lngua e boca, dor epigstrica e nusea. O excesso de nicotina pode determinar sintomas como enjoo, nusea, taquicardia, crise de hipertenso arterial - Esses sintomas podem ser ocasionados pelo uso de doses excessivas de reposio de nicotina ou pelo uso concomitante de cigarros com adesivos e gomas. Bupropiona - Os efeitos colaterais mais habitualmente referidos so: boca seca, insnia (sono entrecortado) e constipao intestinal. A insnia, na maioria dos casos, regride at a 4 semana do uso. Para alvio ou preveno da insnia recomenda-se o uso da primeira dose da medicao pela manh e a segunda dose 8 horas aps, evitando ingesto noturna para no agravar a insnia. Outros efeitos referidos em menor proporo so: dor epigstrica; tontura; tremores e taquicardia. A maioria dos efeitos no requer a suspenso do tratamento, muitas vezes ajuste da dose suficiente para manuseio do problema. A associao de bupropiona com reposio de nicotina, principalmente adesivos, pode elevar a presso arterial; por esta razo, deve-se avaliar a presso arterial em todas as consultas. Vareniclina O efeito colateral mais esperado com uso desta substncia a nusea (30% dos pacientes). Este efeito minimizado ingerindo a medicao aps refeies e com um copo cheio de gua. Menos de 3% dos pacientes suspendem a medicao por este efeito. Outros efeitos referidos em menor proporo so: insnia, sonhos anormais (lembrana dos sonhos e contedo real) e flatulncia, que em algumas circunstncias necessitam de reduo da dose (1 mg/dia), mas raramente determinam suspenso da medicao.

Recomendao: Recomenda-se o conhecimento, por parte do profissional de sade, das contraindicaes e efeitos adversos dos medicamentos. 11. A ASSOCIAO DE MEDICAMENTOS MAIS EFICAZ QUE A MONOTERAPIA NA CESSAO DO TABAGISMO? O nmero de estudos que comparou os efeitos da monoterapia e da terapia combinada pequeno e, portanto, as evidncias so insuficientes para recomendao do uso da terapia combinada6,7(A)28(B)29(D). Entretanto, entre as medicaes de primeira linha existem evidncias que as combinaes so efetivas quando comparadas a placebo e podem ser consideradas no tratamento do tabagismo. As combinaes que se mostraram efetivas foram o uso prolongado de adesivos de nicotina (>14 semanas) + outra forma de reposio de nicotina (goma ou spray) e adesivo de nicotina + inaladores de nicotina30,31(A). H relato da associao de inaladores de nicotina e bupropiona32(A). O uso de adesivo de nicotina + bupropiona a nica associao aprovada pelo FDA6,7,23(A)29(D). Alguns estudos sugerem que a combinao de medicaes pode ser utilizada para melhorar o controle dos sintomas de abstinncia; entretanto, devem ser levados em considerao o aumento dos efeitos adversos, a preferncia do paciente e o aumento do custo do tratamento7(A). Recomendao: A eficcia da associao de medicamentos no tratamento da cessao do tabagismo ainda no foi comparada de maneira consistente ao tratamento monoterpico. Pode ser utilizada em casos especiais, devendo ser considerado o aumento de efeito adverso.

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12. A EXTENSO DO TRATAMENTO DE TABAGISMO ALM DE 12 SEMANAS TRAZ BENEFCIOS ADICIONAIS NA CESSAO DO TABAGISMO? A suspenso da medicao aps as 12 semanas de tratamento a conduta recomendada. Entretanto, fumantes que referem sintomas de abstinncia persistentes e/ou que apresentaram recada aps suspenso da medicao em tratamentos anteriores podem obter benefcios do uso prolongado de medicaes. O uso prolongado de goma de nicotina (> 6 meses) parece ser mais eficaz que o uso no perodo recomendado (12 semanas) e no est associado com risco conhecido sade ou desenvolvimento de dependncia33(B)34,35(A). Alm disso, alguns estudos com uso de bupropiona, vareniclina e algumas formas de TRN durante perodos > 6 meses25,36,37(A). mostram benefcios; entretanto, h necessidade de estudos adicionais para avaliar a eficcia da terapia estendida6,7(A). Recomendao: Recomenda-se que o tratamento medicamentoso seja utilizado durante 12 semanas, e em seguida, suspenso. Pacientes com sintomas de abstinncia persistentes e/ou recada ps suspenso do tratamento podem se beneficiar do uso prolongado das medicaes. 13. O TRATAMENTO PARA CESSAO DO TABAGISMO EM PACIENTES COM DIAGNSTICO DE CNCER E DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA DEVE SER DIFERENTE DO REALIZADO EM OUTROS FUMANTES? O tratamento do tabagismo em pacientes com doenas relacionados ao tabaco deve seguir a recomendao para a populao geral. Entretanto, a presena destas co-morbidades geralmente est associada com alta dependncia nicotina e, portanto, deve-se considerar abordagem comportamental e medicamentosa mais intensiva. Estes pacientes podem ser motivados por meio do esclarecimento sobre a associao destas doenas com a dependncia da nicotina e sobre os benefcios obtidos na evoluo da doena e resposta ao tratamento com a cessao. Devem tambm ser esclarecidos que cessar o tabagismo uma emergncia nestes casos. No caso da DPOC, a cessao do tabagismo a nica interveno que diminui a progresso da doena6,7,38(A). A presena dessas patologias so janelas de oportunidades para abordagem do tabagismo e estimulo para cessao, a integrao do tratamento do tabagismo no manejo da doena de base muito importante nestes pacientes. Recomendao: Recomenda-se o tratamento do tabagismo para pacientes com DPOC e CA de pulmo da mesma forma que para a populao em geral. Destaca-se que para a populao de pacientes com DPOC, cessar o tabagismo a nica interveno que diminui a progresso da doena. 14. A EFICCIA DO TRATAMENTO DO TABAGISMO DIFERENTE ENTRE HOMENS E MULHERES? O receio do ganho ponderal e a presena de depresso so obstculos referidos para cessao do tabagismo em mulheres. Por outro lado, elas podem ser motivadas pelo impacto positivo da cessao na fertilidade e para o feto em caso de gravidez, no aspecto fsico e na preveno da menopausa precoce e da osteoporose. Portanto, estes aspectos devem ser abordados durante a interveno em pacientes do gnero feminino. Por outro lado, as mulheres procuram auxlio para cessao mais frequentemente que os homens39(B). Os estudos mostram que elas se beneficiam das mesmas intervenes que os homens40(A) mas algumas informaes sugerem que a TRN pode ser menos efetiva em mulheres6,7,41(A) Assim, as outras medicaes de primeira linha devem ser consideradas no tratamento das mulheres29(D). Recomendao: Homens e mulheres se beneficiam das mesmas intervenes no tratamento do tabagismo, salvo caractersticas individuais que devem ser consideradas.

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15. O TRATAMENTO FARMACOLGICO DE PACIENTES COM EVENTOS CARDIOVASCULARES CRNICOS E/OU AGUDOS DEVE SER DIFERENTE DO REALIZADO EM OUTROS FUMANTES? No, o tratamento destes pacientes deve seguir as recomendaes gerais para o uso de tratamento farmacolgico. O uso da TRN foi questionado inicialmente, mas estudos recentes mostram que no h evidncias de aumento do risco cardiovascular com o uso da medicao42,43(A)44,45(B)4648 (D). Esta informao deve ser discutida com o fumante e individualizada, porque a recomendao de precauo no uso de TRN em pacientes portadores de condies cardiovasculares especficas, como perodo ps-infarto imediato (duas semanas), com arritmias graves e com angina instvel est mantida nas informaes sobre o produto6,7(A)29(D). Recomendao: Recomenda-se o mesmo tratamento farmacolgico em indivduos com eventos cardiovasculares crnicos e/ou agudos, exceto no perodo ps infarto imediato (2 semanas), presena de arritmias graves e angina instvel, onde deve haver precauo na utilizao de TRN. 16. QUAL A ABORDAGEM PARA A CESSAO DO TABAGISMO DEVE SER RECOMENDADA PARA OS ADOLESCENTES? O aconselhamento a abordagem que parece ser a mais efetiva nesta populao6,7(A), mas as taxas absolutas de cessao ainda so muito baixas. Na avaliao de sete estudos que comparam aconselhamento versus cuidados habituais mostrou que o aconselhamento duplicou a taxa de abstinncia a longo prazo quando comparada ao tratamento usual, mas as taxas de cessao absolutas foram muito baixas. Considerou-se tratamento usual, aconselhamento breve e uso de materiais informativos. Esses dados comprovam que esta estratgia precisa ser revista e otimizada nesta sub-populao.
Tabela 2 Meta-anlise (2008): Efetividade e coeficientes estimados de abstinncia para as intervenes de aconselhamento para adolescentes fumantes (n = 7 estudos)

Adolescentes Fumantes Cuidados Habituais Aconselhamento

N de grupos 7 7

Odds ratio estimado (IC 95%) 1,0 1,8 (1,13,0)

Coeficiente estimado de abstinncia (IC 95%) 6,7 11,6 (7,517,5)

O contedo do aconselhamento deve envolver esforos para aumentar a motivao ao abandono do tabagismo, estabelecer metas, treinamento de habilidades para soluo de problemas e preveno de recada. No uso de medicao no tratamento do tabagismo do adolescente, embora a TRN se mostre seguro, as taxas de cessao a longo prazo no so otimizadas. H pouca evidncia que TRN e bupropiona aumentem as taxas de cessao a longo prazo entre os adolescentes e por isso, no recomendado49-51A). A avaliao dos programas de preveno do tabagismo em adolescentes adotados em alguns pases tambm no tem apresentados resultados satisfatrios, pois observa-se aumento da prevalncia do tabagismo entre os jovens52(B). A recomendao para cessao do tabagismo em adolescentes est centralizada no aconselhamento, que parece ser a abordagem mais efetiva nesta faixa etria.

17. O TRATAMENTO FARMACOLGICO DO TABAGISMO DEVE SER DIFERENTE EM GESTANTES?

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Sim. Toda gestante deve parar de fumar devido aos riscos do tabagismo para o feto e para ela mesma. A fumaa de qualquer derivado de tabaco possui cerca de 4.720 substncias. Muitas dessas substncias, em especial a nicotina e o monxido de carbono, contribuem para danos reprodutivos, tais como aborto, parto prematuro, vasoconstrico placentria, baixo peso ao nascer, sndrome da morte sbita infantil, etc53-55(D). Devido a seu fator vasoconstrictivo, a nicotina pode levar insuficincia tero-placentria, produzindo neurotoxicidade fetal, resultando em retardo do desenvolvimento cerebral, inibindo a maturao pulmonar e aumentando o risco da sndrome da morte sbita infantil. Essas concluses foram baseadas em estudos animais, j que existem insuficientes estudos em humanos usando nicotina em gestantes fumantes6,7(A). Alm da nicotina, o monxido de carbono (CO), presente na fumaa do cigarro, e outros derivados do tabaco, aumentam o risco do desenvolvimento desses danos, devido presena de carboxihemoglobina no sangue. A carboxihemoglobina resultante da combinao do CO com a hemoglobina, e sua concentrao pode atingir a 7% a 9% no sangue de gestantes fumantes, enquanto que nas no-fumantes atinge apenas 1%54(D). Alguns estudos sobre breve exposio a adesivos transdrmicos de nicotina ou goma de mascar de nicotina demonstraram pequenos efeitos hemodinmicos na gestante e no feto, geralmente menor do que se estivessem fumando. Estudo de meta-anlise encontrou trs estudos randomizados controlados que utilizaram terapia de reposio de nicotina (TRN) em grvidas fumantes6,7(A). Dois deles no demonstraram diferenas significativas nas taxas de cessao do tabagismo entre as que receberam adesivos transdrmicos de nicotina de 15mg em 16h, com posterior reduo para 10 mg/16h, e as que no receberam essa medicao56,57(A). O terceiro estudo foi suspenso antes do tempo previsto devido a srios efeitos adversos, especialmente parto prematuro, que ocorreram no grupo de gestantes que receberam TRN. Nesse estudo, as mulheres grvidas foram randomizadas em dois grupos: um recebeu apenas terapia cognitivo-comportamental (TCC), e o outro recebeu TCC + TRN. No segundo grupo, as mulheres puderam optar entre adesivo transdrmico de nicotina, goma de mascar de nicotina, pastilha de nicotina, ou no receber nenhuma TRN. As doses foram ajustadas de acordo com o nmero de cigarros fumados por dia, no incio do estudo. Os resultados mostraram que as mulheres do grupo TCC + TRN estavam quase trs vezes mais passveis de parar de fumar durante a gestao, porm os efeitos adversos ocorreram em 30% do grupo que recebeu TRN contra 17% do que no recebeu TRN. O estudo foi suspenso, mas no ficou claro se os efeitos adversos foram consequncia do uso de TRN58(A). Por conta desses resultados, a meta-anlise decidiu no fazer nenhuma recomendao a respeito do uso de medicao no tratamento do tabagismo em gestantes fumantes. Devido s evidncias inconclusivas sobre o aumento das taxas de cessao do tabagismo, ao usar TRN, o mdico dever avaliar o risco-benefcio de seu uso, levando-se em considerao que a TRN expe a gestante fumante nicotina, enquanto que o tabagismo a expe nicotina, monxido de carbono e a mais de 4.000 substncias, muitas delas txicas mulher e ao feto. O uso de bupropiona, vareniclina, nortriptilina e clonidina est inteiramente contraindicado em gestantes7(A)16(D).

Recomendao: No h recomendao a respeito do uso de TRN para cessao do tabagismo em gestantes fumantes, cabendo ao mdico assistente avaliar o risco-benefcio da utilizao do TRN. O uso de bupropiona, vareniclina, nortriptilina e clonidina esto contraindicados na gestao. 18. O TRATAMENTO DO TABAGISMO DE PACIENTES COM TRANSTORNOS PSIQUITRICOS DEVE SER DIFERENTE DO REALIZADO EM OUTROS FUMANTES?

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No, embora os pacientes com transtornos psiquitricos e dependncia de outras substncias apresentem alta prevalncia de tabagismo, dependncia da nicotina elevada e maior risco de recada, os estudos mostram que as variveis que afetam a cessao e a taxa de abstinncia so similares quelas verificadas na populao geral. Estudos recentes confirmam as recomendaes existentes, segundo as quais pacientes com transtornos mentais e dependentes de lcool devem receber o tratamento para cessao do tabagismo recomendado para a populao geral5961 (A)28(B)62(D). Alm disso, sugerem que a abordagem do tabagismo durante o tratamento de outras dependncias aumenta, e no diminui a sobriedade relativa condio de base em longo prazo63(A). Entretanto, muito importante o diagnstico e tratamento dos transtornos psiquitricos concomitantes com especial ateno durante o tratamento com vareniclina o qual pode estar associado a humor depressivo, agitao e ideao ou comportamento suicida7,64(A)29(D).

Recomendao: O tratamento para cessao do tabagismo em pacientes com transtornos psiquitricos deve ser o mesmo recomendado para a populao geral. Ressalta-se a importncia do tratamento dos distrbios concomitantes e ateno interao medicamentosa. 19. PROGRAMAS DE CESSAO DO TABAGISMO INTRA-HOSPITALARES SO EFETIVOS? Sim, a reviso sistemtica de 17 de estudos65(A) revelou que a interveno no paciente hospitalizado e acompanhado no ps-alta, independente da patologia que motivou a internao, esta associado com alta taxa de cessao do tabagismo comparada com grupos controle (razo de chance 1,65 IC 1,44 - 1,9). Esta reviso destaca alguns aspectos: o seguimento ps alta parece ser o componente efetivo da interveno; o uso de TRN e bupropiona so seguros nos pacientes hospitalizados que apresentam sintomas de abstinncia e os resultados so semelhantes ao uso em populaes ambulatoriais. O modelo de interveno ideal associa aconselhamento e medicao66(A). A sugesto para interveno hospitalar : Pergunte ao paciente se ele fumante e documente a situao: fumante, nunca fumante, ex-fumante;
Se o paciente for fumante registre o diagnstico CID 10 17,2; Promover aconselhamento e medicao para ajudar os pacientes a manter abstinncia; Prover acompanhamento ps-alta com assistncia ao paciente antes de completar um ms da alta; Os hospitais devem ser ambientes totalmente livres do tabaco, criando uma oportunidade de cessao do tabagismo nos pacientes hospitalizados.

Recomendao: A interveno teraputica (aconselhamento+medicao) para cessao do tabagismo no paciente hospitalizado demonstrou alta taxa de cessao do tabagismo, sendo importante a sua realizao durante o perodo de internao, associado a seguimento aps a alta hospitalar. 20. O TRATAMENTO DO TABAGISMO, MESMO COM UTILIZAO DE MEDICAMENTOS, MAIS CUSTO-EFETIVO DO QUE O TRATAMENTO DAS DOENAS RELACIONADAS AO TABACO?

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Sim. Um adequado tratamento do tabagismo (abordagem + medicamentos) mais custoefetivo do que o tratamento das doenas tabaco-relacionadas6,7(A). Estudo realizado nos Estados Unidos mostrou que o custo por ano de vida salva do tratamento do tabagismo foi estimado em U$ 3.539,00, valor menor se comparado a um rastreamento para hipertenso arterial em homens entre 45 a 54 anos (U$ 5.200,00) e para exames preventivos de colo de tero em mulheres entre 34 a 39 anos (U$ 4.100,00)6,7(A). No Brasil, temos dados que demonstram que os custos ao Sistema nico de Sade (SUS) referentes ao tratamento das principais doenas tabaco-relacionadas (cncer, doenas cardiovasculares e doenas respiratrias) so da ordem de R$ 338.692.516,02, em 200567(D). Enquanto isso, o Ministrio da Sade gastou R$ 21.123.032,98 na compra de medicamentos (adesivo transdrmico de nicotina 21, 14 e 7 mg; goma de mascar de nicotina 2 mg; cloridrato de bupropiona 150mg) disponveis no SUS em 200668(D). Outra pesquisa recente realizada em nosso pas encontrou um investimento financeiro da ordem de R$ 428,00 por pessoa no tratamento do tabagismo em um ano, no Sistema nico de Sade (SUS), utilizando abordagem e os medicamentos j citados. Enquanto isso, em igual perodo de tempo, o tratamento das seguintes doenas tabaco-relacionadas custaram ao SUS: Infarto Agudo do Miocrdio (IAM): R$ 8.074,00 por pessoa (cerca de 20 vezes o custo do tratamento do tabagismo); Doena Isqumica Coronariana (DIC): R$ 1.848,32 por pessoa (cerca de 5 vezes o custo do tratamento do tabagismo). Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC): R$ 4.740,73 por pessoa (11 vezes o custo do tratamento do tabagismo). Cncer de Pulmo: R$ 4.201,28 por pessoa (cerca de 10 vezes o custo do tratamento do tabagismo). Acidente Vascular Cerebral (AVC) evento agudo: R$ 3.336,95 por pessoa (cerca de 8 vezes o custo do tratamento do tabagismo). Acidente Vascular Cerebral (AVC) reabilitao: R$ 1.868,87 por pessoa (cerca de 5 vezes o custo do tratamento do tabagismo). A pesquisa apontou tambm que o Brasil gastou em 2004 cerca de R$ 1 bilho com IAM, DIC, DPOC, Cncer de pulmo e AVC, sendo que R$ 500 milhes esto relacionados diretamente com o tratamento dessas doenas em indivduos fumantes. O autor informa que os custos acima citados podem chegar ao dobro no sistema suplementar de sade atravs dos planos de sade, pois os procedimentos pagos pelo SUS, em geral, apresentam um valor abaixo daquele que pago pela operadora do plano de sade. Dessa forma, ele conclui que o apoio ao tratamento do tabagismo, seja no sistema pblico, ou suplementar de sade ou at em empresas privadas, a medida mais custo-efetivo para reduzir os custos do tabagismo no Brasil69(B).

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REFERNCIAS 1. World Health Organization. WHO Report on the global tobacco epidemic 2008: the MPower Package. Geneve: WHO, 2008.

2. Viegas CAA, editor. Tabagismo: do diagnstico sade pblica. So Paulo: Atheneu, 2007. 3. World Health Organization. International statistical of diseases and related health problem. Geneve: WHO, 1992. 4. World Health Organization. Policy recommendations for smoking cessation and treatment of tobacco dependence. Geneve: WHO, 2003. 5. Cinciripini PM, Hecht SS, Henningfield JE, Manley MW, Kramer BS. Tobacco addiction: implications for treatment and cancer prevention. J National Cancer Inst 1997;89:1852-67. 6. Clinical Practice Guideline Treating Tobacco Use and Dependence 2008 Update Panel, Liaisons, and Staff. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence: 2008 update. A U.S. Public Health Service report. Am J Prev Med 2008;35:158-76. 7. 2008 PHS Guideline Update Panel, Liaisons, and Staff. Treating tobacco use and dependence: 2008 update U.S. Public Health Service Clinical Practice Guideline executive summary. Respir Care 2008;53:1217-22.

8. Gorin SS, Heck JE. Meta-analysis of Tobacco Counseling by Health Care Providers. Cancer Epidemiol Biomakers Prev 2004;13:2012-22. 9. DiClemente CC, Prochaska JO, Gilberini M. Self-efficacy and the stages of self-change in smoking. Cognit Ther Res 1985;9:181-200. 10. Fagerstrm KO, Schneider NG. Measuring nicotine dependence: a review of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. J Behav Med 1989;12:159-82. 11. Marques ACPR, Ribeiro M, Laranjeira R, et al. Abuso e dependncia: nicotina. In: Jatene F, et al, coordenadores. Diretrizes. So Paulo: Associao Mdica Brasileira; Braslia, DF: Conselho Federal de Medicina, 2003. v. 2, p. 97-110. 12. Gilbert DG, Crauthers DM, Mooney DK, McClernon FJ, Jensen RA. Effects of monetary contingencies on smoking relapse: influences of trait depression, personality and habitual nicotine intake. Exp. Clin Psychopharmacol 1999;7:174-81. 13. Stead L, Pereira R, Lancaster T. Telephone counseling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD002850. 14. Lancaster T, Stead L. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD000165. 15. Rice V, Stead LF. Nursing interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD001188. 16. Instituto Nacional de Cncer. Consenso sobre abordagem e tratamento do fumante. Rio de Janeiro: Inca, 2001.

269

17. Tnnesen P, Carrozzi L, Fagerstrm KO, Gratziou C, Jimenez-Ruiz C, Nardini S, et al. Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Resp J 2007;29:390-417. 18. Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counseling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD0011202. 19. Stead LF, Lancaster T. Group behaviour therapy programmes for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev,2008;(4):CD001007. 20. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky EJ, Williams KE, et al. efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:56-63. 21. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD000146. 22. Hurt RD, Sachs DP, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997;337:1195-202. 23. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340:685-91. 24. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:47-55. 25. Tonstad S, Tnnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:64-71. 26. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Nortriptyline for smoking cessation: a review. Nicotine Tob Res 2005;7:491-9. 27. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NT. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev, 2004;(3):CD000058. 28. Ranney L, Melvin C, Lux L, McClain E, Lohr KN. Systematic review: smoking cessation intervention strategies for adults and adults in special populations. Annals of Internal Medicine 2006;145:845-56. 29. Reichert J, de Arajo AJ, Gonalves CM, Godoy I, Chatkin JM, Sales MP, et al. Diretrizes para Cessao do Tabagismo - 2008. J Bras Pneumol 2008;34:845-80. 30. Blondal T, Gudmundsson LJ, Olafsdottir I, Gustavsson G, Westin A. icotine nasal spray with nicotine patch for smoking cessation: randomised trial with six year follow up. BMJ 1999;318:285-8. 31. Bohadana A, Nilsson F, Rasmussen T, Martinet Y. Nicotine inhaler and nicotine patch as a combination therapy for smoking cessation: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arch Intern Med 2000;160:3128-34.

270

32. Croghan IT, Hurt RD, Dakhil SR, Croghan GA, Sloan JA, Novotny PJ, et al. Randomized comparison of a nicotine inhaler and bupropion for smoking cessation and relapse prevention. Mayo Clin Proc 2007;82:186-95. 33. Hughes JR, Wadland WC, Fenwick JW, Lewis J, Bickel WK. Effect of cost on the selfadministration and efficacy of nicotine gum: a preliminary study. Prev Med 1991;20:486-96. 34. Murray RP, Bailey WC, Daniels K, Bjornson WM, Kurnow K, Connett JE, et al. Safety of nicotine polacrilex gum used by 3,094 participants in the Lung Health Study. Chest 1996;109:438-45. 35. Nides MA, Rakos RF, Gonzales D, Murray RP, Tashkin DP, Bjornson-Benson WM, et al. Predictors of initial smoking cessation and relapse through the first 2 years of the Lung Health Study. J Consult Clin Psychol 1995;63:60-9. 36. Covey LS, Glassman AH, Jiang H, Fried J, Masmela J, LoDuca C, et al. A randomized trial of bupropion and/or nicotine gum as maintenance treatment for preventing smoking relapse. Addiction 2007;102:1292-302. 37. Killen JD, Fortmann SP, Murphy GM Jr, Hayward C, Arredondo C, Cromp D, et al. Extended treatment with bupropion SR for cigarette smoking cessation. J Consult Clin Psychol 2006;74:286-94. 38. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of declineo FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497-505. 39. Zhu S, Melcer T, Sun J, Rosbrook B, Pierce JP. Smoking cessation with and without assistance: a population-based analysis. Am J Prev Med 2000;18:305-11. 40. Munaf M, Bradburn M, Bowes L, David S. Are there sex differences in transdermal nicotine replacement therapy patch efficacy? A meta-analysis. Nicotine Tob Res 2004;6:769-76. 41. Perkins KA, Scott MA. Sex differences in long-term smoking cessation rates due to nicotine patch. Nicotine Tob Res 2008;10:1245-50. 42. Mohiuddin SM, Mooss AN, Hunter CB, Grollmes TL, Cloutier DA, Hilleman DE. Intensive smoking cessation intervention reduces mortality in high-risk smokers with cardiovascular disease. Chest 2007;131:446-52. 43. Working Group for the Study of Transdermal Nicotine in Patients with Coronary artery disease. Nicotine replacement therapy for patients with coronary artery disease. Arch Intern Med 1994;154:989-95. 44. Haustein KO, Krause J, Haustein H, Rasmussen T, Cort N. Effects of cigarette smoking or nicotine replacement on cardiovascular risk factors and parameters of haemorheology. J Intern Med 2002;252:130-9 45. Meine TJ, Patel MR, Washam JB, Pappas PA, Jollis JG. Safety and effectiveness of transdermal nicotine patch in smokers admitted with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005;95:976-8.

271

46. Benowitz NL, Gourlay SG. Cardiovascular toxicity of nicotine: implications for nicotine replacement therapy. J Am Coll Cardiol 1997;29:1422-31. 47. Frishman WH, Ky T, Ismail A. Tobacco smoking, nicotine, and nicotine and non-nicotine replacement therapies. Heart Dis 2001;3:365-77. 48. McRobbie H, Hajek P. Nicotine replacement therapy in patients with cardiovascular disease: guidelines for health professionals. Addiction 2001;96:1547-51. 49. Hanson K, Allen S, Jensen S, Hatsukami D. Treatment of adolescent smokers with the nicotine patch. Nicotine Tob Res 2003;5:515-26. 50. Moolchan ET, Robinson ML, Ernst M, Cadet JL, Pickworth WB, Heishman SJ, et al. Safety and efficacy of the nicotine patch and gum for the treatment of adolescent tobacco addiction. Pediatrics 2005;115:e407-14. 51. Niederhofer H, Huber M. Bupropion may support psychosocial treatment of nicotinedependent adolescents: preliminary results. Pharmacotherapy 2004; 24:1524-8. 52. Curry SJ, Emery S, Sporer AK, Mermelstein R, Flay BR, Berbaum M, et al. A national survey of tobacco cessation programs for youths. Am J Public Health 2007;97:171-7 53. ACOG Committee on Health Care for Underdeserved Women; ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG committee opinion. Number 316, October 2005. Smoking cessation during pregnancy. Obstet Gynecol 2005;106:883-8. 54. Rosemberg J. Nicotina: droga universal. Rio de Janeiro: Instituto Nacional de Cncer, 2004 acesso em 22 abr. 2009. Disponvel em: http://www.inca.gov.br/tabagismo/publicacoes/ nicotina.pdf. 55. The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke: a report of the Surgeon General. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. 56. Kapur B, Hackman R, Selby P, Klein J, Koren G. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of nicotine replacement therapy in pregnancy. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:274-8. 57. Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, Secher NJ. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study. Obstet Gynecol 2000;96:967-71. 58. Pollak KI, Oncken CA, Lipkus IM, Lyna P, Swamy GK, Pletsch PK, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Am J Prev Med 2007;33:297-305. 59. Hall SM, Tsoh JY, Prochaska JJ, Eisendrath S, Rossi JS, Redding CA, Rosen AB, Meisner M, Humfleet GL, Gorecki JA. Treatment for cigarette smoking among depressed mental health outpatients: a randomized clinical trial. Am J Public Health 2006;96:1808-14. 60. Prochaska JJ, Hall SM, Tsoh JY, Eisendrath S, Rossi JS, Redding CA, et al. Treating tobacco dependence in clinically depressed smokers: effect of smoking cessation on mental health functioning. Am J Public Health 2008;98:446-8.

272

61. Hitsman B, Borrelli B, McChargue DE, Spring B, Niaura R. History of depression and smoking cessation outcome: a meta-analysis. J Consult Clin Psychol 2003;71:657-63. 62. el-Guebaly N, Cathcart J, Currie S, Brown D, Gloster S. Smoking cessation approaches for persons with mental illness or addictive disorders. Psychiatr Serv 2002;53:1166-7063. 63. Prochaska JJ, Delucchi K, Hall SM. A meta-analysis of smoking cessation interventions with individuals in substance abuse treatment or recovery. J Consult Clin Psychol 2004;72:1144-56. 64. Burgess ES, Brown RA, Kahler CW, Niaura R, Abrams DB, Goldstein MG, et al. Patterns of change in depressive symptoms during smoking cessation: whos at risk for relapse? J Consult Clin Psychol 2002;70:356-61. 65. Rigotti N, Munafo M, Stead L. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD001837. 66. Molyneux A, Lewis S, Leivers U, Anderton A, Antoniak M, Brackenridge A, et al. Clinical trial comparing nicotine replacement therapy (NRT) plus brief counseling, brief counseling alone, and minimal intervention on smoking cessation in hospital inpatients. Thorax 2003;58:484-8. 67. Pinto MFT. Custos de doenas tabaco-relacionadas. Uma anlise sob a perspectiva da economia e da epidemiologia. Rio de Janeiro. Tese [Doutorado] - Fundao Oswaldo Cruz; 2007. 68. Ministrio da Sade. Demonstrativo do custo dos medicamentos do programa nacional de controle do tabagismo em 2006. Braslia, DF: O Ministrio, 2006. 69. Arajo AJ. Custo-efetividade de intervenes de controle do tabaco no Brasil. Rio de Janeiro. Tese [Doutorado em Engenharia de Produo] - Coordenao de Programas de Ps Graduao (COPPE) da Universidade Federal do Rio de Janeiro; 2008. p 182 acesso em 22 abr. 2009. Disponvel em: http:// www. 4shared.com/file/ 94307632/6017b907/ tese doutorado albertocoppe2008.html

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