Este documento discute a fisiopatologia do câncer, incluindo como as células cancerígenas escapam dos mecanismos de controle normal e se replicam descontroladamente. Também descreve os principais tipos de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, como oncogenes, genes supressores tumorais e genes reguladores da apoptose. Finalmente, fornece uma classificação dos principais tipos de câncer de mama.
Este documento discute a fisiopatologia do câncer, incluindo como as células cancerígenas escapam dos mecanismos de controle normal e se replicam descontroladamente. Também descreve os principais tipos de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, como oncogenes, genes supressores tumorais e genes reguladores da apoptose. Finalmente, fornece uma classificação dos principais tipos de câncer de mama.
Este documento discute a fisiopatologia do câncer, incluindo como as células cancerígenas escapam dos mecanismos de controle normal e se replicam descontroladamente. Também descreve os principais tipos de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, como oncogenes, genes supressores tumorais e genes reguladores da apoptose. Finalmente, fornece uma classificação dos principais tipos de câncer de mama.
Este documento discute a fisiopatologia do câncer, incluindo como as células cancerígenas escapam dos mecanismos de controle normal e se replicam descontroladamente. Também descreve os principais tipos de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, como oncogenes, genes supressores tumorais e genes reguladores da apoptose. Finalmente, fornece uma classificação dos principais tipos de câncer de mama.
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Fisioterapia em Condies Mdico-Cirrgicas
Problema 3 Tema: Doenas Oncolgicas
Fisiopatologia do Cancro As clulas do organismo humano reproduzem-se constantemente atravs de um processo denominado de diviso celular, que estimulado por sinais internos ou externos, sendo o responsvel pela formao, crescimento e regenerao de tecidos saudveis do corpo. Esta proliferao celular no organismo auto-regulada e tambm regulada pelas clulas vizinhas, para que o tecido tenha dimenses e arquitetura adaptadas s necessidades do organismo (Tate, 2011). Quando ocorre o crescimento descontrolado de clulas, cuja proliferao no pode ser adequadamente controlada pelos mecanismos normais de regulao, ou seja pelos protooncogenes, que atuam nos tecidos normais, instala-se uma neoplasia. Associada ao descontrolo da proliferao encontra-se tambm presente uma diminuio da sua eliminao por apoptose. As clulas neoplsicas escapam a vrios mecanismos de controlo, seguem o seu prprio programa de replicao, ignoram os sinais inibitrios, tornando-se autnomas e imortais (Pinto, 2007). A transformao neoplsica ou carcinognese resulta da acumulao de mutaes no letais, ao longo de muitos anos, ou mesmo dcadas, ocorridas em certos tipos de genes responsveis pela regulao do ciclo celular, permitindo s clulas adquirir caractersticas fenotpicas que asseguram o seu crescimento e sobrevivncia superiores. Numa primeira fase uma clula normal sofre alteraes genticas que a libertam parcialmente do controlo do seu potencial de replicao. As clulas filhas vo acumulando mais mutaes genticas que acentuam a perda de regulao do crescimento normal, at emergncia de uma populao de clulas tumorais que j no respondem aos sinais normais de inibio da diviso e crescimento celulares. Estas mutaes podem ser adquiridas por aco de agentes ambientais ou podem ser herdadas atravs de clulas germinativas (Pinto, 2007).
medida que se vo conhecendo os genes implicados nos cancros humanos, torna-se
claro que a grande maioria controla o ciclo celular, directa ou indirectamente. H quatro classes de genes reguladores que so os principais alvos das leses genticas responsveis pelos cancros:
Proto-oncogenes (Promotores de crescimento)
De uma forma geral, os produtos dos proto-oncogenes induzem as clulas a dividirem-se.
As mutaes ocorridas num proto-oncogene alteram a sua estrutura e ativam-no, produzindo um oncogene. O produto proteico de um oncogene (oncoprotena) est alterado de forma a no ser desativado pelos sinais celulares normais e a sua expresso induz a clula a dividir-se continuamente, devido produo aumentada de protenas normais promotoras do crescimento. A expresso de apenas uma cpia simples de um oncogene mutante
Problema 3 geralmente suficiente para promover a carcinognese, pelo que os oncogenes so considerados geneticamente dominantes sobre os restantes alelos normais (Pinto, 2007).
Genes supressores tumorais (Inibidores de crescimento)
Os genes supressores tumorais so genes envolvidos na biologia tumoral que vo
contrariar a ao do oncogene, ou seja um gene que reduz a probabilidade de uma clula
num organismo multicelular se tornar um tumor. Uma mutao ou eliminao deste gene ir aumentar a probabilidade da formao de um tumor (Pinto, 2007). Para a transformao neoplsica da clula devem ocorrer mutaes em ambos os alelos do gene supressor tumoral. Assim, estes so considerados geneticamente recessivos relativamente aos alelos normais (Cabaa).Os genes supressores tumorais codificam protenas que so componentes da via inibitria do crescimento celular, tais como: fatores inibitrios do crescimento (BRCA-1), molculas que regulam a adesividade celular (DCC, E-Caderina, APC), molculas que regulam a transmisso do sinal e molculas reguladoras da transcrio nuclear e do ciclo celular (Cabaa).
Genes reguladores da apoptose
As mutaes verificadas nos genes reguladores da apoptose tambm podem contribuir
para a transformao maligna das clulas. Os mais importantes que j foram identificados so o bcl-2 e o bak, bax. O bcl-2 um gene anti-apoptose e a sua expresso est aumentada em determinadas neoplasias, como os linfomas. O gene bax ope-se ao bcl-2, acelerando a morte celular programada. O nvel relativo destes dois genes regula a sobrevida celular. O gene p53 tambm pode ser considerado um gene indutor da apoptose, pois uma das suas aces consiste em aumentar a transcrio do bax (Cabaa) (Pinto, 2007).
Genes reparadores de DNA
Para alm das possveis leses do DNA provocadas por agentes ambientais, a prpria replicao normal do DNA, pode ocasionar erros. Estas leses ou erros do ADN podem provocar uma transformao maligna da clula, seno forem rapidamente corrigidos por protenas codificadas pelos genes reparadores. Os indivduos que nascem com a mutao nestes genes tm um risco aumentado de desenvolver cancro (Cabaa) (Pinto, 2007)
A maioria dos tumores malignos da mama tem origem no tecido glandular (lbulos e ductos mamrios), sendo denominados adenocarcinomas. Os mais frequentes so o carcinoma ductal e o carcinoma lobular. Quanto utilizamos o termo in-situ, estamos a referir-nos a cancro da mama precoce, limitado ao seu tecido de origem . Existem vrios tipos de cancro da mama, embora alguns deles sejam extremamente raros e no incomum um nico tumor ser a combinao de cancro in situ (cancro que ainda no atingiu a muscularis mucosae) e invasivo (cancro que metastizou):
Carcinoma Ductal in-situ (CDIS): significa que as clulas malignas esto contidas no ducto e no ultrapassam a muscularis mucosae. o tumor no invasivo da mama mais frequente; praticamente todas as mulheres podem ser curadas (Ribeiro, 2014) .
Carcinoma Lobular in-situ (CLIS): no um verdadeiro cancro, contudo classificado
como cancro da mama no-invasivo. Acredita-se que no se transforma num carcinoma invasivo, mas as mulheres que o tm apresentam maior risco de desenvolver cancro da mama invasivo . Est contido nos lbulos, no ultrapassando a muscularis mucosae (Ribeiro, 2014).
Carcinoma Ductal Invasivo (CDI): Tipo de cancro da mama invasivo mais frequente. invasivo pois espalha-se aos tecidos vizinhos, no ao resto do corpo. A partir daqui, pode disseminar-se para os outros rgos pelos vasos linfticos ou sanguneos. Corresponde a cerca de 80% dos cancros da mama invasivos. Tem origem nos ductos (Ribeiro, 2014).
Carcinoma Lobular Invasivo (CLI): Difere do CDI pois menos detectvel na
mamografia e tem mais probabilidade de ser multifocal na mama, o que justifica a utilizao da ressonncia magntica para melhor caracterizao. Corresponde a aproximadamente 10% dos cancros da mama invasivos e, tal como o CDI, pode metastizar; tem origem nos lbus e dissemina-se para outras partes do corpo (Ribeiro, 2014).
Carcinoma Inflamatrio da Mama: Tipo de cancro agressivo mas pouco frequente (13% de todos os cancros da mama). a juno de qualquer um dos carcinomas, mas aparecem sinais inflamatrios na mama (rubor e calor)
Outros: So mais raros, e englobam o carcinoma medular, o carcinoma mucinoso e o
carcinoma tubular, entre outros.
Uma nova classificao, a nvel molecular, est em estudo. Esta classificao definida pela presena ou ausncia de certas caratersticas e/ou fatores genticos e moleculares. Este tipo de classificao fundamental para recorrer a tratamentos especficos para os diferentes tipos de cancro, de modo a aumentar a sua eficcia e diminuir a toxicidade. De acordo com o tipo de diferenciao celular, pode ainda classificar-se como:
Tumores bem diferenciados: Melhor prognstico (Grau 1);
Tumores mal diferenciados ou indiferenciados: pior prognstico (Grau 3).
O perfil genmico demonstrou elevada importncia na caracterizao dos subtipos do
cancro da mama invasivos, nomeadamente a identificao do recetor de estrognio (RE), recetor de progesterona (RP), e de Human Epidermal growth factor Recetor 2 (HER2) nas clulas neoplsicas (Ribeiro, 2014). Recetor de estrognio Os estrognios so produzidos pelos ovrios e pela placenta e em menor quantidade pelos testculos, crtex supra-renal, crebro, mama, pele e ossos entre outros. Os mecanismos atravs dos quais os estrognios podem causar cancro da mama, incluem, a ligao do estradiol (E) ao recetor de estrognio (RE) que estimula a transcrio de genes envolvidos na
Problema 3 proliferao celular e o aumento de divises celulares, o que pode conduzir a erros na replicao do DNA aumentando, assim o nmero de mutaes. O E2 regula o crescimento, a diferenciao celular, e vrios processos fisiolgicos em vrios rgos, incluindo a mama. Os efeitos do E so mediados pelos RE (protena maioritariamente nuclear) que existem em duas isoformas, o RE- e o RE-, estando ambos presentes no tecido mamrio. Quando o cancro da mama se desenvolve, apresenta geralmente, elevados nveis de RE- e baixos de RE-. Os resultados do estudo efetuado por Williams et al, sugerem que o RE- est associado carcinognese, enquanto o RE- parece ter um efeito protetor contra a atividade mitognica dos estrognios em leses pr-malignas (Ribeiro, 2014). Recetor de progesterona A progesterona uma hormona esteroide que atua no recetor de progesterona. Uma vez que a expresso do RP estimulada pelo ER, os nveis de RP tm sido considerados como um biomarcador da atividade de RE, sendo um monitorizador da eficcia teraputica do tratamento hormonal. Os doentes com cancro de mama que expressam RP positivo na terapia hormonal, pode ter vantagens, uma vez que a resposta terapia pode ser prevista de forma mais precisa aps a quantificao de RE e RP. (Cerca 50 % de todas as neoplasias da mama RE positivo so RP positivo. A identificao da expresso do RE e de RP permite selecionar os doentes que podem beneficiar de terapia endcrina (Ribeiro, 2014). Human Epidermal growth factor Recetor 2 O gene HER2 responsvel pela produo da protena HER2. Este um proto-oncogene localizado no cromossoma 17, que codifica uma glicoprotena transmembranar de 185KDa. A protena HER2 tem atividade intracelular de tirosina-cinase e executa um papel de regulao crescimento celular normal quando expressa em baixos nveis. No carcinoma da mama invasivo verifica-se, a sobre-expresso e/ou amplificao do gene HER2 em 15% a 30% dos casos. De acordo com Perou et al verificou-se quatro principais subtipos moleculares do tumor da mama, com alteraes genticas e epigenticas distintos (Ribeiro, 2014).
Estdios do cancro da mama
O tratamento adequado para o cancro da mama escolhido tendo em conta o estdio de progresso da doena. O tamanho do tumor, envolvimento de gnglios linfticos da axila contgua mama e a presena/ausncia de metstases noutras partes do corpo so os fatores tidos em conta quando considerado o estdio da neoplasia da mama. Esta considerao Fisioterapia 3 Ano Turno 1, Rita Arajo, Teresa Coutinho | 6
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Problema 3 feita usando exames complementares de diagnstico e tem em conta o tamanho, presena ou no de doenas nos linfticos e metastizao a outros rgos (Silveira, 2007/2008)
Epidemiologia/Prevalncia O cancro da mama o tipo de cancro mais comum entre as mulheres e corresponde segunda causa de morte por cancro, na mulher. Em Portugal, anualmente so detectados cerca de 4500 novos casos de cancro da mama, havendo 1500 mulheres mortes no sexo feminino. Trata-se de uma doena com grande impacto na sociedade, no s por ser muito frequente e estar associado gravidade mas, tambm, por se referir a uma glndula com tanto simbolismo na mulher (Institute, 2009). A evoluo do nmero de casos tem aumentado, o que tambm pode estar correlacionado com as melhorias ao nvel do rastreio e diagnstico (Miranda, 2013).
A combinao de uma elevada incidncia e de um prognstico favorvel faz com que o
cancro da mama seja o tumor com maior prevalncia, estimando-se que, em todo o mundo, se encontram vivas aproximadamente 4,4 milhes de mulheres a quem foi diagnosticado cancro da mama nos ltimos cinco anos (Bastos, Barros, & Lunet, 2006). No contexto nacional, cerca de 1% de todos os cancros da mama so no homem.
Fatores de Risco No conhecida uma causa especfica para o cancro da mama. No entanto, h mulheres que apresentam um risco aumentado para cancro da mama, pensando-se, assim, que esteja associado a determinados factores de risco. Incluem-se, ento:
Idade: a possibilidade de ter cancro da mama aumenta com o aumento da idade; uma mulher com mais de 60 anos apresenta maior risco. O cancro da mama menos comum antes da menopausa (Institute, 2009).
Histria pessoal de cancro da mama: uma mulher que j tenha tido cancro da mama (numa mama), tem maior risco de ter esta doena na outra mama (Institute, 2009).
Histria familiar: o risco de uma mulher ter cancro da mama est aumentado se houver histria familiar de cancro da mama, ou seja, se a sua me, tia ou irm tiveram cancro da mama, especialmente em idades mais jovens (antes dos 40 anos). Ter outros familiares com cancro da mama, do lado materno ou paterno da famlia pode, tambm, aumentar o risco (Institute, 2009).
Algumas alteraes da mama: algumas mulheres apresentam clulas mamrias que
parecem anormais, quando vistas ao microscpio; ter determinado tipo de clulas
Problema 3 anormais, como sejam a hiperplasia atpica ou o carcinoma lobular in- situ , aumenta o risco de cancro da mama (Institute, 2009).
Alteraes genticas: alteraes em certos genes (BRCA1, BRCA2, entre outros)
aumentam o risco de cancro da mama. Assim sendo, em mulheres que apresentem estas alteraes genticas, podem ser sugeridas medidas para tentar reduzir o risco de cancro da mama e melhorar a deteco precoce da doena. (Institute, 2009)
Primeira gravidez depois dos 31 anos (Institute, 2009)
Histria menstrual longa: mulheres que tiveram a primeira menstruao em idade
precoce (antes dos 12 anos de idade), que tiveram uma menopausa tardia (aps os 55 anos) ou que nunca tiveram filhos (nuliparidade), apresentam um risco aumentado (Institute, 2009).
Teraputica hormonal de substituio: mulheres que tomam teraputica hormonal
para a menopausa (apenas com estrognios ou estrognios e progesterona), durante 5 ou mais anos aps a menopausa parecem, tambm, apresentar maior possibilidade de desenvolver cancro da mama (Institute, 2009).
Raa: o cancro da mama ocorre com maior frequncia em mulheres caucasianas
(brancas), comparativamente a mulheres Latinas, Asiticas ou Afro-Americanas (Institute, 2009).
Radioterapia no peito: mulheres que tenham feito radioterapia ao peito, incluindo s
mamas, antes dos 30 anos, apresentam um risco aumentado para cancro da mama. Esta situao inclui mulheres com linfoma de Hodgkin 1 que foram tratadas com radiao. Estudos publicados demonstram que, quanto mais nova a mulher, na
altura dos tratamentos com radioterapia, mais elevado o risco de vir a ter cancro da mama (Institute, 2009).
Densidade da mama: mulheres mais velhas que apresentam, essencialmente,
tecido denso (no gordo) numa mamografia (raio-X da mama), tm risco aumentado para cancro da mama (Institute, 2009).
A diferena entre o linfoma de Hodgkin e o linfoma no Hodgkin est nas caractersticas das clulas
malignas. A diferenciao s possvel aps a bipsia e anlise das clulas cancergenas. As clulas malignas do linfoma de Hodgkin sofrem muitas alteraes, sendo muito diferentes das clulas normais dos tecidos linfoides. As clulas do linfoma no Hodgkin sofrem transformao maligna, mas preservam algumas caractersticas iniciais. Fisioterapia 3 Ano Turno 1, Rita Arajo, Teresa Coutinho | 9
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Problema 3
Obesidade aps a menopausa: as mulheres que so obesas, aps a menopausa,
apresentam um risco aumentado de desenvolver cancro da mama. A obesidade est relacionada com uma proporo anormalmente elevada de gordura corporal; tendo em conta que o corpo produz alguns estrognios no tecido gordo , assim, mais provvel que as mulheres obesas apresentem nveis elevados de estrognios e, consequentemente, risco aumentado para cancro da mama. Alguns estudos demonstram que o aumento de peso, aps a menopausa, aumenta o risco de cancro da mama (Institute, 2009).
Inactividade fsica: mulheres que so fisicamente inactivas durante a sua vida,
parecem ter um risco aumentado para cancro da mama; estar fisicamente activa pode ajudar a diminuir este risco, atravs da preveno do aumento de peso e da obesidade (Institute, 2009).
Bebidas alcolicas: alguns estudos sugerem haver relao entre a maior ingesto de bebidas alcolicas e o risco aumentado de ter cancro da mama (Institute, 2009).
Semiologia O cancro da mama pode causar alteraes fsicas detectveis, que devem ser observadas com ateno (Institute, 2009): Alterao na mama ou no mamilo, no que diz respeito ao aspecto ou palpao;
Ndulo ou espessamento na mama, perto da mama ou na zona da axila;
Aumento da sensibilidade do mamilo;
Alterao do tamanho ou forma da mama;
Retraco do mamilo (mamilo virado para dentro da mama);
Pele da mama, arola ou mamilo com aspecto escamoso, vermelho ou inchado;
podendo apresentar salincias ou reentrncias, de modo a parecer "casca de laranja".
Secreo ou perda de lquido pelo mamilo.
Geralmente, a dor da mama, sem que exista uma massa saliente, no um sinal de
cancro. Inicialmente, a mulher que tem cancro da mama no costuma apresentar sintomas. Habitualmente, o primeiro sintoma uma massa que, com frequncia, diferente palpao. Em mais de 80 % dos casos de cancro da mama a mulher descobre o ndulo por si s. Os ndulos dispersos, sobretudo os que aparecem na zona superior e externa da mama, em geral, no so cancerosos. Pelo contrrio, um espessamento duro, que se diferencia do resto e que se nota s numa das mamas pode ser um sinal de cancro (Manual Merck, 2009). Fisioterapia 3 Ano Turno 1, Rita Arajo, Teresa Coutinho | 10
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Problema 3
Prognstico O prognstico depende de diversos fatores. Nos ltimos anos, com o avano da medicina, procedimentos cirrgicos e meios complementares de diagnsticos, a probabilidade de ultrapassar o cancro da mama tem melhorado. O nmero de mulheres que morreu com cancro da mama baixou significativamente nos ltimos 20 (Mandal, 2014). De entre os factores importantes incluem-se:
Localizao e extenso da leso
Tipo tumor
Estadio
Estado positivo ou negativo do receptor de estrognio
Presena de marcadores tumorais
Condio Geral e idade do paciente
Bibliografia Bastos, J., Barros, H., & Lunet, N. (Outubro de 2006). Evoluo da Mortalidade por Cancro da Mama em Portugal (1955-2002). Bocolini, F. (2000). Reabilitao - Amputados, Amputaes e Prteses. So Paulo : Robe. Cabaa, C. Fisiopatologia - Fundamentos e Aplicaes. Carvalho, J. (2003). Amputaes de membros inferiores . So Paulo: Manole. CPAM. (2009). Adaptao de Prteses e rteses. Centro de Preservao e Adaptao de Membros . De Lucia, M. (2003). Reabilitao PsAmputao . Uniscal/Ecmal. Debastiani, J. (2005). Avaliao do equilibrio e funcionalidade em individuos com aputao do membro inferior. Cascavel. Horta, C., & Vilaverde, J. (2003). Consulta Multidisciplinar do P Diabtico. Acta Mdica Portuguesa. Institute, N. C. (2009). O cancro da mama. Liga Portuguesa Contra o Cancro. Lianza, S. (1995). Medicina de Reabilitao. Guanabara Koogan. Mandal, A. (2014). Prognstico do Cancro da Mama. News Medical .
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