RESUMO PARA IMUNOLOGIA AP1 2015.

Resumo da apostila capitulo 1 ao 9, exceto 4 e 8.

Todo conteúdo para ap1, exclusivo da apostila 1.

ALINE LIMA – POLO DCA-2015.2

IMUNOLOGIA

IMUNIDADE

1. Estado de resistência a doenças, geralmente infecciosas;

2. Se constitui no conjunto de estruturas e mecanismos que garantem ao indivíduo (ser vivo de

qualquer espécie) sua integridade contra a invasão e a colonização por outros indivíduos da mesma
espécie e/ou de espécies diferentes;

3. Os elementos celulares e moleculares da “imunidade inata” interagem e se integram com

elementos celulares e moleculares da “imunidade adaptativa” para constituir a imunidade do
indivíduo como um todo;

4. A imunidade dota os seres vivos da capacidade de distinguir o que lhe é próprio ( self) do que não
lhe é próprio (nonself).

5. As diferenças fundamentais entre ambas (imunidade inata x imunidade adquirida) se distinguem

em três aspectos principais;

6. O primeiro aspecto diz respeito ao tempo em que ambas começam a atuar no curso da resposta
imune como um todo, ou seja, a resposta inata se inicia minutos após o organismo ter sido
invadido por um patógeno, por exemplo. Já a resposta adquirida demora dias para se manifestar.

7. O segundo aspecto está relacionado ao tamanho do repertório de ambos os tipos de resposta,

sendo o repertório da imunidade adquirida bem maior do que o da imunidade inata, já que a
adaptativa apresenta especificidade refinada, e cada elemento celular dela, através de sua
especificidade faz, no seu conjunto, um repertório muito mais amplo, do que os elementos, da
imunidade inata, pois a adaptativa utiliza recombinação somática para produzir linfócitos T e B.

8. O terceiro aspecto diz respeito à capacidade de memória, que é propriedade exclusiva da

 imunidade adquirida.

ADAPTTIVA INATA
1. imunidade adquirida e 1. imunidade natural ou
imunidade específica; imunidade não específica;
2. Desenvolvimento de memória; 2. Ausência do Desenvolvimento de
memória;
3. Especificidade refinada de cada
elemento que reconhece 3. Especificidade ampla de cada
antígeno; elemento que reconhece
antígeno;
4. Repertório imunologico refinado
ou amplo; 4. Repertório imunologico
restrito;
5. Surgiu nos vertebrados
superiores mandibulados, após 5. Presente em toda filogenese até
aparecimento de linfócitos B e nos vertebrados superiores;
T;
6. Manifesta-se imeditamente
6. Manifesta-se algum tempo após após injúria;
injúria;
7. o conjunto de barreiras naturais
7. Confere resistência ao e de elementos celulares e
adoecimento; moleculares que já estão
estabelecidos ou que passam a
8. pode ser adquirida contra compor os mecanismos da
substâncias estranhas ao nosso resposta imune que
organismo, como, por exemplo, imediatamente se inicia, logo no
patógenos ou substâncias primeiro momento em que um
tóxicas; organismo é invadido por um
agente estranho, em geral,
9. o conjunto de reações que, em infeccioso.
vertebrados superiores, passam
a compor a resposta imune (já 8. A imunidade inata consiste na
iniciada em virtude da primeira linha de defesa do
imunidade inata) em organismo quando este for
decorrência da expansão invadido por um determinado
numérica (proliferação) de agente infeccioso, está “pronta
células (linfócitos B e T) que para atuar” em questão de
 reconhecem antígenos de minutos e horas após uma
maneira bastante específica; situação de injúria como, por
exemplo, um corte, como
10. A imunidade adaptativa pode também após a invasão do
se desenvolver tanto contra organismo por agente
substâncias estranhas ao infeccioso;
organismo (patógenos ou
substâncias tóxicas), por 9. A fagocitose em animais
exemplo, como também, em superiores se constitui em um
determinadas situações dos mecanismos que compõem a
patológicas, contra elementos imunidade inata;
não estranhos ao organismo
(por exemplo, o organismo pode 10. “antibióticos intracelulares”.
destruir as suas próprias Essas moléculas têm em comum
hemácias, doença auto imune; o fato de serem de natureza
protéica e de exibirem
11. ESPECIFICIDADE ANTIGÊNICA atividades antimicrobianas de
REFINADA e a MEMÓRIA largo espectro;
IMUNOLÓGICA, ambas frutos
da imunidade adquirida.; 11. Neutrófilos são células que
compõem a imunidade inata,
12. a imunidade adaptativa conta sintetizam muitas moléculas
com a participação dos envolvidas na imunidade contra
anticorpos que são produzidos patógenos, dentre elas as
em resposta a um estímulo defensinas;
antigênico
12. PRRs, receptores para padrões
13. aparece na escala filogenética a de reconhecimento, são
partir dos peixes mandibulados. estruturas moleculares
presentes na superfície das
14. Na imunidade adaptativa estão células componentes da
envolvidas as participações de imunidade inata (macrófagos e
linfócitos B e T, células do neutrófilos) que reconhecem
sistema imunológico que “padrões moleculares”
reconhecem antígenos de encontrados em microrganismos
maneira bastante específica e não encontrados em células de
(apresentam especificidade eucariotos;
refinada). Tanto os linfócitos B
quanto os linfócitos T são os 13. As células componentes da
 responsáveis pela especifi cidade imunidade inata são por
refinada e pela memória exemplo, macrófagos e
imunológica da resposta imune neutrófilos
adaptativa.
14. Podemos nos referir aos
15. Chamamos “repertório mecanismos de defesa que
imunológico” o conjunto de compõem a imunidade inata
possibilidades de como sendo componentes de
reconhecimento de antígenos (o quatro tipos de barreiras:
qual é mensurável anatômica, físico-química,
numericamente) por parte do endocítica e infl amatória.
sistema imune
15. As estruturas de
16. As estruturas de reconhecimento podem ser
reconhecimento podem ser classificadas da resposta
classificadas da resposta inata, adaptativa, envolvendo os
envolvendo; anticorpos e os TCRs.

17. Reconhecimento antigênico por 16. Reconhecimento antigênico por

parte dos linfócitos T e B parte dos fagócitos através de
(imunidade adquirida) e por seus PRRs (imunidade inata).
parte dos fagócitos através de
seus PRRs (imunidade inata).

18. Os anticorpos e os TCRs são os

elementos moleculares chave
que permitem ao sistema imune
de vertebrados superiores
apresentarem um espantoso
repertório imunológico,
constituído pelos linfócitos B
com muitos determinantes
antigênicos.

19. OCORRE RECOMBINAÇÃO

SOMÁTICA;

 Uma vez que a imunidade adaptativa surgiu apenas a partir dos vertebrados superiores, os demais
 seres vivos contam só com a imunidade inata para se defenderem de organismos invasores;

 O reconhecimento de elementos estranhos (antígenos) se faz através de células e moléculas solúveis

nos humores (líquidos) dos animais (secreções mucosas, soro, e hemolinfa, por exemplo). Estas
células e moléculas que reconhecem os antígenos podem ser classifi cadas como pertencentes tanto
à imunidade inata quanto à imunidade adquirida.

HUMORAL (liquidos) CELULAR

1. A imunidade da secreção, 1. A imunidade das células;
mucosa e do soro(sangue);
2. Imunidade adaptativa;
2. Propriedade exclusiva do soro,
responsável pela proteção de 3. LINFÓCITOS T (OU CÉLULAS
animais e seres humanos T) Tipo celular que participa da
vacinados ou naturalmente resposta imune adaptativa
infectados; mediada por células;

3. COMPONENTE HUMORAL DE
IMUNIDADE: Fator(es)
presente(s) no soro (parte
acelular do sangue) de
organismos vacinados ou
naturalmente infectados,
responsável(eis) pelo fenômeno
da imunidade.

4. O soro pode causar o fenômeno

da aglutinação de bactérias,
causado pela ação de anticorpos
específi cos contra as mesmas;

5. LINFÓCITOS B (OU CÉLULAS

B) são responsaveis por essa
resposta imunologica;

6. Moléculas como interferon,

lisozima, componentes do
sistema complemento, que estão
presentes como constituintes fi
 siológicos de humores dos
animais, reconhecem “padrões
moleculares” encontrados em
microrganismos

7. Potencialmente, podemos
desenvolver anticorpos contra
todos os antígenos presentes na
Natureza; essa variabilidade, na
especificidade dos anticorpos, é
definida pela recombinação dos
vários genes que codificam as
imunoglobulinas,ESSA
“versatilidade” do anticorpo,
associado a sua produção em
grande quantidade, a partir do
reconhecimento e estimulação
do antígeno específico, faz dele
a principal molécula da resposta
imune humoral, que
desencadeia vários mecanismos
moleculares e celulares que
resultam na proteção

Amadurecem na medula
ossea(B)

VARIOLIZAÇÃO
Prática da inoculação de material retirado de pústulas de pessoas que contraíam a varíola, mas não
morriam (forma benigna de varíola), em pessoas saudáveis, a fi m de diminuir as chances destas últimas
de contraírem a forma grave e mortal da doença.

“Repertório Imunológico” , Especificação e Memória Imunologica, Ad1 2015.2

na imunidade adaptativa estão envolvidas os linfócitos B e T, células do sistema que reconhecem

antígenos de maneira específica, apresentam especificidade refinada por conta dos linfócitos, respnsavéis
também pela memória imunológica, se houver reinfecção, sendo propriedade exclusiva da imunidade
adquirida, na inata existe ausência de desenvolvimento de memória. As estruturas de reconhecimento da
resposta inata, envolve PRRs, presentes na superfície das células da imunidade inata que reconhecem
“padrões moleculares” encontrados em microrganismos, da adaptativa, envolve anticorpos e TCRs. Cada
elemento celular da imunidade inata apresenta Especificidade ampla de cada elemento que reconhece
antígeno, já a adaptativa apresenta especificidade refinada, e cada elemento celular dela, através de sua
especificidade faz, no seu conjunto, um repertório muito mais amplo, do que os elementos, da imunidade
inata que são restritos, pois a adaptativa utiliza recombinação somática para produzir linfócitos T e B.
AGENTE ETIOLÓGICO
Nome dado ao organismo causador de determinada doença. Exemplos:
o agente etiológico da varíola é o vírus da varíola, o da doença de Chagas é o Trypanosoma cruzi, e
assim por diante.

EXPERIMENTO DE PASTEUR

Pasteur havia conseguido cultivar, em laboratório, a bactéria causadora da doença da cólera aviária e, ao
inoculá-la em galinhas, reproduziu a doença, mortal para as aves. Por esquecimento, Pasteur deixou na
bancada de seu laboratório tais culturas, que envelheceram, pois seu meio de cultivo não fora renovado
no tempo necessário, passou alguns dias. Ao retornar ao laboratório, inoculou algumas galinhas com a
cultura velha. Para sua surpresa, as aves adoeceram, mas não morreram! Ele, então, preparou uma
cultura nova e a inoculou nas galinhas do experimento anterior e também em um grupo novo de aves,
que não haviam recebido a cultura velha. As galinhas que não haviam recebido as bactérias da cultura
envelhecida morreram, e aquelas que haviam recebido não morreram nem adoeceram!

Pasteur percebeu que os organismos patogênicos podiam ter a sua VIRULÊNCIA diminuída por
ATENUAÇÃO. O experimento demonstrou que o tempo poderia enfraquecer a virulência das bactérias e
que a cultura de bactérias atenuadas poderia ser administrada a outros indivíduos para protegê-los da
doença. Pasteur chamou essas bactérias atenuadas de vacina.

VIRULÊNCIA
Capacidade (grau) de um agente infeccioso causar doença.

ATENUAÇÃO
Processos de manipulação de agentes infecciosos em laboratório que levam à redução da virulência.

VACINAÇÃO (OU IMUNIZAÇÃO)

Processo experimental de inoculação de organismos ou substâncias, formulados para se tornarem inócuos
à saúde, e que visa ao desenvolvimento de imunidade pelo organismo inoculado, conferindo a este
resistência ao organismo ou substância.

ANTICORPO
Classe de substâncias glicoproteíca, a qual foi denominada imunoglobulina.

ANTÍGENO
Substância de natureza molecular diversa que induz resposta imune e interage com anticorpos. Os
antígenos não interagem apenas com os anticorpos, mas também com outros elementos moleculares e
celulares do sistema imune.

EXPERIMENTO DE VACINAÇÃO (IMUNIDADE HUMORAL)

Temos 3 coelhos (A,B,C). O coelho “A” foi vacinado com o toxóide tetânico, e algumas semanas depois foi
colhido o soro deste animal. O o soro do coelho “A” FOI transfundido no coelho, “B”. O terceiro coelho,
“C”, não recebeu a transfusão de soro do coelho “A”. Os animais “B” e “C” foram inoculados com a
toxina tetânica na sua forma ativa (não o toxóide tetânico, que é a toxina inativada). A toxina tetânica
ativada da dose injetada neste experimento hipotético é mortal ao animal. o coelho “B” sobreviveu e o
coelho “C” Morreu.

RESPOSTA IMUNE
conjunto de mecanismos que decorrem de reações e interações entre moléculas e/ou células de um
indivíduo contra um elemento estranho como um patógeno ou uma toxina, assim, mesmo nos organismos
menos complexos estruturamente, nos unicelulares, a resposta imune acontece para preservar a
integridade e individualidade do organismo.

A RESPOSTA IMUNE É O ELEMENTO ESSENCIAL

PARA A PRESERVAÇÃO INDIVIDUAL

a imunidade dos seres vivos se constitui no conjunto de estruturas e mecanismos que garantem aos
mesmos sua integridade, facilmente concluiremos que a divisão entre imunidade inata e imunidade
adaptativa nos vertebrados superiores não existe do ponto de vista da constituição da resposta imune
como um todo, sendo, portanto, uma divisão meramente didática

CÉLULAS DO CANCER
O mesmo princípio de discriminar o próprio do não-próprio dota o sistema imune dos vertebrados da
possibilidade de distinguir células transformadas (tumorais ou cancerígenas) e eliminá-las, não
permitindo que se propaguem e se constituam, por exemplo, em um tumor. A imunoterapia aplicada à
cancerologia (área da medicina que estuda tumores malignos) visa à potencialização da imunidade contra
os antígenos tumorais ou à administração de anticorpos antitumores,

PERMITE AO SISTEMA IMUNE DISTINGUIR DIFERENÇAS

A ESPECIFICIDADE ANTIGÊNICA REFINADA Também simplesmente chamada especificidade antigênica –
permite ao sistema imune distinguir diferenças sutis entre antígenos. Assim, por exemplo, os anticorpos
podem reconhecer diferenças tão mínimas entre dois antígenos (duas moléculas de proteínas quase
idênticas), que diferem entre si por apenas um aminoácido

ESPECIFICIDADE ANTIGÊNICA REFINADA

Ela decorre da presença, nos vertebrados superiores, de duas estruturas moleculares:
1) os anticorpos (ou imunoglobulinas), produzidos pelos LINFÓCITOS B;
2) os TRCs (do inglês T Cell Receptor) presentes na superfície de uma outra categoria de linfócitos
chamados LINFÓCITOS T.

A especificidade antigênica refinada confere aos vertebrados superiores a capacidade de “adaptarem” a

sua resposta imune, de maneira bastante específica, aos antígenos.

TCR
 É a estrutura molecular que reconhece antígenos na superfície dos linfócitos T e se assemelha
estruturalmente à molécula de anticorpo. Muitos outros tipos de moléculas estão na superfície dos
linfócitos T e B, mas apenas o TCR e o anticorpo estão CITADOS.

 O TCR é um heterodímero composto por duas cadeias polipeptídicas.

 TCRs, receptores antigênicos das celulas T, se originam pelo mesmo processo de recombinação
somática que origina os anticorpos;

 TCRs reconhecem antígenos da mesma maneira que os anticorpos;

  Os TCRs,para reconhecerem antígenos, dependem de uma outra classe de moléculas chamadas
antígenos principais de histocompatibilidade;

 Durante o processo de amadurecimento dos linfócitos B (na medula óssea) e dos linfócitos T (no
timo) ocorre o rearranjo somático no DNA que codifi ca para as imunoglobulinas e os TCRs,
Chamamos seqüência germinativa, aquela seqüência do DNA que observamos nos estágios iniciais
de diferenciação de linfócitos T e B, antes de acontecer a recombinação somática.

Veja na Figura o desenho esquemático de um linfócito B e de um linfócito T, mostrando em destaque

apenas as duas estruturas, respectivamente uma molécula de imunoglobulina (anticorpo) e uma molécula
de TCR.

MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
A memória imunológica confere ao sistema imune maior eficiência e rapidez na resposta contra antígenos
que já se apresentaram ao organismo. Pelo fato de o sistema imune ser dotado de memória imunológica é
que as vacinas podem conferir, aos organismos vacinados, proteção eficaz contra um determinado agente
infeccioso, por exemplo.

LINFÓCITOS B E T
 A especificidade refinada dos linfócitos se deve a uma propriedade que é exclusiva destes tipos
celulares e os diferem de todos os demais tipos celulares que compõem o sistema imunológico e os
demais sistemas dos animais vertebrados. Essa propriedade diz respeito à organização genômica
que codifica para os anticorpos e os TCRs. Os genes que codificam para estas moléculas sofrem um
processo de rearranjo somático denominado RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA;

RECOMBINAAÇÃO SOMÁTICA é aleatória e dotará cada linfócito B e T de uma única estrutura

molecular para reconhecimento antigênico (respectivamente o anticorpo e o TRC). Por causa desta
característica, todos os demais linfócitos B e T que se originarem a partir daquele que sofreu a
recombinação somática serão idênticos e pertencerão a um mesmo CLONE de linfócitos B ou de T.
Portanto, apenas a partir do momento em que os linfócitos B e T sofrem o processo de recombinação
somática é que os mesmos estão prontos (maduros) para atuarem como células competentes para a
resposta imune. A recombinação somática, que é responsável pela geração do vasto repertório de
reconhecimento antigênico composto pelo conjunto de linfócitos B e T de um indivíduo; Os hepatócitos e
os neurônios, embora sejam células já diferenciadas, se apresentam com a organização genômica que
codifica para as moléculas de imunoglobulinas e TCRs igual às das células da linhagem linfocitária nos
primórdios da sua diferenciação, ou seja, com a seqüência germinativa. Eles não sofrem a recombinação
somática da informação que codifi ca para a produção de imunoglobulinas e TCRs. Isto acontece porque
apenas nas células que darão origem aos linfócitos T e B ocorre o fenômeno da recombinação somática.
Isto se aplica também a todas as outras células nucleadas do nosso organismo e de todos os vertebrados
mandibulados, independente do seu estágio de diferenciação, pois elas não são e nem se diferenciarão em
linfócitos T ou B.

 Durante o processo de amadurecimento dos linfócitos B (na medula óssea) e dos linfócitos T (no
timo) ocorre o rearranjo somático no DNA que codifi ca para as imunoglobulinas e os TCRs,
Chamamos seqüência germinativa, aquela seqüência do DNA que observamos nos estágios iniciais
de diferenciação de linfócitos T e B, antes de acontecer a recombinação somática.

 Um CLONE de linfócito B ou T consiste no conjunto e linfócitos B ou T idênticos entre si (porque

contêm apenas um tipo de molécula de anticorpo ou TCR) e gerados a partir de uma unica célula
inicial após esta terem passado pelo evento da recombinação somática.

 Há diferenças entre os tipos de reconhecimento antigênico por parte dos linfócitos T e B

(imunidade adquirida) e por parte dos fagócitos através de seus PRRs (imunidade inata);

 Cada linfócito T ou B reconhece um único determinante antigênico ou epitopo através de um só

tipo de receptor presente em sua superfície, que são os TCRs e os anticorpos, respectivamente. Em
contraste, cada fagócito, por exemplo, pode apresentar, na superfície (de uma única célula), uma
série de receptores que reconhecem vários antígenos diferentes ao mesmo tempo;

 Os linfócitos não-ativados ou linfócitos naives ou inocentes, são aqueles que não entraram em
contato com antígeno. São chamados pequenos linfócitos, que ao serem estimulados pelo
antígeno, saem da fase de repouso, e são ativados e são chamadas linfoblastos;

 EXISTEM OS LINFÓCITOS NK OU CÉLULAS NK;

 Os linfócitos podem ser identificadas através de seu fenótipo, moléculas na sua superfície,
reveladas por anticorpos monoclonais, específicos contra estas moléculas, os marcadores
fenotípicos, que podem ser um determinado CD ou outra molécula como o TCR;

 linfócitos no corpo humano, células QUE são as únicas responsáveis por duas características que
defnem a imunidade adaptativa: a especificidade refinada e a memória imunológica
  Os linfócitos T são originados na medula óssea e migram para o timo, onde Amadurecem. Em
humanos e camundongos, a produção e maturação de linfócitos B acontecem na medula óssea,
enquanto nas aves os linfócitos B são produzidos na medula óssea e migram para a Bursa de
Fabrícius para sofrerem maturação.

 Os antígenos que penetram no organismo animal são fagocitados pelas células dendríticas ou pelos
macrófagos, ou mesmo os antígenos livres (não fagocitados), são todos carreados pelos vasos
linfáticos até os órgãos linfóides secundários, onde ocorre a ativação dos linfócitos, ou seja, a
imunidade adaptativa;

 Quando os linfócitos são ativados, aumentam de tamanho e proliferam, formando os centros

germinativos que correspondem à área mais clara no interior dos folículos. As células B ativadas
nos centros germinativos migram para a região medular e se organizam em forma de cordões. Na
região paracortical, estão os linfócitos T entremeados de células dendríticas e macrófagos;

LINFÓCITOS B (OU CÉLULAS B)

 Tipo celular originado na medula óssea e que produz anticorpos;
 A denominação B, destes linfócitos, se deve à sua descoberta em aves;
 Nas aves eles se originam na medula óssea, mas amadurecem em um órgão linfóide chamado
bursa de Fabricius, daí a sua denominação B, de bursa;
 Em mamíferos, os linfócitos B se originam e amadurecem na medula óssea. A denominação B é
também adequada;

 Responsáveis pela imunidade os anticorpos (ou imunoglobulinas), produzidos pelos LINFÓCITOS B;

 Apenas na presença de células T CD4, alguns linfócitos B vão produzir anticorpos;

 o tipo de linfócito T CD4 que auxilia o linfócito B a produzir anticorpos não é do mesmo tipo de
linfócito T CD4 que leva o macrófago a se capacitar para exercer suas funções microbicidas, esta
diferença se dá pelo conjunto de citocinas produzido por cada tipo de linfócito T CD4, que são
completamente diferentes entre si;

LINFÓCITOS T (OU CÉLULAS T)

 Tipo celular que participa da resposta imune adaptativa mediada por células;

 Estas células são originadas na medula óssea e amadurecem no timo (órgão linfóide); daí a sua
denominação T;
 As células T são subdivididas em várias subpopulações;
 CD quer dizer grupos de diferenciação, os quais são identificados por anticorpos monoclonais;
  linfócitos T CD 4, são chamados linfócitos T helper (Th) ou auxiliares, pela sua capacidade de
auxiliarem outras células a exercerem suas funções, como a produção de anticorpos por células B
ou a capacitação para a função microbicida por fagócitos (macrófagos), Estes produtos não são
nada menos que um conjunto de citocinas que permite a distinção entre Th-1 e Th-2.

 No conjunto de citocinas produzido por Th-1, temos o Interferon Gama (IFN-γ), o TNF-α e
outras;

 no conjunto de citocinas produzidas por Th-2, temos a Interleucina-10 (IL-10), a Interleucina 4

(IL-4) e outras. Isto faz a diferença entre ambas as populações de células T helper;

 o tipo de linfócito T CD4 que auxilia o linfócito B a produzir anticorpos não é do mesmo tipo de
linfócito T CD4 que leva o macrófago a se capacitar para exercer suas funções microbicidas, esta
diferença se dá pelo conjunto de citocinas produzido por cada tipo de linfócito T CD4, que são
completamente diferentes entre si;

 todos os linfócitos T, independente da subpopulação que pertençam, expressam o CD3, que é o

marcador exclusivo dos linfócitos T;

 O CD3 não é expresso pelos linfócitos B nem pelos linfócitos NK ou células NK;

CLASSE T FUNÇÃO MARCADOR FENOTÍPICO

Linfócitos T Estimula a proliferação e CD3+, CD4+, CD8-
helper diferenciação de células B (imunidade
humoral); Ativam macrófagos, pelas
citocinas secretadas, a aumentarem
sua atividade microbicida (imunidade
mediada por células).
Linfócito T Elimina células infectadas por vírus, CD3+, CD4-, CD8+
citolítico células tumorais;
participa da rejeição de transplantes
(imunidade mediada por células).
Linfócitos B Produção de anticorpos (imunidade CD19, CD21, receptor
humoral). de Fc
Células NK Elimina células infectadas com vírus, CD3–, CD2+ ,CD16+
células tumorais e têm citotoxicidade
celular dependente de anticorpo, Tipo
de morte celular induzida por células
 NK que são mediadas por anticorpos

 Os linfócitos B têm um receptor específico para imunoglobulina na sua superfície, chamado

receptor de Fc;

RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA
Também chamada rearranjo somático é o processo de recombinação do DNA que codifica mensagens
para a produção de anticorpos e TCRs em linfócitos B e T. Esse processo ocorre durante o
desenvolvimento e maturação (ontogenia) daqueles linfócitos. O resultado da recombinação somática, que
se dá por meio de ação de enzimas que cortam e religam o DNA, é a geração de um número muito
maior de possibilidades de produtos protéicos (anticorpos ou TCRs) a partir de um número relativamente
pequeno de seguimentos gênicos separados entre si por íntrons. Este parece ser um mecanismo evolutivo
que surgiu e foi capaz de gerar diversidade de
reconhecimento antigênico com economia de material genômico.

Para que os linfócitos B e T específicos atuem contra um determinado antígeno, necessitam sofrer
“expansão clonal”.

A EXPANSÃO CLONAL consiste na multiplicação sucessiva (proliferação) de células (clones) de linfócitos

específicos para o antígeno em questão.

DEFENSINAS - “ANTIBIÓTICOS INTRACELULARES” -

presentes em plantas, insetos e humanos, por exemplo) estão as “ defensinas”, que são pequenos peptídeos
com atividades contra bactérias (gram-negativas e gram-positivas), fungos e alguns vírus que contêm
envelope. São sintetizadas pelas defensinas.

 PRRs, receptores para padrões de reconhecimento, são estruturas moleculares presentes na

superfície das células componentes da imunidade inata (macrófagos e neutrófilos) que reconhecem
“padrões moleculares” encontrados em microrganismos e não encontrados em células de
eucariotos;

 Estes padrões moleculares são também conhecidos como padrões moleculares associados a
patógenos (PAMPs);

 Portanto, estes padrões moleculares são reconhecidos como estranhos (não-próprios) por
componentes celulares da imunidade inata (fagócitos) dos vertebrados superiores, que o fazem
através dos PRRs presentes na sua superfície celular.

 Exemplos de moléculas de microrganismos que são padrões moleculares para reconhecimento

 associados a patógenos (PAMPs) e que são reconhecidas pelos PRRs: peptideoglicanas presentes na
parede de bactérias; polissacarídeos (manana); monossacarídeos (manose); lipopolissacarídeos (LPS)
presentes na parede celular de bactérias gram-negativas; RNA dupla-hélice produzido durante
infecções de vírus de RNA.

 Na mosca de frutas (a drosófi la), foram identifi cados um grupo de PRRs que foram batizados de
receptores Toll. Os receptores Toll, presentes na superfície de células da hemolinfa das drosófi las,
reconhecem PAMPs e, por isso, são importantes na defesa daquelas moscas contra patógenos

 Em animais superiores, foram descobertos receptores na superfície de fagócitos similares aos

receptores Toll, por isso, foram batizados de TLR, que quer dizer receptores similares aos
receptores Toll, que exemplifica uma única célula contendo, na sua superfície, diferentes tipos de
TLR que reconhecem diferentes PAMPs. Em humanos, pelo menos dez TLRs têm sido descritos, A
ativação de células mediada por TLRs pode levar não só ao desenvolvimento de resposta imune
inata como, também, poderá desencadear a resposta imune adaptativa

OS NEUTRÓFILOS,
 São células que compõem a imunidade inata e pertencem à linhagem em atopoiética granulocítica
com altíssima capacidade fagocítica, intetizam muitas moléculas envolvidas na imunidade contra
patógenos, dentre elas as defensinas;

 Os grânulos primários se formam nos estágios iniciais do processo de Diferenciação dos neutrófilos
E os grânulos secundários se formam mais tardiamente. Ambos contêm muitas moléculas
envolvidas na resposta imune (dentre elas diferentes tipos de defensinas);

Podemos nos referir aos mecanismos de defesa que compõem a imunidade inata como sendo
Componentes de quatro tipos de barreiras: anatômica, físico-química, endocítica e inflamatória.
BARREIRA ANATÔMICA
 A pele e as mucosas.
 Ação: impedem ou retardam a entrada de elementos estranhos. O pH da pele, mantido pela
secreção de ácidos graxos e ácido lático, em torno de 3 a 5, não é propício para o crescimento
microbiano.
 A “FLORA NORMAL” das mucosas é constituída por microrganismos que competem com agentes
patogênicos. O muco e os cílios da mucosa auxiliam a expulsão de agentes microbianos da
superfície do corpo.

BARREIRA FÍSICO - QUIMICA

 Moléculas como interferon, lisozima, componentes do sistema Complemento, que estão presentes
como constituintes fisiológicos de humores dos animais, reconhecem “padrões moleculares”
encontrados em microrganismos a partir Deste reconhecimento, podem eliminá-los;
 O pH ácido do estômago é nocivo para muitos microrganismos. A emperatura fi siológica dos
animais homeotérmicos, assim como a capacidade dos mesmos em produzir febre, inibe o
crescimento de alguns agentes microbianos.

BARREIRA ENDOCÍTICA
 Células com capacidade de internalizar moléculas e/ou materiais particulados ou microrganismos e
parasitas;

 Internalizam as moléculas ou microorganismos, através de endocitose, que se dará por fagocitose

ou pinocitose, poderá implicar mecanismos de defesa, que eliminarão patógenos no interior da
célula.

BARREIRA INFLAMATÓRIA
 O processo inflamatório, que ocorre em situações de injúria tecidual (infecciosa ou não), irá trazer
ao local da inflamação moléculas com atividades antimicrobianas (proteínas do sistema
complemento, por exemplo), bem como células com capacidade fagocítica, isto é, aquelas com
capacidade de exercer fagocitose.

EXEMPLOS DE SITUAÇÃO COM AÇÃO DE IMUNIDADE INATA

Um pequeno corte no pé, causado por um caco de vidro, Não hámedicamento algum, o local tem fezes de
animais e há contaminação da bactéria Escherichia coli, o sangue flui, lava-se o local do corte com água
limpa, protege o machucado com gaze limpa e algumas horas depois, continua com um pouco de dor no
local, que não sangra mais, ao redor do corte, há sinais de inflamação (a pele está vermelha, inchada e
quente). Após dois dias, o local já está quase que completamente desinflamado, tendo-se formado uma
crosta escurecida (casca) no local do corte. Com mais três dias (tendo-se passado cinco dias desde o
corte), a crosta já se solta da pele e o machucado está completamente curado; não há mais nada.
Considerando que, com toda a certeza, houve contaminação do corte pela bactéria Escherichia coli,
perguntamos: Qual(is) o(s) tipo(s) de defesa não específica que provavelmente atuou(aram) no local do
corte?
os mediadores químicos, as barreiras endocíticas e as barreiras inflamatórias provavelmente atuaram,
não é possível precisar se todos os três, apenas um, ou ainda alguns de quaisquer dos três tipos de defesa
inata atuaram no local do corte. O fato é que o seu organismo eliminou, por meio da imunidade inata, a
infecção causada pela Escherichia coli que lhe contaminou o pé, quando ocorreu o corte.

EXEMPLOS DE SITUAÇÃO COM AÇÃO DE IMUNIDADE ADQUIRIDA

Você e seu amigo cortaram o pé, causado por um caco de vidro, Não há medicamento algum, o local tem
fezes de animais e há contaminação da bactéria Escherichia coli, o sangue flui, lava-se o local do corte
com água limpa, protege o machucado com gaze limpa e algumas horas depois, continua com um pouco
de dor no local, que não sangra mais, ao redor do corte, há sinais de inflamação (a pele está vermelha,
inchada e quente), Considere também que, com toda certeza, houve contaminação do corte com a
bactéria Escherichia coli. Após dois dias, o local já está quase que completamente desinflamado, tendo-se
passado cinco dias desde o corte, o machucado está completamente curado; não há mais nada...
Diferentemente de você, seu amigo amanhece com febre e com o local do corte bastante inflamado e com
pus. Dois dias depois, ele sente dores na virilha (íngua), do mesmo lado do pé que sofreu o corte; ainda
tem febre. Passam-se cerca de oito dias, ele observa que o local do corte já está desinflamando, tendo-se
passado, então, 12 dias desde o dia do corte, o machucado está quase curado, não há mais nada...
Alguns dias depois, ele fez um teste sorológico que mostrou a presença de anticorpos anti Escherichia coli
no soro. Considerando que, com toda a certeza, houve contaminação do corte pela bactéria Escherichia
coli, Perguntamos: 1) Teria havido atuação de elementos da imunidade inata no curso da resposta imune
de seu amigo?
Sim, Provavelmente,a resposta inata não foi eficaz por mais de um motivo. Por exemplo, podemos
considerar que a quantidade de bactérias que penetrou no corte do seu amigo foi muito grande e os
elementos da imunidade inata não foram capazes de eliminá-las no mesmo espaço de tempo que
atuaram no seu organismo.

2) Teria havido atuação de elementos da imunidade adquirida no curso da resposta imune de seu amigo?
SIM,
As evidências para o fato de que tenha havido a atuação de elementos da imunidade adquirida se dão
pela presença de anticorpos anti Escherichia coli no soro de seu amigo e também, pelo tempo de duração
da resposta imune, desde o corte até a cura. Este tempo, que foi longo, é característico da resposta
imune adquirida.

A íngua, como é popularmente conhecida, é o resultado da hipertrofi a de um ou mais gânglios linfáticos

que acontecem em decorrência de uma infecção, em geral a partir de uma lesão preexistente que foi
contaminada. Esse microrganismo foi fagocitado pelas células dendríticas e carreado pela linfa através
dos vasos linfáticos até o nódulo linfático que drena a região. Assim, ao desencadear uma resposta imune,
com a proliferação de linfócitos, o linfonodo aumenta de volume e causa dor

CÉLULAS E ORGÃOS DO SISTEMA IMUNE

Nos vertebrados superiores, mais especificamente nos mamíferos, observamos que a imunidade resultará
do conjunto de moléculas e células originadas na medula óssea através de um processo denominado
HEMATOPOIESE, distribuídas em órgãos especializados, que são os órgãos linfóides, que são constituídos
por células que formam seu arcabouço de sustentação e abrigam:

1. células provenientes da LINHAGEM PROGENITORA MIELÓIDE;

2. células provenientes da LINHAGEM PROGENITORA LINFÓIDE (linfócitos T, linfócitos B e CÉLULAS
NK).

AS CÉLULAS SANGÜÍNEAS DO SISTEMA IMUNE

 As células que compõem o sistema imune dos vertebrados superiores têm sua origem na medula
óssea, pela hematopoiese, a partir das células tronco.

 Em seres humanos e em camundongos, a maioria das células do sangue são originadas e

amadurecem na medula óssea, exceção dos linfócitos T, que são originados na medula e
amadurecem no timo;

 As células do sangue que não são hemácias (ou eritócitos) são chamadas células brancas ou
glóbulos brancos ou leucócitos;

OS ÓRGÃOS LINFÓIDES

 São classificados quanto à sua função em órgãos linfóides primários e secundários;

 Os órgãos linfóides primários ou centrais, que compreendem o timo, a medula óssea e a bolsa de
Fabricius das aves são responsáveis pela geração e maturação das células do sistema imune, as
quais, por sua vez, vão povoar os órgãos linfóides secundários, que correspondem ao baço, aos
linfonodos, aos tecidos linfóides associados às mucosas do trato digestivo, do trato respiratório e
agregados de linfócitos que são encontrados em todos os órgãos, exceto no sistema nervoso central.

 Os antígenos que penetram no organismo animal são fagocitados pelas células dendríticas ou pelos
macrófagos, ou mesmo os antígenos livres (não fagocitados), são todos carreados pelos vasos
 linfáticos até os órgãos linfóides secundários, onde ocorre a ativação dos linfócitos, ou seja, a
imunidade adaptativa;

 Com relação aos órgãos linfóides, É CORRETO DIZER QUE:

a. a resposta imune se processa nos órgãos linfóides secundários;

b. O timo é o órgão onde se processa a maturação de linfócitos T;
c. Os órgãos linfóides primários são responsáveis pela geração e maturação das células do sistema
imune;
d. A bolsa de Fabricius é onde se processa a maturação de linfócitos B nas aves.

LINHAGEM PROGENITORA MIELÓIDE

A linhagem progenitora mielóide, durante a hematopoiese, dará origem aos eritrócitos, às plaquetas, aos
basófilos, eosinófilos, neutrófilos e monócitos,

ORIGEM DOS LINFÓCITOS - LINHAGEM PROGENITORA LINFÓIDE

A linhagem progenitora linfóide, durante a hematopoiese, dará origem aos linfócitos T, aos linfócitos B e
às células NK.

CÉLULAS NK

 As células NK, Natural Killer OU assassinas naturais, consistem em um tipo de linfócito que não
sofre recombinação somática;

 Estas células são muito importantes na imunidade inata;

 Elas não reconhecem antígenos com “especificidade refinada”, somente os linfócitos T e B fazem
isso;

O SISTEMA LINFÓIDE

 Consiste no conjunto dos órgãos linfóides primários e secundários e os vasos linfáticos.

 Para que ocorra o desenvolvimento da imunidade adaptativa em vertebrados superiores, é

necessário que haja o encontro entre antígenos e linfócitos no sistema linfóide.

HEMATOPOIESE

 As células sangüíneas se originam da célula-tronco destinada a se diferenciar em Célula-tronco

 hematopoiética, que dá origem às linhagens específicas precursoras das células do sangue, que são
as eritróides (hemáceas);

 As megacariocíticas OU megacariócitos, dão origem às plaquetas, As granulocíticas (neutrófilos,

eosinófilos e basófilos) E as monocíticas (monócitos, macrófagos e células dendríticas) ALÉM das
linfocíticas (linfócitos, células dendríticas e células NK);

 A diferenciação e proliferação das células precursoras hematopoiéticas se dão a partir de estímulos

(CITOCINAS e outros) provenientes de células do estroma da medula óssea. Muitas destas citocinas
são chamadas fatores estimuladores de colônias (CSFs)

CITOCINAS

 São classe de proteínas produzidas por vários tipos celulares, inclusive por células que participam
da resposta imune inata e adaptativa, e que agem como os principais mediadores da comunicação
entre as células do sistema imune.

 Elas podem ser produzidas sem a necessidade de haver estimulação ou sob estimulação antigênica;

 As citocinas participam de processos fundamentais de constituição e organização do sistema

imune, assim como da hematopoiese;

 Foram Nomeadas de acordo com sua função, Por exemplo, o TNF-α:Tumor Necrosis Factor alfa, é
a citocina que, dentre outras funções, promove a necrose de tumores;

 As citocinas são essenciais na hematopoiese e também funcionam como os elementos da função da

medula óssea em resposta a um estímulo antigênico;

 Linfócitos T CD 4, ou CD 4 que são chamados linfócitos T helper (Th) ou auxiliares;

 Os anticorpos monoclonais reconhecem cada uma das citocinas que formam cada conjunto, para
distinguir Th-1 e Th-2.

 No conjunto de citocinas produzido por Th-1, temos o Interferon Gama (IFN-γ), o TNF-α e
outras;

 No conjunto de citocinas produzidas por Th-2, temos a Interleucina-10 (IL-10), a Interleucina 4

(IL-4) e outras;
  O tipo de linfócito T CD4 que auxilia o linfócito B a produzir anticorpos não é do mesmo tipo de
linfócito T CD4 que leva o macrófago a se capacitar para exercer suas funções microbicidas, essa
diferença s deu pelo conjunto de citocinas produzidas por cada tipo de linfócito T CD4, que são
completamente diferentes entre si;

 As QUIMIOCINAS são um tipo (classe) de citocinas

EXEMPLO DA AÇÃO DE CITOCINAS

Suponhamos que um indivíduo se infecte com o protozoário “D”. A resposta imune contra o protozoário
“D” ativará elementos celulares e moleculares da imunidade inata e da imunidade adaptativa, e muitos
neutrófilos serão consumidos. Várias citocinas serão produzidas tanto por células da imunidade inata
quanto da imunidade adaptativa. Algumas dessas citocinas estimularão especificamente a proliferação e
diferenciação de células progenitoras na medula, comprometidas com a produção de mais neutrófilos.

CÉLULAS LINFÓIDES
 Os linfócitos T, os linfócitos B e as células NK, juntos, correspondem ao UM percentual equivalente
a 20-40% dos glóbulos brancos do sangue;

 Na linfa sua proporção é maior, isto é, 99% das células da linfa correspondem aos linfócitos T, B e
células NK;

 linfócitos no corpo humano, células QUE são as únicas responsáveis por duas características que
defnem a imunidade adaptativa: a especificidade refinada e a memória imunológica

ANTICORPO MONOCLONAL
 anticorpos produzidos por um único clone de hibridoma;
 Por conseqüência, todos os anticorpos têm a mesma especificidade antigênica;
 Moléculas de CD - O sistema de nomenclatura por CD foi inicialmente desenvolvido para
leucócitos humanos, com o objetivo de padronizar a nomenclatura de diferentes anticorpos
monoclonais, que reconheciam a mesma estrutura na superfície de leucócitos;
 Estes marcadores, porque são reconhecidos por anticorpos, são denominados antígenos e são
utilizados para identificar as diferentes linhagens de leucócitos, bem como as suas diferentes fases
de maturação.
 Hoje ela também constitui uma referência para moléculas homólogas em outras espécies animais
(antígenos de leucócitos daquelas espécies) e em outras células que não sejam leucócitos.
 os anticorpos monoclonais reconhecem cada uma das citocinas que formam cada conjunto, para
distinguir Th-1 e Th-2.

ATIVIDADE COM LINFÓCITOS

Sabemos que os linfócitos são divididos em duas populações, linfócitos B e T, que apresentam os
marcadores CD19 e CD3, respectivamente. Com base no que você já aprendeu, proponha um método
imunológico capaz de identificar os linfócitos B e T de um preparado que contenha uma mistura de
linfócitos
 Uma possibilidade é a utilização de anticorpos monoclonais antiCD19 e antiCD3 marcados com
rodamina (vermelho) e fl uoresceína (verde), respectivamente. Após a incubação dos anticorpos
com a mistura de linfócitos e o preparo adequado do material, as amostras podem ser visualizadas
ao microscópio óptico de fl uorescência, onde você vai visualizar células emitindo fl uorescência
vermelha (linfócitos B) ou fl uorescência verde (linfócitos T).
 Pode propor qualquer método imunológico que permita a visualização da ligação dos anticorpos
aos seus respectivos alvos, as moléculas CD19 e CD3 na superfície das células B e T. Entretanto, a
citometria de fluxo utilizando anticorpos monoclonais marcados com fluorocromos é a técnica
mais usada para analisar e quantificar populações celulares; é amplamente utilizada, tanto na
pesquisa básica como na clínica, como, por exemplo, na classificação de tipos de leucemia, no
acompanhamento clínico de indivíduos portadores de HIV etc. Nestes últimos, avalia-se a
quantidade de células que expressam a molécula CD4 (principalmente os linfócitos T, embora os
monócitos circulantes também expressem o CD4). A razão entre os percentuais de células T CD4 e
os percentuais de células T CD8, isto é, o resultado da razão CD4/CD8 em indivíduos normais,
deve ser acima de 1. Quando o resultado da razão CD4/CD8 é menor que 1 (ao que chamamos
inversão CD4/CD8), deve-se investigar o porquê, pois pode ser que o paciente esteja com algum
tipo de imunodefi ciência.

MONÓCITOS E MACRÓFAGOS

Os pró-monócitos (células precursoras de monócitos e macrófagos) deixam a medula óssea logo após a
hematopioese e ganham o sangue, onde se diferenciam em monócitos. Nos tecidos, os monócitos se
diferenciam em macrófagos. Chamamos sistema mononuclear fagocítico o conjunto de monócitos no
sangue e macrófagos nos diferentes tecidos do corpo. Os macrófagos assumem nos tecidos modificação
anatômica e fisiológica, tornando-se até dez vezes maiores que o seu tamanho no sangue,
Nos tecidos, eles aumentam sua capacidade fagocítica em comparação com os monócitos do sangue, pois
são ativados por uma série de situações a que são expostos, como a presença de antígenos bacterianos e a
ativação ocasionada por citocinas.

Granulócitos
Os granulócitos compreendem os neutrófilos, eosinófilos e basófilos.

Os mastócitos – atuam nas inflamações e alergias

Os mastócitos deixam a medula após a hematopoiese e ganham o sangue, de onde alcançam os tecidos e
só aí se diferenciam. Nos tecidos, eles liberam substâncias que estão pré-formadas no interior de seus
grânulos. Estas substâncias participam como mediadores da inflamação e das alergias,

AS CÉLULAS DENDRÍTICAS
 Estas células são chamadas assim porque suas prolongações citoplasmáticas, anatomicamente,
lembram os dendritos de células nervosas;

 Elas têm papel crítico no desenvolvimento da imunidade adquirida;

 todas as células dendríticas surjam a partir de um precursor mielóide na medula óssea;

 As células dendríticas capturam antígenos dos tecidos e os levam até o linfonodo (órgão linfóide)
mais próximo do tecido onde estavam localizadas;

 As células foliculares dendríticas não têm relação com as células dendríticas de origem mielóide,
que acabamos de descrever;

 As células foliculares dendríticas apresentam projeções de membrana e situam-se nos centros

germinais de folículos linfóides nos linfonodos, baço e tecido linfóide associado à mucosa;

ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS

Medula óssea
 No adulto, a medula óssea é o local de geração de todas as células circulantes no sangue, incluindo
as células do sistema imune.

 Ela é constituída por células reticulares e fibras reticulares que, juntas, dão o aspecto esponjoso da
medula óssea, onde estão ancorados os macrófagos e diversas células em desenvolvimento.

 Das células em desenvolvimento na medula óssea, 30% correspondem a linfócitos.

 Os linfócitos T são originados na medula óssea e migram para o timo, onde sofrem o processo de
maturação. Em humanos e camundongos, a produção ematuração de linfócitos B acontecem na
medula óssea, enquanto nas aves os linfócitos B são produzidos na medula óssea e migram para a
Bursa de Fabrícius para sofrerem maturação.

TIMO
 O timo é o órgão onde se processa a maturação de linfócitos T que, então, se distribuem para os
 outros órgãos (secundários).

 O timo cresce até a puberdade, quando começa um processo de involução gradativa, de forma
que, num indivíduo idoso, observa-se somente vestígio do timo;

 Na área cortical do timo observa-se uma densa coleção de linfócitos T imaturos (timócitos), em
contraste com a área medular em que se encontra uma concentração menor de linfócitos;

 As células reticulares, juntamente com macrófagos e células dendríticas, elas participam do

processo de maturação dos timócitos;

 A maturação das células T ocorre no sentido da região cortical para a medular, sendo que neste
processo mais de 90% dos linfócitos T sofrem morte celular por APOPTOSE. os linfócitos T
precisam ser “selecionados” no timo antes de “saírem” maduros para a circulação sangüínea.
Neste processo de “seleção”, muitos não passam no teste quanto ao seu risco de reconhecerem
estruturas do nosso próprio organismo. Isto acontece porque os TCRs (receptores antigênicos das
células T) são originados pelo mesmo processo de recombinação somática que origina os anticorpos
e morrem por apoptose! São “deixados morrer.

AS DOENÇAS AUTO-IMUNES

São ocasionadas pela presença de clones de linfócitos T e/ou B que reconhecem auto-antígenos;

veja alguns exemplos:

a. diabetes tipo 1,
b. lúpus eritematoso sistêmico,
c. tireoidite de Hashimoto etc.

Esta foi a maneira que a evolução encontrou para garantir a geração de diversidade com economia de
genes (recombinação somática) e, ao mesmo tempo, garantir a preservação do próprio.

Com relação aos órgãos linfóides primários, é correto:

a. A resposta imune se processa nos órgãos linfóides secundários;

b. O timo é o órgão onde se processa a maturação de linfócitos T.
c. Os órgãos linfóides primários são responsáveis pela geração e
maturação das células do sistema imune.
d. A bolsa de Fabricius é onde se processa a maturação de linfócitos B nas aves.
A IMPORTÂNCIA DO SISTEMA LINFÁTICO NA RESPOSTA IMUNE ESPECÍFICA

 a importância do sistema linfático no desencadeamento da resposta imune específica, ou seja, ele

é responsável pela condução dos antígenos capturados pelas células dendríticas (ou na forma
livre) para os linfonodos, onde será iniciada a resposta imune adaptativa;

 A íngua, como é popularmente conhecida, é o resultado da hipertrofi a de um ou mais gânglios

linfáticos que acontecem em decorrência de uma infecção, em geral a partir de uma lesão
preexistente que foi contaminada. Esse microrganismo foi fagocitado pelas células dendríticas e
carreado pela linfa através dos vasos linfáticos até o nódulo linfático que drena a região. Assim, ao
desencadear uma resposta imune, com a proliferação de linfócitos, o linfonodo aumenta de volume
e causa dor.

 Se alguém se fere no pé e inflama, logo, o motivo da dor na virilha,íngua, foi ocasionada pelo
aumento de volume do linfonodo na região da virilha (região inguinal). Os linfonodos aumentam
de tamanho porque alguns linfócitos migraram para lá e estão proliferando, isto é, estão sofrendo
expansão clonal, via de regra, só acontece em órgãos linfóides primários ou secundários.

PLASMÓCITO

Célula B diferenciada e terminal, capaz de sintetizar e secretar uma grande quantidade de anticorpos.

BAÇO

 O baço se localiza na região abdominal esquerda superior.

 Participa da eliminação de células sangüíneas lesadas ou senescentes (envelhecidas), principalmente

hemácias e plaquetas.

 É importante no controle e infecções sistêmicas nas quais os antígenos estão presentes por meio da
circulação sangüínea. Antígenos que alcançam a circulação sangüínea são capturados pelo baço,
onde se desenvolve uma vigorosa resposta imunológica. Da mesma maneira que o linfonodo filtra a
linfa, o baço filtra o sangue. O baço não é essencial à sobrevivência do indivíduo, mas aqueles que
foram retirado o baço, tornam-se menos resistentes a infecções bacterianas sistêmicas e podem
vir a falecer em decorrência delas.

TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO ÀS MUCOSAS

A área das mucosas gastrointestinal, respiratória e urogenital, possui vulnerabilidade do epitélio que
reveste as mucosas, elas se constituem nas principais portas de entrada de patógenos, mas essa
vulnerabilidade é protegida pelos componentes da imunidade inata e por um grupo de tecidos linfóides
especializados genericamente, chamados tecidos linfóides associados às mucosas MALT , que corresponde
desde as células do sistema imune dispersas na mucosa, coleções de tecidos linfóides dispersos na LÂMINA
PRÓPRIA (córion, onde encontramos uma grande quantidade de plasmócitos, linfócitos T, macrófagos e
células dendríticas, eosinófilos e mastócitos) dos epitélios até tecidos linfóides organizados, tais como
tonsilas, adenóides, apêndice e placas de Peyer.

A RESPOSTA IMUNE CONTRA OS ANTÍGENOS ORAIS

difere, em alguns aspectos fundamentais, dos antígenos administrados em outros sítios. Duas
características marcantes são a produção de anticorpos IgA, associada às mucosas, e a imunização oral
com antígenos protéicos que tendem a induzir a tolerância das células T, ao invés de ativá-los.

TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO À PELE

 A pele é uma barreira importante entre o organismo e o ambiente externo, possuindo um sistema
imune especializado. Muitos antígenos penetram no corpo através da pele. Conseqüentemente,
muitas vezes a resposta imune é iniciada neste tecido.

 A epiderme, camada externa da pele, é constituída principalmente de queratinócitos, melanócitos,

células de Langerhans e células T intraepiteliais;

 As células de Langerhans são as células dendríticas da pele, mas em estágio imaturo, pois ainda
não apresentam todo o seu potencial para atuarem como críticas no desenvolvimento de
imunidade adquirida devido às suas longas projeções dendríticas e orientação horizontal. De fato,
elas formam uma rede quase contínua que as capacitam a capturar os antígenos que entram
através de pele. Ao serem ativadas, estas células retraem suas projeções, perdem a adesão às
células da epiderme e migram para a derme. Subseqüentemente, migram para os linfonodos
regionais, via vasos linfáticos, nos quais se processa a ativação da resposta imune adaptativa.

EM RELAÇÃO A CÉLULAS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE É CORRETO AFIRMAR QUE:

a. Morfologicamente, os linfócitos não podem ser diferenciados, porém, do ponto de vista funcional e de
marcadores na superfície celular, eles podem ser divididos em linfócitos B e T, sendo que as células T CD3
podem ser subdivididos em T CD4 e T CD8;

b. Nos órgãos linfóides periféricos, os folículos linfóides correspondem à área predominantemente de

células B que, ao serem especificamente estimulados, evoluem para folículo linfóide secundário com centro
germinativo;

c. Os linfócitos B estão localizados nos linfonodos, principalmente na região cortical, enquanto os linfócitos
T estão presentes principalmente na região paracortical;

d. Antígenos que penetram através da pele ou mucosas são carreados para os respectivos linfonodos
regionais, enquanto que os antígenos que caem na corrente sangüínea são carreados para o baço. Nestes
órgãos, são ativadas as células responsáveis pela imunidade adaptativa;

 O sistema imune dos vertebrados superiores é constituído por células altamente especializadas
(linfócitos T e B) em diferenciar o próprio do não-próprio;

 Apresenta-se compartimentalizado em órgãos e em tecidos linfóides estrategicamente espalhados

pelo organismo;

 Os linfócitos têm um ritmo de circulação e recirculação impressionantes, o que compensa a

pequena proporção em que se observa um dado linfócito que reconheça a mesma estrutura
antigênica.

 Alguns tecidos não linfóides são imunologicamente ativos, como a pele e os epitélios dos tratos
respiratório, gastrointestinal e urogenitário; este fato ilustra a estratégia de preservação do
próprio, pois são locais de interface com o meio externo, passíveis de invasão ou contaminação.

INFLAMAÇÃO

 Os sinais principais da inflamação são tumor, rubor, calor e dor, endurecimento/inchaço (tumor)
que detectamos pela palpação; vermelhidão (rubor) que observamos em torno da área inflamada;
sensação de aumento da temperatura (calor) que sentimos no local da inflamação; dor (dolor)
localizada que sentimos no tecido inflamado; e a eles se soma mais um, que é a “perda de função”.
A perda de função diz respeito ao fato de que o tecido inflamado não irá exercer suas funções
normais até que cesse a inflamação;

 Em alguns casos, a inflamação pode resultar na perda irreversível da função de um tecido ou

órgão. Como acontece, por exemplo, em casos de hepatites (inflamações do fígado) as quais podem
ser de origem infecciosa ou não;

 Alguns tipos de hepatites infecciosas, como a hepatite B (causada pelo vírus HBV), por exemplo,
podem danificar o fígado a ponto de ser necessário um transplante. A perda de função se dá em
 decorrência da infecção viral e da reação inflamatória em resposta a esta infecção;

 O estabelecimento da reação inflamatória é condição primordial para o estabelecimento da

imunidade inata ou adaptativa;

 O propósito final da inflamação é de reparo do tecido danificado por trauma e/ou por infecção;

 O TRÁFEGO DE LEUCÓCITOS, e os mediadores plasmáticos envolvidos no processo de reparo

tecidual são fundamentais na reação inflamatória, bem como outros mediadores, tais como:
alguns tipos de citocinas dentre elas as QUIMIOCINAS, os NEUROPEPTÍDEOS, os mediadores
lipídicos de inflamação;

 A reação inflamatória, por mais bem-sucedida que seja, causa um pouco de destruição tecidual, às
vezes com a marca de uma cicatriz;

 O dano tecidual, mesmo que mínimo, é ocasionado pela liberação de compostos presentes em
fagócitos (neutrófilos e macrógafos) que, durante a inflamação, são destruídos e liberam conteúdos
intracitoplasmáticos como as enzimas lisossomais, radicais livres de oxigênio e óxido nítrico

EXEMPLO

 um leucócito (neutrófi lo) que circula dentro de um vaso sangüíneo, ocorrem desde o momento em
que o neutrófilo “rola” sobre o endotélio, após o neutrófilo ser ativado e, a partir desta ativação,
evolui para onde o neutrófilo adere ao endotélio, para então, atravessar o endotélio e ganhar o
tecido. São algumas das interações moleculares que se passam nas várias etapas durante a
inflamação e no tráfego de leucócitos, em que as células interagem com componentes da Matriz
Extracelular (MEC) de maneira dinâmica.

 Essas interações entre as moléculas de adesão (CAMs) na superfície das células, com as proteínas
de adesão (laminina, fibronectina) e proteínas estruturais da MEC (por exemplo, vários tipos de
colágenos) se dão através de aumento e diminuição da força de ligação, de modo a permitir o
movimento dinâmico (o “caminhar”) das células sobre e em meio a matriz.

 Citocinas, neuropeptídeos, mediadores lipídicos e plasmáticos de inflamação podem influenciar

aumentando e diminuindo a força de ligação entre as CAMs das células e os componentes da MEC;

 Os mediadores lipídicos da inflamação são derivados de fosfolipídeos de membranas que se

rompem durante os processos inflamatórios;
  Os MEDIADORES LIPÍDICOS DA INFLAMAÇÃO são formados durante a reação inflamatória em
decorrência de destruição celular, As ações resultantes da atuação das prostaglandinas
tromboxanas, leucotrienos e PAF se somam promovendo a inflamação. Assim, todos, em conjunto,
contribuem para a promoção da reação inflamatória, que é um fenômeno biológico de alta
complexidade, integra sistemas plasmáticos e celulares, com o propósito de reparo tecidual, os
quais atuam de forma a promovê-la bem como regulá-la;

 Moléculas expressas na superfície dos leucócitos, na superfície do endotélio dos vasos, e nos tecidos
(principalmente na matriz extracelular) são as peças-chave na resposta inflamatória pois
medeiam a movimentação das células do sangue para os tecidos;

 A reação inflamatória pode ter repercussões locais e sistêmicas bem como poderá se resolver em
curto espaço de tempo (inflamação aguda) ou se “arrastar” no tempo (inflamação crônica). Tanto
na inflamação aguda quanto na inflamação crônica o organismo pode se curar ou sucumbir,
independentemente se a inflamação é de origem infecciosa ou não;

 A inflamação é o processo fisiológico em resposta à injúria (infecciosa ou não infecciosa) e pode ter
repercussões locais e ou sistêmicas dependendo da magnitude da infecção ou injúria. Por exemplo,
uma infecção com grandes quantidades de microrganismos ou um corte de grande extensão que
provoque perda significativa de sangue irão certamente provocar efeitos sistêmicos.
 A resposta inflamatória inicia repercutindo na microcirculação pela alteração que provoca no
calibre das arteríolas que são envolvidas por músculos lisos, os quais relaxam e contraem
respondendo a mediadores inflamatórios
 A vasodilatação provoca maior aporte de sangue para o local causando rubor e calor. De acordo
com o tempo que duram as reações inflamatórias, elas são classifi cadas como agudas ou crônicas.
Aquelas que evoluem para cura ou morte em espaço curto de tempo, que pode variar dependendo
de fatores ligados ao organismo que sofre a inflamação, bem como de fatores ligados ao antígeno
ou organismo que causa a inflamação agudas. Aquelas que evoluem para cura ou morte em longo
período de tempo, que também pode variar dependendo de fatores ligados ao organismo que sofre
a inflamação, bem como de fatores ligados ao antígeno ou organismo que causa a inflamação são
classificadas como crônicas

TRAFEGO DE LEUCOCITOS

O tráfego de leucócitos é condição fundamental para o estabelecimento da reação inflamatória e a partir

da mesma o estabelecimento da resposta imune inata e/ou adaptativa.

O TRÁFEGO DE LEUCÓCITOS, e os mediadores plasmáticos envolvidos no processo de reparo tecidual são

fundamentais na reação inflamatória, bem como outros mediadores, tais como:
• alguns tipos de citocinas dentre elas as QUIMIOCINAS,
• os NEUROPEPTÍDEOS,
• os mediadores lipídicos de inflamação.

A saída de leucócitos dos vasos para se acumularem no local onde está ocorrendo a inflamação (foco
inflamatório) é o evento central na inflamação, quer seja ela de natureza infecciosa ou não infecciosa. Em
condições normais, durante a circulação sangüínea, os leucócitos se organizam nos vasos de modo a
ficarem dispostos em uma coluna central, circundados pelas hemácias. Assim, as hemácias e não os
leucócitos é que colidem com a superfície dos vasos na maior parte do tempo. As alterações no fluxo da
microcirculação bem como na expressão de moléculas de adesão, tanto nos leucócitos quanto nos vasos no
local da inflamação, são cruciais para permitir que aquelas células tenham chances de se colidirem e de
aderirem aos vasos.

A chegada de leucócitos contribui para a eliminação do agente que está provocando a inflamação bem
como para o reparo ou resolução da inflamação (cicatrização e regeneração dos tecidos). A migração
transendotelial ocorre próximas ao foco inflamatório, e as células passam entre as junções das células
endoteliais sem causar dano ao endotélio. Este processo de passagem da célula do sangue para o tecido
através das junções do endotélio é conhecido como diapedese que nada mais é que a própria migração
transendotelial.

Nos leucócitos, as selectinas são constitutivas (ou seja, elas sempre estão sendo expressas) e se ligam a
proteoglicanas expressas no endotélio Em geral, as integrinas são expressas constitutivamente em
leucócitos e vão interagir com moléculas da superfamília das imunoglobulinas presentes no endotélio.
Estas últimas são expressas
constitutivamente no endotélio. Porém, sua concentração varia de acordo com o estímulo no foco
inflamatório, podendo aumentar ou diminuir sua expressão, na resposta inflamatória aguda local (ou
localizada), os mediadores plasmáticos e os elementos celulares, todos presentes no tecido onde está
ocorrendo a infl amação.
As QUIMIOCINAS são um tipo (classe) de citocinas

 A quimotaxia é o nome genérico que se dá ao movimento celular causado por moléculas que
atuam sobre estas células.

 As quimiocinas formam uma família de citocinas estruturalmente homólogas.

 As quimiocinas estimulam o movimento (quimiotaxia) dos leucócitos (os quais têm nas suas
membranas receptores para estas moléculas). Essas moléculas participam da regulação e da
migração dos leucócitos, os quais vão na direção do gradiente de concentraçã.
  Os receptores das quimiocinas são também classificados em famílias.

CAM

 Um grupo de moléculas chamadas coletivamente Moléculas de Adesão Celular, controlam o tráfego

dos leucócitos.

 As CAMs são expressas na superfície de células sangüíneas bem como no endotélio dos vasos e nos
tecidos.

 A maioria das CAMs pertence a três grupos de proteínas SÃO AS SELECTINAS, INTEGRINAS E
IgG

 Na passagem das células pelos vasos até os tecidos ocorrem interações entre moléculas na
superfície destas células e dos vasos.

CAM CARACTERISTICAS ESTRUTURAIS

Familia das Selectinas As selectinas são glicoproteínas, na sua estrutura
têm um domínio distal que reconhece grupos
específi cos de carboidratos. Por esta razão este
domínio distal é chamado domínio lectina-símile,
isto é, similar às lectinas que são proteínas que
reconhecem carboidratos. As estruturas
glicosiladas reconhecidas em geral são ricas em
ácido siálico
Familia das Integrinas As integrinas são proteínas heterodiméricas que
contêm duas subunidades, uma α e uma β. Uma
determinada integrina é agrupada como
pertencendo a uma dada categoria de acordo
com o tipo de subunidades β que a mesma
apresenta.
Superfamilia das IGgs As moléculas de adesão da superfamília das
imunoglobulinas apresentam domínio(s)
estrutural(is) composto(s) cada um por cerca de
110 resíduos de aminoácidos que se dobram
independentemente em um “domínio globular”.
Os anticorpos também pertencem a esta
 superfamília conforme você verá na próxima
aula. Veja a Figura 5.3. Ela mostra o desenho
esquemático de vários “domínios globulares” em
diferentes proteínas desta superfamília. Ter um
domínio globular é a condição primordial para
que uma molécula pertença à superfamília das
imunoglobulinas.

Em geral, as moléculas da família das integrinas se ligam a moléculas de adesão da superfamília das
imunoglobulinas, e/ou a componentes de matriz extracelular.

As moléculas da família das selectinas se ligam a proteoglicanas e glicoproteínas contendo ácido siálico.

Tanto as selectinas quanto as proteoglicanas e glicoproteínas são expressas nos leucócitos e no endotélio.
No entanto, as integrinas são expressas apenas nos leucócitos, e as moléculas de adesão da superfamília
das imunoglobulinas são expressas somente no endotélio.

Os mediadores envolvidos no processo de reparo tecidual são ativados durante qualquer reação
inflamatória, seja ela de menor ou maior importância Ele resume a atuação dos quatro sistemas
envolvidos no processo de reparo tecidual. Eles constituem-se em sistemas de “cascatas proteolíticas”,
isto é, em uma seqüência de produtos (proteínas/peptídeos) formados a partir da ação de enzimas que
preexistem no plasma

O plasma contém mediadores (moléculas) que estão envolvidos no processo de reparo

tecidual. Estes mediadores, genericamente chamados mediadores plasmáticos da
inflamação, são provenientes de quatro sistemas que se interconectam, sendo eles:
1. o Sistema das Cininas-Calicreínas,
2. o Sistema de Coagulação Sangüínea,
3. o Sistema Fibrinolítico
4. o Sistema Complemento.
Os três primeiros sistemas compartilham um mediador intermediário (comum aos três), os quatro
sistemas plasmáticos de reparo tecidual interagem promovendo a inflamação ao ocorrer dano
endotelial (do endotélio dos vasos) por injúria infecciosa e/ou não infecciosa, o Fator de Hageman
é ativado, A partir de sua ativação, três sistemas, isto é, o das cininas-calicreínas, o da coagulação
e o sistema fibrinolítico são ativados. A ativação dos três sistemas irá resultar na formação de
bradicinina e de peptídeos de fibrina

O sistema complemento também será ativado a partir do dano endotelial. a plasmina atuará ativando o
sistema complemento.
AÇÕES DOS SISTEMAS PLASMÁTICOS DE REPARO TECIDUAL E GERAÇÃO DE MEDIADORES
PLASMÁTICOS DA INFLAMAÇÃO.

Sistema de coagulação
Este sistema consiste em uma cascata enzimática que é disparada quando ocorre dano (injúria) endotelial
e/ou tecidual, levando à formação do Fator de Hageman (ou Fator XII). A partir do Fator de Hageman,
uma seqüência de reações culminará na formação da trombina, que é uma proteína que atuará sobre o
fibrinogênio (proteína que é solúvel nos fl uidos teciduais e no plasma), transformando-o em fibrina ou
peptídeos de fi brina (ambos insolúveis) que constituirão o coágulo. O coágulo serve como barreira.

Sistema das calicreínascininas

Este sistema participa no controle da função renal e da pressão sangüínea. No processo de reparo
tecidual, a cascata de reações envolvendo o sistema das calicreínas-cininas se inicia quando o Fator de
Hageman é formado e passa a atuar sobre as pré-calicreínas (presentes no plasma e fluidos teciduais)
formando as calicreínas, que são enzimas que atuarão sobre cininogênios (peptídeos presentes nos fl uidos
corporais) para formar a bradicinina que é um neuropeptídeo de 9 aminoácidos (nonapeptídeo),
envolvido na regulação da pressão sangüínea e da estimulação de receptores de dor. A bradicinina atua
como mediador inflamatório aumentando a permeabilidade vascular e a contração de músculos lisos. As
calicreínas atuam sobre uma das proteínas do Sistema Complemento, a C5, gerando um mediador
inflamatório denominado C5a.

Sistema fibrinolítico
O sistema fibrinolítico consiste em uma cascata enzimática que vai atuar na remoção de fibrina do tecido
injuriado. O produto final da cascata enzimática é a enzima plasmina (fibrinolisina) que se forma a partir
do plasminogênio presente no plasma. A plasmina irá atuar sobre a fibrina clivando-a em peptídeos de
fibrina (fibrinopeptídeos). Atuam como mediadores inflamatórios, pois aumentam a permeabilidade dos
vasos sangüíneos e atraem neutrófilos para o local do tecido injuriado.

Sistema complemento
As proteínas e glicoproteínas que compõem o sistema complemento são numerosas (próximo de 30
proteínas) e estão solúveis no soro ou presentes na superfície de membranas celulares
O sistema complemento também consiste em uma cascata enzimática. Algumas proteínas do sistema
estão enumeradas de C1 a C9 (“C” de complemento); algumas são zimogênios que, quando ativados, irão
atuar como enzimas sobre uma série de outras proteínas do sistema, gerando mediadores inflamatórios
como o C5a, por exemplo, que resulta da clivagem enzimática do C5. O C5a assim como outros produtos
de clivagem enzimática denominados C3a, C3b, C3c, C4,C4a, C5b67, Bb, participam como mediadores
de inflamação. Alguns deles estão envolvidos em mecanismos que levam ao extravasamento e/ou tráfego
de leucócitos para o local inflamado. Alguns atuam promovendo a liberação de conteúdos de grânulos
(contendo também moléculas que atuam como mediadores inflamatórios) de mastócitos e basófilos e
eosinófilos.

A histamina é um destes mediadores que, liberada dos grânulos dos mastócitos, irá induzir a contração
das células endoteliais causando aumento da permeabilidade vascular.

Seu amigo pegou um tremendo resfriado. Ficou mal, com febre, não queria comer, com muitas dores no
corpo. Teimoso e incrédulo ele não ouviu os conselhos da própria mãe para se cuidar. Nem ligou! O
resfriado melhorou, dentro de 10 dias, mas não completamente. Ele começou a perder peso e ficou com
uma tosse “arrastada” e com catarro durante seis meses até que resolveu ir ao médico, quando então ele
descobriu
que estava com tuberculose! Finalmente ele se tratou e ficou curado. Perguntamos: quais são os aspectos
deste caso que nos permitem classificar o resfriado do seu amigo como sendo composto por uma fase
inflamatória aguda e uma crônica? Houve repercussão sistêmica?
Os aspectos que nos permitem assim classificar o resfriado são o tempo inicial que durou dez dias (fase
aguda), seguido de melhora, porém ainda com sintomas no período de seis meses (fase crônica).
Sim, houve repercussão sistêmica, pois todo o organismo dele sentiu os sintomas do resfriado (dores,
febre, falta de apetite, perda de peso); além disso, o resfriado não ficou localizado com sintomas apenas
nos pulmões.

Você cortou o pé e houve contaminação por bactérias (Escherichia coli)

mas seu sistema imune “deu conta do recado”!

o dano tecidual e endotelial causados pelo corte levou à ativação dos sistemas plasmáticos de reparo
tecidual bem como à formação de componentes do complemento e de agentes quimiotáticos. O dano
endotelial ocasiona as mudanças na permeabilidade vascular local (mediados por bradicinina e peptídeos
de fibrina). Os neutrófilos em geral são os primeiros leucócitos a chegarem (entre 4 e 6 horas se observa
o pico destas células no tecido inflamado), seguidos pelos monócitos (entre 18 e 24 horas se observa o
pico destas células no tecido infl amado), e estes pelos linfócitos. Os macrófagos (monócitos que se
estabeleceram nos tecidos) são ativados pelas citocinas interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) e o
Tumor Necrosis Factor
alfa, (TNF-α) e por componentes do complemento (C3a e C5a). Eles passam a produzir mais citocinas,
bem como a secretar mediadores inflamatórios (prostaglandinas e leucotrienos). Os macrófagos fagocitam
bactérias que são opsonizadas (isto é, têm a sua fagocitose facilitada) por C3a e C5a, e, porque estão
ativados, têm maior chances de destruí-las em seus lisossomas. Os mastócitos, normalmente presentes
nos tecidos conectivos, são ativados pelos componentes do complemento C3a e C5a Eles liberam
histamina que está contida nos seus grânulos.
A histamina promove aumento da permeabilidade vascular. Os mastócitos também secretam
prostaglandinas e leucotrienos que atuam no endotélio vascular aumentando a sua permeabilidade Esta
redundância garante a preservação e a amplificação da resposta inflamatória citamos apenas
superficialmente alguns efeitos sistêmicos da inflamação aguda.
Resumo dos eventos mediados durante a infl amação aguda local

EVENTOS MEDIADORES
Dilatação de Vasos Bradicinina, prostaglandinas, Histamina
Aumento da permeabilidade vascular Peptídeos de fibrina, histamina,
causando rubor e calor bradicinina, C3a, C5a, leucotrienos (C4,
D4, E4) PAF
Aumento da expressão de moléculas de IL-1, TNF-α,
adesão no local da inflamação
Aumento do aporte de células para o PAF, leucotrienos, prostaglandinas,
local (quimiotaxia) causando tromboxanas, peptídeos de fibrina, C3a,
endurecimento à palpação (tumor) C5a, quimiocinas
Ativação e aumento da atividade C3a, C5a, TNF-α
fagocítica de macrófagos no tecido
inflamado
Dor Bradicinina, prostaglandina (PGF2)
Dano tecidual causando a perda ou Radicais livres de oxigênio, enzimas
prejuízo de função do tecido ou órgão lisossomais, óxido nítrico
DOENÇA - FIBROSE PULMONAR

Doença pulmonar que trabalhadores de minas (jazidas) estão propensos a desenvolver por causa do pó de
sílica a que são expostos. Os trabalhadores morrem por causa da
fi brose. Mas o que o Sistema Imune e a resposta inflamatória têm a ver com isto?

A sílica tem efeito citotóxico direto sobre os alvéolos. Porém, tem sido demonstrado que a reação
inflamatória mediada principalmente pelos macrófagos alveolares (macrófagos presentes no tecido
pulmonar) secretam citocinas como o TNF-α, a IL-1, as quais, se secretadas por longos períodos de
tempo, promovem inflamação. Esta resposta inflamatória se dá em resposta ao pó de sílica que se
deposita no pulmão dos trabalhadores das minas. Também, ao morrerem, os macrófagos eliminam
radicais livres de oxigênio, enzimas lisossomais, óxido nítrico os quais promovem injúria tecidual e esta,
como sabemos, estimula ainda mais a infl amação. A fi brose resulta de ambos, morte de células (alvéolos)
por efeito tóxico da sílica bem como pela reação inflamatória prolongada que se estabelece no pulmão.
Outras situações semelhantes a esta (fibrose pulmonar) podem ocorrer como resultado de resposta
inflamatória sistêmica prolongada em que mais uma vez as citocinas (principalmente o TNF-α)
secretadas em altas concentrações terão papel crucial para o desenvolvimento do quadro de fi brose
pulmonar.
Nos primórdios de uma reação inflamatória.
Imaginemos que esta seja uma situação resultante da espetada no dedo, Perguntamos quais outros
mediadores poderão estar presentes na “história ilustrada” mas que lá não aparecem?
Dicas: para responder a esta pergunta considere a reação infl amatória após cerca de 5 horas da “bela
espetada” no dedo que ainda está doendo e inchado, mas que já parou de sangrar!

Primeiramente é preciso que fique claro que não é possível dizer com absoluta exatidão quais mediadores
precisamente estarão lá, pois a intensidade da reação inflamatória pode variar de pessoa para pessoa,
além de ser dinâmica no tempo (isto é, ela muda seus componentes à medida que o tempo vai passando)
mas vamos listar alguns: o PAF, pois já parou de sangrar! Lembre-se, o PAF agrega plaquetas que atuam
ativamente na coagulação; os peptídeos de fibrina, eles atraem neutrófilos!. A bradicinina também estará
com certeza pois ocorre dor. As prostaglandinas que aumentam a permeabilidade vascular estão lá, o
dedo está inchado! Elas também atraem neutrófilos, e eles estão lá! Também estão os leucotrienos B4
(LTB4) que igualmente atraem neutrófilos!

ANTICORPOS

1. Os anticorpos são também conhecidos como imunoglobulinas.

2. A molécula de anticorpo é uma glicoproteína produzida pelos linfócitos B, a partir do

reconhecimento do antígeno pelo BCR e tem a propriedade de interagir com o antígeno de
maneira específica.

3. Propriedades:: neutralizar toxinas, aglutinar hemácias, induzir a lise de bactérias.

4. os anticorpos formam uma família de proteínas plasmáticas, conhecidas como imunoglobulinas,

cujo domínio constitutivo básico, o domínio imunoglobulina, é usado de várias formas em muitas
moléculas do sistema imune e em outros sistemas biológicos.

5. A região da molécula do anticorpo que reconhece o antígeno tem uma grande variabilidade
estrutural e é denominada região variável ou região V.

6. Os anticorpos produzidos por um clone de células B se ligam especificamente (através de

interações químicas não covalentes) aos antígenos.

7. região da molécula de anticorpo que participa das suas funções efetoras não varia do mesmo
modo e é conhecida como região constante ou região C. Estas regiões compreendem cinco classes
principais e são denominadas isotipos, que diferem entre as espécies animais, e são especializadas
na ativação de diferentes mecanismos efetores da imunidade
8. A molécula de anticorpo de todas as classes é representada por um modelo básico constituído de
duas cadeias polipeptídicas leves observe que as cadeias pesadas e leves possuem região variável VH
(variável pesada) e VL (variável leve)

9. Potencialmente, podemos desenvolver anticorpos contra todos os antígenos presentes na

Natureza; essa variabilidade, na especifi cidade dos anticorpos, é definida pela recombinação dos
vários genes que codifi cam as imunoglobulinas, ESSA “versatilidade” da especifi cidade do
anticorpo, associado a sua produção em grande quantidade, a partir do reconhecimento e
estimulação do antígeno específico, faz dele a principal molécula da resposta imune humoral, que
desencadeia vários mecanismos moleculares e celulares que resultam na proteção.

10. os anticorpos não reconhecem apenas estruturas de natureza protéica, mas também outros tipos
de moléculas como carboidratos, ácidos nucléicos (DNA e RNA), vitaminas etc. Isto acontece em
conseqüência do enorme repertório dos linfócitos B, as cadeias leves se unem às cadeias pesadas
por pontes dissulfeto, e a união entre as duas cadeias pesadas também é feita por pontes
dissulfeto. Além das pontes intercadeias, as moléculas de anticorpo têm também as pontes
intracadeias que ligam dois aminoácidos distantes da cadeia polipeptídica da estrutura primária
da proteína, formando domínios globulares que caracterizam esta família de proteínas. os
domínios VL e CL (variável e constante leve, respectivamente); na cadeia pesada, observamos os
domínios VH (variável pesada) e CH1, CH2, CH3 (constante pesada, com os domínios 1, 2 e 3).
ANTICORPO

A ESTRUTURA BÁSICA DE UMA IMUNOGLOBULINA.

 uma molécula de anticorpo é constituída basicamente de duas cadeias pesadas e duas cadeias leves
interligadas por pontes dissulfeto;
 a região variável da cadeia pesada corresponde ao domínio VH, e os domínios CH1-3
correspondem à fração constante da molécula;
 na cadeia leve, o domínio VL representa o domínio variável e CL, o domínio constante.

AFLATOXINA

 Grupo de substâncias produzidas por fungos (bolores) do gênero Aspergillus, fungo Q está presente
nos cereais armazenados de forma inadequada, principalmente os amendoins.

 No homem, tem efeito cumulativo e causam câncer hepático.

 Nos animais, podem causar intoxicações graves.

LIGAÇÃO ANTICORPO ANTIGENO

  antígeno toda substância capaz de ligar-se a um anticorpo ou a um receptor de célula T.
 Freqüentemente, o termo antígeno também é utilizado como sinônimo de imunógeno.
 Em geral, os antígenos são macromoléculas capazes de ativar os linfócitos B a produzirem
anticorpos. Uma exceção são os haptenos,
 os haptenos SÃO moléculas de baixo peso molecular, que podem se ligar ao anticorpo, porém, são
incapazes de ativar os linfócitos B.
 Para que o hapteno seja imunogênico é necessário acoplá-lo quimicamente a uma molécula maior
chamada carreador (proteína). Assim, este complexo hapteno-carreador é capaz de desencadear
uma resposta imunológica específica contra o hapteno.

ONDE POSSO ENCONTRAR UM EXEMPLO DE HAPTENO NA NATUREZA?

Um bom exemplo são as toxinas de origem fúngicas entre
as quais podemos citar as AFLATOXINAS.

 Os haptenos, devido ao seu tamanho reduzido, geralmente têm apenas um sítio de ligação
com o anticorpo. A este sítio denominamos epitopo ou determinante antigênico.

 Ao contrário dos haptenos, os antígenos macromoleculares apresentam vários epitopos em

uma mesma molécula.

 Nos antígenos protéicos, dependendo do seu tamanho, eles podem conter vários epitopos

 Cada epitopo pode ser reconhecido especificamente por anticorpos produzidos por um
clone de célula B.

 Os anticorpos são moléculas flexíveis

 A molécula de imunoglobulina compreende três porções de globulares de tamanho similar,

unidas por uma fração flexível da cadeia polipeptídica, conhecida como região de
articulação ou dobradiça e está localizada entre os domínios CH1 e CH2, somente em
algumas classes de imunoglobulinas (IgG, IgD e IgA) que cada molécula de anticorpo é
bivalente, ou seja, ela é capaz de se ligar a dois determinantes antigênicos que podem estar
em uma mesma molécula de antígeno ou em moléculas distintas.

FRAGMENTOS FUNCIONAIS DA IMUNOGLOBULINA

 A região da dobradiça dos anticorpos é também alvo das enzimas proteolíticas, papaína e
pepsina, que geram fragmentos funcionais desta molécula.
  A clivagem do anticorpo com a enzima papaína gera três fragmentos da molécula, sendo
dois fragmentos idênticos e que contêm a atividade de ligação ao antígeno. Estes dois
fragmentos foram, então, denominados Fab’ (fragmento de ligação ao antígeno) e
correspondem aos dois braços do anticorpo, que contêm a cadeia leve completa pareada
aos domínios VH e CH1 das cadeias pesadas.

 O terceiro fragmento não interage com o antígeno. Entretanto, cristaliza-se facilmente.

Por essa razão foi chamado fragmento Fc (fragmento cristalizável) corresponde aos
domínios CH2 e CH3 da cadeia pesada e é responsável pela interação com células e
moléculas efetoras da resposta imune.

QUAL É O REQUISITO PARA QUE UMA PROTEÍNA SE CRISTALIZE? Estar pura em

solução, embora pura, uma solução de anticorpos preparada a partir do soro não se
apresenta como o único tipo, por causa da sua porção variável. Então, ao ser digerida e
novamente purificada de modo a ter o mesmo tipo de fragmentos em soluções diferentes,
a porção Fc, que é constante, passava a ser o único tipo em solução e por isso se
cristalizava.

Uma outra enzima também utilizada é a pepsina. Essa enzima cliva o anticorpo na mesma região que a
papaína, porém, no lado carboxiterminal das ligações dissulfeto esta enzima gera um fragmento com os
dois braços do anticorpo unidos. Assim, este fragmento foi denominado F(ab’)2 e mantém a atividade
de ligação ao antígeno. Por outro lado, o fragmento Fc é parcialmente digerido pela pepsina.

FC

Os fragmentos de anticorpos gerados pela ação enzimática têm grande potencial na aplicação terapêutica
de anticorpos. Você quer ver um exemplo prático desta aplicação?
Os soros antiofídicos produzidos em cavalos são submetidos a tratamentos enzimáticos para a retirada da
fração Fc, com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais da soroterapia e possivelmente aumentar a
difusão do anticorpo nos tecidos
CLASSES OU ISOTIPOS DE ANTICORPOS

Em humanos são conhecidos cinco isotipos de imunoglobulinas (IG) que são IgM, IgD, IgG, IgE e IgA
baseados na constituição da fração constante da cadeia pesada

As IgGs são ainda divididas em subclasses IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

As IgAs também apresentam duas subclasses IgA1 e IgA2

Em camundongos, as IgGs são subdivididas em IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3

PROPRIEDADES GERAIS DAS IMUNOGLOBULINAS

Imunoglobulina G (IgG)

 A IgG é produzida e secretada pelas células B diferenciadas (plasmócito) encontradas,

principalmente, no baço, linfonodos e medula óssea.
 molécula monomérica, encontrada em maior Zconcentração no sangue e, por essa razão, é
o isotipo principal envolvido nos mecanismos de defesa mediado por anticorpo é a única
classe de imunoglobulina a atravessar a barreira placentária em humanos. por exemplo,
quando a mãe toma a vacina antitetânica durante a gravidez, ela estará imunizando o feto
e protegendo-o de desenvolver tétano na cicatriz umbilical. Essa propriedade está
relacionada à composição química dos fragmentos Fc e não ao tamanho da molécula, pois a
IgA, com o mesmo PM, não atravessa a placenta
Imunoglobulina M (IgM)
A IgM é também produzida e secretada pelos plasmócitos, principalmente no baço, linfonodo e medula
óssea. é a segunda maior concentração de imunoglobulina encontrada no soro de mamíferos. podem
apresentar-se na forma de monômeros ou pentâmeros.

A forma monomérica se expressa ligada à membrana plasmática de linfócitos B e, assim, se constitui

como receptor de células B (BCR). O primeiro anticorpo a ser produzido frente a um estímulo antigênico
específi co é a IgM que caracteriza resposta primária e, em geral, está associada à infecção aguda, isto é,
o indivíduo teve uma infecção recente ou ela ainda está em curso. Esta molécula tem grande capacidade
de fixação do complemento pela via clássica, A molécula de IgM apresenta, de uma forma geral, a mesma
estrutura de anticorpo que já descrevemos, acrescida de um quarto domínio na cadeia pesada
denominado CH4 e , são destituídas da região da dobradiça.

Já a forma secretada de IgM se apresenta na forma de pentâmeros, ou seja, esta forma é constituída de
cinco unidades monomérica de IgM, As subunidades monoméricas são interligadas por pontes dissulfetos
nos domínios CH3 e CH4, arranjadas de forma concêntrica pela região Fc, deixando a região Fab voltada
par para o exterior

A aglutinação se deve à forma pentamérica da molécula que congrega cinco unidades momérica de IgM,
sendo capaz de se ligar em até dez epitopos. Assim, fica fácil de imaginar que a IgM pode se ligar
simultaneamente a várias partículas de antígeno formando uma rede. A esta rede denominamos
aglutinação
Imunoglobulina A (IgA)
A IgA é o anticorpo que predomina nas secreções mucosas, e existem duas subclasses conhecidas: a IgA1 e
a IgA2. Ela é secretada por plasmócitos presentes nas paredes dos tratos intestinal, respiratório,
geniturinário, pele e glândulas mamárias. No soro, ela está presente em concentrações baixas e na forma
de monômeros. Já nas secreções mucosas, ela está presente em alta concentração e geralmente na forma
de dímero, porém, pode também se apresentar na forma de trímeros e tetrâmeros.

A forma dimérica é a forma predominante das imunoglobulinas A nas secreções e é denominada IgA
secretora É secretada pelos plasmócitos na forma de dois monômeros de IgA ligadas por pontes dissulfeto
e pela cadeia polipeptídica J, a mesma cadeia que une as subunidades da IgM pentamérica

A principal função da SigA nas mucosas é se ligar aos patógenos, impedindo que estes se liguem à
superfície das mucosas estabelecendo uma infecção
Imunoglobulina E (IgE)
A IgE é produzida por plasmócitos localizados, principalmente, abaixo das superfícies corpóreas como pele
e mucosas. Ela se apresenta na forma de monômero e tem também um domínio CH4 adicional na cadeia
pesada Essa imunoglobulina é encontrada em concentrações extremamente baixa na circulação.

A IgE tem um tropismo pelos mastócitos, basófi los e eosinófi los, ou seja, liga-se com alta afinidade aos
receptores de Fc presentes na superfícies destas células. Atenção, a ligação da IgE à superfície dessas
células se dá pela fração Fc, sendo que a fração Fab, que se liga ao antígeno, fica voltada para o meio
externo. A função da IgE está relacionada à indução da infl amação e à resposta imune efetora contra
helmintos. Entretanto, a IgE é conhecida, principalmente, pelos seus efeitos patológicos que são as reações
alérgicas
Imunoglobulina D (IgD)
A IgD é uma molécula monomérica constituída basicamente de duas cadeias pesadas do tipo δ (delta) e
duas cadeias leves do tipo κ (káppa) ou λ (lambda). Está presente no soro, em concentrações muito
reduzidas e são bastante instáveis. A IgD juntamente com a IgM monomérica estão presentes na
superfície de células B e funcionam como receptores. A função efetora da IgD, se há, ainda não foi
descrita.
exercicio de imunoglobulina

IGEImunoglobulina monomérica com um domínio adicional CH4, que se liga à superfície de mastócitos e
medeia as reações alérgicas.

IGM Primeira classe de imunoglobulina produzida por uma célula B ativada e, que em geral, está
associada a infecção aguda.

IGA Imunoglobulina que se apresenta na forma de dímeros, unidas por ponte dissulfeto e cadeia J. A peça
secretora que integra a molécula e que a protege de proteases presentes nas mucosas.

IGG É a classe de anticorpos com maior concentração no soro. Em humanos é a única classe de
imunoglobulina que atravessa a barreira placentária.

VERDADE
Os anticorpos da classe IgA estão presentes principalmente nas secreções das mucosas e agem bloqueando
a interação dos patógenos com a superfície do epitélio das mucosas.

Uma célula B, ao ser estimulada, começa a produzir IgM. Para que esta célula passe a produzir
anticorpos da classe IgG, é necessário que ela receba estímulos de linfócitos TCD4, principalmente via
uma molécula chamada CD40 e CITOCINAS que determinam qual a classe de IgG passará a ser
produzida.

As regiões variáveis das imunoglobulinas VH e VL das cadeias pesadas e leves, respectivamente, estão
localizadas na porção amino-terminal da molécula, enquanto a fração constante da molécula responsável
pela atividade efetora do anticorpo está localizada na porção carboxi-terminal.

a IgM, que está presente na circulação e em geral associada à infecção aguda, é a forma pentamérica da
molécula.

Os anticorpos
o anticorpo é produzido pela célula B ativada, e que isso acontece quando um linfócito B reconhece
especificamente um antígeno através do seu receptor BCR, essa especifi cidade refinada caracteriza a
imunidade adaptativa

são produzidos naturalmente pelos linfócitos B e plasmócito. Em decorrência da Estimulação antigênica

da célula B, um dado clone pode se expandir passar a produzir uma enorme quantidade de anticorpos.
Estas moléculas têm a sua estrutura básica constituída de duas cadeias pesadas e duas leves interligadas
por pontes dissulfeto.

Os anticorpos submetidos aos tratamentos enzimáticos estão na forma Fab’ ou na F(ab’), estes anticorpos estão
desprovidos de Fc, que é essencial para que ocorra a ativação do complemento pela via clássica. A lise das bactérias
ocorre Pela ativação do complemento pela via clássica, se os anticorpos estaverem íntegros.

O sítio de ligação aos antígenos está localizado na extremidade amino-terminal da molécula que
corresponde às regiões VH e VL das cadeias pesadas e leves, respectivamente.

As regiões constantes CH da cadeia pesada correspondem a vários domínios que estão relacionados com
as atividades efetoras das moléculas de anticorpo, ou seja, interage com outras moléculas ou células do
sistema imune para desempenhar uma determinada função.
Os anticorpos da classe IgG são as imunoglobulinas mais abundantes no soro, enquanto a IgA é a classe de
anticorpos que prevalecem nas secreções mucosas. Em contrapartida, a IgM também está presente no
soro, porém está relacionada, principalmente, ao início da resposta imune humoral contra um antígeno
específico.
SISTEMA COMPLEMENTO

Sistema complemento
As proteínas e glicoproteínas que compõem o sistema complemento são numerosas (próximo de 30
proteínas) e estão solúveis no soro ou presentes na superfície de membranas celulares
O sistema complemento também consiste em uma cascata enzimática. Algumas proteínas do sistema
estão enumeradas de C1 a C9 (“C” de complemento); algumas são zimogênios que, quando ativados, irão
atuar como enzimas sobre uma série de outras proteínas do sistema, gerando mediadores inflamatórios
como o C5a, por exemplo, que resulta da clivagem enzimática do C5. O C5a assim como outros produtos
de clivagem enzimática denominados C3a, C3b, C3c, C4,C4a, C5b67, Bb, participam como mediadores
de inflamação. Alguns deles estão envolvidos em mecanismos que levam ao extravasamento e/ou tráfego
de leucócitos para o local inflamado. Alguns atuam promovendo a liberação de conteúdos de grânulos
(contendo também moléculas que atuam como mediadores inflamatórios) de mastócitos e basófilos e
eosinófilos.

O sistema complemento, como é um dos principais componentes efetores da imunidade humoral e atua
tanto na imunidade inata como na adquirida. A ativação do complemento resulta em destruição da
célula-alvo, indução da infl amação, ativação de células B, incremento da fagocitose etc. Assim, podemos
dizer que o sistema complemento funciona, também, como um elemento importante de integração entre
os vários elementos que compõem a resposta imune.

Antes, componente que assistia ou complementava a função do anticorpo, ou seja, acrescentava a função
lítica à molécula do anticorpo, hoje atua associado a algumas classes e subclasses de anticorpos, como
também por outras vias independentes de anticorpos

o sistema complemento é composto por uma série de enzimas que são ativadas seqüencialmente e geram
uma cascata de reações enzimáticas em que cada componente é denominado por letras e números

O sistema complemento é formado por um conjunto de aproximadamente 30 proteínas, encontradas no

soro ou aderidas à superfície de algumas células, que interagem entre si, formando uma cascata
enzimática. Essa cascata enzimática resulta na eliminação do antígeno e na geração de resposta
inflamatória.

A ativação do sistema complemento pode ser iniciada por três vias:

1– Via clássica – a primeira via a ser descrita, e depende de anticorpos para a sua ativação;
2– Via alternativa – não depende de anticorpos para ser ativada;
3– Via das lectinas – similar à via clássica, mas não depende de anticorpos.

A conseqüência da ativação resulta em:

• lise do patógeno ou da célula-alvo;
• OPSONIZAÇÃO do microrganismo e conseqüente aumento da fagocitose;
• produtos solúveis da clivagem dos componentes do complemento.

Esses produtos promovem quimiotaxia para fagócitos e induzem inflamação;

• amplifi cação da resposta imune
• eliminação de IMUNOCOMPLEXOS.

Os componentes do sistema complemento são sintetizados principalmente pelos hepatócitos, no fígado,

embora eles também o sejam, em menor quantidade, pelos monócitos, macrófagos e células epiteliais dos
tratos grastrointestinal e genitourinário Esses componentes circulam no soro na forma funcionalmente
inativa, como proenzimas ou zimógenos, ou seja, para que eles se ativem, é necessário que haja remoção
do fragmento inibitório e/ou mudança conformacional da enzima por clivagem proteolítica, expondo o
sítio ativo da enzima.

a via alternativa do sistema complemento é encontrada nos deuterostomados, desde os equinodermos

(ouriços e estrelas-do-mar) e tunicados até os mamíferos. Isso indica que essa via é a mais antiga do
sistema complemento e que surgiu nos animais há mais de 700 milhões de anos. A via alternativa e das
lectinas aparece nos agnatas (lampreias), enquanto a via clássica do sistema complemento é observada
nos peixes cartilaginosos e ósseos

O aparecimento da via clássica está estreitamente acompanhado pelo surgimento dos anticorpos nos
peixes mandibulados; entretanto, não há registros do sistema complemento nos protostomados
(anelídeos, moluscos e artrópodes).

Quando um componente é proteoliticamente ativado, gera dois fragmentos: um maior, denominado “b”,
e um menor, “a”, que é acrescido após o nome do componente. Vejamos o exemplo do componente C3.
Ao ser ativado, ele se desdobra em C3b e C3a, que correspondem ao fragmento maior e menor,
respectivamente, As formas inativas dos componentes são identifi cadas pela letra i, de inativo, grafada
antes de cada fragmento, como, por exemplo, o C4b que, na sua forma inativa, é identifi cado por iC4b.

Todas as vias de ativação do sistema complemento convergem para o componente C3 que, a partir dele,
segue por uma via única até a ativação do último componente, o C9, é pela ativação espontânea do C3
que se inicia a via alternativa do sistema complemento. Por essas razões, o C3 é considerado o
componente principal desse sistema.

A via alternativa do sistema complemento ativa-se diretamente na superfície de muitos patógenos, ou

seja, ela pode atuar imediatamente após a entrada do antígeno no organismo hospedeiro. Ao contrário
da via alternativa, a via clássica depende do anticorpo para ser ativada. Assim, a via clássica só pode
entrar em ação alguns dias após a entrada do patógeno no organismo.

a via clássica do complemento pertence à imunidade adaptativa, por depender do anticorpo para ser
ativada. Por outro lado, as vias alternativa e das lectinas pertencem à imunidade inata, porque os
elementos que iniciam essas duas vias ligam-se diretamente na superfície do antígeno por interações
químicas.

A via alternativa e a via das lectinas não dependem de anticorpos para serem iniciadas, ao contrário da
via clássica, que é dependente de anticorpos. Por ser um sistema composto por vários elementos, também
é regulado por vários componentes que são distribuídos ao longo da cascata do sistema. As funções
biológicas decorrentes da ativação do sistema complemento resultam, principalmente, em lise da célula-
alvo e indução da inflamação.

A conseqüência biológica da ativação da via terminal ou via lítica do sistema complemento é a lise da
célula-alvo, que pode ser bactérias, protozoários, vírus, uma célula infectada por parasitas intracelulares
etc.

As C5 convertases geradas pelas vias alternativa, clássica e lectina iniciam a etapa fi nal da ativação do
sistema complemento pela clivagem do componente C5, gerando os fragmentos C5a e C5b. O fragmento
menor C5a fi ca solúvel no soro, enquanto o fragmento maior C5b permanece ligado às outras proteínas
do complemento na superfície microbiana. A molécula de C5b, na superfície do patógeno, permite, agora,
a ligação dos componentes restantes da cascata C6, C7, C8 e C9, que são estruturalmente relacionadas e
não apresentam atividade enzimática.

Um mecanismo geral de regulação, presente em todas as vias de ativação, é a geração de componentes

altamente lábeis que sofrem inativação espontânea, caso não reaja, rapidamente, com outros
Componentes para serem estabilizados, como é o caso do C3b, cujo tempo nessa forma ativa é de apenas
microssegundos a segundos. Algumas dessas proteínas reguladoras ficam solúveis n no plasma, enquanto
outras encontram-se ligadas à membrana celular.
o resultado final da ativação do sistema complemento é induzir a lise da célula-alvo. Entretanto, este
sistema participa de outras funções biológicas importantes, que são mediadas pela ligação de fragmentos
derivados da sua ativação a receptores expressos em vários tipos celulares.

ATIVIDADE
Um imunologista especialista em complemento, querendo saber a função do fator I, resolveu conduzir o
seu estudo num modelo animal defi ciente desse componente. Para isso, ele produziu um camundongo
knockout para o fator I (reveja a Aula 4 dessa disciplina, caso você tenha dúvida acerca de knockout). Ao
estudar o camundongo defi ciente do fator I, ele percebeu que o animal apresentava maior
susceptibilidade a algumas infecções bacterianas e, ao analisar a produção de C3, viu que ela era normal.
Entretanto, os níveis de C3 no soro eram extremamente baixos. Como você explicaria a conce
concentração sérica de C3 tão baixa, uma vez que a sua produção era normal?
RESPOSTA
este fato ocorreu porque o fator I é o principal componente responsável pela regulação da geração de
C3b, pois ele atua clivando o C3b, impedindo a geração de C3 convertase da via alternativa. Vale
lembrar que este mesmo mecanismo acontece com o C4b. Para que o fator I clive o C3b em
subfragmentos C3c e C3d, é essencial que esta molécula esteja ligada aos co-fatores CR1 na membrana
plasmática ou ao fator H, que é uma proteína plasmática (solúvel no plasma). Dessa forma, fica fácil
concluir que, na ausência do fator I, há uma geração maior de C3 convertase e, conseqüentemente, o
consumo exagerado de C3 circulante, o que justifi ca os níveL
FUNÇÕES BIOLÓGICAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
Como comentamos no início desta aula, o sistema complemento atua na imunidade inata e adquirida.
Vamos ver agora como a ativação do complemento resulta em funções efetoras tanto na imunidade inata
como na adquirida. Podemos citar as principais:
1. Promover a fagocitose dos organismos que induzem a ativação do complemento.
2. Induzir a inflamação;
3. Induzir a lise daqueles organismos.

A deficiência de C3 em humanos ou em camundongos está associada às infecções sérias e freqüentes por

bactérias piogênicas (que induzem a formação de pus), que podem ser fatais. Este fato ilustra o papel
central do C3 na opsonização e aumento da fagocitose Para destruição destes microrganismos.

Lise celular mediada pelo complemento

O MAC, formado pela via terminal do sistema complemento, pode induzir a lise de bactérias,
principalmente gram-negativas, parasitas, vírus, eritrócitos e células nucleadas. A maioria dos vírus
envelopados são susceptíveis à lise mediada pelo complemento, uma vez que o envelope viral é derivado
da membrana plasmática da célula infectada. Dentre esses vírus, podemos citar os herpesvirus,
orthomyxovirus (ex.: vírus infl uenza), paramyxovirus (ex: parainfl uenza) e retrovirus (ex.: HIV). Em
relação às bactérias, a maioria das gram-negativas são passíveis de lise mediada pelo complemento, com
exceção da escherichia coli e salmonella que, por exemplo, são resistentes. Já as gram-positvas,
geralmente, são resistentes à ação do sistema complemento devido a uma camada espessa de
peptidoglicana na parede celular que previne a inserção do MAC.

OPSONIZAÇÃO
Ligação de anticorpos ou componentes do complemento na superfície de antígenos que resultam no
aumento da eficiência da fagocitose.

Opsonização e fagocitose
Os micróbios nos quais o complemento é ativado pela via clássica ou alternativa são alvos da ligação dos
fragmentos C3b, iC3b ou C4b e têm a sua fagocitose facilitada pela existência de receptores para esses
componentes na superfície de macrófagos e neutrófiLos

A fagocitose de microrganismos, via C3b e iC3b, se constitui como um mecanismo importante de defesa
inato e adaptativo nas infecções.

Nas infecções por bactérias que têm a cápsula rica em polissacarídeos, tais como pneumococos e
meningococos, a proteção é mediada pela imunidade humoral. Nessas infecções, os anticorpos IgM
direcionados contra os polissacarídeos bacterianos ativam o complemento pela via clássica, e os
componentes opsonizantes, gerados pela sua ativação, induzem a eliminação desses patógenos, via
fagocitose, que ocorre no baço. Este é o motivo pelo qual indivíduos que não têm o baço (esplenectomia
cirúrgica após traumas, por exemplo) são mais susceptíveis a infecções generalizadas por pneumococos ou
meningococos.

Resposta inflamatória(COMO ATINGEM OS VASOS SANGUINEOS) AP1 2015.2

Os fragmentos peptídicos resultantes da ativação do sistema complemento C5a, C4a e C3a induzem
inflamação aguda pela ativação de mastócitos e neutrófi los. Todos estes três peptídeos podem se ligar a
mastócitos e induzem a sua degranulação, liberando mediadores vasoativos, tais como a histamina. Em
neutrófilos, o C5a aumenta a motilidade e, associado aos mediadores vasoativos liberados pelos
mastócitos, modulam positivamente a expressão de moléculas de adesão (CAMs) no endotélio dos vasos e
no próprio neutrófi lo, que resulta na sua migração ao sítio da inflamação. Um mecanismo similar
acontece com outras células que também são atraídas para o foco inflamatório a fim de combater o
patógeno presente no local.

IMUNOCOMPLEXOS
Complexos resultantes da interação antígenoanticorpo.

Uma resposta imune com níveis elevados de anticorpos contra antígenos circulantes resulta na formação
de uma pequena quantidade de imunocomplexos. Se estes imunocomplexos se acumularem na circulação,
podem formar agregados, ser depositados na parede dos vasos e induzir infl amação, causando uma
flebite (inflamação de vasos sangüíneos). A interação do complemento com os imunocomplexos impedem
que se formem os agregados. Além disso, os imunocomplexos associados à C3b ligam-se às hemácias pelo
receptor CR1 que são carreados para o baço, onde os imunocomplexos são fagocitados. Este mecanismo
de eliminação de imunocomplexos é particularmente importante em indivíduos que têm uma doença
inflamatória auto-imune denominada LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO, na qual são produzidos
anticorpos contra as proteínas do próprio indivíduo. Esses anticorpos formam complexos com os
antígenos do indivíduo e, caso não sejam eliminados, depositam-se nos tecidos, causando inflamação.

Via alternativa do sistema complemento

A via alternativa do sistema complemento ativa-se diretamente na superfície de muitos patógenos, ou
seja, ela pode atuar imediatamente após a entrada do antígeno no organismo hospedeiro. Ao contrário
da via alternativa, a via clássica depende do anticorpo para ser ativada.

Assim, a via clássica só pode entrar em ação alguns dias após a entrada do patógeno no organismo.
Normalmente, a molécula de C3 presente no plasma é espontaneamente clivada em C3a e C3b numa
freqüência baixa, porém contínua. O fragmento C3a fi ca solúvel no plasma, enquanto o fragmento C3b
pode fi car também no plasma ou depositar-se na superfície de células do hospedeiro. Nestes dois casos,
ele é rapidamente inativado. Entretanto, se o C3b ligar-se covalentemente à superfície de um patógeno,
PROPERDINA
Também conhecido como fator P. É um fator que regula positivamente a via alternativa do sistema
complemento. Ela atua estabilizando as C3/C5 convertases desta via.

Via clássica do sistema complemento

A ativação da via clássica do sistema complemento se inicia pela ligação do primeiro componente desta
via, o C1, nos domínios CH2 da IgG ou nos domínios CH3 da IgM que estejam ligadas a um antígeno
qualquer, ou seja, formando imunocomplexo.
Em humanos, a IgM e as subclasses IgG1 e IgG3 são as imunoglobulinas que fixam complemento de forma
mais efi ciente. O componente C1 é uma proteína grande, composta por cinco subunidades, sendo uma
molécula de C1q, duas de C1r e mais duas de C1s. A molécula C1q tem uma estrutura interessante, que
se assemelha a um buquê invertido com seis tulipas.

Para iniciar a ativação da via clássica, é imprescindível que C1q se ligue a duas Fc da molécula de
anticorpo
Para que a IgG ative a via clássica do complemento, são necessárias duas moléculas, enquanto para a IgM
é preciso somente uma molécula. ela é um pentâmero, Por esta razão, a IgM é uma molécula de
anticorpo que fixa melhor complemento que uma IgG.
ANAFILATOXINA
Compreende os fragmentos C3a, C4a e C5a derivados da ativação do sistema complemento. Faz
quimiotaxia para células inflamatórias e também induz à degranulação de mastócitos, liberando uma
grande quantidade de substâncias vasoativas, ou seja, induz à inflamação.
Dentre essas substâncias estão as histaminas e a bradicinina,

A via das lectinas

LECTINAS Proteínas que podem se ligar especifi camente a carboidratos na superfície celular. Já foram
isoladas de várias plantaS e animais.

Essa via, basicamente, consiste numa forma distinta de ativar os componentes C2 e C4 da via clássica.

A ativação dessa via se inicia com a ligação de lectinas, presentes na circulação, a resíduos de açúcares
dos microrganismos. Essa proteína, denominada MBL ou MBP, que signifi ca lectina (proteína) ligadora
de manose (manana), respectivamente, se liga principalmente a resíduos de manose, fucose e N-acetil-
glicosamina de polissacarídeos encontrados, em abundância, na superfície microbiana. Por ser
estruturalmente semelhante a C1q, a MBL pode disparar a ativação do sistema complemento, ativando
os componentes C1r e C1s de forma similar ao C1q da via clássica

Em humanos, são conhecidas como MASP-1 e MASP-2 e encontram-se fi sicamente ligadas à MBL.

A MASP-1 e a MASP-2 são ativadas, provavelmente, quando a MBL se liga a algum resíduo de açúcar
na superfície de algum microrganismo. Como conseqüência, há a clivagem de C4, dando origem à C4a e
C4b, e de C2, dando origem à C2a e C2b,

A partir da formação desse complexo C4bC2a, essa via prossegue igual à via clássica de ativação do
sistema complemento.

ATIVIDADE
O sistema complemento atua tanto na imunidade inata como na imunidade adquirida, de acordo com a
forma como cada uma das três vias é ativada. Com base no que você já viu nesta disciplina, classifique,
justifi cando, as vias que participam da imunidade inata e as da imunidade adquirida respectivamente.

RESPOSTA
a via clássica pertence à imunidade adquirida, porque depende de anticorpos para que ela se inicie. As
vias alternativa e das lectinas pertencem à imunidade inata, pois não dependem de elementos produzidos
pela imunidade adaptativa para que aconteçam, ou seja, essas duas vias podem ser ativadas, em seguida
à invasão do patógeno no organismo.
o anticorpo é produzido pela célula B ativada, e que isso acontece quando um linfócito B reconhece
especificamente um antígeno através do seu receptor BCR, essa especifi cidade refi nada caracteriza a
imunidade adaptativa
a via clássica do complemento pertence à imunidade adaptativa, por depender do anticorpo para ser
ativada. Por outro lado, as vias alternativa e das lectinas pertencem à imunidade inata, porque os
elementos que iniciam essas duas vias ligam-se diretamente na superfície do antígeno por interações
químicas. O C3 da via alternativa liga-se de forma covalente na superfície da célula-alvo, enquanto a
MBL liga-se a resíduos de açúcares na superfície dos micróbios.
C3

vamos entender melhor como se processa a ligação química do C3 com a superfície celular? Bem, a
molécula de C3 é composta por duas subunidades: uma α e uma β, e possui internamente um
grupamento do tipo tiolester na cadeia α.
O C3, ao ser clivado, libera C3a, que é um pequeno fragmento da cadeia α; assim, essa cadeia expõe o
grupamento tiol-ester na molécula C3b. Ainda nesta fi gura, observe que este grupamento exposto é
instável e fica sujeito a um ataque nucleofílico pelo átomo de oxigênio ou nitrogênio, que resulta na
formação de ligações covalentes com proteínas ou carboidratos na superfície de células-alvo. Entretanto,
se a molécula de C3b não se ligar a nenhuma estrutura celular, ela é rapidamente inativada por hidrólise
do grupamento tiolester. A molécula de C4b da via clássica e, também, a da via das lectinas, utiliza-se
deste mesmo princípio para se fi xar na superfície das células-alvo.

A defi ciência de C3 em humanos ou em camundongos está associada às infecções sérias e reqüentes por
bactérias piogênicas (que induzem a formação de pus), que podem ser fatais. Este fato ilustra o papel
central do C3 na opsonização e aumento da fagocitose para destruição destes microrganismos.
Maturação dos linfócitos B A maturação dos linfócitos B tem início a partir das

células pró-B que expressam na superfície as moléculas CD19 e CD10, que são

restritas aos LB. Nesse estágio a célula inicia a expressão do gene

desoxinucleotidiltransferase terminal, TdT, e dos genes ativadores da recombinação,

RAG1 e RAG2 que comandam a recombinação gênica necessária para a produção

de imunoglobulinas. A montagem da cadeia pesada se inicia com a combinação

aleatória de um segmento D e um J que a seguir se unem a um segmento V,

definindo a especificidade de reconhecimento do anticorpo que será formado,

independentemente da porção constante que fará parte da cadeia completa (Figura

3). A cadeia pesada é a primeira a sofrer rearranjo e a célula, capaz de produzir

uma cadeia pesada m no citoplasma, é denominada pré-B. A cadeia m se associa a

uma cadeia invariável e é expressa na superfície como um pré-BCR, juntamente

com as moléculas assessórias Iga e Igb. Em seguida ocorre o rearranjo da cadeia leve

kappa e, na falha desta, da cadeia lambda. Cada LB apresenta, portanto, um único

tipo de cadeia leve associado à cadeia pesada. O sucesso na expressão de uma IgM

completa na superfície do LB leva à progressão da maturação com subseqüente

produção de IgD de membrana por splicing alternativo a partir do pré-RNA

mensageiro que contém as diferentes porções constantes.

Ativação dos linfócitos B Os linfócitos B são responsáveis pela imunidade humoral

que se caracteriza pela produção e liberação de anticorpos (Ac) capazes de

neutralizar ou até mesmo destruir os antígenos (Ag) contra os quais foram gerados.

Para a ativação dos LB, além do reconhecimento do antígeno, é necessário um

segundo sinal de ativação. Os linfócitos B virgens expressam duas classes de

anticorpos ligados a membrana, IgM e IgD, que funcionam como receptores para

antígenos associação com as proteínas Iga e Igb, formando o complexo receptor da

células B (BCR). Os domínios citoplasmáticos de Iga e Igb contêm motivos de

ativação de imunorreceptores baseados em tirosina (ITAMs) que, após ligação do

antígeno ao complexo BCR, são fosforilados e recrutam diversas moléculas

sinalizadoras. A sinalização induzida por receptores nas células B ativa fatores que

promovem a transcrição de genes cujos produtos estão envolvidos na proliferação e

diferenciação das células B

gOs linfócitos B funcionam também como células apresentadoras de antígeno e,

assim, interiorizam o antígeno ligado à Ig de superfície (BCR), sendo o complexo

processado por digestão intracelular. Após o processamento, os peptídeos gerados se

ligam às moléculas de MHC classe II, formando complexos peptídeo/MHC classe II,

que são então expressos na membrana dos linfócitos B para apresentação aos

linfócitos Th CD4+. A interação do complexo peptídeo/MHC classe II com o TCR

inicia a cadeia de eventos moleculares que levam os linfócitos Th à expansão clonal,

com conseqüente produção de citocinas que estimulam a proliferação e

diferenciação dos linfócitos B

VACINAS

A função das vacinas é exatamente ensinar o sistema imunológico a reconhecer tais

agentes e, assim, estimular a produção de anticorpos específicos para combatê-los,
sem permitir que a doença se desenvolva¹.

Para isso as vacinas são preparadas à partir de componentes do próprio agente

agressor ou de um agente que se assemelhe ao causador da doença. Porém, os
microorganismos

A vacina atenuada é feita com bactérias ou vírus vivos, porém cultivados em

condições adversas, de forma que perderam a capacidade de provocar a doença.¹⁴
Esse enfraquecimento pode ser obtido, por exemplo, provocando mutações que
interfiram em processos essenciais para o desenvolvimento do microrganismo

A vacina inativada é composta por vírus ou bactérias que foram mortos por
processos químicos ou físicos¹⁴, como por radiação, calor¹⁶ ou tratamento com
formaldeído, Alguns exemplos das inativadas virais são as vacinas da poliomielite
(parenteral), hepatite

vacinas conjugadas, produzidas utilizando componentes específicos do agente

patogênico, como uma proteína ou carboidrato, capazes de produzir uma resposta
imunológica.Quando o componente utilizado é um carboidrato, para que este seja
detectado pelo organismo precisa estar “acoplado” (conjugado) a uma proteína.
Exemplos de vacinas resultantes deste processo são a Pneumocócica infantil e a
Hemófilos Tipo B

vacinas combinada É o nome que se dá à vacina que apresenta antígenos

(moléculas presentes nos vírus e bactérias e que disparam a reação imunológica) de
mais de um agente infeccioso, protegendo contra diferentes doenças com apenas
uma aplicação.A SCR (contra sarampo, caxumba e rubéola)

Uma das diferenças observadas entre as vacinas atenuadas e inativadas diz

respeito à intensidade e velocidade da resposta imunológica que elas
proporcionam., Geralmente as atenuadas oferecem proteção à longo prazo¹⁴,⁶ e são
efetivas com uma única dose, Podem ser produzidas tanto com vírus quanto
bactérias, sendo mais comum a utilização de vírus, Já as inativadas são comuns
tanto para vírus quanto para bactérias e provocam reações imunológicas de menor
intensidade e duração, se comparadas às vacinas atenuadas,⁶ exigindo doses de
reforço para garantir a cobertura vacinal¹⁴. Em contrapartida, tendem a provocar
menos efeitos adversos, As vacinas atenuadas são seguras para indivíduos
saudáveis,¹⁷ mas são contraindicadas para imunodeprimidos e gestantes; sendo
necessária a avaliação médica caso a caso da utilização destas vacinas para estes
públicos