Aspectos Botânicos, Químicos, Farmacológicos e Terapêuticos Do Hypericum

Fazer download em pdf ou txt
Fazer download em pdf ou txt
Você está na página 1de 14

REVISÃO 593

Aspectos botânicos, químicos, farmacológicos e terapêuticos do Hypericum


perforatum L.

ALVES, A.C.S.1; MORAES, D.C1; DE FREITAS, G.B.L.1*; ALMEIDA, D.J.2


1
Departamento de Farmácia, Universidade Estadual do Centro-Oeste, UNICENTRO/ Campus CEDETEG. Rua
Simeão Varela de Sá, 03, Vila Carli. CEP 85040-080. Guarapuava, Paraná, Brasil. 2Departamento de Ciências
Biológicas, Universidade Estadual do Centro-Oeste, UNICENTRO/ Campus CEDETEG. Rua Simeão Varela de
Sá, 03, Vila Carli. CEP 85040-080. Guarapuava, Paraná, Brasil. *[email protected]

RESUMO: Estima-se que aproximadamente 25% das drogas prescritas em todo o mundo
são oriundas de espécies vegetais. Dentre as plantas com alto potencial medicinal, se
destaca o Hypericum perforatum L. (HP), planta herbácea perene, pertencente à família
Hypericaceae. Extratos orgânicos e aquosos de HP têm sido utilizados na medicina popular e
em testes pré-clínicos para o tratamento e prevenção de diversas doenças através de efeitos
nefroprotetores, atividades antioxidante, antifúngica, ansiolítica, antiviral e cicatrizante. Estudos
clínicos indicaram que esta espécie pode ser útil no tratamento de desordens originadas do
sistema nervoso central, especialmente na depressão unipolar. HP contém, ao menos, dez
classes de compostos biologicamente ativos, dentre eles antraquinonas/naftodiantronas,
derivados de floroglucinol, flavonoides, biflavonas, xantonas, óleos voláteis, aminoácidos,
vitamina C, cumarinas, taninos e carotenoides. Ao mesmo tempo em que os constituintes
possuem relevantes efeitos farmacológicos, os mesmos podem prejudicar, por antagonismo
farmacocinético (interação com algumas enzimas do citocromo), a eficácia de outros fármacos.
Devido a relevante importância do HP como agente terapêutico, ressalta-se a importância do
desenvolvimento de novos estudos com o intuito de elucidar questões ainda controversas
acerca do extrato de HP, e.g., dose, melhor horário para colheita, padronização dos extratos, e
possíveis efeitos tóxicos, podendo assim, definir claramente os riscos e benefícios da utilização
desta planta.

Palavras-chave: Hypericum perforatum, depressão, hiperforina, hipericina.

ABSTRACT: Botanical, chemical, pharmacological and therapeutic aspects of Hypericum


perforatum L. It is estimated that approximately 25% of prescribed drugs are derived from plant
species. Among the plants with high medicinal potential, it highlights the Hypericum perforatum
L. (HP), perennial herbaceous plant belonging to the family Hypericaceae. Organic and aqueous
extracts of HP have been used in folk medicine and in pre-clinical testing for the treatment
and prevention of several diseases through effects nefroprotetores, antioxidant, antifungal,
anxiolytic, wound healing and antiviral activities. Clinical studies indicated that this specie can
be useful in the treatment of central nervous system disorders, especially to unipolar depression.
HP contains at least ten classes of biologically active compounds, including anthraquinones/
naftodiantronas, phloroglucinol derivatives, flavonoids, biflavones, xanthones, volatile oils, amino
acids, vitamin C, coumarins, carotenoids and tannins. At the same time that the secondary
metabolites have important pharmacological effects, they can impair the effectiveness of other
drugs by pharmacokinetic antagonism.

Keywords: Hypericum perforatum, depression, hyperforin, hypericin.

INTRODUÇÃO
A utilização de produtos naturais com as principais fontes do arsenal terapêutico. Nos
propriedades terapêuticas é tão antiga quanto últimos anos, tem crescido o interesse nas terapias
à civilização humana e, ao longo do tempo, os alternativas e no uso terapêutico de produtos
produtos de origem mineral, animal e vegetal foram naturais, principalmente aqueles derivados de

Recebido para publicação em 15/10/2012


Aceito para publicação em 31/03/2014 10.1590/1983-084X/12_149

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


594

plantas (Cragg & Newman, 2013; Tabassum, et al. 450 espécies, sendo Hypericum perforatum a mais
2014; Lall & Kishore, 2014). representativa (Vattikuti & Ciddi, 2005; Coleta, 2008).
Metabólitos secundários constituem quase HP (Figura 1) é uma planta herbácea
que 50% das novas drogas introduzidas no mercado perene, distribuída pela Europa, Ásia, norte da
farmacêutico de 1981 até 2010 e, aproximadamente África e nos Estados Unidos (Peng et al., 2005). É
75% dos agentes anti-infecciosos são produtos comumente conhecida como hipérico, orelha-de-
naturais ou derivados (Newman & Cragg, 2010). gato, alecrim-bravo, arruda-de-São-Paulo, arruda-
Apesar dos avanços na medicina moderna, do-campo, milfurada, Erva de São João e St. John`s
aproximadamente 80% da população mundial, Wort (Bufalo, 2007). Na maioria das preparações
particularmente a de países em desenvolvimento, farmacêuticas são utilizadas as partes aéreas da
ainda utilizam a plantas medicinais como cuidado planta (Bufalo, 2007).
de saúde primário (Gurib-Fakim, 2006). Portanto, é Caracteristicamente, a planta apresenta-
evidente que o reino vegetal fornece uma incrível se glabra com tamanho médio de 50 cm, podendo
fonte moléculas bioativas (hits) e possíveis fármacos atingir até cerca de 1 m (Bufalo, 2007; Coleta,
originais. Apesar disto, até 2006 estimava-se que 2008). As sementes são pequenas, alongadas e
somente 10-15% de todas espécies de plantas foram com extremidades arredondadas. Se expostas ao
investigadas (Bisht et al., 2006). solo em temperaturas altas, germinam após alguns
Dentre as plantas com alto potencial dias (Arncken, 2000).
medicinal, se destaca o Hypericum perforatum L. O caule é arredondado com duas linhas
(HP). Extratos orgânicos e aquosos de HP têm sido longitudinais salientes, ereto e ramificado no
utilizados para o tratamento de diversas doenças topo. As folhas são ovadas a lineares, com 7 a
na medicina popular, depressão unipolar leve, 40 mm de comprimento, subcordatas, planas
moderada (Uzbay et al., 2006) e grave (Szegedi ou moderadamente revolutas, com numerosas
et al., 2005), nefroproteção (Nabavi et al., 2012), glândulas transparentes ou glândulas oleosas
atividade antioxidante e antifúngica (Mašković et que secretam óleo formando uma camada incolor
al., 2011), antiviral e cicatrizante (Bukahri et al., sobre as folhas (Bufalo, 2007; Coleta, 2008).
2004). Primeiramente estas indicações surgiram Sua consistência e sua superfície são elásticas,
através de estudos empíricos seguidos por de coloração verde-azulada, opaca e sem brilho
testes clínicos. Foi seguindo estas etapas que a (Arncken, 2000).
avaliação antidepressiva confirmou que os extratos As flores são numerosas, de coloração
aquosos são tão efetivos quanto os antidepressivos amarelo-alaranjada brilhantes, dispostas em
convencionais e com a vantagem de causar menos cimeiras numa espécie de inflorescência paniculada
efeitos colaterais (Bach-Rojecky et al., 2004; Shulz, composta. O cálice e a corola são marcados
2002; Kasper et al., 2010; Russo et al., 2013). com pontos pretos, as sépalas e as pétalas são
Uma série de metabólitos biologicamente em número de cinco. As pétalas são oblongas a
ativos têm sido isolados do extrato do HP, incluindo elípticas, assimétricas e apresentam numerosas
antraquinonas/naftodiantronas (principalmente pontuações negras (Bufalo, 2007; Coleta, 2008).
hipericina e pseudo-hipericina), derivados de
floroglucinol (hiperforina e ad-hiperforina),
flavonoides (como rutina, quercetina, quercitrina,
isoquercitrina, luteolina miricetina e canferol),
biflavonas (I3,II8-biapigenina e amentoflavona),
xantonas e óleos voláteis. Além da presença de
alguns aminoácidos, vitamina C, cumarinas, taninos
e carotenoides (Greeson et al., 2001; Hussain et al.,
2009; Russo et al., 2013).
Devido a relevante importância de
Hypericum perforatum como agente terapêutico,
torna-se necessária a elaboração de uma revisão
bibliográfica para um melhor entendimento
dos aspectos que envolvem as propriedades
terapêuticas, químicas e farmacológicas desse
fitoterápico.

Descrição botânica
O gênero Hypericum Linn. pertence à Figura 1. Hypericum perforatum (fotografia de
família Hypericaceae, compreendendo mais de acervo pessoal dos pesquisadores).

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


595

A raiz tem consistência lenhosa e resistente (Greeson et al., 2001; Hussain et al., 2009).
desde a plântula, e com o passar do tempo se torna Os flavonoides representam 2 a 4% do
ainda mais lenhosa. Sua cor é amarelo-acastanhada extrato do HP, sendo que os de maior importância
e sua superfície é coberta por anéis com escamas. são os derivados glicosilados da quercetina, como
Há vários ramos, e seu crescimento muda de direção hiperosídeo, rutina, quercitrina e isoquercetrina.
diversas vezes (Arncken, 2000). Os glicosídeos com agliconas como o canferol e
Histoanatomicamente, o ovário é miricetina também são encontrados (Patočka, 2003;
trilocular e apresenta três estigmas. O estigma é Nör, 2006).
característico com forma papilosa apresentando Os glicosídeos de flavonoides possuem
inúmeros idioblastos com pigmentos roxos. A atividade espasmolítica, além de inibirem as enzimas
folha é monoestratificada apresentando uma monoaminooxidase A e catecol-O-metiltransferase,
grossa cutícula. O parênquima é paliçádico porém, o nível desses metabólitos na planta não
monoestratificado com abundantes cloroplastos. atinge o índice terapêutico, portanto, não pode ser
Apresenta estômatos somente na superfície responsável pela eficácia do extrato bruto de HP.
abaxial, com células estomáticas pequenas que Alguns flavonoides se ligam ao receptor GABA­A e
se conectam a uma câmara subestomática pouco diversos autores sugerem que os flavonoides do HP
profunda. A nervura central é bastante proeminente agem da mesma maneira (Hanrahan et al., 2011). A
apresentando feixes vasculares colaterais. O cambio quercetina tem sido relatada como carcinogênica,
é biestratificado, com o colênquima escasso na porém esses resultados se baseiam em testes com
superfície adaxial e espesso na superfície abaxial altas doses do constituinte. Em contraste, outros
apresentando três camadas de colênquima lacunar estudos consideram que a quercetina é um agente
(Montenegro et al., 1999). antitumoral (Angst et al., 2013; Wang et al., 2014).
Devido à presença desses flavonoides, as flores
Principais constituintes químicos bioativos possuem a coloração que atrai os insetos e protege
A composição química de HP atrai a atenção os tecidos da radiação UV, além de apresentarem
de muitos cientistas, devido a sua grande variedade atividade antioxidante que parece desempenhar
de metabólitos secundários diferentes. HP contém um papel importante na atividade antidepressiva do
ao menos dez classes de compostos biologicamente extrato total de HP, e impedir a degradação oxidativa
ativos, dentre eles antraquinonas/naftodiantronas, dos outros compostos presentes no interior da matriz
derivados de floroglucinol, flavonoides, biflavonas, da planta (Kopleman et al., 2001; Patočka, 2003).
xantonas, óleos voláteis, aminoácidos, vitamina C, Em pequenas quantidades, nas partes
cumarinas, taninos e carotenoides. A concentração aéreas do HP, são encontradas as xantonas, dentre
e proporção dos diferentes constituintes na planta elas a 1,3,6,7-tetrahidroxixantona e γ-mangostina.
estão intimamente relacionadas às condições No entanto, as raízes contêm quantidades mais
ambientais e período da colheita, ao processo elevadas desses compostos (Zodi, 2011). Sugere-
de secagem e condições de armazenamento. se que as xantonas pertençam a um arsenal
Considerando os dois extratos, orgânico e aquoso, químico de defesa empregado pelo HP no combate
aproximadamente 20% dos compostos presentes de fatores de estresse biológico, incluindo as
em cada extrato apresentam efeitos biológicos infecções por patógenos e remoção de radicais

Figura 2. Principais representantes das naftodiantronas de HP (adaptado de Karpinnen, 2010).

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


596

livres (Crockett et al., 2011). Além das propriedades compostos bastante frequentes no gênero Hypericum
úteis a planta, as xantonas possuem também (Patočka, 2003). Os principais floroglucinóis
utilidades medicinais como anti-inflamatórias, encontrados em HP são os acilfloroglucinois
antitumorais, anti-HIV e antimicrobianas (Zodi, prenilados hiperforina e seu homólogo ad-hiperforina
2011). As principas naftodiantronas detectadas no (Figura 3) (Karppinen, 2010).
HP são representadas pela hipericina e seu derivado Aproximadamente 5% do peso seco de
pseudo-hipericina, bem como por seus precursores flores e folhas do HP correspondem à hiperforina,
– proto-hipericina e protopseudo-hipericina (Figura mas devido a sua instabilidade química, a
2) (Karpinnen, 2010). concentração deste composto em produtos
A concentração de pseudo-hipericina secos de maneira inapropriada tende a decrescer
é cerca de duas a quatro vezes mais elevada drasticamente (Zanoli, 2004). De fato, derivados
do que os níveis de hipericina no HP (Greeson, de floroglucinóis degradam-se facilmente quando
2001; Patočka 2003). A hipericina é abundante expostos à luz, ao calor ou oxigênio (Orth, 1999),
principalmente nas glândulas vermelhas das o que, dificultava o desenvolvimento de estudos
pétalas e estames das flores (1-14%), o local mais que comprovassem sua atividade biológica, não
provável de sua biossíntese, mas também pode sendo por essa razão, considerado um constituinte
ser identificada em grande quantidade nas folhas farmacologicamente ativo. Porém, atualmente,
(0,03% a 0,3%) (Zobayed, 2006). Admite-se que sabe-se que a hiperforina é o principal componente
a localização glandular destes compostos objetiva responsável pela atividade antidepressiva relatada
proteger os tecidos vegetais da potencial ação tóxica do HP por meio do mecanismo de inibição da
dos mesmos (Walker et al., 2001). Embora a função recaptura de neurotransmissores, também atribuído
da hipericina em espécies de Hypericum ainda ao seu homólogo, a ad-hiperforina (Karpinen, 2010).
não esteja totalmente esclarecida, vários estudos
propõem que esta, bem como seu derivado (pseudo- Biossíntese dos principais metabólitos
hipericina), apresenta um papel de defesa contra ativos
patógenos e herbívoros (Sirvent & Gibson, 2002). As vias metabólicas que conduzem à
Apesar de a hipericina ser considerada biossíntese da hipericina e hiperforina ainda são
o composto responsável pelas atividades pouco compreendidas (Boubakir et al., 2005). De
antidepressiva (Greeson, 2001), antiviral e acordo com Karpinen (2010), a rota biossintética
antitumoral de HP (Miskovsky, 2002; Kubin et mais provável para a formação da hipericina tem
al., 2005), é, possivelmente, o mais poderoso início com a condensação de uma molécula de acetil
fotossensibilizante natural já descrito (Miskovsky, coenzima-A (CoA) com sete moléculas de malonil
2002; Karioti & Bilia, 2010). A ingestão de grandes CoA, formando uma cadeia linear octacetídica, que,
quantidades da planta por animais demonstrou subsequentemente, sofre ciclização originando a
causar uma condição de severa sensibilidade à luz, emodina antrona. A reação é catalisada por uma
conhecida como síndrome do hipericismo (Patočka, enzima do tipo III da família policetídeo sintase
2003). Por essa razão, a fotossensibilização pode (PKS). A emodina antrona é então oxidada à
ser um potencial efeito adverso observado durante emodina, provavelmente por meio da ação da
o tratamento com extrato de HP (Zodi, 2011). emodiantrona oxigenase. A condensação seguida
Os derivados de floroglucinois são de desidratação de ambas emodina e emodina

Figura 3. Estrutura química da hiperforina e seu homólogo ad-hiperforina.

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


597

antrona origina emodina diantrona, esta por sua Na biossíntese da ad-hiperforina, ao


vez, sofre oxidação fenólica que leva à formação invés da isobutiril CoA, a 2-metilbutiril-CoA é
de proto-hipericina. Presume-se que a protopseudo- utilizada como substrato para dar início à reação.
hipericina origina-se da oxidação do grupo metila O núcleo hiperforina é prenilado em várias etapas
da proto-hipericina. A conversão das protoformas utilizando unidades isoprenoides derivadas da via
em hipericina e pseudo-hipericina é grandemente do mevalonato. O primeiro passo da prenilação
influenciada pela luz, como também admite-se é catalisado pela enzima dimetilalila difosfato
que a proteína fenólica Hyp-1 desempenhe papel (DMAPP), como doador de grupamentos prenila
importante nesta etapa. A Figura 4 apresenta um (Karppinen, 2010).
esquema geral de biossíntese da hipericina.
No caso específico da hiperforina, Klingauf
et al. (2005), forneceram um subsídio valioso Atividades farmacológicas
para o estudo de sua biossíntese ao observar a
formação de um homólogo deste metabólito, a ad- Atividade antidepressiva
hiperforina, em culturas de células de Hypericum A depressão é uma importante causa de
calycinum. Ao que tudo indica, as células de cultura desordem psíquica em todo o mundo, acometendo
possuem, além das enzimas chalcona sintase cerca de 121 milhões de pessoas (Hussain et
e benzofenona sintase, uma terceira enzima, al., 2009). O Hypericum perforatum L. (HP) é
chamada isobutirofenona sintase, que catalisa um dos poucos antidepressivos naturais, sendo
a condensação sequencial de uma molécula de considerado como uma alternativa eficaz a
isobutiril-CoA com três moléculas de malonil- outros agentes terapêuticos no tratamento da
CoA, gerando um intermediário tetracetídeo, que depressão (Bach-Rojecky et al., 2004). Diversos
por sua vez, sofre ciclização, catalisada pela países, principalmente europeus, têm utilizado
enzima do tipo III da família policetídeo sintase o extrato de HP no tratamento dos quadros
chamada floroisobutirofenona sintase, formando depressivos unipolares. Em 1997, foi o medicamento
floroisobutirofenona (Klingauf et al., 2005; Beerhues, antidepressivo mais empregado na Alemanha, com
2006). Este intermediário sofre uma série de reações 3,7 milhões de receitas, quatro vezes mais do que
de prenilação, para finalmente dar origem ao núcleo a quantidade prescrita para a fluoxetina (Bahls et
hiperforina, como apresentado na Figura 5 (Zodi, al., 2005).
2011; Dukovčic, 2012). De fato, vários estudos têm comprovado

Figura 4. Rota proposta para a biossíntese da hipericina (adaptado de Karppinen, 2010).

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


598

Figura 5. Rota proposta para a biossíntese da hiperforina (adaptado de Beerheus, 2006; Karpinnen, 2010;
Dukovčic, 2012).

a eficácia terapêutica do HP para o tratamento da resposta terapêutica.


depressão leve a moderada. Em estudo realizado por Martinez et al. (1994) realizaram um
Rahimi et al. (2009), foi possível comparar a eficácia estudo randomizado em pacientes que sofriam de
e a tolerabilidade do HP com os antidepressivos depressão maior com padrão sazonal, utilizando 900
inibidores seletivos da recaptação da serotonina mg de HP por dia combinado com a terapia de luz
(ISRS). Os resultados demonstraram que a taxa da (2 horas/dia). Foi observada redução significativa
resposta clínica e a redução da pontuação na Escala na pontuação da Escala de Hamilton em todos os
de Hamilton para a depressão foram similares entre grupos estudados, o que sugere que o tratamento
HP e os ISRS’s. Além disso, o número de pacientes farmacológico com HP pode ser uma eficiente terapia
com eventos adversos não foi diferente entre o para pacientes com desordens afetivas sazonais.
extrato de HP os ISRS’s, sendo que os eventos Wheatley (1999) também estudou a atividade do HP
adversos pela retirada foram maiores pelos ISRS’s associado à terapia de luz em pacientes que sofriam
do que pelo HP. da desordem afetiva sazonal e foi demonstrado
Em estudos realizados por Behnke et al. que ocorreu melhora significativa na ansiedade e
(2002), a atividade do extrato de HP foi comparada insônia, fatores diretamente relacionados ao quadro
à da fluoxetina em pacientes com depressão. Não de depressão.
ocorreu diferença significativa na resposta aos Hübner & Kirste (2001) relataram que 300
tratamentos. Em pesquisa semelhante desenvolvida mg do extrato de HP foi potencialmente efetivo no
por Van Gurp et al. (2002), o extrato do HP nas doses tratamento de crianças com menos de 12 anos que
de 900 a 1.800 mg/dia foi comparado à sertralina apresentavam sintomas relacionados à depressão
nas doses de 50 a 100 mg/dia, em pacientes e desordens psicovegetativas. As avaliações de
com depressão. Neste estudo também não foram conformidade e tolerabilidade foram satisfatórias,
observadas diferenças estatísticas nas taxas de com redução dos sintomas maior do que 90%

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


599

nos participantes na categoria “suave”, 85% da postulado que os inibidores seletivos da recaptação
categoria “moderadamente afetado” e mais da da serotonina podem atenuar a produção de cortisol
metade dos classificados como “severos”. Para via antagonismo da liberação de corticotropina
todos os sintomas, existiram evidências claras do (Greeson et al., 2001).
efeito benéfico. Os vários mecanismos de ação propostos
Em estudo desenvolvido por Crupi et al. ao longo de anos de estudos sobre a atividade
(2011) a administração crônica de HP reverteu o antidepressiva de HP demonstram que o mais
fenótipo afetivo e o efeito ansiogênico induzido provável é que o efeito farmacológico ocorra através
pela corticosterona em animais. Portanto, pode-se de várias vias de sinalização distintas.
sugerir que a administração de HP reverte os efeitos
negativos do estresse que afetam a maturação de Atividade antioxidante
neurônios do hipocampo. A atividade antioxidante do extrato de HP
De acordo com Hammerness et al. (2003), é bem conhecida, e isto é esperado devido ao
a atividade antidepressiva do HP parece ser alto teor de compostos fenólicos. A maioria das
mediada pelos sistemas serotoninérgicos (5- frações ativas são aquelas ricas em flavonoides
HT), noradrenérgicos e dopaminérgicos, bem glicosilados (seguido por pequenas quantidades de
como por meio dos neurotransmissores do ácido ácidos fenólicos) e pobres em biflavonoides (Orčić
gama-aminobutírico (GABA) e do aminoácido et al., 2011). Vale ressaltar que extratos de HP ricos
glutamato. Porém, a fraca atividade in vitro sugere em flavonóides (quercetina, luteolina e campferol)
uma combinação de múltiplos mecanismos. e xantonas demonstraram in vitro também a
Trabalhos iniciais in vitro relatavam a inibição capacidade de inibir a enzima monoamino oxidase
da monoaminooxidase (MAO) e catecol-O- (MAO-A e –B), porém ainda sem resultados clínicos
metiltransferase (COMT) (Pradeep, 2001). associados (Greeson, et al. 2001).
No entanto, alguns autores concluíram que Orčić et al. (2011) observaram que as
as concentrações que causam estas inibições frações de HP têm potencial de redução significativo,
não são suficientes para explicar a atividade sendo algumas frações (com flavonoides e
antidepressiva. Uma proposta mais recente é que ácidos fenólicos) mais ativas do que o composto
a atividade do HP se faz por meio da inibição da sintético butil-hidróxi-tolueno (BHT). Foi possível
recaptação sináptica da serotonina, norepinefrina e observar também a habilidade das frações de HP
dopamina. Além disso, uma significante regulação em neutralizar o radical ânion superóxido (O2-). A
negativa da densidade do receptor β1-adrenérgico presença do superóxido no organismo é geralmente
na região frontal e uma variação quantitativa nos prejudicial, levando a processos degenerativos e
receptores 5-HT2 tem sido demonstrada no córtex morte. Outra propriedade observada do extrato de
de animais depois do tratamento com o extrato HP foi a capacidade de eliminação do óxido nítrico. O
de HP (Pradeep, 2001). A regulação negativa do NO é normalmente produzido no organismo como um
adrenoreceptor é um indicativo clínico comumente mensageiro e como parte da resposta imunológica, a
relacionado à eficácia antidepressiva durante a sua reação com O2- produz peroxinitrito (ONOO-) que
administração crônica da maioria dos medicamentos é altamente reativo e que pode causar vários danos
antidepressivos (Vertulani & Sulser, 1975). A ação biomoleculares. Assim, a habilidade do extrato de
sobre os receptores serotoninérgicos é dependente neutralizar o NO e ONOO- pode ter efeitos benéficos.
da concentração dos constituintes nos extratos, i.e. Zou et al. (2004) realizaram testes in vitro
administração crônica de extratos ricos em xantonas com o extrato de HP e demonstraram também forte
induz um aumento na expressão de 5HT-2 (efeito atividade antioxidante. O extrato atuou como um
similar ao observado com eletroconvulsoterapia) agente doador de hidrogênio e redutor do ferro (III)
(Muruganandam, et al. 2000), enquanto extratos a ferro (II). Além disso, o extrato agiu efetivamente
com hiperforina concentrada aparentemente como sequestrador dos radicais ânions superóxido
reduzem a expressão deste receptor (efeito também e inibidor da degradação da desoxirribose.
observados com antidepressivos tricíclicos e Hunt et al. (2001) observaram a atividade
inibidores seletivos da receptação de serotonina) antioxidante do extrato de HP contra o ânion
(Chatterjee, et al. 1998; Greeson, et al. 2001). superóxido por meio do efeito sequestrante dos
Existem algumas indicações de que HP radicais livres da maioria das concentrações
modula certas vias neuroendócrinas, tais como testadas. Em outro estudo, Mohanasundari et al.
a inibição da expressão da interleucina-6, uma (2006) concluíram que o extrato de HP na dose
citocina que pode estimular a liberação de cortisol. de 300 mg/Kg administrado em animais melhora
Sabe-se que o cortisol endógeno elevado está a eficácia da atividade antioxidante das enzimas
correlacionado com a depressão maior, e tem-se superóxido dismutase, catalase e glutationa
peroxidase.

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


600

Atividade hipoglicemiante de etanol. A dose de 100 mg/kg do extrato de HP


O diabetes mellitus em ratos, bem como em produziu significante diminuição na incidência das
humanos, está associado com alterações no sistema convulsões audiogênicas constantes na 6º hora
monoaminérgico cerebral. O diabetes induzido em após a retirada do etanol. Estes resultados sugerem
ratos tem apresentado uma inibição significativa que o extrato de HP pode ser útil no tratamento
das funções serotoninérgicas em diferentes do alcoolismo e da síndrome de abstinência do
regiões do cérebro. Alterações similares no sistema etanol, no entanto, o exato mecanismo ainda
serotoninérgico também ocorrem na depressão. necessita ser elucidado. Vale ressaltar, que o efeito
Portanto, uma ligação funcional entre o diabetes sobre receptores GABAA e serotoninérgico estão
e a depressão pode existir em nível de sistema associados com o tratamento de dependências
monoaminérgico cerebral. O tratamento diário químicas como cocaína, tabagismo e alcoolismo,
prolongado com HP tem sido relatado por melhorar porém, o abuso de substância que interagem
a hiperglicemia e outros distúrbios metabólitos em por estas vias também demonstram riscos de
animais diabéticos (Husain et al., 2011). dependência.
Arokiyaraj et al. (2011) estudaram o
efeito hipoglicêmico de HP em ratos. O extrato foi Atividade cicatrizante
administrado em ratos normais e nos diabéticos Em um estudo realizado por Paraguassu
em jejum, sendo que foi possível observar a & Guedes (2009) foi possível observar o efeito
hipoglicemia após 30 minutos. O declínio da glicose cicatrizante do extrato de HP. Hamsters foram
no sangue atingiu o seu máximo em 2 horas. Nos tratados com o extrato de HP incorporado em
ratos diabéticos notou-se, que além da diminuição pomada de aplicação tópica nas concentrações
dos níveis sanguíneos de glicose, ocorreu o de 250, 500 e 1000 mg. Não foram observadas
aumento dos níveis séricos de insulina. O tratamento reações alérgicas ou efeitos adversos nos animais
com o extrato de HP nas doses de 50, 100 e 200 tratados com o extrato da planta. O extrato possui
mg/kg, diminuiu significativamente o conteúdo de substâncias de composição química variável, sendo
glicogênio muscular e hepático, demonstrando que que estas apresentam uma característica comum:
no estado diabético ocorreu o armazenamento de a capacidade de coagular as albuminas, os metais
glicogênio defeituoso que foi corrigido parcialmente pesados e os alcaloides. Deste modo, a identificação
após a administração do extrato. A administração destas substâncias pode levar ao desenvolvimento
de HP diminuiu a atividade da glicose-6-fosfatase, de um novo adstringente natural, devido o efeito de
além de uma significante redução nos triglicérides e causar coagulação e criar uma camada isoladora
colesterol total séricos dos ratos diabéticos. e protetora na pele, reduzindo a irritabilidade, dor
e detendo os pequenos derrames de sangue. Vale
Supressão da ingestão do etanol ressaltar que mais estudos devem ser realizados
Uma vez que os distúrbios depressivos e para avaliar o potencial fotossensibilizante da
o abuso de álcool podem implicar em alterações pomada. Este efeito foi descrito anteriormente e está
neuroquímicas semelhantes do sistema nervoso diretamente relacionado com a hipericina.
central, tais como uma hipofunção do sistema
serotoninérgico, tem sido levantada a hipótese que Atividade renoprotetora
o extrato de HP poderia suprimir efetivamente a Em estudo realizado por Neshat et al. (2011)
ingestão de álcool. Estudos realizados em diferentes foi demonstrado que alterações histopatológicas no
modelos genéticos de animais do alcoolismo túbulo intersticial e glomerular de ratos diminuíram
humano demonstram a eficácia do extrato de HP por meio da administração de doses baixas (30 mg/
na redução da ingestão de etanol (Zanoli, 2004). Kg) do extrato de HP. Quando administrada uma
Perfumi et al. (2005) demonstrou que dose alta (60 mg/Kg) de HP, observou-se a melhora
o extrato de HP reduziu significativamente a no dano renal.
autoadministração de etanol. Em outro estudo, Como citado em itens anteriores, algumas
Coskun et al. (2006) observou que o extrato de HP classes de constituintes presentes no HP são
anula o consumo de etanol aumentado seguido da potentes antioxidantes. O estresse oxidativo tem
privação do etanol. Entretanto, testes controlados sido implicado na patogênese de várias formas
em humanos ainda necessitam ser feitos para enfim de lesão renal. Este é também o principal ativador
tirarmos conclusões dos efeitos reais em humanos. do Fator Nuclear kappa B (NF-κB) e, portanto,
Uzbay (2008) observou que HP inibiu a um indutor do estado inflamatório. Existem várias
hiperatividade locomotora e os comportamentos evidências apontando que o estresse oxidativo
estereotipados especialmente na 2º e 6º hora após aumentado está envolvido no processo inflamatório
a retirada do etanol, e a incidência de tremores renal após a obstrução ureteral unilateral não
nos ratos dependentes após 4 horas da retirada tratada. Assim, em doses baixas HP pode atuar

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


601

como um agente renoprotetor similar à vitamina E analgésicos do HP estão relacionados a processos


(Neshat et al., 2011). envolvidos na prevenção da sensibilização
dos nociceptores, regulação dos nociceptores
Atividade antimicrobiana sensibilizados e/ou bloqueio dos nociceptores a
Milošević & Solujić (2006) estudaram nível periférico e/ou central. Aparentemente o efeito
a atividade antimicrobiana do extrato de HP antinociceptiva do HP é mediado via inibição da
empregando o método de disco difusão e síntese da prostaglandina, além dos mecanismos
microdiluição. Os resultados indicam que o inibitórios centrais. Estes resultados validam o uso
extrato alcoólico de HP apresenta alta atividade tradicional da planta como analgésico e outras
antibacteriana para todas as bactérias testadas condições associadas com a dor.
neste estudo. A maior inibição foi observada com O efeito analgésico também foi avaliado por
25 mg do extrato, sendo esta de 30-50% (zonas dois modelos (contorções por ácido acético e hot
de inibição com 6-8,5 mm). As concentrações de plate por formalina), com isso, foi possível avaliar a
5 a 10 mg do extrato mostraram a menor inibição, antinocicepção periférica e central. A administração
de 6,25-15,6% (zonas de inibição de 1-2,5% mm). intraperitonial de 30-100 mg/Kg produziu um efeito
Pseudomonas glycinea e Azotobacter chrococcum analgésico de 75%, efeito duas vezes mais potente
mostraram extrema sensibilidade à presença de do que o ibuprofeno (100 mg/Kg) (Bukhari, et al.
25 mg do extrato de HP, o crescimento bacteriano 2004).
foi inibido em 53%. Um alto grau de resistência Estudos mais recentes realizados por
do extrato foi observado para a bactéria Bacillus Galeotti e colaboradores (Galeotti, et al. 2010)
subtilus, em 25 mg do extrato a zona de inibição foi indicam que o efeito analgésico ocorre através da
de 7 mm (25%). A concentração mínima inibitória inibição de isoformas de proteína quinase C (PKC)
do extrato alcoólico de HP está na faixa de 1,25-3,5 e a fosforilação dessas enzimas.
mg/mL. A atividade antifúngica também foi estudada.
Foi concluído que a amostra com concentração Atividade antiparkinsoniana
de 45 mg/mL do extrato etanólico de HP mostrou Mohanasundari et al. (2006) induziram
maior atividade fungicida. A atividade antifúngica do uma perda significativa da coordenação muscular
extrato alcoólico de HP contra amostras dos fungos em camundongos. Nas alterações das respostas
Penicillium canescens e Fusarium. oxysporum, fez comportamentais em camundongos, encontra-se
com que diminuísse o número de esporos para 62% depleção da dopamina estriatal ou danos estriatais,
e 72%, respectivamente. que é similar ao que ocorre nos humanos na
doença de Parkinson. Nos resultados do estudo, foi
Atividade anticonvulsivante observada uma redução significativa da dopamina
Etemad et al. (2011) avaliaram o efeito estriatal e metabólitos. O extrato de HP impediu o
anticonvulsivante de HP. Os autores utilizaram a comprometimento motor de forma dose-dependente
dose de 50 mg/kg de HP administrada em animais e também diminuiu o período de latência do
e foi observado o atraso do tempo de latência do comportamento catatônico, sendo a dose maior
ataque convulsivo. O fato de o extrato proteger o utilizada de 300 mg/Kg via oral. Porém, a redução
animal contra convulsões sugere que este contém dos níveis de dopamina estriatal foi parcialmente
compostos que facilitam a transmissão GABAérgica. prevenida em todas as doses administradas aos
O exato mecanismo pelo qual HP exerce seu camundongos. Mohanasundari et al. (2006),
efeito na atividade anticonvulsivante ainda não acrescenta ainda que o extrato de HP reduziu
é determinado, e por isso, necessita de mais a peroxidação lipídica, possivelmente devido à
investigações para elucidar os compostos ativos e inibição da MAO-B.
mecanismos adjacentes. Talvez realizar estudos de Em outro estudo desenvolvido por Silva
constante de inibição (estudos in vitro) associando o et al. (2005), foi demonstrado uma significativa
neurotransmissor GABA com extratos de HP poderia proteção do extrato de HP contra o ascorbato/
responder se o potencial anticonvulsivo ocorre por Fe2+, o qual induz uma peroxidação lipídica nos
esta via e qual é a molécula ativa. sinaptossomos corticais de ratos. Enfim, HP pode
exercer um significativo efeito neuroprotetor e sua
Atividade antinociceptiva utilização na doença de Parkinson precisa ser mais
Em estudo realizado por Bukahri et al. explorada.
(2004), o extrato de HP (30-100 mg/kg) reduziu o
número de contorções abdominais em camundongos Interações medicamentosas
de forma significativa. A inibição máxima observada A popularização do emprego de extratos
foi de 88% para 100 mg/kg do extrato administrado de plantas medicinais para o tratamento de uma
via intraperitoneal. Pode-se sugerir que os efeitos extensa gama de patologias provocou nos últimos

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


602

anos, não surpreendentemente, o aumento desogestrel quando associados com o extrato de


de relatos de interações entre fitoterápicos e HP (Ernest,1999; Koupparis, 2000). Resultados
fármacos sintéticos (Gohil, 2007). O termo interação apresentados por alguns autores mostraram redução
medicamentosa é definido como a interferência no nas concentrações plasmáticas de fármacos como a
efeito de um fármaco por administração prévia ou digoxina (Johne et al., 1999) e do indinavir (Pisciteli,
concomitante de outro fármaco ou de um alimento 2000). Por outro lado, outros estudos sugerem
ou nutriente (Miyasaka & Atallah, 2003). que HP apresenta efeito inibidor do CYP450.
HP é uma das plantas medicinais mais Obach (2000) demonstrou que a hiperforina possui
amplamente utilizadas ao redor do mundo potente atividade inibidora não competitiva frente
(Parkhomenko & Kashin, 2011), sendo um dos ao CYP2D6 e competitiva do CYP2C9 e CYP3A4.
medicamentos fitoterápicos mais bem caracterizadas Recentemente, Dostalek et al. (2011) também
(Dostalek et al., 2011). Em virtude desses fatos, observou que o HP é capaz de inibir a atividade da
apresenta um grande número de interações enzima CYP1A2. O autor tratou ratos Wistar com
medicamentosas relatadas. Recentemente extrato de HP na dose de 100 mg/Kg, uma vez ao
houve um aumento da preocupação acerca de dia, por dez dias; utilizando como controles um
possíveis interações que podem existir entre HP inibidor comparativo (alfa-naftoflavona, 100 mg/
e alguns fármacos importantes como ciclosporina, Kg) e um indutor comparativo (omeprazol, 30 mg/
inibidores da protease no HIV, substâncias Kg). O autor relatou que a atividade do CYP1A2 foi
citostáticas, anticoagulantes, anticoncepcionais e mais inibida pelo extrato de HP do que pelo inibidor
hipoglicemiantes orais (Zanoli, 2004). controle (P<0,001). Além disso, Dürr et al. (2000),
Fortes evidências demonstradas em descreveram ainda, uma elevação, in vivo, do nível
estudos pré-clínicos e ensaios clínicos, sugerem que de glicoproteína-P (GP-P) intestinal, responsável
o extrato de HP interfere no metabolismo citocromo- pelo transporte ativo de fármacos através das
dependente de vários fármacos, especialmente por membranas celulares, como consequência da
modular o sistema de isoenzimas do citocromo P450 utilização crônica de extrato de HP. O mesmo
(CYP 450), em especial o CYP3A4, um dos mais resultado foi obtido in vitro após a administração
importantes desta família (Moore, 2000; Gurley, de hipericina. No entanto, de acordo Wang et al.
2002; Watkins, 2003; Mai, 2004; Gurley, 2005). (2004), a hipericina e a hiperforina podem inibir a
Alguns estudos demonstraram haver função efetiva da GP-P.
redução nas concentrações plasmáticas de De acordo com Nathan (2001), estas
teofilina, ciclosporina, varfarina e etinilestradiol/ contradições de resultados podem ser explicadas

Tabela 1. Possíveis interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com HP (adaptado Henderson, 2002;


Oliveira, 2004).
Fármaco Resultados da Interação Mecanismo Proposto
Alterações nos Enantiômeros S e R da
Varfarina Indução CYP2C9
Varfarina
Níveis subterapêuticos de ciclosporina e
Ciclosporina Indução CYP3A4 da glicoproteína-P
rejeição do transplante
Hemorragia intermenstrual e redução da
Contraceptivos Orais Indução CYP3A4
eficácia da contracepção

Digoxina Reduz C máx (26,3%) e AUC (25%) Indução glicoproteína-P e CYP3A2

Teofilina Redução C plasmáticas Indução CYP1A2

Indinavir Redução AUC (57%) e C8h (81%) Indução CYP3A4

Amitiptilina Redução AUC (22%) Indução CYP450 ou glicoproteína-P

Atorvastatina Elevação dos níveis séricos de LDL Indução CYP3A4

Náuseas, vômito, agitação, ansiedade,


Sertralina Efeito serotoninérgico aditivo
confusão mental

Inibidor da Protease no HIV Níveis subterapêuticos do fármaco Indução CYP3A4

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


603

por um ou mais das seguintes hipóteses: (i) efeitos BEHNKE, K.; JENSEN, G.S.; GRAUBAUM, H.J.;
múltiplos e complexos dos vários constituintes das GRUENWALD, J. Hypericum perforatum versus
enzimas envolvidas; (ii) diferenças entre análises fluoxetine in the treatment of mild to moderate
de efeitos agudos vs crônicos e, (iii) efeito dose- depression. Advances in Therapy, v.19, n.1, p.43-52,
2002.
dependentes.
BISHT, D.M.; OWAIS, K.V. Potential of plant-derived
Detalhes de interações identificadas e seus products in the treatment of mycobacterial infections.
possíveis mecanismos de ação estão descritos na AHMAD, I.F. AQIL, M.O. (Eds.), Modern phytomedicine:
Tabela 1. turning medicinal plants into drugs, Wiley-VCH,
Diante do exposto, é claramente perceptível Weinheim (2006), pp. 293–312.
que HP apresenta alguns efeitos complexos e BOUBAKIR, Z.; BEUERLE, T.; LIU, B.; BEERHUES, L.
ainda pouco esclarecidos, principalmente devido The first prenylation step in hyperforin biosynthesis.
à presença de diversos compostos biologicamente Phytochemistry, v.66, n.1, p.51-57, 2005.
ativos com função não totalmente definida. Além BUFALO, A.C. Antidepressivo Hypericum perforatum
L. sobre o sistema reprodutivo masculino de ratos
disso, seus efeitos sobre a família de enzimas
Wistar. 2007. 82p. Dissertação (Mestrado - Área de
citocromo P450 torna sua utilização restrita, visto Concentração em Farmacologia) - Departamento
que grande parte dos medicamentos é metabolizada de Farmacologia, Universidade Federal do Paraná,
pela enzima CYP3A4. Por essas razões, ressalta- Curitiba.
se a importância do desenvolvimento de novos BUKAHRI, I.A.; DAR, A.; KHAN, R.A. Antinociceptive
estudos com o intuito de definir claramente os riscos activity of methanolic extracts of St. John’s wort
e benefícios da utilização desta planta. Estudos de (Hypericum perforatum) preparation. Pakistan Journal
relação estrutura atividade sobre os metabólitos of Pharmaceutical Sciences, v.17, n.2, p.13-19, 2004.
ativos de HP podem identificar regiões toxicofóricas, CHATTERJEE, S.S.; NOLDER, M.; KOCH, E.;
ERDELMERIER, C. Antidepressant activity of Hypericum
as quais após modificações planejadas poderiam
perforatum and hyperforin: the neglected possibility.
manter atividade farmacológica e reduzir afinidade Pharmacopsychiatry, n.31, p. 7–15, 1998.
sobre o citocromo. O isolamento dos compostos C O L E TA , M . C a r a c t e r i z a ç ã o f i t o q u í m i c a e
leads para estudos de constante de inibição (Ki) neurofarmacológica de plantas usadas na medicina
ampliariam o conhecimento da interação com as tradicional pelas suas propriedades sedativas.
biomacromoléculas alvo para cada enfermidade 2008. 309p. Tese (Doutorado - Área de Concentração
discutida e transformaria HP de um fitoterápico para em Farmacognosia e Fitoquímica) - Universidade de
um potente, seletivo e eficaz fármaco. Coimbra, Coimbra.
COSKUN, I.; UZBAY, I.T.; OZTURK, N; OZTURK, Y.
Attenuation of ethanol withdrawal syndrome by extract
REFERÊNCIA
of Hypericum perforatum in Wistar rats. Fundamental
& Clinical Pharmacology, v.20, n.5, p.481-488, 2006.
ANGST, E.; PARK, J.L.; MORO, A.; LU, Q.Y.; LU, X.; LI, G.; CRAGG, G.M.; NEWMAN, D.J. Natural products: a
KING, J.; CHEN, M.; REBER, H.A.; GO, V.L.; EIBL, G.; continuing source of novel drug leads. Biochimica et
HINES, O.J. The flavonoid quercetin inhibits pancreatic Biophysica Acta. v.1830, n.6, p.3670-3695, 2013.
cancer growth in vitro and in vivo. Pancreas. v.42, n.2, CROCKETT, S.L.; POLLER, B.; TABANCA, N.;
p.223-229, 2013. PFERSCHY-WENZIG, E-M.; KUNERT, O.; WEDGEB,
ARNCKEN, T. Johanniskraut (Hypericum perforatum L.) D.E.; BUCARA, F. Bioactive xanthones from the roots
als lebendige Imagination der Depression. Elemente of Hypericum perforatum (common St John’s wort).
der Naturwissenschaft, n.73, p.43-74, 2000. Journal of the Science of Food and Agriculture, v.91,
AROKIYARAJ, S.; BALAMURUGAN R.; AUGUSTIAN, P. n.3, p.428-434, 2011.
Antihyperglycemic effect of Hypericum perforatum ethyl CRUPI, R.; MAZZON, E.; MARINO, A.; SPADA, G.L.;
acetate extract on streptozotocin-induced diabetic rats. BRAMANTI, P.; BATTAGLIA, F.; Cuzzocrea, S.; Spina,
Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, v.1, E. Hypericum perforatum treatment: effect on behaviour
n.5, p.386-390, 2011. and neurogenesis in a chronic stress model in mice.
ASGARPANAH, J. Phytochemistry, pharmacology and BMC Complementary and Alternative Medicine, v.11,
medicinal properties of Hypericum perforatum L. African n.1, p.1-10, 2011.
Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 6, n.19, DOSTALEK, M.; PISTOVCAKOVA, J.; JURICA, J.;
p.1387-1394, 2012. SULCOVA, A.; TOMANDL, J. The effect of St. John´s
BACH-ROJECKY, L.; KALODERA, Z.; SAMARZIJA, I. Wort (Hypericum perforatum) on cytochrome P 450 1A 2
The antidepressant activity of Hypericum perforatum L. activity in perfused rat liver. Biomedical Papers, v.155,
measured by two experimental methods on mice. Acta n.3, p.253-258, 2011.
Pharmaceutica, v.54, n.2, p.157-162, 2004. DUKOVČIC, I. Approaches to optimization of hiperforin
BAHLS, S.C. Hypericum perforatum in the antidepressant production in Hypericum perforatum shoot cultures.
treatment: an update. Arquivos Brasileiros de Tese (Doutorado - Área de Concentração em Biologia
Psiquiatria, Neurologia Medicinal e Medicina Legal, Farmacêutica) Technical University of Braunscheig,
v.99, n.4, p.24-29, 2005. Germany, 2012.
BEERHUES, L. Molecules of interest-hyperforin. DÜRR, D.; STIEGER, B.; KULLAK-UBLICK, G. A.;
Phytochemistry, v.67, n.20, p.2201-2207, 2006.

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


604

RENTSCH, K. M.; STEINERT, H. C.; MEIER, P. J.; et Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, v.68,
al. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/ n. 6, p.913-918, 2011.
MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clinical HUSSAIN, S.; ANSARI, Z.H.; ARIF, M. Hyperforin: a lead
Pharmacology & Therapeutics, v.68, n.6, p.598-604, for antidepressants. International Journal of Health
2000. Research, v.2, n.1, p.15-22, 2009.
ERNST, E. Second thoughts about safety of St. John’s JOHNE, A.; BROCKMÖLLER, J.; BAUER, S.; MAURER,
wort. Lancet, v.354, n.9195, p.2014-2015, 1999. A.; LANGHEINRICH, M.; ROOTS, I. Pharmacokinetic
ETEMAD, L.; HEIDARI, M.R.; HEIDARI, M.; MOSHIRI, interaction of digoxin with an herbal extract from
M.; BEHRAVAN, E.; ABBASIFARD, M.; AZIMZADEH, St. John’s wort (Hypericum perforatum). Clinical
B.S. Investigation of Hypericum perforatum extract on Pharmacology & Therapeutics, v.66, n.4, p.338-345,
convulsion induced by picrotoxin in mice. Pakistan 1999.
journal of pharmaceutical sciences, v.24, n.2, p.233- KARIOTI, A.; BILIA, A. R. Hypericins as potential leads for
236, 2011. new therapeutics. International Journal of Molecular
GALEOTTI, N.; VIVOLI, E.; BILIA, A.R.; VINCIERI, F.F.; Sciences, v.11, n.2, p.562-594, 2010.
GHELARDINI, C. St John’s Wort reduces neuropathic KARPPINEN, K. Biosynthesis of hypericins and
pain through a hypericin-mediated inhibition of hyperforin in Hypericum perforatum L. (st. John’s
the protein kinase C and activity. Biochemical wort) - precursors and genes Involved. 2010. 71p.
Pharmacology, v.79, n.9, p.1327-1336, 2010. Dissertação (Mestrado - Área de Concentração em
GOHIL, K.J.; PATEL, J.A. Herb-drug interactions: A review Biologia) - Faculdade de Ciência, Universidade de
and study based on assessment. Indian Journal of Oulu, Finlândia.
Pharmacology, v.39, n.3, p.129-139, 2007. KASPER, R.; CARACI, F.; FORTI, B.; DRAGO, F.;
GREESON, J.M.; SANFORD, B.; MONTI, D.A. St. John’s AGUGLIA, E.; Efficacy and tolerability of Hypericum
wort (Hypericum perforatum): a review of the current extract for the treatment of mild to moderate depression.
pharmacological, toxicological, and clinical literature. European Neuropsychopharmacology, v.20, n.11,
Psychopharmacology, v.153, n.4, p.402-414, 2001. p.747-765, 2010.
GURIB-FAKIM, A. Medicinal plants: traditions of yesterday KLINGAUF, P.; BEUERLE, T.; MELLENTHIN, A.; EL-
and drugs of tomorrow. Molecular Aspects of MOGHAZY, S. A. M.; BOUBAKIR, Z.; BEERHUES, L.
Medicine, v.27, n.1, p.1–93, 2006. Biosynthesis of the hyperforin skeleton in Hypericum
GURLEY, B.J.; GARDNER, S.F.; HUBBARD, M.A.; calycinum cell cultures. Phytochemistry, v.66, n.2,
WILLIAMS, D.K.; GENTRY, W.B.; CUI, Y.; ANG, p.139-145, 2005.
C.Y. Clinical assessment of effects of botanical KOPLEMAN, S.H.; NGUYENPHO, A.; ZITO, W.S.;
supplementation on cytochrome P 450 phenotypes in MULLER, F.X.; AUGSBURGER, L.L. Selected physical
the elderly: St. John´s wort, garlic oil, Panax ginseng and and chemical properties of commercial Hypericum
Ginkgo Biloba. Drugs Aging. v.22, n.6, p.525-539, 2005. perforatum extracts relevant for formulated product
GURLEY, B.J.; GARDNER, S.F.; HUBBARD, M.A.; quality and performance. American Association of
WILLIAMS, D.K.; GENTRY, W.B.; CUI, Y.; ANG, C.Y. Pharmaceuticals Scientists, v.3, n.4, p.1-18, 2001.
Cytochrome P 450 phenotipic ratios for predicting herb- KOUPPARIS, L.S. Harmless herbs: a cause for concern?
drug interactions in humans. Clinical Pharmacology & Anaesthesia, v.55, n.1, p.101-102, 2000.
Therapeutics, v.72, n.6, p.710-727, 2002. KUBIN, A.; WIERRANI, F.; BURNER, U.; ALTH, G.;
HAMMERNESS, P.; BASCH, E.; ULBRICHT, C.; CRÜNBERGER, W. Hypericin - the facts about a
BARRETTE, E.P.; FOPPA, I.; BASCH, S.; BENT, S.; controversial agent. Current Pharmaceutical Design,
BOON, H.; ERNST, E. St. John’s wort: a systematic v.11, n.2, p.233-253, 2005.
review of adverse effects and drug interactions for the LALL, N.; KISHORE, N.J. Are plants used for skin care
consultation psychiatrist. Psychosomatics, v.44, n.4, in South Africa fully explored? Ethnopharmacology,
p.271-282, 2003. v.153, n.1, p.61-84, 2014.
HANRAHAN, J.R.; CHEBIB, M.; JOHNSTON, G.A.R. MAI, I.; BAUER, S.; PERLOFF, E.S.; JOHNE, A.;
Flavonoid modulation of GABAA receptors Brazilian UEHLEKE, B.; FRANK, B.; BUDDE, K.; ROOTS, I.
Journal of Pharmacology, v.163, n.2, p.234–245. 2011. Hyperforin content determines the magnitude of the
HENDERSON, L.; YUE, Q. Y.; BERGQUIST, C.; GERDEN, St. John’s wort-cyclosporine drug interaction. Clinical
B.; ARLETT, P. St John’s wort (Hypericum perforatum): Pharmacology & Therapeutics, v.76, n.4, p.330-340,
drug interactions and clinical outcomes. The Journal 2004.
of Clinical Pharmacology, v.54, n.4, p.349-356, 2002. MARTINEZ, B.; KASPER, S.; RUHRMANN, S.; MOLLER,
HUBNER, W-D.; KIRSTE, T. Experience with St John’s H.J. Hypericum in the treatment of seasonal affective
Wort (Hypericum perforatum) in children under 12 years disorders. Journal of Geriatric Psychiatry and
with symptoms of depression and psychovegetative Neurology, v.7, n.1, p.29-33, 1994.
disturbances. Phytotherapy Research, v.15, n.4, MAŠKOVIĆ, P.Z.; MLADENOVIĆ, J.D.; CVIJOVIĆ,
p.367-370, 2001. M.S.; AĆAMOVIĆ-ĐOKOVIĆ, G.; SOLUJIĆ, S.R.;
HUNT, E.J.; LESTER, C.E.; LESTER, E.A.; TACKETT, R.L. RADOJKOVIĆ, M.M.. Phenolic content, antioxidant and
Effects of St. John’s Wort on free radical production. Life antifungal activities of acetonic, ethanolic and petroleum
Sciences, v.69, n.2, p.181-90, 2001. ether extracts of Hypericum perforatum L. Hemijska
HUSAIN, G.M.; CHATTERJEE, S.S.; SINGH, P.N.; industrija, v.65, n.2, p159–164, 2011.
KUMAR, V. Beneficial effect of Hypericum perforatum MILOŠEVIĆ, T.; SOLUJIĆ, S. Antimicrobial activity of
on depression and anxiety in a type 2 diabetic rat model. the Hypericum perforatum L. plant. Bulletin of the

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


605

Chemists and Technologists of Macedonia, v.25, perforatum L. Chemistry Central Journal, v.5, n.34,
n.2, p.127-130, 2006. p.34-41, 2011.
MISKOVSKY, P. Hypericin - a new antiviral and antitumor ORTH, H.C.J.; HAUER, H.; ERDELMEIER, C.A.J.;
photosensitizer: mechanism of action and interaction SCHMIDT, P.C. Orthoforin: The main degradation
with biological macromolecules. Current Drug Targets, product of hyperforin from Hypericum perforatum L.
v.3, n.1, p.55-84, 2002. Pharmazie, v.54, n.1, p.76-77, 1999.
MIYASAKA, S.; ATALLAH, A. N. Risk of drug interaction: PARAGUASSU, L.A.A.; GUEDES, A.S. Avaliação do
combination of antidepressants and other drugs. Saúde efeito cicatrizante do hipérico (Hypericum perforatum
Pública, v.37, n.2, p.212-215, 2003. L.) em ramsters (Mesocricetus auratus). Diálogos &
MOHANASUNDARI, M.; SETHUPATHY, S.; SABESAN, Ciência - Revista da Rede de Ensino FTC, v.3, n.8,
M. The effect of Hypericum perforatum extract against p.45-57, 2009.
the neurochemical and behavioural changes induced PARKHOMENKO, V.M.; KASHIN, A.S. Characteristics
by 1-methyl- neurochemical and behavioural 4-phenyl- of plant communities containing St. John´s Wort
1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice. Indian (Hypericum perforatum L.) in the Sarotov region.
Journal of Pharmacology, v.38, n.4, p.266-270, 2006. Biology Bulletin, v.38, n.10, p.1023-1030, 2011.
MOORE, L.B.; GOODWIN, B.; JONES, S.A. et.al. St. PATOČKA, J. The chemistry, pharmacology, and
John’s wort induces hepatic drug metabolism through toxicology of the biologically active constituents of the
activation of the pregnane X receptor. Proceedings herb Hypericum perforatum L. Journal of Applied
of the National Academy of Sciences, v.97, n.13, Biomedicine, v.1, n.2, p.61-70, 2003.
p.7500-7502, 2000. PENG, Y.; YUAN, J.; YE, J. Determination of active
Montenegro, G.R.; PEÑA, R.C.; MUJICA, A.M.; components in St. John’s Wort (Hypericum perforatum)
ITURRIAGA, L.; CONZALEZ, L.; TIMMERMANN, B.N. by capillary electrophoresis with electrochemical
posibilidades de un control botânico analítico de la detection. Electroanalysis, v.17, n.12, p.1091-1096,
hierba de San Juan Hypericum Perforatum L. Revista 2005.
de la Academia Colombiana de Ciencias, v.23, n.88, PERFUMI, M.; MATTIOLI, L.; FORTI, L.; MASSI, M.;
p.455-460, 1999. CICCOCIOPPO, R. Effect of Hypericum perforatum
NABAVIAB, S.F., NABAVIAB, S.M; MOGHADDAMC, CO2 extract on the motivational properties of ethanol in
A.H.; MAHDAVID, M.R.; EBRAHMZADEHD, M.A. alcohol-preferring rats. Alcohol and Alcoholism, v.40,
Nephroprotective effect of aqueous extract of aerial n.4, p.291-296, 2005.
parts of Hypericum scabrum L. Toxicological & PIOVAN, A.; FILIPPINI, R.; CANIATO, R.; BORSARINI,
Environmental Chemistry, v.94, n.4, p.779-785, 2012 A.; MALECI, L.B.; CAPPELLETTI, E.M. Detection of
NATHAN, J.P. Hypericum perforatum (St. Jonh’s Wort): hypericins in the ‘red glands’ of Hypericum elodes by
a non-selective reuptake inhibitor? A review of the ESI-MS/MS. Phytochemistry, v.65, n.4, p.411-414,
recent advances in its pharmacology. Journal of 2004.
Psychopharmacology, v.15, n.1, p.47-54, 2001. PISCITELLI, S.; BURSTEIN, A.H.; CHAITT, D.; ALFARO,
NESHAT, M.; AZARMI, Y.; MEHDI, Z.S.; DOUSTAR, Y.; R.M.; FALLOON, J. Indinavir concentrations and St.
MOUSAVI; G. Effects of Hypericum perforatum (St. John’s wort. Lancet, v.355, n.9203, p.547-548, 2000.
John’s wort) extract on renal function after unilateral PRADEEP, J.N. Hypericum perforatum (St John’s Wort):
ureteral obstruction in rat. African Journal of Pharmacy a non-selective reuptake inhibitor? A review of the
and Pharmacology, v.5, n.4, p.457-461, 2011. recent advances in its pharmacology. Journal of
NEWMAN, D.J.; CRAGG, G.M. Natural products as Psychopharmacology v.15, n.1, p.47-54, 2001.
sources of new drugs over the 30 years from 1981 RAHIMI, R.; NIKFAR, S.; ABDOLLAHI, M. Eficacy and
to 2010. Journal of Natural Products, v.75, n.3, tolerability of Hypericum perforatum in major depressive
p.311–335, 2010. disorder in comparison with selective serotonin reuptake
NÖR, C. Análise química e taxonômica de espécies de inhibitors: A meta-analysis. Progress in Neuro-
Hypericum e avaliação da atividade antiangiogênica. Psychopharmacology & Biological Psychiatry, v.33,
2006. 166p. Dissertação (Mestrado - Área de n.1, p.118-127, 2009.
Concentração em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade RATES, S.M.K. Plants as source of drugs. Toxicon, v.39,
de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do n.5, p.603-613, 2001.
Sul, Porto Alegre. RUSSO, E.; SCICCHITANO, F.; WHALLEY, B.J.;
OBACH, R. S. Inhibition of human cytochrome P450 MAZZITELLO, C.; CIRIACO, M.; ESPOSITO, S.;
enzymes by constituents of St. John’s Wort, an herbal PATANÈ, M.; UPTON, R.; PUGLIESE, M.; CHIMIRRI,
preparation used in the treatment of depression. Journal S.; MAMMÌ, M.; PALLERIA, C.; DE SARRO, G.B.
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Hypericum perforatum: Pharmacokinetic, Mechanism of
v.294, n.1, p.88-95, 2000. Action, Tolerability, and Clinical Drug–Drug Interactions.
OLIVEIRA, A.E; COSTA, D.T. Interações farmacocinéticas Phytotherapy Research, Julho, 2013.
entre as plantas medicinais Hypericum perforatum, SCHULZ, V.; Clinical trials with hypericum extracts
Ginko biloba e Panax ginseng e fármacos tradicionais. in patients with depression--results, comparisons,
Acta Farmacêutica Bonaerense, v.23, n.4, p.567-578, conclusions for therapy with antidepressant drugs.
2004. Phytomedicine. v.9, n.5, p.468-474, 2002.
ORČIĆ, D.Z.; MIMICA-DUKIĆ, N.M.; FRANCIŠKOVIĆ, SILVA, B.A.; FERRERES, F.; MALVA, J.; DIAS, A.C.P.
M.M.; PETROVIĆ, S.S.; JOVIN, E.Đ. Antioxidant activity Phytochemical and antioxidant characterization
relationship of phenolic compounds in Hypericum of Hypericum perforatum alcoholic extracts. Food

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.


606

Chemistry, v.90, n.1-2, p.157-67, 2005. Hypericum perforatum plants in the northwestern United
SIRVENT, T. & GIBSON, D. Induction of hypericins and States. Canadian Journal of Botany, v.79, n.10,
hyperforin in Hypericum perforatum L. in response p.1248-1255, 2001.
to biotic and chemical elicitors. Physiological and WANG, P.; VADGAMA, J.V.; SAID, J.W.; MAGYAR, C.E.;
Molecular Plant Pathology, v.60, n.6, p.311-320, DOAN, N.; HEBER, D.; HENNING, S.M. Enhanced
2002. inhibition of prostate cancer xenograft tumor growth
SZEGEDI, A.; KOHNEN, R.; DIENEL, A.; KIESER, M. by combining quercetin and green tea. The Journal
Acute treatment of moderate to severe depression of Nutritional Biochemistry, v.25, n.1, p.73-80, 2014.
with hypericum extract WS 5570 (St John’s wort): WANG, E.; BARECHI-ROACH, M.; JONHSON, W.W.
randomised controlled double blind non-inferiority trial Quantitative characterization of direct P-glycoprotein
versus paroxetine. British Medical Journal, v.330, inhibition by St. John’s wort constituents hypericin and
n.7490, p.503-508, 2005. hyperforin. Journal of Pharmacy and Pharmacology,
TABASSUM, N.; HAMDANI, M. Plants used to treat v.56, n.1, p.123-128, 2004.
skin diseases. Pharmacognosy Reviews, v.8, n.15, WATKINS, R.E.; MAGLICH, J.M.; MOORE, L.B. et al. A
p.52-60, 2014. crystal structure of humam PXR in complex with the
UZBAY, I.T. Serotonergic anti-depressants and St. John’s wort compound hyperforin. Biochemistry,
ethanol withdrawal syndrome: A review. Alcohol & v.42, n.6, p.1430-1438, 2003.
Alcoholism, v.43, n.1, p.15-24, 2008. WHEATLEY, D. Hypericum in seasonal affective disorder
UZBAY, T.; KAYIR, H.; COŞKUN, I.; ÖZTÜRK, N.; (SAD). Current Medical Research and Opinion,
ÖZTÜRK, Y. Extract of Hypericum perforatum blocks v.15, n.1, p.33-37, 1999.
nicotine-induced locomotor activity in mice. Turkish ZANOLI, P. Role of Hyperforin in the pharmacological
Journal of Pharmaceutical Sciences, v.3, n.1, activities of St. John’s Wort. CNS Drug Reviews, v.10,
p.31-40, 2006. n.3, p.203-218, 2004.
VAN GURP, G.; METERISSIAN, G.B.; HAIEK, L.N.; ZOBAYED, S.M.A.; AFREEN, F., GOTO, E.; KOZAI,
MCCUSKER, J.; BELLAVANCE, F. St John’s Wort T. Plant-environment interactions: accumulation of
or sertraline? Randomized controlled trial in primary hypericin in dark glands of Hypericum perforatum.
car. Canadian Family Physician, v.48, n.5, p.905- Annals of Botany, n.4, v.98, p.793-804, 2006.
912, 2002. ZODI, R. Molecular cloning of benzophenone
VATTIKUTI, U.M.R.; CIDDI, V. An overview on Hypericum synthase from Hypericum calycinum cell cultures
perforatum Linn. Natural Product Radiance, v.4, n.5, and attempts toward transformation of Hypericum
p.368-381, 2005. perforatum. 2011. 114p. Dissertação (Doutorado
VERTULANI, J.; SULSER, F. Action of various em Ciências Naturais) - Instituto de Biologia
antidepressant treatments reduces reactivity of Farmacêutica, Universidade Técnica de Carolo-
noradrenergic cyclic AMPgeneration system in limbic Wilhelmina, Braunschweig.
forebrain. Nature, v.257, p.495–496, 1975. ZOU, Y.; LU,Y.; WEI, D. Antioxidant activity of a flavonoid-
WALKER L.; SIRVENT, T.; GIBSON, D.; VANCE, N. rich extract of Hypericum perforatum L. in vitro. Journal
Regional differences in hypericin and pseudohypericin of Agricultural and Food Chemistry, v.52, n.16,
concentrations and five morphological traits among p.5032-5039, 2004.

Rev. Bras. Pl. Med., Campinas, v.16, n.3, p.593-606, 2014.

Você também pode gostar