ATUALIZAÇÃO Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):202-6

Neuroanatomia do Transtorno de Pânico

Neuroanatomy of Panic Disorder
Marco Andre Mezzasalma,a Alexandre M Valença,a Fabiana L Lopes,a
Isabella Nascimento,a Walter A Zinb e Antonio E Nardia
aLaboratório de Pânico e Respiração. Instituto de Psiquiatria – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil
Versão original aceita em português bLaboratório de Fisiologia Respiratória. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho – Universidade Federal do Rio
de Janeiro, Brasil

Resumo
Objetivos: O Transtorno de Pânico (TP) é um transtorno de ansiedade que permite um estudo comparativo de modelos animais visando à elucidação
dos circuitos cerebrais envolvidos na sua gênese, embora estes ainda tenham sido pouco discutidos.
Métodos: Os autores realizam uma revisão da literatura sobre neurobiologia e neuroanatomia do TP.
Resultados: Uma revisão de dados demonstra a existência de uma “rede de medo”, que tem como ponto principal o núcleo central da amígdala e com-
preende o hipotálamo, o tálamo, o hipocampo, a substância cinzenta periaquedutal, o locus ceruleus e outras estruturas do tronco cerebral. Sua pre-
sença é evidenciada em estudos de modelos animais de estados emocionais e comportamentais, e sua presença e importância podem ser extrapo-
ladas para o TP em humanos.
Conclusão: Esta rede de medo pode permitir que novos avanços e estudos utilizando técnicas de neuroimagem e/ou psicofármacos possam auxiliar
na maior elucidação da circuitos cerebrais do TP.

Descritores: Neurobiologia; Transtorno de pânico; Neuroanatomia; Medo; Ansiedade; Condicionamento (psicologia)

Abstract
Objectives: Animal model studies may allow greater elucidation of the cerebral circuits involved in the genesis of Panic Disorder (PD), but these stu-
dies have not yet been fully analyzed.
Methods: The authors review recent literature on the neurobiology and neuroanatomy of PD.
Results: In this update, the authors present a revision of data that demonstrates the existence of a “fear network”, which has as its main point the cen-
tral nucleus of the amygdale and includes the hypothalamus, the thalamus, the hippocampus, the periaqueductal gray region, the locus ceruleus and
other brainstem structures. Its existence is evidenced in animal studies of emotional and behavioral states, and its presence and importance can be
extrapolated to the study of PD in humans.
Conclusion: This fear network can allow new progresses and studies using neuroimaging techniques and/or psychopharmacological trials, further elu-
cidating the cerebral circuits of PD.

Keywords: Neurobiology; Panic disorder; Neuroanatomy; Fear; Anxiety; Conditioning (psychology)

Introdução trole respiratório; que a ansiedade antecipatória surgia após a ati-

O Transtorno de Pânico (TP) é caracterizado pela ocorrência súbi- vação de estruturas do sistema límbico; e, finalmente, que a esqui-
ta e inesperada de ataques de pânico (AP), que podem ter fre- va fóbica era decorrente da ativação pré-cortical. Esta hipótese,
qüência de vários ataques em um mesmo dia até poucos ataques então, explicava que a medicação atuava através da normalização
ao longo de um ano. Os APs são definidos pela DSM-IV1 como um da atividade do tronco cerebral em pacientes com TP, enquanto a
período de intenso medo ou mal-estar acompanhado de, pelo terapia cognitivo-comportamental trabalharia no córtex.
menos, quatro sintomas somáticos ou cognitivos, como taquicar- Os psicofármacos – especialmente aqueles que afetam a neuro-
dia, palpitações, tremores, dispnéia, sudorese, sensação de estar transmissão serotoninérgica3 – e a terapia cognitivo-comporta-
sufocando, medo de morrer ou de perder o controle, entre outros. mental4 são realmente eficazes no tratamento de pacientes com
Em 1989, Gorman et al2 elaboraram uma hipótese neuroanatômi- TP. As teorias que postulam alterações na reatividade respi-
ca para o TP com o objetivo de explicar como duas terapias dife- ratória5-6 e cardiovascular,7 e que assim implicam em um compro-
rentes – psicofarmacoterapia e psicoterapia cognitivo-comporta- metimento do tronco cerebral, também foram reforçadas.
mental – eram eficazes no seu tratamento. Esta teoria postulava Recentes estudos feitos em pesquisas básicas e pré-clínicas
que o AP se originava de pontos no tronco cerebral que com- realizaram o mapeamento da base neuroanatômica do medo e
preendem a transmissão serotoninérgica, noradrenérgica e o con- estes achados devem ser correlacionados com as hipóteses ante-

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riormente descritas. O resultado desta correlação propõe que o TP exposição ao estímulo condicionado com a mesma resposta
pode compreender as mesmas vias envolvidas no medo condi- autonômica e comportamental que ao estímulo não-condicionado,
cionado em animais, incluindo o núcleo central da amígdala e suas mesmo que este não esteja presente.
projeções aferentes e eferentes, bem como o sistema septo-
hipocampal e o córtex do cíngulo. A rede central do medo
Nosso objetivo é realizar uma atualização da neurobiologia do Atualmente, conseguimos uma maior elucidação dos neurotrans-
transtorno de pânico com base na hipótese neuroanatômica apre- missores e das vias cerebrais necessárias para a aquisição do
sentada por Gorman et al,2 correlacionando-a com os estudos que medo condicionado (vide Figura 1). A informação sensorial para o
foram realizados desde então em pesquisas pré-clínicas e da área estímulo condicionado atravessa o tálamo anterior até o núcleo
básica, principalmente nas áreas do medo e da esquiva. lateral da amígdala, sendo, então, transferido para o núcleo cen-
tral da amígdala.10 O núcleo central da amígdalaatua como ponto
Neuroanatomia do medo central para disseminação de informações, que então coordenam
Um dos maiores desafios da psiquiatria moderna consiste no uso as respostas autonômicas e comportamentais.11-12 Nos trabalhos
de informações avançadas de pesquisas pré-clínicas da neuro- pré-clínicos, projeções da amígdala foram identificadas e rela-
ciência básica. Avanços foram obtidos no desenvolvimento de mo- cionadas com estas respostas. Vias eferentes do núcleo central da
delos animais de estados emocionais e comportamentais, mas não amígdala possuem diferentes destinos: o núcleo parabraquial,
é fácil compreender de que modo um animal, incapaz de expressar produzindo aumento no ritmo respiratório;13 o núcleo lateral do
verbalmente seu estado emocional, pode refletir de forma signi- hipotálamo, ativando o sistema nervoso simpático e causando ati-
ficativa a psicopatologia humana. Isto pode ser uma limitação vação autonômica e descarga simpática;14 o locus ceruleus, resul-
quando tentamos conceber um modelo animal para avaliação de tando em um aumento da liberação de norepinefrina com conse-
depressão ou de psicoses, que dependem da capacidade do qüente aumento na pressão arterial, freqüência cardíaca e
paciente de nos informar verbalmente os sintomas necessários ao resposta comportamental ao medo;15 o núcleo paraventricular do
diagnóstico. hipotálamo, causando aumento na liberação de adrenocor-
Modelos animais podem ser utilizados para estudo da ansiedade ticóides;16 e a substância cinzenta periaquedutal, responsável por
em seres humanos. Os comportamentos de medo, fuga, esquiva e respostas comportamentais adicionais, incluindo comportamen-
respostas semelhantes ao AP ocorrem em toda a filogenia animal. tos de defesa e paralisia postural, que podem ser o equivalente
É praticamente intuitivo que um roedor que evita entrar em uma animal da evitação fóbica.17 As respostas autonômicas, neu-
jaula onde foi anteriormente submetido a um estímulo adverso se roendócrinas e comportamentais que ocorrem durante os APs são
assemelha a um paciente que se recusa a atravessar uma ponte incrivelmente semelhantes aos sintomas que ocorrem nos animais
sobre a qual já sofreu um ataque de pânico. De forma semelhante, como resultado da atividade nestas regiões cerebrais frente ao
um animal apresenta elevação na freqüência cardíaca, pressão estímulo condicionado. Apesar da sobreposição entre as conse-
arterial e liberação de glicocorticóides quando escuta um tom qüências da estimulação das estruturas do tronco cerebral pelo
sonoro que foi anteriormente pareado com um leve estímulo núcleo central da amígdala e os eventos biológicos que ocorrem
adverso, demonstrando várias alterações autonômicas caracterís- durante o AP em humanos ser sugestiva, ela não considera as
ticas de um AP. Entretanto, a analogia entre AP em humanos e o importantes conexões recíprocas entre a amígdala e o tálamo sen-
medo e comportamentos de esquiva nos animais não é perfeita. A sorial, córtex pré-frontal, ínsula e o córtex somatosensorial
maioria dos modelos de estados ansiosos em animais pressupõe primário.18 Deste modo, a amígdala recebe informações sensoriais
o condicionamento (a correlação com a exposição prévia ao estí- diretamente das estruturas do tronco cerebral e do tálamo senso-
mulo adverso), o que não ocorre em nenhum outro transtorno de rial, permitindo, com isso, uma rápida resposta a estímulos poten-
ansiedade – com exceção do transtorno de estresse pós-traumáti- cialmente perigosos; mas também recebe aferências de regiões
co. A incapacidade dos animais de fornecer informações verbais corticais responsáveis pelo processamento e avaliação da infor-
do ponto de vista subjetivo é outra importante limitação ao estudo mação sensorial. Caso haja a ocorrência de um déficit neurocog-
do medo. Além disso, alguns autores postulam que os modelos de nitivo nestas vias de processamento corticais, isso pode resultar
medo animal não refletem estados ansiosos, como Klein,8 que em um erro no processamento de informações sensoriais (sen-
descreve as diferenças biológicas entre medo e as manifestações sações corporais), que é um dos componentes do TP, levando a
dos transtornos de ansiedade em seres humanos. uma ativação inapropriada desta “rede de medo” através de estí-
Mesmo assim, existem aspectos do medo condicionado em ani- mulos excitatórios errôneos para a amígdala. Apesar do papel da
mais que fazem com que sua analogia aos APs seja praticamente amígdala no TP ainda estar no início dos estudos, podemos espe-
irresistível. A análise da neuroanatomia do medo condicionado em cular que pode haver um déficit na transmissão e coordenação de
roedores e outros animais pode nos fornecer dados importantes informações sensoriais “acima” (cortical) e “abaixo” (tronco cere-
que podem servir como base para o estudo em pacientes com TP. bral), resultando em atividade aumentada da amígdala com con-
O paradigma do medo condicionado usado em estudos neuro- seqüente ativação neuroendócrina, comportamental e autonô-
biológicos se origina do trabalho de Pavlov.9 Normalmente, con- mica.
siste na exposição de um animal a um estímulo neutro – um tom No entanto, devemos levar em consideração a freqüência com
sonoro ou um flash luminoso –, ao mesmo tempo em que recebe que os pacientes com TP realmente demonstram ativação neu-
um leve estímulo adverso. O primeiro é chamado de estímulo roendócrina e autonômica durante os APs. Os estudos realizados
condicionado e o segundo de estímulo não-condicionado. Após nesta área são incompletos e, por vezes, contraditórios. Por exem-
várias exposições pareadas, o animal aprende a responder à plo, alguns estudos de monitoramento ambulatorial demonstram

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que há um aumento na freqüência cardíaca19 e respiratória20 todos os centros relevantes do tronco cerebral e de que a mani-
durante APs ocorridos espontaneamente. Apesar de pacientes pulação de projeções específicas do núcleo central da amígdala
com TP responderem à inalação de CO2 com mais ansiedade, APs e para neurônios do tronco cerebral interfere seletivamente com as
aumento da freqüência respiratória do que voluntários normais ou respostas autonômicas reforça este conceito.
pacientes com outros transtornos psiquiátricos,5,21-22 os estudos Outro achado que torna a contradizer a idéia de que existe uma
que foram realizados medindo a proporção da mudança na venti- anormalidade específica no controle autonômico do tronco cere-
lação em relação à mudança na concentração final de CO2 – que é bral no TP é a diversidade de agentes com propriedades biológicas
a medida mais sensível de resposta fisiológica ao CO2 –, encon- distintas que produzem APs em pacientes com TP, mas não em indi-
víduos normais ou pacientes com outros transtornos psiquiátri-
traram resultados conflitantes.23 Apesar de alguns pesquisadores
cos. A lista desses agentes é grande e parece aumentar com o
terem encontrado evidências de hipersensibilidade ao CO2, outros
tempo, incluindo lactato de sódio,26 CO2,22,27-28 ioimbina,29 nora-
encontraram resultados nos quais os pacientes com TP apresen-
drenalina,30 adrenalina,31 dentre outros. Com base na diversidade
tam variações normais desta medida. A elevação do cortisol em
destas substâncias, é difícil concluir qual núcleo anômalo do tron-
pacientes com TP é observada com confiabilidade durante a ante-
co cerebral poderia ser especificamente ativado.
cipação de APs,24 mas não durante o AP.25 Analisando todas estas
Não podemos deixar de levar em consideração os trabalhos de
evidências, podemos concluir que nem todos os APs apresentam
McNaughton,32 Gray,33 Ledoux,34-35 Deakin,36 Graeff37-39 e Blanchard
ativação neuroendócrina e autonômica.
& Blanchard40-41 em modelos animais da organização neural de
Esta conclusão nos permite, então, analisar que, se os APs fossem
mecanismos de defesa e organizados em conceitos como distância
o resultado direto de uma alteração do controle autonômico no
e direção de defesa. De modo sintético, podemos dizer que os
tronco cerebral, teríamos que observar a ativação neuroendócrina
níveis neurais mais inferiores do sistema (especialmente a
e autonômica em todos. Assim sendo, a ativação do tronco cere-
substância cinzenta periaquedutal) controlam respostas de forma
bral seria, provavelmente, uma manifestação da atividade de outra
simples e imediata quando a distância de defesa é muito pequena
área do cérebro. O achado das pesquisas pré-clínicas de que a
(ameaça proximal). Na medida em que esta distância aumenta,
atividade do núcleo central da amígdala inicia a estimulação de
estratégias de defesa mais complexas surgem e são controladas
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por níveis progressivamente superiores do sistema, com o córtex mentais e neurobiológicos permanentes.
do cíngulo representando os níveis mais superiores (ameaça dis-
tal). A evitação ou esquiva defensiva (“medo”) é controlada pela
amígdala e pelo cíngulo anterior. A aproximação defensiva Financiamento: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(“ansiedade”) ocorre quando uma forte tendência de gratificação (CNPq). Processo: 300500/93-9.
entra em conflito com a evitação – caracterizada por elevados Recebido em 23.04.2003
índices de comportamento de avaliação de risco –, que é controla- Aceito em 06.01.2004
da pelo sistema septo-hipocampal e pelo cíngulo posterior. O mo-
delo elaborado por Gray32 sugere que a transmissão colinérgica Referências
ocorra do septo em direção ao hipocampo, enquanto dados de
Degroot & Treit42 sugerem que a transmissão colinérgica proceda 1. American Psychiatric Association. (DSM-IV Diagnostic and statistical
do hipocampo para o septo. Este e outros achados não inviabilizam manual of mental disorders. 4th ed. Washington (DC): American
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de Deakin & Graeff36 de que diferentes neurotransmissores e mo- 3. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM. Clinical utility of the selective serotonin
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variados tipos de ansiedade em diferentes regiões cerebrais. Os 1998;44(9):812-24.
padrões opostos de resposta, observados com o uso de agonistas 4. Welkowitz LA, Papp LA, Cloitre M, Liebowitz MR, Martin LY, Gorman JM.
e antagonistas de receptores serotoninérgicos em diferentes mo- Cognitive-behavior therapy for panic disorder delivered by psychophar-
delos, não são mutuamente excludentes, mas, ao invés disso, su- macologically oriented clinicians. J Nerv Ment Dis. 1991;179(8):473-7.
gerem que os subtipos de receptores serotoninérgicos exercem 5. Papp LA, Martinez JM, Klein DF, Coplan JD, Norman RG, Cole R, et al.
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de medo em diferentes regiões cerebrais. al. Early carbon dioxide challenge test may predict clinical response in
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Conclusão 7. Yeragani VK, Pohl R, Berger R, Balon R, Ramesh C, Glitz D, et al.
O AP se origina de uma rede de medo com sua sensibilidade alte- Decreased heart rate variability in panic disorder patients: a study of
rada, incluindo nesta rede o córtex pré-frontal e do cíngulo, a ínsu- power-spectral analysis of heart rate. Psychiatry Res. 1993;46(1):89-103.
la, o tálamo, a amígdala e as projeções da amígdala para o tronco 8. Klein DF. False suffocation alarms, spontaneous panics, and related con-
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trarmos o agente panicogênico, não estaríamos agindo sobre uma 9. Pavlov IP. Conditioned reflexes: an investigation of the physiological
área autonômica específica do tronco cerebral, mas sim, ativando activity of the cerebral cortex (1927). Edited by Anrep GV. New York: Boyer;
toda a rede de medo; assim, explicaríamos a inconsistência das 1960.
respostas autonômicas e a heterogeneidade de agentes pa- 10. LeDoux JE, Cicchetti P, Xagoraris A, Romanski LM. The lateral amyg-
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agente panicogênico corresponderia a uma ativação não específi- 11. LeDoux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Different projections of the cen-
ca; como todos esses agentes produzem agudamente sensações tral amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of
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físicas incômodas, a hipótese é que eles atuam estimulando uma
12. Davis M. The role of the amygdala in fear and anxiety. Annu Rev
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mulos nocivos. Ao longo do tempo, as projeções do núcleo central 13. Takeuchi Y, McLean JH, Hopkins DA. Reciprocal connections between
da amígdala para centros do tronco cerebral, como locus the amygdala and parabrachial nuclei: ultrastructural demonstration by
ceruleus, região cinzenta periaquedutal e hipotálamo, podem se degeneration and axonal transport of horseradish peroxidase in the cat.
tornar mais ou menos sensível. Também pode haver uma diferença Brain Res. 1982;239(2):583-8.
interindividual na força dessas projeções aferentes. Desse modo, 14. Price JL, Amaral DG. An autoradiographic study of the projections of
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tadas durante o ataque de pânico podem variar de um paciente 59.
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da esquiva fóbica e também o sítio de ação específico de modali- Neuroendocrinology. 1986;42(3):211-7.
dades eficazes de tratamento. O estudo de modelos animais pode 17. De Oca BM, DeCola JP, Maren S, Fanselow MS. Distinct regions of the
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