Farmacologia 1º Etapa

Ângelo Gabrielli – 4º período
Introdução
Terminologia: medicamento > droga > fármaco. São substâncias químicas capazes de alterar os processos dos
sistemas do ser vivo:
 Fármaco: substância química que ainda não se tem conhecimento sobre sua forma de atuação.
 Droga: substância química que é capaz de alterar os sistemas, tendo agora o conhecimento sobre a sua
atuação, que deverá ser passada por teste em tecidos vivos.
 Medicamento: substância química que já está pronta para ser usada no mercado.
 Remédio: conceito amplo, abrange qualquer coisa que faça o indivíduo se sentir melhor. Pode se referir
a um medicamento, mas também a uma massagem, fisioterapia, acupuntura, bênção de um pastor,
preparações caseiras. Em suma, o remédio pode possuir substâncias químicas, mas agora detém um
valor afetivo.
O que é farmacologia?
Farmacologia é a ciência que vai estudar as substâncias químicas que irão interferir na vida do ser vivo. Toda
droga passa por um período de testes conhecido como fase farmacêutica,onde se verifica o comportamento da
droga no organismo humano. Nesse sentido, é estudado o caminho percorrido pela droga desde sua entrada
até sua saída do corpo (farmacocinética) e o mecanismo molecular pelo qual ela age (farmacodinâmica).
Receptores
Receptor é o mesmo que alvo de ação da droga ou uma molécula de reconhecimento para um mediador químico
através do qual uma resposta é traduzida. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfícies
das células, mas também podem estar localizados nos compartimentos intracelulares específicos, como o
núcleo. Com poucas exceções, os fármacos agem nas proteínas-alvo a saber: receptores, enzimas, canais iônicos
e carregadores ou transportadores.
Características
 Especificidade:
A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos
individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos. Entretanto, nenhum fármaco é
completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a
substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento
de efeitos colaterais.
 Sítio ou local de interação

 A interação droga receptor é feita através de ligações químicas
Tipos de receptores
 Canal iônico: terão drogas que poderão abrir ou fechar esse canal. Exemplos: lidocaína,
nifedipina.
 Transportador: exemplo: Omeprazol.
 Enzima: enalapril ou captopril.
 Receptor: estrutura proteica que só atua sobre determinada substância. Exemplo: receptor
de morfina.
Interação droga – receptor
Ligações químicas
As ligações químicas na interação droga – receptor podem ser de dois tipos:
 Forte ou irreversível: D(droga) +R(receptor)  D-R (não- ativo)  D-R*(ativo).Em ligações

químicas fortes, o receptor e a droga são excretados porque a ligação não é desfeita devido a
sua força. Ex: Aspirina ou acetil salicílico (AAS).
 Fraca ou reversíveil: D+R ↔ D-R (não –ativo) ↔ D-R*(ativo). Nesse caso, a ligação droga-
receptor é reversível, e somente a droga é excretada.
Afinidade
A facilidade de interação da droga com o alvo(receptor) é chamada de afinidade. Quando a afinidade é
alta, a formação do complexo droga- receptor é rápida. Isso vai interferir diretamente na velocidade do
efeito do remédio.
A afinidade de uma substância ao seu receptor e a sua atividade intrínseca são determinados pela
estrutura química. Pequenas alterações na estrutura da molécula podem resultar em grandes mudanças
nas propriedades farmacológicas.
Eficácia
Pode ser entendida como a capacidade do complexo formado droga - receptor sair do estado “não
ativo” para o estado “ativo” ou ainda, como a capacidade de um fármaco de se ligar a um receptor e
gerar uma resposta celular. Ela pode ser mensurada de 0 a 1, sendo:
 0 = antagonista. O complexo permanece no estado não ativo.
 1= agonista. O complexo droga- receptor vai para o estado ativo.
Eficácia Classificação
1 Agonista total ou pleno
0,8 Agonista parcial
0 Antagonista
A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade, ao passo que a
tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada por sua eficácia.
Antagonista
O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação e, em consequência, impede que um
agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação antagonista do receptor. Em suma, a
droga antagonista é uma substância que interage com o receptor, forma o complexo D-R e mantém ele
no estado não ativo. Atua principalmente fechando um canal. Ex: Omeprazol e lidocaína.
Na maioria dos casos, o antagonismo resulta da competição com um antagonista pelo mesmo sítio de
ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintópica), mas também pode ocorrer por
interação com outros sítios do receptor (antagonismo alostérico), por combinação com o agonista
(antagonismo químico) ou por antagonismo funcional com inibição indireta dos efeitos celulares ou
fisiológicos do agonista.
Obs: O antagonista de histamina compete com o agonista para que diminua o número de complexo
droga receptor ativado. Dessa forma, ele impede a piora do quadro. Diferentemente do agonista
inverso, o antagonista se liga no receptor.
Agonista
É uma substância que interage com o receptor, forma o complexo D- R e leva esse para o estado ativo.
Ele age abrindo um canal. Ex: adrenalina. Ainda, as drogas agonistas podem ser classificadas em: totais,
parciais e inversas.
 Agonista parcial é aquela droga que interage com o receptor, só que mesmo aumentando a sua
concentração, ela não gera resposta em todos os sítios porque se auto regula e não desencadeia
uma resposta máxima.
 Agonista inverso age interagindo com o complexo ativo, e o traz para o estado não ativo. Dessa
forma, ele diminui a atividade do complexo. Pode –se afirmar que esse tipo de droga melhora
e impede a piora do quadro. Também pode ser classificado em agonista parcial ou total.
Potência
Potência é a quantidade de droga (concentração) que está sendo necessária para gerar 50% do efeito
farmacológico. Dessa forma, um agonista parcial pode ser mais potente do que um agonista total.
A maioria das drogas não chegam a 50% de eficácia, porque um pequeno aumento na dosagem pode
gerar grandes mudanças. Nesse sentido, um agonista parcial na vista clínica pode ser mais seguro já que
além dos efeitos desejados ainda há os efeitos colaterais no organismo.
A potência de uma droga só pode ser mensurada quando se compara com outra que possui o mesmo
efeito.
O fármaco X é mais potente que o fármaco y, pois foi necessária uma menor concentração para atingir
50 % do efeito farmacológico.
Curva dose- resposta
A curva dose resposta pode ser de dois tipos:
 Gradual: a medida em que se aumenta a dose, o efeito farmacológico também aumenta até
um limite, que corresponde a quantidade de receptor saturado. A maior parte dos
medicamentos, apresenta essa curva.
 Quantal: a droga necessita de uma dose mínima para que o efeito ocorra. É possivel se fazer
uma analogia com o potencial de ação nos neurônios, ou seja, ou esse potencial ocorre ou não
ocorre. Não há efeito em menores dosagens. A maior faixa representada no gráfico,
corresponde a dose estipulada pela indústria famacêutica em que se percebe efeito
farmacológico. As pessoas que distoam da faixa central, provavelmente apresentam uma faixa
de peso acima daquilo que foi estipulada como padrão. Nesse caso, devem procurar outros
medicamentos para atingir o efeito farmacológico desejado, como contraceptivos.
Variabilidade farmacodinâmica – Farmacodinâmica individual e

populacional
Dose efetiva 50% ou dose eficaz mediana: é aquela dose que gera resposta farmacológica esperada
em 50 % da população.
Dose efetiva 99%: é aquela dose que gera resposta farmacológica esperada em 99% da população.
Efeito tóxico e letal (DT ou DL 50%): é aquela dose que gera um efeito tóxico e/ou letal em 50% da
população.
Efeito tóxico e letal (DT ou DL 100%): é aquela dose que gera um efeito tóxico e/ ou letal em 100% da
população.
Faixa terapêutica ou janela terapêutica: é uma faixa onde se apresenta efeito farmacológico e não há
toxicidade, ou seja, se trata de uma margem que pode ser prescrita para o paciente. Quanto maior a
distância entre a dose efetiva e dose de toxicidade, maior a segurança apresentada.
Indice terapêutico: dose letal 50%/ dose efetiva 50 %. Quanto maior o valor, maior a distância entre e
a dose letal e a dose efetiva, ou seja, pode- se aumentar a dose com maior tranquilidade. Esse índice
é usado apenas para drogas que tem um potencial letal. Entretanto, alguns autores consideram que o
indice terapêutico pode também ser usado para toxicidade dependo do quadro do paciente. Por
exemplo: paciente apresenta um nefropatia e a toxicidade agride os rins. Esse indice tóxico pode vir a
se tornar letal.
Margem de segurança: É a margem entre a doses terapêutica e letal de uma droga, ou seja, é a faixa
onde se pode usar uma droga que apresenta letalidade, onde há uma dosagem para efeito
farmacológico e não se chega a dose letal.
Nivel plasmático efetivo (NPE) ou Concentração mínima efetiva (CME): é quantidade mínima de
droga na corrente sanguínea capaz de provocar resposta farmacológica. O efeito da droga dura até o
momento em que a dosagem fica abaixo do NPE e começa a surtir efeito quando a concentração está
acima ou no nivel do NPE.
Concentração máxima tolerada: é a quantidade máxima de droga tolerada pelo organismo. Se essa
concentração for ultrapassada, provoca efeito tóxico.
Tempo de meia vida: tempo gasto para a concentração plasmática da droga cair a metade.
Posologia: é a dose da droga admnistrada por uma unidade de tempo determinada/ horas/ dias
Dose: é a quantidade de droga administrada.
Biodisponibilidade: é a fração de um fármaco administrado que é levado a circulação sistêmica.
Bioequivalência: quando um fármaco pode ser substituído por outro sem consequências clínicas
adversas.
Estado de equilíbrio estável: indica quando o fármaco atinge a concentração terapêutica.

Terminologia das interação entre fármacos
A interação entre fármacos ocorre quando há dois ou mais fármacos sendo usados simultaneamente.
A administração de dois ou mais fármacos resulta em:
Aumento da resposta farmacológica:
-Sinergismo de soma ou adição: a resposta gerada é exatamente a soma das respostas individuais dos
medicamentos.
-Sinergismo de potenciação: a resposta gerada é maior que a soma dos efeitos das drogas
individualmente.
Diminuição da resposta farmacológica:
- Antagonismo: ocorre quando há diminuição da resposta farmacológica das drogas unidas quando
comparadas com as resposta das drogas individuais. Há varios tipos de antagonismo:
 Antagonismo químico: Quando tenho duas ou mais substãncias (agonista e antagonista) que
combinam entre si em solução e envolve uma interação quimica direta de modo que o efeito
da droga agonista é perdido. Ex: quelantes e metais pesados.
 Antagonismo farmacocinético:Ocorre quando o antagonista reduz efetivamente a
concentração da droga ativa em seu sítio de ação. Ex: aumento do metabolismo hepático da
varfarina pela ação do fernobarbital. No estudo dirigido, a ação do laxante e do diurético é um
antagonismo farmacocinético.
 Antagonismo funcional ou fisiológico: Refere- se a interação de dois agonistas que atuam
independente uma da outro (receptores diferentes que estão no mesmo local), mas causam
efeitos opostos. Ex: ação da aceticolina e adrenalina sobre o coração.
 Antagonismo competitivo: diferentemente do antagonismo fisiológico, haverá duas drogas
que atuarão no MESMO receptor. Entretanto, uma das drogas é agonista e a outra é
antagonista. Há dois tipos de antagonismo competitivo:
-Antagonismo competitivo reversível: a droga antagonista se liga ao receptor por meio de uma
ligação fraca, capaz de ser reversível, mas impedindo a ligação de um agonista.
- Antagonismo competitivo irreversível: se a ligação é covalente (forte), a combinação do antagonista

com o receptor não é desfeita com facilidade e o antagonista é denominado “irreversível”.
 Antagonismo não competitivo: É quando o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de

eventos que leva a produção de resposta pelo agonista. Ex: verapamil e nifedipina. Nesse caso,
deve haver uma droga antagonista e uma agonista que atua sobre receptores diferentes. Ele
abrange os antagonismos químicos, farmacocinéticos e fisiológicos.
Dessensibilização dos receptores
 Taquifilaxia ou dessensibilização: A administração repetida ou contínua de um agonista (ou

um antagonista) pode causar alterações na responsividade do receptor. Para evitar possíveis
lesões às células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciando morte celular), vários
mecanismos se desenvolveram, buscando proteger a célula da estimulação excessiva.
Quando um receptor é exposto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se
torna dessensibilizado, resultando em diminuição do efeito. Esse fenômeno, denominado
taquifilaxia, é devido à fosforilação ou a evento químico similar que torna o receptor da
superfície celular não responsivo ao ligante. Além disso, os receptores podem ser
dessensibilizados (down-regulated) por internalização ou sequestro no interior da célula,
ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. Esses receptores podem ser
reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; ou, de modo alternativo,
podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis.
A exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar em sensibilização (up-
regulation), na qual receptores de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número
total de receptores disponíveis. A sensibilização de receptores torna a célula mais sensível aos
agonistas e mais resistente ao efeito dos antagonistas.
 Refratariedade: Alguns receptores, particularmente os canais iônicos, exigem um tempo
finito após a estimulação antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase de
recuperação, diz-se que são “refratários”
Farmacocinética
É o estudo do movimento da droga no organismo, desde a sua entrada, dependente da via de

administração, até a saída do organismo.
Parâmetros farmacocinéticos
1- Vias de administração
2- Absorção
3- Biodisponibilidade
4- Distribuição
5- Metabolismo
6- Excreção
Vias de administação
Em geral, existem algumas opções de vias pelas quais um agente terapêutico pode ser administrado e,
por esta razão, o conhecimento das vantagens e desvantagens das diferentes vias de administração é
fundamental.
Via oral
A ingestão oral é o método mais comumente usado para

administrar os fármacos. Também é o mais seguro,
conveniente e econômico. Suas desvantagens são a absorção
limitada de alguns fármacos em função de suas características
(hidrossolubilidade reduzida ou permeabilidade baixa das
membranas), vômitos causados pela irritação da mucosa GI,
destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou
pelo Ph gástrico baixo, irregularidades na absorção ou
propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e
necessidade de contar com a colaboração do paciente. Além
disso, os fármacos presentes no trato GI podem ser
metabolizados por enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do
fígado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica. Cerca
de 70 % do medicamento administrado por via oral chega à
corrente sanguínea.
Via sublingual
A absorção pela mucosa oral tem importância especial para

alguns fármacos, apesar do fato de a superfície disponível para
a absorção ser pequena. A drenagem venosa da boca dirige-se
a veia cava superior e isto provoca um desvio da circulação porta e, deste modo, protege o fármaco
do metabolismo rápido causado pela primeira passagem pelos intestinos e fígado.
Via transdérmica
Nem todos os fármacos penetram facilmente pela pele intacta. A absorção daqueles que o fazem
depende da superfície sobre a qual são aplicados e de sua lipossolubilidade, pois a epiderme se
comporta como uma barreira lipídica. Entretanto, a derme é livremente permeável a muitos solutos.
Por esta razão, a absorção sistêmica dos fármacos ocorre mais facilmente pela pele que sofreu
abrasão, queimadura ou desnudamento. Inflamação e o outros distúrbios que aumentam o fluxo
sanguíneo cutâneo também ampliam a absorção. Além disso, a absorção pela pele pode ser ampliada
pela suspensão do fármaco em um veículo oleoso e pela fricção desta preparação na pele. Essa via é
usada com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o fármaco antianginoso
nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a
interrupção do hábito de fumar.
Via retal
Cerca de 50% do fármaco que é absorvido pelo reto passará pelo fígado. Por essa razão, a amplitude
do metabolismo hepático da primeira passagem é menor do que com a preparação oral. Entretanto, a
absorção retal pode ser irregular e incompleta e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa
retal.
Via endovenosa ou intravenosa
Os fatores limitantes da absorção são anulados pela injeção

intravenosa dos fármacos em solução aquosa, porque a
biodisponibilidade é completa e rápida, ou seja 100% do
medicamento injetado chega á corrente sanguínea. Além disso,
a liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão
e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via.
Entretanto, o paciente pode ter reações indesejáveis porque o
fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no
plasma e nos tecidos.
Via subcutânea
A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os

fármacos que não causam irritação dos tecidos. Caso contrário,
pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos.
Em geral, a taxa de absorção após a injeção subcutânea de um
fármaco ocorre por difusão simples e, é suficientemente
constante e lenta para produzir um efeito prolongado.
Via intramuscular
Os fármacos em solução aquosa são absorvidos muito rapidamente após a injeção intramuscular,
mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da injeção. A absorção ocorre por difusão simples
e pode ser modulada até certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exercício. Devido a
vasodilatação, o banho quente acelera a absorção dos fármacos aplicados. A taxa de absorção é
particularmente mais lenta nas mulheres depois da injeção no glúteo maior. Isso se deve à distribuição
diferente da gordura subcutânea nos homens e nas mulheres e ao fato de que a gordura é menos
perfundida. Ainda, se o fármaco for injetado em solução oleosa, a absorção resultante depois da
injeção intramuscular será lenta e constante.
Via pulmonar (inalação oral ou nasal)
As vias inalatórias oral e nasal asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da
membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos são quase
tão rápidos como os da injeção intravascular em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns
anestésicos) e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são administrados por inalação. Esta
via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (como asma
ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administrado diretamente no local de ação,
minimizando, assim, os efeitos sistêmicos.
Via tópica
A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol
em pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos.
Absorção
Absorção é a transferência do fármaco do seu local de administração até a corrente sanguínea. No
caso das preparações sólidas, a absorção depende inicialmente da dissolução do comprimido ou da
cápsula, que então libera o fármaco.
A absorção pelo trato GI é determinada por fatores

como área disponível à absorção, fluxo sanguíneo na
superfície absortiva, estado físico (solução,
suspensão ou preparação sólida) e hidrossolubilidade
do fármaco e sua concentração no local de absorção.
Com os fármacos administrados em preparação sólida,
a taxa de dissolução limita sua absorção,
principalmente dos que são pouco hidrossolúveis.
Como a maior parte da absorção do fármaco pelo trato
GI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada
quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada
mais lipofílica. De acordo com o conceito de PH-
partição poderíamos prever que os fármacos que são
ácidos fracos seriam mais bem absorvidos pelo
estômago (PH de 1 a 2), do que pelos segmentos proximais do intestino (PH de 3 a 6) e vice-versa para
as bases fracas. Contudo, o epitélio do estômago será recoberto por uma espessa camada de muco e
a área disponível para a absorção é pequena, já as vilosidades do intestino proximal oferecem uma
superfície extremamente ampla para a absorção. Por essa razão, a taxa de absorção de um fármaco
pelo intestino será maior que o do estômago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em
sua forma ionizada no intestino e na forma não ionizada no estômago. Portanto, qualquer fator que
acelere o esvaziamento gástrico (posição de decúbito lateral direito) provavelmente aumentará a taxa
de absorção do fármaco.
Mecanismos para atravessar as barreiras celulares

- Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração
através da membrana que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fármaco se
move da região de concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve
transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos
é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares
através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das
membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
- Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras
transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou
moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas
de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode
ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.
- Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos
específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de
metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses
transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela
hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP). Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de
concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com
concentração mais elevada.
-Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos
excepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de
moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da
vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose para
secretar substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas.
Fatores que interferem na absorção

- Peso molecular: fármacos menores tem maior
permeabilidade na membrana plasmática.
- coeficiente de partição octanol/água: quanto maior o
coeficiente, maior a lipossolubilidade da droga. Isso
depende da composição do fármaco.
- Coeficiente de difusão do fármaco
- A forma farmacêutica e o grau de compactação do
princípio ativo: fármacos líquidos serão melhores
absorvidos que sólidos.
- Área de membrana: quanto maior a área de membrana
do órgão, maior a absorção.
- Diferença de concentração: quanto maior a diferença de
concentração entre o sangue e o local adminstrado, maior
a difusão do medicamento.
- Lesão: com um número menor de camadas no tecido
mediante a uma lesão, a absorção será mais rápida.
Quando há presença de secreção na ferida, esse líquido
pode interferir na composição do medicamento.
- Ph local
Caráter ácido ou básico dos medicamentos
As drogas podem ser anfipáticas, ou seja, apresentam característica polar e apolar ao mesmo tempo.
Isso é medido pelo coeficiente bipartição octanol (óleo)/água. Em que “1” significa que há as
características polares a apolares se equiparam. Além disso, maioria das drogas são ácidos fracos ou
bases fracas.
Os ácidos fracos apresentam a seguinte fórmula:
HA (forma molecular) ↔ H+ + A – (forma ionizada).

Em seu estado não ionizado ou molecular, o ácido apresenta maior lipossolubilidade, tendo mais
facilidade em atravessar a membrana plasmática. Já em sua forma ionizada, o ácido se torna mais
hidrossolúvel e perde sua capacidade de permear a membrana.
No estômago e início do intestino (PH 1 a 3) haverá o predomínio da forma molecular, pois há maior
concentração de H+ disponível no suco gástrico deslocará o equilíbrio da equação no sentido da forma
não ionizada, como demonstrado na figura abaixo:
Dessa forma, em PH ácido, os fármacos ácidos apresentam elevada absorção pois a sua forma
predominante será a molecular, a qual possui permeabilidade na membrana plasmática. No plasma
(PH 7,4), o equilibrio será deslocado para a direita, na formação de formas iônizadas, tornando esses
ions “aprisionados” no sangue , impedindo sua volta. Ainda, nas porções finais do intestino (PH 5 a 6),
haverá predomínio da forma ionizada da droga, que tem maior dificuldade na absorção.
As drogas básicas apresentarão a seguinte fórmula:

BH+ (forma molecular) ↔ H+ + B (forma ionizada).
Para a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas
a BH+ protonada não consegue. Dessa forma, o seu mecanismo de absorção será exatamente o
contrário dos fármacos ácidos,onde a sua melhor absorção ocorrerá no intestino (predominância da
forma molecular) e menor absorção no estômago (presença maior da forma ionizada).
Biodisponibilidade
É um termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de
ação, ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chega ao seu local de ação. Por exemplo,
um fármaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiro pelo trato gastrointestinal, mas
a absorção final pode ser limitada pelas características da preparação do fármaco, por suas
propriedades físico-químicas, pelo metabolismo intestinal e pela transferência do fármaco de volta ao
lúmen intestinal por ação dos transportadores. Em seguida, o fármaco absorvido passa pelo fígado,
onde podem ocorrer metabolismo e excreção biliar antes que ele chegue à circulação sistêmica. Por
essa razão, uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada no
intestino e no fígado, antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuída para seus locais de
ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a
biodisponibilidade será reduzida significamente e a droga se altera e se torna inativa, o que é
conhecido como efeito de primeira passagem. Outro fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos,
podem influenciar a biodisponibilidade, e a escolha da via de administração de um fármaco deve
basear-se no conhecimento dessas condições.
Efeito de primeira passagem
Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como metabolismo pré-sistêmico ou efeito

de primeira passagem) é um fenômeno do metabolismo dos fármacos no qual a concentração do
fármaco é significantemente reduzida (e inativada) pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica.
Após um fármaco ser ingerido, ele é absorvido pelo sistema digestivo e entra no sistema porta
hepático. Antes de atingir o resto do corpo, ele é carregado através da veia porta hepática para
o fígado. O fígado metaboliza muitos fármacos por possuir um sistema enzimático, às vezes de tal
maneira que somente uma pequena quantidade de fármaco ativo é lançado a partir do fígado em
direção ao resto do sistema circulatório do corpo. Essa primeira passagem pelo fígado diminui
significativamente a biodisponibilidade do fármaco. Vias de administração alternativas podem ser
usadas, como intravenosa, intramuscular, sublingual e transdérmica. Estas vias evitam o efeito de
primeira passagem pois permitem que o fármaco seja absorvido diretamente na circulação sistêmica.
Alterações na biodisponibilidade x bioequivalência

Dois fármacos são bioequivalentes quando apresentam o mesmo princípio ativo, mesma potência,
concentração, dose e via de administração e biodisponibilidade. Entrentato, alterações na
biodisponibilidade de um fármaco, em virtude de características físicas da droga, forma do cristal,
tamanho da partícula afetam a dissolução da droga, a taxa e o grau de absorção do fármaco. Além
disso, efeito de primeira passagem e mudanças na metabolização também alteram a
biodisponibilidade do fármaco.
Distribuição
Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os

líquidos intersticiais (extracelulares) e intracelulares. Esse processo depende de alguns fatores
fisiológicos e das propriedas físico-químicas específicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo
sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual determinam a taxa de liberação e a
quantidade potencial de fármaco distribuído aos tecidos.
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do
fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta
e esta segunda fase de distribuição pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a
concentração do fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo.
Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre
de modo rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos
capilares. O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação
relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limita a concentração
do fármaco livre.
Proteínas plasmáticas
Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas, porque não são
solúveis no plasma. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a alfa 1
glicoproteína ácida liga-se aos fármacos básicos. Em geral, essa ligação é reversível, embora algumas
vezes possam ocorrer ligações covalentes dos fármacos reativos, como agentes alquilantes.
Cada mólecula de albumina tem dois sítios para ligações de fármacos
Em suma, o fármaco exerce seu efeito quando está na forma livre. A droga livre se difunde para o
tecido, já que a droga associada a proteína não tem essa capacidade e não consegue se associar ao
receptor. Dessa forma, quanto maior a associação com proteínas plasmáticas, maior o tempo da
droga no sangue e maior a duração do efeito farmacológico, porque em um determinado momento
a droga se tornará livre ao se desligar da proteína.
A droga nos diferentes compartimentos estabelece o equilíbrio entre droga livre e droga ligada
Na interação entre duas drogas, há competição pela ligação à proteína plasmática, o que aumenta a
quantidade de droga livre e consequentemente, o efeito farmacológico.
A fração de todo fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela concentração do
fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco.
A amplitude da ligação às proteínas plasmáticas também pode ser afetada por fatores relacionados
com a doença. Por exemplo, a hipoalbuminemia secundária á doença hepática grave ou à síndrome
nefrótica diminui a ligação proteica e aumenta a fração livre. Além disso, os distúrbios que causam
uma resposta da fase aguda (p. ex: câncer, artrite, infarto do miocárdio e doença de Crohn) aumentam
os níves de alfa 1 glicoproteína acída e ampliam a ligação dos fármacos básicos.
É importante ressaltar que a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração
nos tecidos e em seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos
dois lados das membranas. Por essa razão, depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a
concentração de fármaco ativo (livre) no líquido intracelular é igual a concentração plasmática.
Volume de distribuição (questão de prova)
A distribuição pode ser avaliada pelo volume de distribuição, que se dá pela fórmula:
Quanto maior o volume de distribuição, maior a presença do fármaco no tecido, menor a

concentração da droga no sangue, maior a interação com o receptor e portanto, maior o seu efeito
farmacológico. Entretanto, maior a sua toxicidade também.
Quanto menor o volume de distribuição, menor a presença do fármaco no tecido, maior a
concentração no sangue e menor o seu efeito farmacológico. Contudo, menor a sua capacidade tóxica.
Compartimentos orgânicos os quais os fármacos são capazes de acumular
- Tecidos: Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as
detectadas no líquidos extracelulares e no sangue. Por exemplo, durante o uso prolongado do
antimalárico quinacrina, a concentração do fármaco no fígado pode ser milhares de vezes maior do
que o nível sanguíneo. Essa acumulação é atribuida mais comumente à ligação tecidual. Em geral, a
ligação tecidual dos fármacos ocorre com componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou
proteínas nucleares e é geralmente reversível. Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar
ligada dessa forma e funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo
tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea.
- Tecido adiposo: Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura
neutra. Por essa razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório para fármacos
lipossolúveis. Por exemplo, até 70% do tiopental podem estar presentes na gordura corporal cerca de
3 horas depois da administração, quando as concentrações plasmáticas são inexpressivas e não há
efeitos anestésicos detectáveis. O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação
sanguínea é relativamente escassa.
- Ossos: tetraciclinas acumulam-se nos ossos e dentes pela alta afinidade pelo cálcio.
Tranferência placentária dos fármacos
A transferência dos fármacos pela placenta tem importãncia fundamental, porque alguns compostos
podem causar anomalias no desenvolvimento do feto. A lipossolubilidade, a extensão da ligação
plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são deteminantes gerais importantes
na transferência dos fármacos pela placenta. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o
materno (ph de 7,0- 7,2 versus 7,4) e, por esta razão, há sequetro iônico dos fármacos básicos.
Redistribuição
A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por
metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local
de ação para outros tecidos ou locais.
Metabolismo ou biotransformação
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas biológicas
e o acesso subsequente aos locais de ação dificultam sua excreção do organismo. O metabolismo dos
fármacos e outros compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial a sua
eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades biológica e farmacológica. Em
geral, as reações do metabolismo geram metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados
pelo organismo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica
potente ou propriedades tóxicas.
Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados principalmente

no fígado (seu principal sistema enzimático é citrocromo P 450 – super família de enzimas), embora
todos os tecidos examinados tenham alguma atividade metabólica. Outros órgãos com função
metabólica significativa são o trato GI (presença de MAO – mono amino oxidase), os rins e os pulmões.
Em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos é encontrada no retículo
endoplasmático liso e citosol, embora o metabolismo dos fármacos também possa ocorrer nas
mitocôndrias, no invólucro nuclear e na membrana plasmática.
O metabolismo dos fármacos são classificados em dois tipos: reações de funcionalização da fase 1 e
reações de biossíntese da fase II (conjugação).
Reações de fase I
As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre
nas reações de hidrólise, oxidação ou redução. Em geral, as reações da fase I resultam na perda da
atividade farmacológica. Em casos raros, o metabolismo está associado a alteração da atividade
farmacológica.
Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a
quantidade de substância ativa que chega ao local de ação. Os pró-farmácos inativos são convertidos
em metabólitos biologicamente ativos, em geral por hidrólise de uma ligação éster ou amida.
Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações de fase I estão localizados principalmente no retículo
endoplasmático. Essas reações do metabolismo são realizados pelas CYPs (isoformas do citrocromo
P450 - é o principal catalisador das reações de biotransformação de fármacos. São conhecidas cerca
de 57 famílias do citocromo P450).
Reações de fase II
Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins.
Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados. As reações
de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo fucional do
composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou
acetato formados pelos processo endógenos e produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel
e terapeuticamente inativo. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados
rapidamente na urina e nas fezes. Os sistemas enzimáticos envolvidos na fase II são
predominantemente citosólicos.
Como apresentado no esquema, alguns fármacos não passam pelo processo de biotransformação.
Outros passam somente pela fase 1, enquanto outros sofrem apenas a fase 2. Ainda, fase 2 pode
ocorrer antes da fase 1 e vice-versa. (questão de prova)
Consequências da biotransformação ou metabolismo

- Converter pró-droga (omeprazol)
- Obter metabólitos mais ativos (clorafenicol)
- inativar a droga e torna-la hidrossolúvel. A droga entra lipossolúvel,
apolar e molecular e após o processo de biotransformação se torna
hidrossolúvel, polar e iônica.
Fatores que interferem na biotransformação

 Indução enzimática: aumentam a síntese das enzimas do
citocromo P450. Isso resulta no aumento da biotransformação
de fármacos e pode levar a reduções significativas nas
concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, com
concomitante redução do efeito farmacológico.
 Inibição enzimática: diminuem a síntese das enzimas do citocromo P450
 Genéticos: As enzimas P450 exibem considerável variabilidade genética entre indivíduos e
grupos raciais. Variações na atividade de P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco
de efeitos adversos.
  Doenças hepáticas: hepatite, hepatopatia alcoólica, cirrose, hepatocarcinomas geram
alterações na biotransformação hepática dos fármacos.
 Idade: recém nascidos apresentam metabolismo mais lento que os adultos (reações da fase
II tem pouca atividade no feto). Já em idosos há redução na massa, atividade enzimática, fluxo
sangüíneo no fígado, o que diminui a capacidade metabólica.
 Interação medicamentosa: a administração concomitante de 2 ou mais fármacos pode alterar
a depuração de um deles se houver interação.
 Diferenças raciais que apresentam complexos enzimáticos que se comportam de formas
variadas no metabolismo da droga
 Sexo
 Restrições alimentares
Tempo de meia – vida

Tempo necessário para reduzir a concentração plasmática de uma droga no organismo em 50%. A
partir da 5º meia vida se entende que o fármaco foi praticamente eliminado do plasma.
Cinética da biotransformação (Questão de prova)

  Cinética de primeira ordem ou linear: a velocidade de remoção da droga do organismo é
proporcional à concentração plasmática da mesma. Quanto mais droga, maior a velocidade
de excreção devido a diferença de concentração entre sangue e tecido. Isso indica que uma
fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada meia-
vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética de primeira ordem também é referida como
cinética linear. A maioria das substâncias obedece a essa cinética.
  Cinética de ordem zero: algumas poucas drogas (etanol por ex.). Uma quantidade constante
de fármaco é biotransformada por unidade de tempo. A velocidade de eliminação é
constante e independe da concentração do fármaco.
Excreção
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos
em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os
compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos
lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.
O rim é o orgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. As substâncias
excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram
absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato
intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção pulmonar é importante principalmente para a
eliminação dos gases anestésicos.
Excreção renal
É feita pelos rins por meio da filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva:
 Filtração glomerular: 20% da eliminação da droga é feita por filtração glomerular. Ela possui
limitação pois filtra apenas moléculas com tamanho inferior a 20. 000 Da, ou seja, moléculas
pequenas. Outra informação importante é que a albumina não é filtrada. Dessa forma, os
fármacos ligados à albumina não conseguem ser excretados.
 Secreção tubular: É a eliminação dos fármacos que não sofreram filtração glomerular. Utiliza
um mecanismo de transporte ativo, por meio de um transportador de membrana dos túbulos
renais (diferente para substâncias ácidas e básicas) que faz a passagem da corrente sanguínea
para a luz dos túbulo renais para a sua eliminação. Esse processo ocorre nos túbulos
contorcidos proximais. Ele tem a capacidade excretar tanto moléculas grandes quanto
aquelas ligadas as protéinas.
 Reabsorção tubular passiva: Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido
distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro,
pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH
da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar
a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral,
ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de bases
fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão
iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido
fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado,
diminuindo, assim, a sua reabsorção.
A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do
lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do
espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados
basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II
(descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para
fora do lumen renal
Excreção biliar e intestinal

A excreção ocorre principalmente com fármacos lipossolúveis que não sofrem biotransformação. Os
fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no trato GI durante o processo digestivo. Em
seguida, os fármacos e metabólitos podem ser reabsorvidos do intestino de volta ao corpo
prolongando seu efeito, o que é conhecido como reciclagem entero-hepática.
Outras vias ou vias secundárias

A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. A
eliminação por essas vias depende principalmente da difusão da forma lipossolúvel não ionizada dos
fármacos pelas células epiteliais da glândulas e depende do PH.
Influência do PH na eliminação dos fármacos
Como já foi citado anteriormente, a maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, sendo
que a sua forma molecular é lipofílica e sua forma ionizada é hidrofílica. Nesse sentido, um ácido fraco
será mais rapidamente eliminado em uma urina de caráter básico, pois essa interação deslocará o
equilíbrio no sentido da formação de íons (H+ A-). Em contrapartida, esse mesmo fármaco terá uma
dificuldade na eliminação em urinas ácidas, pois a sua forma predominante será a molecular
(lipossolúvel - HA) que não se dissolve com facilidade em meios aquosos.
No tratamento das intoxicações farmacológicas, a excreção de alguns fármacos pode ser acelerada
pela alcalinização ou acidificação apropriada da urina. O efeito é mais intenso para ácidos e as bases
fracas com valores de Pka na faixa do Ph urinário (5 a 8).
Depuração corporal total

A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração,
sendo usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as depurações dos órgãos
biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemente, são os principais órgãos de eliminação.
O fígado também contribui na depuração dos fármacos por meio da biotransformação e/ou excreção
na bile. A depuração total é calculada usando-se a seguinte equação:
Farmacodinâmica
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as

influências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria
dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com
receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na
superfície ou no interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia
alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um
processo denominado transdução de sinal.
A maior parte das drogas atua com a interação sobre o receptor. Uma
exceção, é o antiácido que age sob o Hcl estomacal.
Trandução de sinal
As ações de um receptor podem ser exercidas no seu alvo celular, na proteína
efetora ou ser transmitida a alvos celulares por transdutores.
 Para se ter uma resposta biológica é necessário um conjunto de fatores:
receptores, fármacos, transdutores de sinais que amplificam o sinal ou seja
a resposta.
O complexo droga-receptor
As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual específico
para um agonista particular e produzindo uma resposta única. As membranas
das células cardíacas, por exemplo, contêm receptores β que ligam e
respondem à epinefrina ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para
acetilcolina. Essas distintas populações de receptores interagem de modo dinâmico para controlar
funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-
receptor. Essas interações têm vários aspectos comuns; provavelmente a mais notável seja a
especificidade do receptor por um determinado agonista. A maioria dos receptores é denominada
pelo tipo de agonista que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da histamina é
denominado receptor histamínico.
Alvos para ação dos fármacos

A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz
uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como
receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente
relevante de receptores farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em
respostas intracelulares. Esses receptores podem ser divididos em seis famílias: 1) moléculas
transportadoras; 2) sistemas enzimáticos; 3)canais iônicos disparados por ligantes; 4) receptores
acoplados à proteína G; 5) receptores ligados a enzimas; e 6) receptores intracelulares.
Moléculas transportadoras
São receptores que transportam a substância de um meio para o outro. No transporte normal, a droga
interagem com o receptor e é levada para dentro. Entretanto, pode ocorrer bloqueio desse transporte
por ação de antagonistas.
Enzimas – sistemas enzimáticos
Enzima (E) + Substrato (S)  Produto (P)
A molécula da droga pode ser:
 Um substrato quando temos falta do substrato

 Um substrato falso, o qual sofre transformação química para formar um produto anormal,
quando precisamos diminuir a formação do produto
 Inibidor competitivo da enzima de maneira reversível (ex: neostigmina x acetilcolinesterase)
ou irreversível (ex: aspirina x cicloxigenase) quando queremos reduzir a atividade do sistema
afim de diminuir a formação do produto.
 Enzima. Quando não é possível a reação por falta da mesma (ex: Lactase).
 Pró – droga
Canais iônicos disparados por ligantes

Os canais iônicos são os próprios receptores, que vão se abrir quando ligados à agonistas e fechados
quando a interação é com antagonistas.
Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal
brevemente, por poucos milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses canais, os
receptores mediam diversas funções, incluindo neurotransmissão e contração cardíaca ou muscular.
Por exemplo, a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de sódio e efluxo
de potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração no músculo esquelético. Por
outro lado, a estimulação do receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) pelo agonista aumenta o influxo
de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Os canais iônicos disparados por voltagem também podem
ter locais de fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por exemplo, os anestésicos
locais se ligam ao canal de sódio disparado por voltagem, inibindo o influxo de sódio e diminuindo a
condução neuronal.
Receptores de glutamato: são canais iônicos. NMDA: canal de cálcio. AMPA: canal de sódio.
Receptores acoplados à proteína G

Os receptores acoplados a proteína G possuem 7 domínios transmembranas e se diferenciam pelos
domínios NH3 e COOH (amino terminal e carboxi terminal, que vão variar a sequência de aminoácidos,
quantidade e disposição), pela alça intracelular e tipo de proteína G.
O domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o domínio intracelular
interage (quando ativado) com a proteína G ou com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas
G (por exemplo, Gs, Gi e Gq), mas todas são compostas de três subunidades de proteínas. A
subunidade α liga trifosfato de guanosina (GTP, do inglês guanosine triphosphate), e as subunidades
β e γ ancoram a proteína G na membrana celular. A ligação de um agonista ao receptor aumenta a
ligação de GTP na subunidade α, causando a dissociação do complexo α-GTP do complexo βγ. Então
esses dois complexos podem interagir com outros efetores celulares, em geral enzima, proteína ou
canal iônico, responsáveis por ações adicionais dentro da célula fazendo com que a resposta
farmacológica seja mais ampla. Essas respostas geralmente duram de vários segundos a minutos.
Algumas vezes, os efetores ativados produzem segundos mensageiros que ativam outros efetores
adicionais na célula, causando um efeito cascata. Quando a droga se desliga do receptor, o GTP é
novamente convertido em GDP e as três subunidades se unem.
Tipos de proteína G
 GS: atua estimulando a enzima adenilato ciclase que quebra ATP formando AMP cíclico. Esse
por sua vez, ativa diferentes proteinocinases no interior da célula, como a proteína quinase A
(PKA), que irá fosforilar outras proteínas-alvo levando a uma miríade de efeitos fisiológicos.
Adenilato ciclase  Aumenta os níveis de AMP cíclico  Ativa PKA  Ativa outras proteínas
intracelulares por meio de fosforilação
 GI: atua inibindo a enzima adenilato ciclase e consequentemente irá diminuir os níveis de
AMPcíclico. Dessa forma, todas as ações fisiológicas serão reduzidas.
 GQ: atua aumentando os níveis de IP3 e cálcio intracelular. A Gq ativa a fosfolipase C,
gerando dois outros segundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o diacilglicerol
(DAG). O DAG ativa diferente proteinocinases no interior da célula, levando a uma miríade de
efeitos fisiológicos. O IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como algumas
proteinocinases.
Receptor com domínio citosólico enzimático
Esta família de receptores consiste em uma

proteína que pode formar dímeros ou
complexos de subunidades múltiplos.
Quando ativados, esses receptores sofrem
alterações conformacionais, resultando em
aumento da atividade enzimática no citosol,
dependendo de sua estrutura e função. Essa
resposta dura de minutos a horas. Os
receptores ligados a enzimas mais comuns
possuem atividade tirosinocinase como parte
da sua estrutura. O receptor ativado fosforila
resíduos de tirosina nele próprio e em outras
proteínas específicas. A fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da proteína-
alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, quando o hormônio peptídico
insulina se liga a duas de suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosinocinase intrínseca causa
autofosforilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila outros peptídeos ou
proteínas, que ativam na sequência outros sinais celulares importantes. Essa cascata de ativações
resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante aos receptores acoplados à proteína G.
Recetores ligados à enzimas são do tipo metabotrópico e sofrem dimerização (funcionam como se
fossem dois) possuindo uma resposta muito mais ampla quando comparado aos receptores de canais
iônicos, moléculas transportadoras e enzimáticos.
Receptores nucleares ou citoplasmáticos
A sexta família de receptores difere consideravelmente das outras três, pois o receptor é inteiramente
intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da célula para interagir com ele. Para
mover-se através da membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. A
droga atravessa a membrana e interage com o seu receptor no citoplasma, onde sofrerá dimerização
Então, o complexo ligante-receptor ativado se desloca até o núcleo, e se liga aos fatores de transcrição
que regulam a expressão gênica. A ativação ou inativação desses fatores causa a transcrição do DNA
em RNA e a translação do RNA em uma série de proteínas. O curso temporal da ativação e da resposta
desses receptores é da ordem de horas ou dias, ou seja, demora mais para que a resposta ocorra,
mas ela se dá por muito tempo. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em células-
alvo por meio de receptores intracelulares. Outros alvos dos ligantes intracelulares são proteínas
estruturais, enzimas, RNA e ribossomos.
Relembrando a fisiologia do SNA
O sistema nervoso autônomo

No sistema motor somático, os corpos celulares dos neurônios motores se
originam dentro do SNC. No SNA, os corpos celulares dos eferentes motores
estão contidos no interior de gânglios que residem fora do SNC, em geral,
próximos aos seus órgãos-alvo. Os gânglios compreendem grupamentos
neuronais de corpos celulares e suas árvores dendríticas. Os comandos
originados no SNC são levados aos gânglios por neurônios pré-ganglionares
mielinizados. Neurônios pós-ganglionares não mielinizados repassam esses
comandos aos tecidos-alvo.
- simpáticos: os gânglios simpáticos estão localizados próximos à medula

espinal, portanto os neurônios pré-ganglionares simpáticos são
relativamente curtos. Os neurônios pós-ganglionares são relativamente
longos, refletindo a distância entre os gânglios e as células-alvo. Os corpos
celulares dos neurônios pré-ganglionares simpáticos estão localizados em núcleos contidos dentro das
regiões superiores da medula espinal (T1 a L3)
- parassimpáticos: os gânglios parassimpáticos estão localizados na periferia, próximos ou dentro do

órgão-alvo. Assim, os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos são muito mais longos do que os
neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pré-ganglionares do SNPS se originam de núcleos do tronco
encefálico ou da região sacral da medula espinal (S2 a S4).
Neurotransmissão
 Trasmissores pré-ganglionares: Todos os neurônios pré-ganglionares do SNA (SNS e SNPS)

liberam acetilcolina (ACh) nas suas sinapses. A membrana pós-sináptica possui receptores
nicotínicos de ACh (nAChRs), os quais medeiam o influxo de Na+ e a despolarização da
membrana quando ativados, como no músculo esquelético. Entretanto, enquanto o músculo
esquelético expressa um AChR do tipo N2, os corpos celulares pré-ganglionares do SNA e as
células cromafínicas da medula da suprarrenal expressam AChR do tipo N1.
 Transmissores pós ganglionares: Os neurônios motores somáticos agem por meio de um
nAChR ionotrópico e são sempre excitatórios. Em contraste, os neurônios efetores do SNA
comunicam-se com suas células-alvo mediante receptores acoplados à proteína G e, assim,
podem ter consequências variadas.
- Parassimpático: todos os neurônios pós-ganglionares do SNPS liberam ACh em suas
terminações. As células-alvo expressam AChRs muscarínicos dos tipos M1 (glândulas salivares,
estômago), M2 (células nodais cardíacas) ou M3 (músculo liso, muitas glândulas).
- Simpático: a maioria dos neurônios pós-ganglionares do SNS libera noradrenalina em seus
terminais. As células-alvo podem expressar receptores adrenérgicos alfa1 (músculo liso);
beta1 (músculo cardíaco); beta2 (músculo liso); ou, menos comumente, alfa2 (terminais
sinápticos). As exceções são os eferentes do SNS que regulam as glândulas sudoríparas écrinas,
as quais liberam ACh em seus terminais e atuam por meio de um AChR do tipo M3.
A medula da suprarrenal, como os gânglios simpáticos, recebe fibras pré-ganglionares do
sistema simpático. A medula suprarrenal, em resposta à estimulação pelo neurotransmissor
ganglionar acetilcolina, secreta epinefrina [adrenalina] e, em menor quantidade,
norepinefrina, diretamente no sangue.
Inervação dupla
A maioria dos órgãos do organismo é inervada por ambas as divisões do SNA. Assim, a inervação
parassimpática vagal diminui a frequência cardíaca, e a inervação simpática a aumenta. Apesar dessa
inervação dupla, em geral um sistema predomina no controle da atividade de um determinado órgão.
Por exemplo, no coração, o nervo vago é o fator predominante no controle da frequência. Esse tipo de
antagonismo é dinâmico e tem ajuste fino contínuo, visando ao controle homeostático da função
orgânica. Embora a maioria dos tecidos receba inervação dupla, alguns órgãos efetores, como a
medula suprarrenal, os rins, os músculos piloeretores e as glândulas sudoríparas, recebem somente
inervação do sistema simpático.
Transdução do sinal na célula efetora

A ligação dos sinalizadores químicos aos receptores ativa processos enzimáticos no interior da
membrana celular. No final, esses processos resultam uma resposta celular, como fosforilação de
proteínas intracelulares ou alterações na condutividade de canais iônicos.
- Os receptores ionotrópicos: Alguns receptores, como os nicotínicos pós-sinápticos nas células
musculares esqueléticas e nos gânglios dos neurônios pós sinápticos do SNA, estão ligados
diretamente a canais iônicos de membrana. Por isso, a ligação do neurotransmissor ocorre
rapidamente (em fração de milissegundos) e afeta diretamente a permeabilidade iônica. Esses tipos
de receptores são conhecidos como receptores ionotrópicos.
- Os receptores metabotrópicos: Vários receptores não são acoplados diretamente a canais iônicos.
Nesses casos, o receptor sinaliza o reconhecimento da ligação de um neurotransmissor, iniciando uma
série de reações, que no final resultam em uma resposta intracelular específica. Moléculas segundas
mensageiras – assim denominadas porque intervêm entre a mensagem inicial (neurotransmissor ou
hormônio) e o efeito final na célula – são parte de uma cascata de eventos que traduz a ligação do
neurotransmissor em uma resposta celular, em geral, com a intervenção de uma proteína G. Os dois
segundos mensageiros mais amplamente reconhecidos são os sistemas adenililciclase e cálcio-
fosfatidilinositol. Os receptores acoplados ao sistema de segundo mensageiro são denominados
receptores metabotrópicos. Os receptores muscarínicos e adrenérgicos são exemplos de receptores
metabotrópicos.
Farmacologia do SNPS
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo
com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação. Os fármacos colinérgicos,
parassimpático miméticos ou colinomiméticos atuam em receptores que são ativados pela
acetilcolina (ACh), desempenhando um função similar ao sistema nervoso parassimpático e os
fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela noroepinefrina ou pela
epinefrina, o que desencadeia em uma resposta análoga ao sistema nervoso simpático. Os fármacos
colinérgicos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA.
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos

A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequenciais: síntese,
armazenamento, liberação, ligação da ACh ao receptor, degradação do neurotransmissor na fenda
sináptica (ou seja, o espaço entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos
nervos ou órgãos efetores), e reciclagem de colina e acetato.
1- Síntese: a colina é transportada do líquido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico

por um sistema carregador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser inibido por
hemicolínio. A captação da colina é o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase
catalisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar ACh (um éster) no citosol.
2- Armazenamento: a ACh é empacotada em vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte
ativo acoplado ao efluxo de prótons.
3- Liberação: quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio voltagem-dependentes,
chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-
sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio
promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo
no espaço sináptico.
4- Ligação com o receptor: A Ach liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço
sináptico e se liga a receptores pós- -sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na
membrana do neurônio que liberou a Ach ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos. Os
receptores pós-sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em duas
classes: muscarínicos e nicotínicos.
5- Degradação da ACH: O sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise
da ACh pela acetilcolinesterase formando colina e acetato na fenda sináptica.
6- Reciclagem: A colina pode ser recaptada por um sistema de captação de alta afinidade acoplado
ao sódio que transporta a molécula de volta para o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é
armazenada até a liberação por um potencial de ação subsequente.
Os receptores colinérgicos
Os receptores do sistema nervoso parassimpático são dividos em nicotínicos e muscarínicos.
Receptores nicotínicos
O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um canal iônico disparado
pelo ligante. A ligação de duas moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que permite
a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em concentração
baixa estimula o receptor; em concentração alta, o bloqueia.
Os receptores nicotínicos são de dois tipos: N1 e N2. O receptor do tipo N1 é encontrado nos dendritos
dos neurônios pós ganglionares simpáticos e parassimpáticos, enquanto o receptor N2 se localiza na
junção neuro muscular.
Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G (receptores

metabotrópicos). Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide
que está presente em certos cogumelos venenosos (Muscaria mamita). Porém, os receptores
muscarínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina. Há cinco subclasses de receptores
muscarínicos. Contudo, as funções de M4 e M5 não foram bem elucidadas.
 M1: neurais. Principalmente nos neurônios do sistema nervoso central e sistema nervoso
entérico, sendo responsável pela secreção gástrica no estômago estando acoplado a
proteina Gq.
 M2: cardíaco. Atua nos átrios e no tecido condutor. É acoplado a proteina Gi, tendo uma
resposta inibitória.
 M3: glandulares/ musculares lisas/ endotelial: Está presente nas glândulas exócrinas e vasos
e está acoplado a proteina Gq, ou seja, gera resposta estimulatória. Na glandula salivar, por
exemplo, haverá o aumento da produção de saliva.
 M4 e M5: são receptores que tem uma presença predominante no SNC. Entretanto, não está
bem descrita a função desempenhada por eles. Sabe- se que M4 tem resposta inibitória por
estar acoplado a proteina Gi e o M5 tem resposta excitatória com proteína Gq.
Fármacos colinérgicos
Os fármacos colinérgicos podem ter ação direta ou ação indireta.
Ação direta
Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh

ligando-se diretamente aos colinoceptores (muscarínicos ou
nicotínicos) e vâo levá-los para o estado ativo. Todos os
fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais
prolongados do que a Ach.
Ação direta sobre os receptores nicotinícos: há drogas

específicas atuando sobre os receptores nicotínicos N1
(estimulante ganglionares), enquanto há outras que tem
ação somente em receptores nicotínicos do tipo N2
(estimulante neuromusculares). A nicotina, entretanto, pode
atuar sobre os dois tipos de receptores, sendo que sua ação
sobre N1 promoverá efeitos do SNS e SNPS.
Ação da nicotina sobre os receptores ganglionares

A nicotina desencadeia resposta no SNC e no SNP (junção
neuromuscular). No SNC, quando há doses altas (agudas)
terá estímulo no SNS, elevando os níveis de noradrenalina e
promovendo o aumento da atenção, frequência cardíaca,
piloereção, nâuseas e vômitos. A ação sobre o SNPS
aumenta a atividade colinérgica central melhorando a
memória do paciente por liberação de ACH. Além disso, a liberação de dopamina gera bem-estar,
bem como o vício de quem fuma, já que está relacionada ao centro de gratificação. Contudo, o efeito
estimulante é passageiro, sendo seguido por um efeito depressor (abstinência) que tende a durar bem
mais. Os sintomas da abstinência incluem: diminuição da frequência cardíaca, insônia, aumento de
apetite, ansiedade, irritabilidade, depressão, déficit de memória, tremores, entre outros.
O único uso clinico da nicotina é indicado quando o paciente deseja parar de fumar e tenha os sintomas
da abstinência atenuados.
Ação direta sobre os receptores muscarínicos

As drogas que atuam sobre os receptores muscarínicos podem ser divididas em ésteres da colina e
alcaloides e derivados. Os ésteres da colina (acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol) não
atravessam a barreira hematoencefálica gerando apenas efeitos periféricos na maioria das vezes.
Apenas em doses altas terão efeito central. Em contrapartidas, os alcaloides (pilocarpina, muscarina,
arecolina, aceclidina e oxotremorina) possuem capacidade para atravessar a barreira
hematoencefálica desenvolvendo efeitos centrais e periféricos.
 M1 ( SNC e Snentérico e acoplados a proteína Gq): No trato gastrointestinal, o estímulo sobre

M1 aumenta a secreção gástrica e o estímulo sobre M3 aumenta o tônus da musculatura
lisa, gerando aumento do peristaltismo.
 M2 (cardíaco e acoplado a proteína Gi): Em baixas doses do agonista haverá vasodilatação,
queda na resistência vascular periférica e nas pressões sistólica e diastólica que desencadeará
em uma reposta reflexa do SNS através dos barorreceptores que propiciará taquicardia. Já
em altas doses, não haverá condição da resposta reflexa simpática, tendo redução da
contração, bradicardia, redução da força de contraçaõ atrial e ventricular.
 M3: (músculo liso/vasos e glândulas acoplado a proteína Gq): Tem ação estimulatória. Na
pupila gera contração do musculo pupilar (miose) e contração do músculo ciliar para
aumentar o fluxo do humor aquoso com o intuito de reduzir a pressão intraocular, sendo
muito usado para tratar glaucoma. No sistema respiratório, o receptor M3, quando
estimulado, vai aumentar a secreção brônquica e promovéra a broncoconstrição com crises
semelhantes a asma. Ainda, no sistema urinário, gera contração e redução da capacidade da
bexiga propiciando micção e incontinência urinária. Por fim, aumenta a secreção de
glândulas salivares e lacrimais.
Ação indireta
Os fármacos colinérgicos de ação indireta (anticolinesterásicos) não atuam
sobre o receptor. Ele vão aumentar a ação da acetilcolina, por meio da
inibição da enzima acetilcolinesterase, a qual é responsável pela degradação
da acetilcolina em cetato e colina. Dessa forma, a quantidade da acetilcolina
na fenda sináptica é aumentada. Essas drogas podem se subdividir em duas
classes: Inibidores reversíveis e inibidores irreversíveis.
 Inibidores reversíveis: Os inibidores reversíveis da acetilcolinesterase

podem ser classificados como fármacos de ação curta ou intermediária. Os
principais são os carbamatos como a fisostigmina, neostigmina, edrofonio,
piridostigmina, donazepilo, rivastigmina.
A Fisostigmina é um alcaloide ou seja, possui capacidade para atravessar a

barreira hematoencefálica e tem ação no SNC e SNP. Ela se liga de forma fra
ca, ou seja não covalente com a acetilcolina impedindo a ação de
degradação da enzima acetilcolinesterase, aumentando seu tempo na fenda sináptica.
A fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os receptores
muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da junção neuromuscular. Sua duração
de ação é de cerca de 30 minutos a 2 horas, sendo considerada um fármaco de ação intermediária Seu
uso clínico é para tratamento de glaucoma de ângulo aberto por meio da redução da pressão
intraocular.
Inibidores irreversíveis: Essas drogas formarão ligação forte do tipo covalente com o sítio
esterásico da enzima acetilcolinesterase, fazendo com que ela fica constantemente inibida,
impossibilitando a degradação da acetilcolina. Essa interação química faz com que o SNPS tenha sua
atividade extremamente aumentada e se nao tratada a tempo, leva ao envelhecimento da enzima com
perda irreversível de sua função. O tratamento consiste no uso de drogas denominadas de Oximas,
que conseguem reverter a ligação covalente à enzima quando essa ainda não foi envelhecida. Como
exemplo de drogas de ação indireta irreversível pode –se citar o gás sarin, o gás mostarda e inseticidas
organofosforados, ainda usados de forma clandestina.
Manifestações clínicas de efeitos colinérgicos

Abaixo estão apresentadas manifestações clínicas decorrentes do excesso do sistema colinérgico sobre
os receptores muscarínicos:
 Diarreia: estímulo sobre M3 levando ao aumento do peristaltismo

 Incontinência urinária: estímulo sobre M3
 Miose: estímulo sobre M3
 Broncoconstrição: estímulo sobre M3
 Lacrimejamento
 Náusea e vomito
 Diaforese (transpiração intensa)
OBS: Fraqueza, fasciculações e paralisias ocorrem por estímulos em receptores nicotínicos.
Tratamento de intoxicação por drogas agonistas colinérgicas

 Drogas colinérgicas de ação direta: uso de antagonistas colinérgicos (Atropina. Ela tem grande
afinidade pelos receptores muscarínicos)
 Drogas ação indireta reversíveis: uso de antagonistas colinérgicos (Atropina)
 Drogas ação indireta irreversíveis: oxima ou atropina
Fármacos anticolinérgicos, antagonistas colinérgicos, parassimpaticolíticos ou colinolíticos

Drogas antagonistas do neurotrasmissor acetilcolina que agem impedindo a sua ligação nos
receptores muscarínicos e nicotínicos, mantendo- os no estado não ativo. Elas podem ser classificadas
em drogas de ação direta e drogas de ação indireta.
Ação direta
A droga interage diretamente com o receptor, forma o complexo droga – receptor e o mantém no
estado não ativo. Há drogas que atuam sobre os receptores nicotínicos e outras que atuam sobre os
receptores muscarínicos.
Ação direta sobre os receptores nicotínicos: As drogas atuam nos receptores nicotínicos (N2) da
junção neuromuscular, determinando relaxamento muscular. Elas podem ser classificadas em
agentes não competidores ou despolarizantes e agente competidores não despolarizantes. O
fármaco despolarizante inicialmente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor
nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (fase I). Isso leva a abalos contráteis transitórios
do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos
adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o
canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa resistência à despolarização (fase II) e paralisia
flácida. Já os fármacos competidores não despolarizantes bloqueiam competitivamente a ACh nos
receptores nicotínicos . Isto é, eles competem com a ACh pelo receptor sem estimulá-lo. Assim, esses
fármacos impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular.
O primeiro fármaco conhecido capaz de bloquear a junção neuromuscular foi o curare, usado pelos
caçadores nativos da América do Sul na região amazônica para paralisar a caça. Ele atua como um
antagonista competitivo não despolarizante.
Tratamento de intoxicação com antagonista colinérgico:
 Deve- se usar droga que aumente a atividade da acetilcolina. Isso pode ser feito impedindo a
ação da acetilicolinesterase de forma reversível com o uso de neostigmina ou edofrônio.
Assim, a acetilcolina aumenta em quantidade e compete com o antagonista para se ligar no
receptor nicotínico.
 Antimuscarínico: Uso de atropina ou glicopirrolato para promover broncodilatação visando
diminuir os efeitos do relaxamento muscular dos músculos tóracicos e atenuar a ação da ACH,
já que a inibição da acetilcolinesterase faz com que aumente sua concentração tanto sobre os
receptores nicotínicos, quanto nos receptore muscarínicos.Pode ser associado com
antihistamínico porque alguns efeitos decorrem da ação da histamina..
Ação direta sobre os receptores muscarínicos: os fármacos

antimuscarínicos (p. ex., atropina e escopolamina) bloqueiam os
receptores muscarínicos, causando inibição das funções
muscarínicas porque competem com a acetilcolina pela ligação
no local. Como não bloqueiam os receptores nicotínicos, os
fármacos antimuscarínicos têm pouca ou nenhuma ação nas
junções neuromusculares (JNMs) ou nos gânglios autônomos. Os
fármacos antimuscarínicos são úteis em uma variedade de
situações clínicas. (Nota: vários anti-histamínicos e
antidepressivos [principalmente os tricíclicos] também têm
atividade antimuscarínica.)
A Atropina é uma droga que tem uma grande seletividade pelos receptores muscarinicos, assim como
a Hioscina e Escoplamina. Elas atuam principalmente através do antagonismo competitivo e geram
uma síndrome anticolinérgica períférica. Nos receptores M3 por exemplo, vai diminuir a secreção das
glândulas sudoríparas levando à hipertemia; midríase porque não havera contração da pupila;
membrana e mucosa secas; taquicardia pela exacerbação da atividade simpática; Diminuição da
motilidade intestinal e retenção urinária. Além disso, a atropina também gera alucinações e delírios
porque atua sobre o SNC. Em casos de intoxicação por atropina, deve-se usar uma droga agonista do
sistema colinérgico como a Fisostigmina. Ela atua inibindo a enzima acetilcolinesterase e aumenta os
níveis de acetilcolina.
Efeito dos antagonistas muscarínicos

 Redução da sudorese, salivação e lacrimejamento gerando pele de aspecto seco
 Resposta reflexa periférica (cutânea), como a vasodilatação para dissipar o calor (hipertermia)
 Efeitos sobre o SNC de inibição muscarínico: agitação, delírio, alucinação
 Broncodilatação
 Taquicardia
 Midríase (dilatação da pupila)
 Cicloplegia (perda de foco)
 Atonia da bexiga
Ação indireta
As drogas de ação indireta podem atuar impedindo a síntese de acetilcolina, como o ciclopentolato,
podem impedir a internalização da acetilcolina em vesículas, por meio do vesamicol, diminuindo a
resposta colinérgica ou ainda, impedindo a exocitose da acetilcolina por meio da toxina botulínica.
Farmacologia do SNS
Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina

(noradrenalina) ou pela epinefrina (adrenalina). Esses receptores são denominados receptores
adrenérgicos ou adrenoceptores. Os fármacos adrenérgicos que ativam os receptores adrenérgicos
são denominados simpaticomiméticos, e os que bloqueiam a ativação dos receptores adrenérgicos são
os simpaticolíticos. Alguns simpaticomiméticos ativam diretamente os receptores adrenérgicos
(agonistas de ação direta), enquanto outros atuam indiretamente, aumentando a liberação ou
bloqueando a captação de norepinefrina (agonistas de ação indireta).
Neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos

Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina (noroadrenalina) como neurotransmissor primário.
Esses neurônios são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e também no sistema nervoso
simpático, onde servem de ligação entre os gânglios e os órgãos efetores. A adrenalina (epinefrina) é
originada da noroadrenalina, e diferente da sua precursora, tem ação predominante no sistema
nervoso periférico. Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores no órgão efetor pós-sináptico.
A neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos é muito similar à descrita para os neurônios

colinérgicos, exceto que o neurotransmissor é a norepinefrina, em vez de a ACh. A neurotransmissão
envolve as seguintes etapas: síntese, armazenamento, liberação e ligação da norepinefrina com o
receptor, seguido da remoção do neurotransmissor da fenda sináptica.
1- Síntese: A tirosina é transportada para dentro do neurônio adrenérgico por um carregador, onde
é hidroxilada em di-hidroxifenilalanina (Dopa) pela tirosina hidroxilase. Esta é a etapa que limita a
velocidade na formação de norepinefrina. Então a Dopa é descarboxilada pela enzima
descarboxilase de L-aminoácido aromático, formando dopamina no neurônio pré-sináptico.
2- Armazenamento: A dopamina, então, é transportada para dentro de vesículas sinápticas por um
sistema transportador de aminas. Em seguida, a dopamina é hidroxilada pela enzima dopamina
hidroxilase, formando norepinefrina.
3- Liberação: A chegada do potencial de ação inicia a entrada de íons cálcio do líquido extracelular
para o axoplasma. O aumento no cálcio promove a fusão das vesículas sinápticas com a
membrana celular, que sofrem exocitose para expelir seu conteúdo na sinapse.
4- Ligação aos receptores: A norepinefrina liberada das vesículas sinápticas difunde-se para o espaço
sináptico e se liga aos receptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-sinápticos
no terminal nervoso (α2). A ligação da norepinefrina aos receptores inicia uma cascata de eventos
no interior da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular, que atua como
intermediário (transdutor) na comunicação entre o neurotransmissor e a ação gerada no interior
da célula efetora. Receptores adrenérgicos usam o monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) como
segundo mensageiro e o ciclo do fosfatidilinositol para transduzir o sinal em um efeito. A
norepinefrina também se liga a receptores pré-sinápticos (principalmente do subtipo α2) que
modulam a liberação do neurotransmissor.
5- Remoção de noroepinefrina: A norepinefrina pode difundir para fora do espaço sináptico e entrar
na circulação sistêmica; ser metabolizada a metabólitos inativos pela catecol-O-metiltransferase
(COMT) no espaço sináptico; ou sofrer captação de volta para o neurônio. A captação pela
membrana neuronal envolve um transportador de norepinefrina dependente de sódio- -cloreto
(Na+ /Cl- ) (NET) que pode ser inibido pelos antidepressivos tricíclicos como a imipramina, pelos
inibidores da captação de serotonina e norepinefrina como a duloxetina, ou pela cocaína. O
mecanismo de captação da norepinefrina para o interior do neurônio pré-sináptico é o mecanismo
primário para terminar seus efeitos.
6- Possíveis destinos da noroepinefrina recaptada: Logo que a norepinefrina entra no citoplasma do
neurônio adrenérgico, ela pode ser recaptada para o interior das vesículas sinápticas através do
sistema transportador de aminas e ser sequestrada para liberação por outro potencial de ação,
ou pode permanecer no citoplasma. Alternativamente, a norepinefrina pode ser oxidada pela
monoaminoxidase (MAO), presente na mitocôndria neuronal do neurônio pré – sináptico.
Receptores adrenérgicos (adrenoceptores)

No sistema nervoso simpático, várias classes de adrenoceptores podem ser diferenciadas
farmacologicamente. Duas famílias de receptores, designadas α e β, são classificadas com base nas
suas respostas aos agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. Cada um desses
receptores principais tem um número específico de subtipos de receptores identificados. Alterações
na estrutura primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários fármacos.
Receptores adrenérgicos do tipo α
Os adrenoceptores α apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol ou isoprenalina

(catecolamina sintética), mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina. Para
os α-receptores, a ordem de potência e afinidade é noroepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol
(isoprenalina). Por isso haverá diferenças nas manifestações clínicas quando usado as diferente
catecolaminas.
Os adrenoceptores α são subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com base nas suas afinidades por
agonistas e α-bloqueadores.
Receptores α1
Estes receptores estão presentes na membrana pós-sináptica dos

órgãos efetores e intermedeiam vários dos efeitos clássicos envolvendo
contração de músculo liso. Entre suas principais ações estão a
vasoconstrição, broncoconstrição, secreção sudorípara, contração dos
esfíncteres gastrointestinais, contração do músculo radial da íris
(midríase), contração do esfíncter da bexiga e relaxamento da
musculatura lisa do trato gastrointestinal.
A ativação dos receptores α1 inicia uma série de reações por meio da

fosfolipase C ativada pela proteína Gq, resultando na formação do
segundo mensageiro inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e de diacilglicerol
(DAG). O IP3 inicia a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático para
o citosol, sendo esse responsável pelo processo de contração muscular,
e o DAG ativa outras proteínas no interior da célula.
Receptores α2
Estes receptores estão localizados primariamente nas terminações de

nervos simpáticos pré-sinápticos e controlam a liberação de
norepinefrina. Quando um nervo simpático adrenérgico é estimulado,
parte da norepinefrina liberada “retorna” e reage com os receptores α2
na membrana pré sináptica. A estimulação dos receptores α2 promove
retroalimentação inibitória e inibe liberação adicional de norepinefrina
do neurônio adrenérgico estimulado. Essa ação inibitória serve como
mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando há
atividade simpática elevada. (neste caso, ao inibir a saída adicional de norepinefrina do neurônio
adrenérgico, esses receptores atuam como autorreceptores inibitórios).
Em contraste com os receptores α1, os efeitos da ligação com os receptores α2 são mediados pela
proteína Gi, que atua inibindo a adenilato ciclase e pela redução nos níveis intracelulares de AMPc,
mas aumenta a permeabilidade ao K+. Dessa forma, os efeitos fisiológicos serão diminuídos.
Subdivisões adicionais
Os receptores α1 e α2 são classificados adicionalmente em α1A, α1B, α1C e α1D, e em α2A, α2B e α2C.
Essa classificação estendida é necessária para entender a seletividade de alguns fármacos. Por
exemplo, a tansulosina é um antagonista seletivo de α1A e é usada para o tratamento da hiperplasia
benigna de próstata. Ela tem menos efeitos adversos cardiovasculares porque visa a receptores do
subtipo α1A encontrados primariamente no trato urinário e na próstata, e não afeta o subtipo α1B
encontrado nos vasos sanguíneos.
Receptores adrenérgicos do tipo β
As respostas dos receptores β diferem dos receptores α e são caracterizadas por uma intensa resposta
ao isoproterenol (isoprenalina). Para os receptores β, a ordem de potência é isoproterenol >
epinefrina > norepinefrina. Entretanto, deve-se ressaltar que a seletividade da epinefrina pelo
receptores β ocorre quando está em menores quantidades. Em dosagens maiores, a afinidade pelos
receptores α é maior.
Os adrenoceptores β podem ser subdivididos em três principais subgrupos, β1, β2, e β3, com base nas
suas afinidades por agonistas e antagonistas adrenérgicos. Os receptores β1 tem afinidade
praticamente igual por epinefrina e norepinefrina, e os receptores β2 têm maior afinidade por
epinefrina do que por norepinefrina. Assim, tecidos com predominância de receptores β2 (como os
vasos dos músculos esqueléticos) são particularmente responsivos aos efeitos da epinefrina circulante,
liberada pela medula da suprarrenal. Os receptores β3 estão envolvidos na lipólise.
A ligação de um neurotransmissor a qualquer dos três receptores β resulta na ativação de

adenililciclase e aumenta a concentração de AMPc no interior da célula, estando, portanto, ligados
à proteína Gs, a qual tem resposta excitatória.
Receptor β1
No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito
estimulante tanto na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de
contração (efeito inotrópico). Isto aumenta o débito cardíaco e o consumo de O2
no coração. Além da atuação sobre o coração, os receptores β1 aumentam as
secreções salivares, gástricas e pancreáticas, bem como da enzima renina.
Receptor β2
Os receptores β2 relaxam a musculatura lisa de diversas estrututuras do

organismo, contrapondo-se a ação de α1. Eles atuam sobre brônquios
(broncodilatação), vasos (vasodilatação), útero, bexiga (relaxa o músculo
detrusor), vias seminais e músculo ciliar (adaptam a visão para longe).
Além disso, a diminuição de níveis sérico de glicose estimula o sistema nervoso

simpático levando à glicogenólise muscular e hepática, bem como a
gliconeogênese hepática.
Receptores β3
Nos adipócitos, a estimulação de receptores β3 adrenérgicos promove lipólise.

Distribuição dos receptores
Os órgãos e tecidos inervados adrenergicamente, em geral, têm um tipo de receptor predominante.

Por exemplo, os tecidos como os vasos dos músculos esqueléticos têm os receptores α1 e β2, mas os
β2 predominam. Outros tecidos podem ter quase exclusivamente um tipo de receptor. Por exemplo,
o coração contém predominantemente receptores β1.
Dessensibilização de receptores
A exposição prolongada às catecolaminas reduz a sensibilidade desses receptores, um fenômeno

denominado dessensibilização (down-regulation). Três mecanismos tentam explicar o fenômeno:
 Sequestro dos receptores de forma que ficam indisponíveis para interação com o ligante;
 Dessensibilização, isto é, o desaparecimento do receptor por destruição ou por diminuição de
síntese;
 Incapacidade de acoplar-se à proteína G, porque o receptor foi fosforilado no lado
citoplasmático
Ações sistema simpático

De forma geral, o sistema nervoso autônomo simpático atua aumentando:
 Pressão arterial
 Fluxo sanguíneo muscular
 Metabolismo celular
 Glicose no sangue
 Glicólise
 Força muscular
 Atividade mental
 Taxa coagulação sanguínea
Fármacos simpaticomiméticos
Os fármacos simpaticomiméticos são drogas capazes de reproduzir os efeitos
decorrentes da estimulação simpática. Eles são classificados em:
 Drogas de ação direta: estimulante diretos dos receptores adrenérgicos

podendo ser classificada em seletiva e não seletivas. Exemplos:
epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e fenilefrina.
 Drogas de ação indireta: reforço da ação da norepinefrina endógena
podendo atuar:
- promovendo a liberação sináptica de norepinefrina;
- inibindo a recaptação intraneuronal de norepinefrina;
- inibindo o metabolismo da norepinefrina;
 Drogas de ação mista: conseguem ser estimulantes diretos de receptores
adrenérgicos e fazerem reforço da ação da noroepinefrina;
Drogas de ação direta não seletivas
Sao denominadas de não seletivas porque atuam tanto no receptores α, quanto nos receptores β,
como a adrenalina e a noroadrenalina:
Adrenalina
A adrenalina ou epinefrina é uma das quatro catecolaminas – junto com norepinefrina, dopamina e
dobutamina – comumente usadas em terapêutica. As três primeiras são neurotransmissores de
ocorrência natural, e a última é um composto sintético. Na medula suprarrenal, a norepinefrina é
metilada à epinefrina, que é armazenada nas células cromafins junto com norepinefrina. Sob
estimulação, a medula suprarrenal libera cerca de 80% de epinefrina e 20% de norepinefrina
diretamente na circulação. A epinefrina interage com os receptores α e β. Em doses baixas,
predominam os efeitos β (vasodilatação) no leito vascular; em doses altas, os efeitos α
(vasoconstrição) são os mais fortes. Suas ações e absorção serão descritas a seguir:
- Sistema cardiovascular: As principais ações da epinefrina são no sistema cardiovascular. A epinefrina

reforça a contratilidade do miocárdio (inotropismo positivo: ação β1) e aumenta a frequência de
contração (cronotropismo positivo: ação β1). O débito cardíaco aumenta. Esses efeitos aumentam a
demanda de oxigênio pelo miocárdio. A epinefrina ativa receptores β1 nos rins, promovendo a
liberação de renina. A renina é uma enzima envolvida na produção de angiotensina II, um
vasoconstritor potente. A epinefrina contrai as arteríolas da pele, das mucosas e das vísceras (efeito
α1) e dilata os vasos que vão ao fígado e aos músculos esqueléticos (efeito β2). Portanto, o efeito
cumulativo é um aumento na pressão arterial sistólica, associado à ligeira redução na pressão
diastólica devido à vasodilatação mediada por receptores β2 no leito vascular dos músculos
esqueléticos. Como o aumento da pressão sistólica é compensado pela diminuição da pressão
diastólica, a pressão arterial média não se altera.
- Efeitos metabólicos: A epinefrina tem um efeito hiperglicemiante significativo porque aumenta a

glicogenólise no fígado (efeito β2), aumenta a liberação de glucagon(efeito β2) e diminui a liberação
de insulina (efeito α2). Além disso, estimula a lipólise por ação nos receptores β3.
- Efeitos respiratórios: A epinefrina causa poderosa broncodilatação por ação direta na musculatura
lisa bronquial (ação β2). Ela também inibe a liberação de mediadores da alergia, como a histamina dos
mastócitos.
- Absorção: A adrenalina não é absorvida por via oral porque sofre metabolização da MAO da mucosa
do TGI e da COMT. Nesse sentido, a melhor via de administração dessa catecolamina é por via
parenteral, tendo absorção lenta pela via subcutânea e rápida por via intramuscular (sendo essa a mais
comum). Nas situações de emergência, ela é administrada por via intravenosa para início ainda mais
rápido de ação.
A epinefrina tem diversas aplicações terapêuticas:
- Broncoespasmo: A epinefrina é o fármaco usado no tratamento de emergência de condições

respiratórias quando a broncoconstrição compromete a função respiratória. Assim, no tratamento da
asma aguda e do choque anafilático, a epinefrina é o fármaco de escolha e pode salvar vidas nessa
situação. Dentro de poucos minutos após a administração subcutânea, a função respiratória melhora
significativamente. Atualmente, contudo, β2-agonistas seletivos, como o salbutamol, são favorecidos
no tratamento crônico da asma devido à duração de ação mais longa e aos efeitos cardíacos mínimos.
- Parada cardíaca: A epinefrina pode ser empregada para restabelecer o ritmo cardíaco em pacientes
com parada cardíaca independente da causa.
- Choque anafilático: A epinefrina é o fármaco de escolha para o tratamento das reações de

hipersensibilidade tipo I (incluindo anafilaxia) em resposta a alérgenos. Nesse caso, usa-se a via
endovenosa.
Os efeitos adversos do uso desse medicamento incluem ansiedade, medo, tensão, cefaleia e tremores.
Ela pode desencadear palpitações, arritmias cardíacas graves e crises hipertensivas.
Noroadrenalina
A noroadrenalina tem potente ação sobre os receptores α e β1 adrenérgico com fraca ação β2. As suas
ações e absorção serão descritas a seguir:
- Efeitos cardiovasculares: A norepinefrina causa um aumento na resistência periférica devido à

intensa vasoconstrição da maior parte dos leitos vasculares, incluindo os rins (efeito α1). A pressão
arterial sistólica e a diastólica aumentam, ou seja, há elevação da pressão arterial média. (Nota: a
norepinefrina causa maior vasoconstrição do que a epinefrina porque ela não induz vasodilatação
compensadora via receptores β2 nos vasos sanguíneos que suprem os músculos esqueléticos. A fraca
atividade β2 da norepinefrina também explica por que ela não é útil no tratamento de asma ou
anafilaxia.)
- Absorção: Sua absorção é idêntica a da adrenalina. Portanto, é indicado a administração por via
parenteral.
A norepinefrina é usada no tratamento do choque, pois aumenta a resistência vascular e, assim,

aumenta a pressão arterial. Ela não tem outros usos clínicos significativos. Ainda, seus efeitos
colaterais são similares aos da epinefrina. Além disso, a norepinefrina é um potente vasoconstritor e
pode causar palidez e descamação na pele ao longo da veia injetada. Se ocorrer extravasamento
(fuga do vaso para o tecido vizinho ao local de injeção), pode ocorrer necrose.
Drogas de ação direta seletivas
Agonista seletivo α1 e α2 – Oximetazolina
A oximetazolina é um agonista adrenérgico sintético de ação direta que estimula os receptores α1 e

α2-adrenérgicos. Ela está presente em vários descongestionantes nasais de ação curta e venda livre,
bem como em colírios para alívio da vermelhidão dos olhos associada com natação, resfriados ou
lentes de contato. A oximetazolina estimula diretamente os receptores α nos vasos sanguíneos que
suprem a mucosa nasal e a conjuntiva; dessa forma, produz vasoconstrição e diminui a congestão.
Ela é absorvida independentemente da via de administração e pode causar nervosismo, cefaleia e sono
agitado
Agonista seletivo α1 – Fenilefrina
A fenilefrina é um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se liga primariamente aos
receptores α1. A fenilefrina é um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólica e diastólica. Ela
não tem efeito direto no coração, mas induz bradicardia reflexa quando administrada por via
parenteral. É usada no tratamento da hipotensão em pacientes hospitalizados ou cirúrgicos
(especialmente aqueles com frequência cardíaca aumentada). Doses elevadas podem causar cefaleia
hipertensiva e irregularidades cardíacas. A fenilefrina atua como descongestionante nasal quando
aplicada topicamente ou ingerida por via oral.. A fenilefrina também é usada em soluções oftálmicas
para midríase.
Agonista seletivo α2 - clonidina
A clonidina é um α2-agonista usado no tratamento da hipertensão. Ela pode ser usada também para
minimizar os sintomas que acompanham a retirada dos opiáceos, do cigarro ou dos benzodiazepínicos.
A clonidina atua centralmente em receptores α2 pré-sinápticos, produzindo inibição dos centros
vasomotores simpáticos, diminuindo a estimulação simpática para a periferia. Os efeitos adversos
mais comuns da clonidina são letargia, sedação, constipação e xerostomia. A interrupção abrupta da
medicação deve ser evitada, para prevenir a hipertensão de rebote.
Agonista seletivo β1 e β2 - isoproterenol
O isoproterenol é uma catecolamina sintética de ação direta que estimula os receptores β1 e β2-
adrenérgicos. Sua falta de seletividade é uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras vezes
é usado terapeuticamente. Sua ação em receptores α é insignificante. O isoproterenol produz intensa
estimulação cardíaca, aumentando a frequência, a contratilidade e o débito (efeito β1). Ele é tão ativo
quanto a epinefrina na sua ação. O isoproterenol também dilata as arteríolas dos músculos
esqueléticos (efeito β2), diminuindo a resistência periférica. Devido à sua ação estimulante cardíaca,
pode aumentar levemente a pressão arterial sistólica, mas reduz muito a pressão arterial média e a
diastólica. O isoproterenol é um broncodilatador potente (efeito β2). Seu uso foi amplamente
substituído por outros fármacos, mas ele pode ser útil no bloqueio atrioventricular (AV). Os efeitos
adversos do isoproterenol são similares aos da epinefrina.
Agonista seletivo β1 – Dobutamina

A dobutamina é uma catecolamina sintética de ação direta que é um agonista de receptores β1. Ela
aumenta a frequência e o débito cardíaco com poucos efeitos vasculares. A dobutamina é usada para
aumentar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca aguda, bem como para dar apoio inotrópico após
cirurgia cardíaca. O fármaco aumenta o débito cardíaco e não eleva significativamente a demanda de
oxigênio pelo miocárdio, sua principal vantagem sobre os outros simpaticomiméticos. A dobutamina
deve ser usada com cautela na fibrilação atrial, porque aumenta a condução AV. Os outros efeitos
adversos são similares aos da epinefrina. Pode-se desenvolver tolerância com o uso prolongado.
Agonista seletivo β2- Salbutamol e terbutalina
Salbutamol e terbutalina são fármacos β2-agonistas de ação curta usados primariamente como
broncodilatadores e administrados em um dispositivo inalador de dosagem controlada. O salbutamol
é o β2-agonista de ação curta de escolha no manejo dos sintomas agudos de asma. A terbutalina para
inalação não está mais disponível nos EUA, mas continua em uso em outros países. Ela é usada
também, extrabula (off-label), como relaxante uterino, para evitar o parto prematuro. Um dos
efeitos adversos mais comuns é o tremor, mas os pacientes tendem a desenvolver tolerância a ele.
Outros efeitos adversos incluem intranquilidade, apreensão e ansiedade. Quando esses fármacos são
administrados por via oral, podem causar taquicardia ou arritmias (devido à ativação dos receptores
β1), especialmente em pacientes com doença cardíaca subjacente. Os inibidores da monoaminoxidase
(iMAOs) também aumentam o risco de efeitos adversos cardiovasculares, e o uso simultâneo deve ser
evitado.
Drogas de ação indireta
Agonistas adrenérgicos de ação indireta causam a liberação, inibem a recaptação ou inibem a

degradação da epinefrina ou da norepinefrina. Eles potencializam os efeitos da epinefrina ou da
norepinefrina endógenas, mas não atuam diretamente nos receptores pós-sinápticos.
Drogas que aumentam a liberação de adrenalina
A anfetamina é um fármaco adrenérgico de ação indireta Suas ações são mediadas primariamente
pelo aumento da liberação não vesicular de catecolaminas como dopamina e norepinefrina dos
terminais dos nervos. Assim, a atividade noroadrenérgica é aumentada.
Drogas inibidoras de recaptação
A cocaína é a única entre os anestésicos locais que tem a

propriedade de bloquear o transportador de norepinefrina
dependente de sódio-cloreto (NET) necessário para a captação
celular de norepinefrina pelo neurônio adrenérgico. Em
consequência, a norepinefrina se acumula na fenda sináptica,
resultando em aumento da atividade simpática e potenciação
das ações da epinefrina e da norepinefrina. Por isso, pequenas
doses de catecolaminas produzem efeitos muito aumentados
em indivíduos que usam cocaína. Além disso, a duração de ação
da epinefrina e da norepinefrina fica prolongada.
Semelhantemente às anfetaminas, a cocaína pode aumentar a
pressão arterial por ação α1-agonista e efeitos estimulantes β.
Drogas inibidoras do metabolismo
As drogas atuam inibindo a MAO e a COMT aumentando os níveis de noroadrenalina na fenda

sináptica. Ao se usar inibidores da MAO, deve- se atentar ao aumento da tiramina. Em situações
normais, A MAO transforma a tiramina em metabólitos inativos, mas diante de sua inibição, a tiramina
desloca-se no sentido da formação de noroadrenalina. Além disso, sabe- se que a tiramina é
encontrada em alimentos fermentados como alguns queijos e vinhos. Dessa forma, para evitar uma
ação simpática exacerbada como agitação intensa, aumento da pressão arterial e crise hipertensiva, o
uso de inibidores da MAO deve ser aliado a uma dieta restritiva.
Drogas de ação mista
São drogas que conseguem ser estimulantes diretos de receptores adrenérgicos e fazerem reforço
da ação da noroepinefrina. Como principal exemplo a ser analisado deve –se citar efedrina e a
pseudoefedrina.
A efedrina e a pseudoefedrina são adrenérgicos de ação mista. Elas não só liberam a norepinefrina
armazenada nos terminais nervosos, como também estimulam diretamente os receptores α e β. Dessa
forma, produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da epinefrina, embora menos
potentes. A efedrina e a pseudoefedrina não são catecóis e são maus substratos para MAO e COMT.
Portanto, esses fármacos têm ação longa. A efedrina e a pseudoefedrina têm excelente absorção por
via oral e penetram no SNC. A efedrina aumenta a pressão arterial sistólica e diastólica por
vasoconstrição e estimulação cardíaca e pode ser usada no tratamento da hipotensão. Ela produz
broncodilatação, mas é menos potente e mais lenta do que a epinefrina ou o isoproterenol. A efedrina
produz leve estimulação do SNC. Isso aumenta o estado de alerta, diminui a fadiga e previne o sono.
Ela também melhora o desempenho atlético. A pseudoefedrina é usada primariamente no tratamento
da congestão nasal e sinusa; também é usada para produzir metanfetamina ilegalmente. Por isso, os
produtos que contêm pseudoefedrina têm restrições, e a comercialização é mantida sob controle
rígido nos EUA.
Fármacos antagonistas adrenérgicos

São fármacos que atuam bloqueando receptores alfa e beta. Podem também ser chamados de
simpaticolíticos, antagonista simpáticos e antagonistas adrenérgicos e se classificam em drogas de
ação direta seletiva e não seletiva.
Bloqueadores α-adrenérgicos
Fármacos que bloqueiam os adrenoceptores α afetam profundamente a pressão arterial. Como o

controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações agonistas nos receptores α-
adrenérgicos, o bloqueio desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando
em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa resultante da redução da
pressão arterial. A intensidade da resposta depende do tônus simpático do indivíduo quando o
fármaco é administrado. (Nota: os receptores β, incluindo os adrenoceptores β1 cardíacos, não são
afetados pelo bloqueio α.) Os bloqueadores α-adrenérgicos, como fenoxibenzamina e fentolamina,
têm aplicações clínicas limitadas.
Antagonistas α adrenérgicos não seletivos – Fenoxibenzamina
A fenoxibenzamina não é seletiva e se liga covalentemente aos receptores α1 e α2. O bloqueio é

irreversível e não competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para anular o bloqueio
é sintetizar novos adrenoceptores, o que exige 1 dia ou mais. Por isso, as ações da fenoxibenzamina
duram cerca de 24 horas. Depois que o fármaco é injetado, há um atraso de poucas horas até o
bloqueio se estabelecer. Bloqueando os receptores α1, a fenoxibenzamina impede a vasoconstrição
dos vasos sanguíneos periféricos pelas catecolaminas endógenas. A redução da resistência periférica
provoca taquicardia reflexa. Além disso, a capacidade de bloquear receptores α2 inibitórios pré-
sinápticos no coração pode contribuir para o aumento do débito cardíaco. O bloqueio desses
receptores resulta em maior liberação de norepinefrina, que estimula os β1-receptores no coração,
aumentando o débito cardíaco. Assim, o fármaco não consegue manter a pressão arterial baixa na
hipertensão, e não é mais usado para esse objetivo.
Antagonista adrenérgico seletivo para α1 - Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina
Prazosina, terazosina e doxazosina são bloqueadores competitivos seletivos de receptores α1. Em

contraste com a fenoxibenzamina e a fentolamina, eles são úteis no tratamento da hipertensão.
Tansulosina e alfuzosina são exemplos de outros antagonistas α1-seletivos indicados no tratamento
da hiperplasia benigna da próstata (HBP). Entre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa.
Todos esses fármacos diminuem a resistência vascular periférica e a pressão arterial, causando
relaxamento dos músculos lisos arteriais e venosos. Ao contrário da fenoxibenzamina e da
fentolamina, esses fármacos causam alterações mínimas no débito cardíaco, no fluxo sanguíneo renal
e na velocidade de filtração glomerular.
Antagonista adrenérgico seletivo para α2- Iombina
A ioimbina é um α2-bloqueador competitivo e seletivo. Ela é componente do córtex da planta

Yohimbe e tem sido usada como estimulante sexual e no tratamento da disfunção erétil. Como não há
demonstração de eficácia, seu uso no tratamento desses distúrbios não é recomendado. A ioimbina
atua no SNC aumentando a disponibilidade de noroadrenalina na fenda sináptica. Ela é
contraindicada em doença cardiovascular, condições psiquiátricas e disfunções renais, pois pode
agravar tais condições.
Bloqueadores β adrenérgicos
Todos os β-bloqueadores disponíveis para a clínica são antagonistas competitivos. Os β-bloqueadores

não seletivos atuam em receptores β1 e β2, ao passo que os β-antagonistas cardiosseletivos bloqueiam
principalmente receptores β1. Não há β2-antagonistas clinicamente úteis. Embora todos os β-
bloqueadores reduzam a pressão arterial (devido a diminuição do débito cárdiaco), eles não causam
hipotensão postural, pois os adrenoceptores α permanecem funcionais. Por isso, o controle simpático
normal dos vasos é mantido. Os β-bloqueadores são eficazes no tratamento de hipertensão, angina,
arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, hipertiroidismo e glaucoma. Também
são usados na profilaxia das enxaquecas. (Nota: os nomes de todos os β-bloqueadores terminam em
“olol”, exceto labetalol e carvedilol.)
Antagonista β adrenérgico não seletivo – Propanolol
O propranolol é o protótipo dos β-antagonistas adrenérgicos e bloqueia os receptores β1 e β2 com a

mesma afinidade. O propranolol diminui o débito cardíaco, tendo efeitos cronotrópicos e inotrópicos
negativos. Ele deprime diretamente a atividade dos nodos sinoatrial e atrioventricular. O débito
cardíaco, o trabalho e o consumo de oxigênio diminuem pelo bloqueio dos receptores β1, e esses
efeitos são úteis no tratamento da angina. O bloqueio não seletivo dos receptores β impede a
vasodilatação nos músculos esqueléticos mediada pelos receptores β2 e aumenta a resistência
vascular periférica. A redução do débito cardíaco produzida por todos os β-bloqueadores leva à
diminuição da pressão arterial, o que desencadeia vasoconstrição periférica reflexa e se reflete na
redução do fluxo de sangue na periferia. Além disso, o bloqueio dos receptores β2 nos pulmões dos
pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa bronquiolar. Isso pode precipitar
agravamento em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. Por isso, os β-
bloqueadores, em particular os não seletivos, são contraindicados em pacientes com DPOC ou asma.
Antagonista adrenérgico seletivo para β1 - Acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol e esmolol
Fármacos que bloqueiam preferencialmente os receptores β1 minimizam a indesejada

broncoconstrição (efeito β2) observada com o uso do propranolol em pacientes asmáticos. Os β-
bloqueadores cardiosseletivos, como acebutolol, atenolol e metoprolol, antagonizam os receptores β1
em doses de 50 a 100 vezes menores do que as necessárias para bloquear os receptores β2. Essa
cardiosseletividade é mais pronunciada nas doses baixas e se perde nas doses elevadas. Como a
seletividade β1 desses fármacos se perde com doses altas, eles podem antagonizar os receptores β2.
Esses fármacos reduzem a pressão arterial na hipertensão pela redução do débito cardíaco e
aumentam a tolerância ao exercício na angina. Em contraste com o propranolol, os β-bloqueadores
cardioespecíficos têm menos efeitos na função pulmonar, na resistência periférica e no metabolismo
de carboidratos. Apesar disso, os pacientes com asma tratados com esses fármacos devem ser
monitorados cuidadosamente, para garantir que a atividade respiratória não seja comprometida.

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Ângelo Gabrielli – 4º período

 Sítio ou local de interação

Interação droga – receptor

As ligações químicas na interação droga – receptor podem ser de dois tipos:

 Forte ou irreversível: D(droga) +R(receptor)  D-R (não- ativo)  D-R*(ativo).Em ligações

Curva dose- resposta

A curva dose resposta pode ser de dois tipos:

Variabilidade farmacodinâmica – Farmacodinâmica individual e

Dose: é a quantidade de droga administrada.

Biodisponibilidade: é a fração de um fármaco administrado que é levado a circulação sistêmica.

Estado de equilíbrio estável: indica quando o fármaco atinge a concentração terapêutica.

Terminologia das interação entre fármacos

Aumento da resposta farmacológica:

Diminuição da resposta farmacológica:

- Antagonismo competitivo irreversível: se a ligação é covalente (forte), a combinação do antagonista

 Antagonismo não competitivo: É quando o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de

Dessensibilização dos receptores

 Taquifilaxia ou dessensibilização: A administração repetida ou contínua de um agonista (ou

É o estudo do movimento da droga no organismo, desde a sua entrada, dependente da via de

A ingestão oral é o método mais comumente usado para

A absorção pela mucosa oral tem importância especial para

Via endovenosa ou intravenosa

Os fatores limitantes da absorção são anulados pela injeção

A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os

Via pulmonar (inalação oral ou nasal)

A absorção pelo trato GI é determinada por fatores

Mecanismos para atravessar as barreiras celulares

Fatores que interferem na absorção

Caráter ácido ou básico dos medicamentos

HA (forma molecular) ↔ H+ + A – (forma ionizada).

As drogas básicas apresentarão a seguinte fórmula:

Efeito de primeira passagem

Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como metabolismo pré-sistêmico ou efeito

Alterações na biodisponibilidade x bioequivalência

Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os

Cada mólecula de albumina tem dois sítios para ligações de fármacos

Volume de distribuição (questão de prova)

Quanto maior o volume de distribuição, maior a presença do fármaco no tecido, menor a

Compartimentos orgânicos os quais os fármacos são capazes de acumular

Tranferência placentária dos fármacos

Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados principalmente

Consequências da biotransformação ou metabolismo

Fatores que interferem na biotransformação

Tempo de meia – vida

Cinética da biotransformação (Questão de prova)

Excreção biliar e intestinal

Outras vias ou vias secundárias

Depuração corporal total

A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as

Alvos para ação dos fármacos

Enzimas – sistemas enzimáticos

Enzima (E) + Substrato (S)  Produto (P)

A molécula da droga pode ser:

 Um substrato quando temos falta do substrato

Canais iônicos disparados por ligantes

Receptores acoplados à proteína G

Receptor com domínio citosólico enzimático

Esta família de receptores consiste em uma