Reações de Hipersensibilidade

Tipo 4
Imuno Aula 20

Vamos ver os mecanismos imunológicos das reações de hipersensibilidade

do tipo IV

Qual a grande diferença dessas reações do tipo IV? São mediadas por
CELULAS T CD4+ (TH1 E TH17) e CD8+!!!
Como eles causam lesão tecidual? São ativados, são levados ao local da
reação e ali vão induzir uma INFLAMAÇÃO pela ação de CITOCINAS,
no caso do CD4+ ou então MORTE DIRETA DA CELULA ALVO no
caso das CD8+
É importante frisar que essas reações contra autoantígenos ou contra
proteínas modificadas por substâncias químicas são uma ANOMALIA DA
IMUNIDADE pois vamos ter células atacando nossas próprias células
Independente do tipo de recrutamento vai ter uma ATIVAÇÃO DE
FAGÓCITOS para limpar os produtos da morte celular induzida pelos
citotóxicos ou fagocitar as proteínas ou liberar mais citocinas pró-
inflamatórias.
 MECANISMOS
Esse tipo de hipersensibilidade acontece por uma inflamação gerada por
uma ativação de linfócito T

 Quando é gerada por LT CD8+

Vai ter um ataque do linfócito t citotóxico ao tecido que contém o antígeno
sensibilizante.
Isso vai ser um mecanismo fisiopatológico de diferentes DOENÇAS
AUTOIMUNES, como ARTRITE REUMATOIDE, ESCLEROSE
MULTIPLA E DIABETES MELITUS TIPO I
Em algum momento alguma proteína do nosso organismo é interpretada
como um antígeno pois vai haver a apresentação dessa proteína, por uma
célula da nossa imunidade, junto à molécula de MHC DE CLASSE I (ela
que apresenta para o linfócito CD8+)
Isso vai fazer com que esse linfócito entenda que aquela molécula é um
agente agressor e assim vai haver a MORTE DESSA CÉLULA,
consequentemente, vai ter o ataque àquele tecido e a perda da função
daquele tecido, o que leva a manifestações clinicas
  Quando é gerada por LT CD4+
Temos o mesmo mecanismo
Um erro na apresentação de antígeno ou erro na interpretação desse
linfócito quando se é apresentado um antígeno a ele pelas moléculas de
MHC II
Quando temos o erro nessa apresentação para os LT TH1 e TH17, temos as
manifestações clínicas de SENSIBILIDADE DE CONTATO
Então as células T helper reagem contra PROTEÍNAS PRÓPRIAS (essa
reação ocorre normalmente por essas proteínas serem MODIFICADAS
POR SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS)
E aí temos uma INDUÇÃO CLÍNICA DE UMA SENSIBILIDADE DE
CONTATO, e quando ocorre a cronificação desse processo (fica crônico)
temos um ECZEMA, que pode ser uma manifestação clínica de uma reação
de hipersensibilidade do tipo I mas também pode ser resultante de uma
reação de tipo IV.
Temos na imagem um macrófago ativado apresentando o antígeno, e ou
ocorre a fagocitose de uma proteína modificada ou se entende que algum
erro está acontecendo ali na apresentação de antígeno. Então ocorre a
ativação do LTH contra essa proteína, sinalizando para o MACRÓFAGO
LIBERAR CITOCINAS.
Dependendo do antígeno temos diferentes consequências:
- Temos venenos de insetos e produtos bacterianos por exemplo, que
induzem uma hipersensibilidade CARDÍACA.
- No caso de proteínas MODIFICADAS POR SUBSTÂNCIAS
QUÍMICAS vamos ter uma hipersensibilidade de contato com
manifestações clinicas parecidas
- Doença celíaca (hipersensibilidade ao glúten), tem o desenvolvimento de
uma manifestação celular de ativação de linfócito T contra a PROTEÍNA
DO GLUTEN.

IMAGEM abaixo aprofundando a ativação: Temos a apresentação de

antígeno por uma APC ao LINFÓCITO T HELPER pelo MHC II.
Geralmente esse antígeno vai ser uma PROTEÍNA MODIFICADA (por
alguma substância química ou contato ambiental). Vamos ter ativação
desse LTH e a liberação de CITOCINAS que vão recrutar ainda mais
macrófagos e neutrófilos para o local que a proteína modificada está, o que
vai gerar lesão tecidual. Quando os LT NAIVES se diferenciam e LTH1,
vai ter uma liberação maior de IFN-Y, ele que vai recrutar os macrófagos.
Quando ocorre a diferenciação dos LT NAIVE para LTH17, libera outras
interleucinas, como IL-17 e IL-22, que também tem função de recrutar
células inflamatórias.
Mas o que faz esse linfócito se diferenciar em cada um desses tipos? Tipo
de antígeno, forma de apresentação, mecanismos regulatórios e
bioquímicos resultantes da interação de apresentação de antígeno, etc. (É
isso que determina em qual tipo de célula o LT naive irá se diferenciar)
Quando alguma proteína do nosso organismo é entendida como um agente
patógeno temos a apresentação por moléculas de MHC I (apresentam
antígenos próprios). Normalmente o LT CD8+ interage com o MHC I e se
for um antígeno próprio não faz nada, pois foi treinado para isso, porém
quando há um erro na imunidade ele irá desencadear uma interação
bioquímica a qual ele entende que aquele antígeno não deveria estar ali.
Libera citocinas inflamatórias que agem na célula que contém a proteína e
acabam matando essa célula e, se de forma crônica, destrói o tecido e
desenvolve a doença.

Quando temos a ativação dos LTH temos liberação de IFN-Y mediado por
LTH1 que RECRUTAM MACRÓFAGOS. Já o LTH17, pode até recrutar
macrófagos, mas sua principal função é RECRUTAR NEUTRÓFILOS por
meio das IL-17 e IL-22 (se o paciente tem uma neutrofilia alta pode ser que
possa estar havendo uma ativação maior de LTH17)
Lembrando que quando QUEREMOS COMBATER ALGO NO TECIDO,
recrutamos MACRÓFAGOS, quando queremos que as CÉLULAS
CIRCULANTES VÃO ATE O LOCAL precisamos dos
NEUTRÓFILOS!!! Talvez seja esse o mecanismo que diferencie o T naive
em TH1 ou TH17.
Além desses LT temos os LINFÓCITOS T DE PATRULHAMENTO NO
TECIDO, que são os LT GAMA-DELTA, que também liberam IL-17 e
estão envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo IV também
Na imagem a direita tem um macrófago no tecido, que o individuo entrou
em contato com alguma proteína modificada, o macrófago fagocita a
proteína e apresenta o antígeno com as moléculas de MHC II, quando isso
ocorre a migração para o linfonodo, apresentação aos LT naive,
diferenciação nos LTH, liberação de interleucinas que recrutam os efetores
a lesão tecidual que são os neutrófilos e macrófagos (quando estiver
falando de tecido)
IFN-Y, IL-17,IL-22 também induzem que as células endoteliais tenham um
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR (maior espaço entre
as células) e expressem MOLECULAS DE ADESÃO PARA QUE OS
NEUTROFILOS CIRCULANTES SAIBAM QUE ALI QUE ELES TEM
QUE SE FIXAR, quando se fixam ali, liberam seus grânulos e levam a
lesão tecidual

Hipersensibilidade do tipo-tardio (DTH)

 É um tipo de hipersensibilidade do tipo IV
 Mediada por citocinas
 Sempre que temos liberação de citocinas, principalmente
interleucinas, vemos um PROTAGONISMOS DOS LT CD4+
 As manifestações dessa hipersensibilidade do tipo tardio (por isso o
nome) vão se dar 24-48 horas após o contato com antígeno no
indivíduo sensibilizado previamente (diferente das reações de
hipersensibilidade do tipo I que tu pode ter uma manifestação clínica
cerca de minutos após o contato com o antígeno)
 É caracterizado por ERITEMA (vermelhidão)
  Quando temos uma DTH crônica, formamos GRANULOMAS!
Como ocorre? Ocorre a sensibilização do indivíduo, podendo ser por uma
infecção (pois temos reações de hipersensibilidade do tipo-tardio à
PROTEINAS DE MICRORGANISMOS), uma imunização (pode ter uma
reação desse tipo contra vacinas, por exemplo), ou então o contato de um
antígeno ambiental que modifique alguma proteína.
Independente disso, após umas 2 semanas, o indivíduo sensibilizado já vai
poder ter essa reação de hipersensibilidade quando entrar em contato
novamente com aquele antígeno que causou isso.
Então o tempo de 1-2 semanas é o tempo necessário para a ativação dos
mecanismos imunes que vimos até agora. E se injetarmos esse antígeno
hipersensibilizado na pele gera a situação da foto!
Em que situação tu sabe que é hipersensibilizado ao antígeno e injeta ele de
forma intradérmica para ver a reação? Podemos utilizar esse teste para ver
se fomos ou não hipersensibilizados àquele antígeno. Então se eu suspeito
que o indivíduo está tendo uma reação gerada por um medicamento por
exemplo, ou infecção, posso testar para ver se ele apresenta os sinais vistos
na imagem (eritema). Ou seja, verifica a presença da reação de
hipersensibilidade.

Para entender melhor esse processo, temos como exemplo:

 Tuberculose
É uma doença infecciosa, mas além da infecção temos a
FORMAÇÃO DE GRANULOMAS (característico da inflamação
granulomatosa doença)
Como acontece? Temos a micobactéria, ela é fagocitada por uma
APC, e isso faz com que tenha ativação dos linfócitos TH1, que vai
liberar IFN-Y e TNF para trazer MONÓCITOS da circulação
sanguínea para o tecido infectado, que vão se diferenciar em
macrófagos, e como essa resposta é muito intensa, vai vir vários
monócitos. Se diferenciam em macrófagos e ficam em torno da área
infectada (muitas vezes eles são tantos que se fundem e formam
células gigantes). Ficam ali e protegem a área (junto com
fibroblastos que ficam na volta), para que o agente infeccioso não
saia dali e manifeste a doença (ele prende o agente).
Na imagem histológica a esquerda temos um tecido normal na volta,
os fibroblastos em volta e o centro cheio de macrófagos, tendo até
alguns núcleos juntos correspondendo as células gigantes. Tudo para
isolar aquele local, e é isso que forma a infecção característica da
tuberculose.

Mas por que falar a respeito da tuberculose? Pois esse efeito é

MEDIADO POR CELULAS T, não é uma reação de autoimunidade,
é desencadeado por agente infeccioso. Mas pelo fato de a contenção
da tuberculose ser mediada por célula T, podemos utilizar do efeito
de reação de hipersensibilidade tardio para verificar se aquele
indivíduo está infectado com o MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS, pois caso ele já esteja, já foi sensibilizado com
essa micobacteria, e a partir de 1-2 semanas o teste para verificar a
hipersensibilidade por dar positivo. Então a reação de
 hipersensibilidade aqui é utilizada como ferramenta para verificar a
infecção pelo Mycobacterium tuberculosis, isso é chamado PROVA
TUBERCULÍNICA.
Serve de diagnóstico da infecção latente (ou seja, sem sintoma) da
tuberculose, fazemos pois o paciente pode ser de risco, como HIV +,
ou ter tido contato com alguém com tuberculose, então mesmo sem
sintomas queremos saber se tem para poder tratar com antecedência.

Então o que é a Prova Tuberculínica?

É a injeção de um produto que é obtido de um filtrado de cultivo de
algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis. Chamamos de
DERIVADO PROTEICO PURIFICADO (PPD), então podemos ver
esse nome como prova tuberculínica, teste do PPD ou Reação de
Mantoux
A reação de hipersensibilidade cutânea, nesse caso do tipo IV ou
tardio, vai ser observada após a aplicação do PPD por via
intradérmica (utilizamos da reação de hipersensibilidade do tipo IV
para ver se teve contato com o Mycobacterium tuberculosis)

Peculiaridades do Teste:
 Pode haver um FALSO POSITIVO quando o indivíduo teve
contato com Micobactérias que não a tuberculosis (MNT) ou quando
o indivíduo foi VACINADO com BCG (para prevenir a tuberculose)
há menos de 2 ANOS (pois tu pode ter as células de memória muito
recentes, ou produção dessas células T já em alta concentração –
quando temos a primeira exposição ao antígeno temos expansão
clonal-, então muitas vezes tem algumas células reativas em alta
concentração até 2 anos após a imunização). Ele é medido pelo
TAMANHO DO HALO formado na reação de hipersensibilidade
intradérmica.
 Ele NÃO SENSIBILIZA AS PESSOAS QUE NÃO FORAM
INFECTADAS (mesmo que não tenham essa micobactéria não gera
reação da micobacteria, por isso esse teste PODE SER FEITO
VÁRIAS VEZES NO MESMO INDIVÍDUO)
 48-72 horas após a aplicação tu já pode fazer a leitura, porém se
passar de 96 horas tem que repetir o teste. Para fazer a leitura, pega
uma régua e mede o halo eritematoso formado ao redor da aplicação
(o eritema), uma vez que o halo representa uma inflamação gerada
por células T.
 Quando se deve iniciar um tratamento para tuberculose latente
baseado no teste?
 Os milímetros variam de acordo com as características do paciente
enquanto idade, imunização, imunossupressão, e vários outros
critérios. (Estudados melhor no material: técnicas de aplicação e
leitura da prova tuberculínica)

Seguindo com a importância de estudarmos essas reações de

hipersensibilidade de tipo IV...
Viemos falando nas aulas anteriores sobre o fenômeno causado pela
modificação de proteínas por substâncias químicas, como a penicilina, que
liga à algumas proteínas do nosso organismo, as modifica e o nosso
organismo entende que aquela proteína modificada é um agente agressor e
monta uma resposta imune contra aquela proteína.
Essas substâncias químicas que modificam proteínas são chamadas de
HAPTENOS. Ou seja, eles são moléculas pequenas que induzem resposta
imune APENAS quando ligadas a uma molécula carreadora: proteína (para
mediar uma resposta imune por linfócito T essa molécula tem que ser uma
proteína, pois LT só reconhece antígeno proteico).

Reações de Hipersensibilidade ao contato com

plantas

A mais famosa é a HERA VENENOSA, que é uma planta comum nos

EUA. Mas qual a probabilidade de tratar um paciente que tenha tido
contato com essa planta se ela não é endêmica do nosso país? Tem algumas
plantas brasileiras que também induzem esse tipo de reação, uma delas é a
AROEIRA (Lithraea molleoides), que tem substâncias da mesma classe
encontradas na hera venenosa, que são chamadas URUSHIOIS, o núcleo
que induz essa reação de hipersensibilidade é representado na imagem e
tem o radical R que pode variar. Então toda a substância que tem esse
grupamento químico, quando sofre oxidação, gera uma molécula capaz
de SE LIGAR A PROTEÍNAS. E esse complexo de proteína + essa
molécula (hapteno) que vão ser reconhecidas pelo sistema imune e gerar
uma resposta.
Então podemos ter o contato com uma planta, encostando na pele por
exemplo, liberando esses compostos químicos podendo induzir a uma
reação de hipersensibilidade tipo IV mediada por células
Na imagem seguinte tem explicado o mecanismo. É representado pela Hera
venenosa (Poison Ivy), mas nas plantas brasileiras funciona da mesma
forma. Um composto liberado pela planta entra em contato com a pele
(URUSHIOL) e se liga a proteínas da pele, e isso vai virar algo
IMUNOGÊNICO ou IMUNÓGENOS, ou seja, moléculas que vão
estimular uma resposta imune. A APC fagocita ela, e há o processamento
dessas proteínas e a apresentação pelos MHC II ao LTH, e quando há essa
apresentação há a liberação de algumas interleucinas. Então a célula
dendrítica vai ao linfonodo, onde está o LT NAIVE, faz ele se diferenciar
em alguns tipos de LT Helper, principalmente TH1 e TH17, e isso vai fazer
a liberação de IFN-Y ou IL-17 e IL-22, recrutando, no caso do IFN-Y, mais
macrófagos para ir no tecido e liberar enzimas lisossomais que vai ativar o
dano tecidual e, no caso de IL-17 e IL-22, mais neutrófilos da corrente para
largar seus produtos e também gerar a lesão tecidual. E no tecido que vai
formar o eritema que vemos nas reações de hipersensibilidade de contato
com esse tipo de antígeno ambiental.
 Terapias para doenças inflamatórias
Se há algum erro na apresentação de antígenos ou se há uma hiperatividade
do LT à antígenos inóculos, por exemplo, vamos ter a expressão de
doenças autoimunes ou reações de hipersensibilidade que não éramos para
ser sensível. Como a interação entre APC e LT é essencial para a resposta
imune ocorrer de forma correta, não é de se surpreender que as terapias
para tratar tanto doenças quanto as reações de hipersensibilidade resultados
de uma ativação crônica desses erros imunológicos, se voltem contra
proteínas ou substancias liberadas a partir dessa interação da APC com LT.
Então temos várias terapias, por exemplo: bloqueadores de inflamação
como anti-TNF (que são anticorpos monoclonais), anti-IL-1, Anti-IL-6R
(alguns medicamentos são anticorpos monoclonais contra o receptor das
interleucinas, como essa que é o anti-receptor da interleucina 6);
bloqueadores da proteína p40 que é importante para a interação da
apresentação de antígenos... Ou seja, várias estratégias terapêuticas são
vinculadas tendo como alvo essa interação da apresentação de antígeno! É
nessa interação que ocorre a maioria dos erros imunológicos.
Tabela mostra o alvo farmacológico, por exemplo, se inibe a ação do TNF
(coluna 1) o que que acontece? (coluna 2) Inibe a migração leucocitária
para os sítios de inflamação, e no que isso pode ser benéfico? (coluna 3) No
tratamento para artrite reumatoide, psoríase, síndrome do intestino irritável.
Podemos utilizar para tratar o individuo que está manifestando esses erros
do sistema imunológico.