Seminário

Seminário
Resistência à antibacterianos:
dos mecanismos ao papel na sociedade
Dr. Roberto Nepomuceno
Instituto Butantan
2018
Fonte: EACPT – European Association for
Clinical Pharmacology and Therapeutics
O antibiótico NÃO
induz a resistência,
mas seleciona o mais
resistente
Lembrem-se...
• A resistência a antibióticos já estava presente em cepas
bacterianas antes do emprego em massa dos antibióticos;
• O uso destes gera uma pressão seletiva positiva para bactérias

resistentes.
Mau uso de antibióticos pode causar aumento da
resistência bacteriana
• Uso indiscriminado e não necessário
• Uso incorreto
• Dose e duração do tratamento
• Uso na agropecuária
• Uso profilático indiscriminado

Mecanismos da resistência
bacteriana a antibióticos
Aspectos relacionados à resistência aos antibióticos
em bactérias
Resistência Natural
• Natural da espécie (todos os indivíduos tem a característica);
Resistência Adquirida
• Parte da amostra é resistente
o antibiótico NÃO induz a resistência, mas seleciona o mais

resistente
Origem da Resistência...
• resistência cromossomal
(mutações cromossômicas)
• resistência extracromossomal
(plasmídeo de resistência)
Transmissão horizontal da resistência
bacteriana
Mecanismos de resistência
1. Impermeabilidade do envoltório celular
2. Alteração de alvos
3. Enzimas modificadoras ou inativadoras
4. Sistema de efluxo de drogas

- lactâmicos
Aminoglicosídeos
-lactâmicos
www.microbelibrary.org – Gary Kaiser

• -lactâmicos
Nature Reviews Microbiology 6, 893-903 (December 2008) | doi:10.1038/nrmicro1994

2. Alteração de alvos
- lactâmicos
Aminoglicosídeos
Quinolonas
Sulfonamidas
Trimetoprim
Macrolídeos
Tetraciclinas
2. Resistência mediada por alteração de alvo
Porinas -lactâmico Membrana

(canais) Externa
Membrana
Interna
PBP Síntese
peptidioglicana
Peptidioglicana
Macrolídeo ( Eritromicina)

3. Enzimas modificadoras e/ou inativadoras
- lactâmicos
Aminoglicosídeos
Tetraciclinas
3 - Mecanismos de resistência
3. Enzimas modificadoras e/ou inativadoras

- lactâmicos
-lactamases – inativadoras
Aminoglicosídeos
N-pacetiltransferase - modificadoras
O-adeniltransferase
O-fosfotransferase
Tetraciclinas
Oxidorredutase - inativadora
Resistência mediada por beta-lactamases
Porinas -lactâmico Membrana

(canais) Externa
-lactamase
Membrana
Interna
PBP Síntese
peptidioglicana
Peptidioglicana
Inativação do antibiótico
Adaptado de: http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/

activities/bacterial_drug_resistance/index.html
Ácido Clavulânico: Inibidor de -lactamases
Adaptado de: http://homepage.ntlworld.com/diamonddove/08_BLInhibitors/BLInhibitors.htm

4. Sistema de efluxo de drogas
- lactâmicos
Tetraciclinas
Aminoglicosídeos
Quinolonas
Macrolídeos
Cloranfenicol
4. Resistência mediada por bomba de efluxo
Antibiótico
Canal de Membrana Externa
Membrana
Externa
Mureína
Proteína Periplasma
Acessória
Membrana
Citoplasmática
Transportador
de Efluxo
4. Bomba de efluxo

Nature Reviews Microbiology 4, 629-636 (August 2006) | doi:10.1038/nrmicro1464
Sistemas de efluxo
• Sistemas de múltiplos componentes de membrana;
• Transporte de substratos para fora da célula;
• Transporte ativo;
• Ex: Transportadores do tipo ABC.

Gerard D Wright - BMC Biology 2010 8:123
Espéctro de ação dos antimicrobianos
Resistência à antibacterianos e impacto na
sociedade
Superbactérias
O uso indiscriminado de antimicrobianos
exerce uma enorme Pressão Seletiva para a
manutenção e ampliação da Resistência
bacteriana.
KPC → Klebsiella pneumoniae carbapenemase (1996)
Codificam resistência a todos os beta-lactâmicos exceto carbapenens
VISA → Staphylococcus aureus intermediário à vancomicina (1990)

VRSA → Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (2002)
MRSA → Staphylococcus aureus resistente à meticilina (1961)
VISA
Hiramatsu et al. J Clin Microbiol 2003 Jan;41(1):5-14

MRSA- S. aureus resistente à meticilina
• Resistente à -lactâmicos
• Tratamento pode ser realizado com

vancomicina
• Já relatada resistência
• Inicialmente restrito à ambiente

hospitalar
• Imunodeprimidos e idosos
• Infecções de pele fora do ambiente
hospitalar
• Responsável por ~95.000 óbitos nos

EUA em ambiente hospitalar no ano de
2005
VRE – Enterococos resistentes à Vacomicina
• Enterococos normalmente presentes flora intestinal e vaginal
• Infecções de vias urinárias, sanguíneas, válvulas do coração,

meningites associadas a catéteres ou cirurgias
• Resistência à vancomicina -lactâmicos, aminoglicosídeos e

macrolídeos
• EUA 1 em cada 3 infecções por enterococos em UTI
•1989 → 0,3% VRE

•1993 → 6,9% VRE
Tuberculose
• 1/3 da população mundial é infectada com Mycobacterium tuberculosis.
• A cada ano, 9 milhões de pessoas adoecem de tuberculose no mundo e há

cerca de 2 milhões de mortes por causa desta doença.
• MDR TB : Resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (drogas de 1ª

escolha).
• XDR TB: fluoroquinolonas + 1 das 3 drogas injetáveis de 2a linha (amicacina,

canamicina e capreomicina).
• 30% possibilidade de cura (EUA).
• TDR TB: resistentes a todas as drogas disponíveis.

Ter em mente:
• A análise de 400.000 culturas microbianas, geraram apenas 3

drogas utilizáveis
• Resistência a antibióticos representa um alto custo, pois o

desenvolvimento de novas drogas é extremamente caro.
Recomendações
• Não receitar antibiótico sem necessidade
• Esclarecer sobre a resistência antibacteriana
• Lavar as mãos entre os pacientes
• Verificar o estado imunológico do paciente
• Contato com as bactérias em ambiente hospitalar
• Identificar rapidamente o paciente com resistência

bacteriana
Fatores que Podem Reduzir a Incidência de Resistência a
Antimicrobianos em Bactérias
Procedimentos terapêuticos e práticas

hospitalares corretos
Combinações de antibacterianos
Restrição ao uso de antibacterianos, sobretudo

os mais eficazes
Propriedades Ideais dos Antibacterianos
de Uso Clínico
Toxicidade Seletiva
Amplo Espectro de Ação
Efeitos colaterais
Distribuição tecidual
Degradação lenta
Baixa Frequência de Resistentes
Baixo custo

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• O uso destes gera uma pressão seletiva positiva para bactérias

• Uso indiscriminado e não necessário

• Uso profilático indiscriminado

o antibiótico NÃO induz a resistência, mas seleciona o mais

1. Impermeabilidade do envoltório celular

3. Enzimas modificadoras ou inativadoras

4. Sistema de efluxo de drogas

1. Impermeabilidade do envoltório celular

www.microbelibrary.org – Gary Kaiser

Nature Reviews Microbiology 6, 893-903 (December 2008) | doi:10.1038/nrmicro1994

Porinas -lactâmico Membrana

www.microbelibrary.org – Gary Kaiser

3. Enzimas modificadoras e/ou inativadoras

3. Enzimas modificadoras e/ou inativadoras

Porinas -lactâmico Membrana

Adaptado de: http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/

Adaptado de: http://homepage.ntlworld.com/diamonddove/08_BLInhibitors/BLInhibitors.htm

4. Sistema de efluxo de drogas

www.microbelibrary.org – Gary Kaiser

• Sistemas de múltiplos componentes de membrana;

• Transporte de substratos para fora da célula;

• Ex: Transportadores do tipo ABC.

VISA → Staphylococcus aureus intermediário à vancomicina (1990)

Hiramatsu et al. J Clin Microbiol 2003 Jan;41(1):5-14

• Tratamento pode ser realizado com

• Inicialmente restrito à ambiente

• Responsável por ~95.000 óbitos nos

• Enterococos normalmente presentes flora intestinal e vaginal

• Infecções de vias urinárias, sanguíneas, válvulas do coração,

• Resistência à vancomicina -lactâmicos, aminoglicosídeos e

• EUA 1 em cada 3 infecções por enterococos em UTI

•1989 → 0,3% VRE

• 1/3 da população mundial é infectada com Mycobacterium tuberculosis.

• A cada ano, 9 milhões de pessoas adoecem de tuberculose no mundo e há

• MDR TB : Resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (drogas de 1ª

• XDR TB: fluoroquinolonas + 1 das 3 drogas injetáveis de 2a linha (amicacina,

• TDR TB: resistentes a todas as drogas disponíveis.

• A análise de 400.000 culturas microbianas, geraram apenas 3

• Resistência a antibióticos representa um alto custo, pois o

• Esclarecer sobre a resistência antibacteriana

• Lavar as mãos entre os pacientes

• Verificar o estado imunológico do paciente

• Contato com as bactérias em ambiente hospitalar

• Identificar rapidamente o paciente com resistência

Procedimentos terapêuticos e práticas

Restrição ao uso de antibacterianos, sobretudo

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