Desenvolvimento Farmacêutico Q8 (R2)

ICH Q8(R2) - Desenvolvimento Farmacêutico – Cópia YUGUE ASSESSORES
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CONFERÊNCIA INTERNACIONAL PARA HARMONIZAÇÃO DE REQUISITOS

TÉCNICOS PARA REGISTRO DE MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO
GUIA ICH HARMONIZADO PELO TRIPARTIDO
DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO
Q8(R2)
Versão atual Etapa 4
Datado de 04 de Agosto de 2009
O presente guia foi desenvolvido pelo Grupo de Trabalho de Peritos apropriado do

ICH e tem sido objeto de consulta pelas partes reguladoras, de acordo com o Processo
ICH. No Passo 4 do Processo de versão final é recomendado para adopção aos órgãos
reguladores da União Europeia, Japão e EUA.
-----------------------------------------
Notas do tradutor (Ricardo Yugue):
1. Este documento foi traduzido livremente por Ricardo Yugue para uso interno da
YUGUE Assessores, não devendo ser reproduzido ou distribuído.
2. O original na língua inglesa deste documento deve ser sempre consultado. A Yugue
Assessores não se responsabiliza pelas consequências de eventuais erros, equívocos
e/ou incompletude da tradução deste documento.
YUGUE ASSESSORES www.yugue.com.br USO INTERNO 1

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Q8(R2)
Histórico do Documento
Primeira Histórico Data

Codificação
Guia-mãe: Desenvolvimento Farmacêutico

Código Histórico Data
Q8 Aprovação pelo Comitê Gestor sob Etapa 2 e liberação 18
para consulta pública. Novembro
2004
Q8 Aprovação pelo Comitê Gestor sob Etapa 4 e 10
recomendação para adoção para os três corpos Novembro
regulatórios do ICH 2005
Anexo do guia-mãe: Desenvolvimento Farmacêutico

Anexo ao Aprovação pelo Comitê Gestor sob Etapa 2 e liberação 1 Novembro
Q8 para consulta pública. 2007
Anexo ao Aprovação pelo Comitê Gestor sob Etapa 4 e 13
Q8 recomendação para adoção para os três corpos Novembro
regulatórios do ICH 2008
Adição ao anexo do guia-mãe

Q8(R1) O guia-mãe "Desenvolvimento Farmacêutico" foi Novembro
recodificado como Q8(R1) após a adição do anexo ao 2008
guia-mãe.
Versão atual da Etapa 4

Q8(R2) Retificação dos títulos da "Figura 2a" e "Figura 2b" do Agosto
"Exemplo 2" na página 23. 2009

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Guia ICH Tripartido Harmonizado
TABELA DE CONTEÚDO
PARTE I: ..................................................................................................................................... 1
DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO ........................................................................... 1
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1
1.1 OBJETIVO DO GUIA ...................................................................................................................... 1
1.2 ESCOPO........................................................................................................................................ 1
2 DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO ................................................................... 1

2.1 COMPONENTES DO MEDICAMENTO.............................................................................................. 3
2.1.1 Fármaco ................................................................................................................................. 3
2.1.2 Excipientes ............................................................................................................................. 3
2.2 MEDICAMENTO ............................................................................................................................ 4
2.2.1 Desenvolvimento da formulação ........................................................................................... 4
2.2.2 Excedentes ............................................................................................................................. 4
2.2.3 Propriedades físico-químicas e biológicas ............................................................................ 5
2.3 DESENVOLVIMENTO DO PROCESSO DE PRODUÇÃO ...................................................................... 5
2.4 SISTEMA DE FECHAMENTO DO RECIPIENTE ................................................................................. 6
2.5 ATRIBUTOS MICROBIOLÓGICOS ................................................................................................... 6
2.6 COMPATIBILIDADE ...................................................................................................................... 7
3 GLOSSÁRIO ....................................................................................................................... 7
PARTE II: .................................................................................................................................... 9
DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO - ANEXO ......................................................... 9
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 9
2 ELEMENTOS DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO ................................ 10
2.1 PERFIL DE QUALIDADE DO PRODUTO-ALVO (QTPP) ................................................................. 10
2.2 ATRIBUTOS CRÍTICOS DE QUALIDADE (CQAS) ......................................................................... 11
2.3 AVALIAÇÃO DE RISCO: RELACIONANDO ATRIBUTOS DO MATERIAL E PARÂMETROS DE
PROCESSO COM OS CQAS DO MEDICAMENTO ........................................................................................ 11
2.4 ESPAÇO DE DELINEAMENTO ...................................................................................................... 12
2.4.1 Seleção das Variáveis .......................................................................................................... 12
2.4.2 Descrição do Espaço de Delineamento em uma Submissão .............................................. 12
2.4.3 Espaço(s) de Delineamento de Operação Unitária ............................................................. 12
2.4.4 Relação do Espaço de Delineamento para a Escala e o Equipamento .............................. 12
2.4.5 Espaço de Delineamento Versus Intervalos Aceitáveis Comprovados............................... 13
2.4.6 Espaço de Delineamento e Limite de Falha ....................................................................... 13
2.5 ESTRATÉGIA DE CONTROLE ....................................................................................................... 13
2.6 GESTÃO DO CICLO DE VIDA DO PRODUTO E MELHORIA CONTÍNUA .......................................... 14
3 SUBMISSÃO DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO E INFORMAÇÕES

RELACIONADAS NO FORMATO DE DOCUMENTO TÉCNICO COMUM (CTD -
COMMON TECHNICAL DOCUMENTS) ............................................................................... 15
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3.1 GESTÃO DE RISCO DA QUALIDADE E DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS E PROCESSOS ............ 15

3.2 ESPAÇO DE DELINEAMENTO ...................................................................................................... 15
3.3 ESTRATÉGIA DE CONTROLE ....................................................................................................... 15
3.4 INFORMAÇÃO RELACIONADAS AO FÁRMACO ............................................................................ 15
4 GLOSSÁRIO ..................................................................................................................... 16
APÊNDICE 1. DIFERENTES ABORDAGENS PARA O DESENVOLVIMENTO
FARMACÊUTICO ................................................................................................................... 18
APÊNDICE 2. EXEMPLOS ILUSTRATIVOS ..................................................................... 19
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PARTE I:
Tendo chegado a Etapa 4 do Processo ICH na reunião do Comitê de Direção do ICH em
10 de Novembro de 2005, este guia é recomendado para adoção pelas três partes
regulatórias do ICH.
1 INTRODUÇÃO
1.1 Objetivo do Guia

Este guia descreve os conteúdos sugeridos para a seção 3.2.P.2 (Desenvolvimento
Farmacêutico) de uma submissão regulatória no formato Documento Técnico Comum
(CTD - Common Technical Document) ICH M4.
A Seção de Desenvolvimento Farmacêutico fornece a oportunidade de apresentar os
conhecimentos adquiridos através da aplicação de abordagens científicas e de gestão dos
riscos de qualidade (por definição, veja ICH Q9) para o desenvolvimento de um produto e
seu processo de produção. É produzido pela primeira vez para a aplicação de marketing
original e pode ser atualizado para compreender novos conhecimentos adquiridos ao longo
do ciclo de vida* de um produto. A Seção de Desenvolvimento Farmacêutico destina-se a
fornecer um entendimento abrangente do produto e do processo de produção para os
revisores e os inspetores. O guia também indica áreas onde a demonstração de um maior
entendimento das ciências farmacêuticas e de produção podem criar uma base para
abordagens regulatórias flexíveis. O grau de flexibilidade regulatória baseia-se no nível de
conhecimentos científicos relevantes fornecidos.
1.2 Escopo
Este guia é destinado a fornecer orientação sobre o conteúdo da Seção 3.2.P.2
(Desenvolvimento Farmacêutico) para medicamentos†, tal como definido no âmbito do
Módulo 3 do Documento Técnico Comum (Guia ICH M4). O guia não se aplica ao
conteúdo das submissões para medicamentos durante as fases de pesquisa clínica do
desenvolvimento do fármaco‡. No entanto, os princípios deste guia são importantes para
serem considerados durante aqueles estágios da mesma forma. Este guia também pode ser
adequado para outros tipos de produtos. Para determinar a aplicabilidade do presente guia
para um determinado tipo de produto, os candidatos podem consultar as autoridades
reguladoras apropriadas.
2 DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO
O objetivo do desenvolvimento farmacêutico é o delineamento de um produto de qualidade
e seu processo de produção para entregar consistentemente o desempenho pretendido do
produto. As informações e os conhecimentos adquiridos a partir de estudos de
desenvolvimento farmacêutico e experiência na produção fornecem entendimento
*
Veja definição no glossário
†
NT1. Para fins deste documento, foi adotado “medicamento” como tradução para “drug product”.
‡
NT2. Para fins deste documento, foi adotado “fármaco” como tradução para “drug substance”.
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científico para apoiar a criação do “espaço de delineamento”*, especificações e controles

de produção.
Informações de estudos de desenvolvimento farmacêutico podem ser uma base para a
gestão dos riscos de qualidade. É importante reconhecer que a qualidade† não pode ser
testada nos produtos; isto é, a qualidade deve ser construída pelo delineamento. Mudanças
nos processos de formulação e de produção durante o desenvolvimento e gerenciamento do
ciclo de vida devem ser encaradas como oportunidades para ganhar conhecimento
adicional e estabelecimento de mais apoio do “espaço de delineamento”. Similarmente, a
inclusão do conhecimento relevante obtido a partir de experiências que dão resultados
inesperados também pode ser útil. O “espaço de delineamento” é proposto pelo requerente
e está sujeito a avaliação regulatória e aprovação. O trabalho dentro do “espaço de
delineamento” não é considerado como uma mudança. Movimentos para fora do “espaço
de delineamento” são considerados mudanças e, normalmente, iniciam processos de
mudança após aprovação regulatória.
A seção de Desenvolvimento Farmacêutico deve descrever o conhecimento que estabelece
que o tipo de forma farmacêutica escolhido e a formulação proposta são adequados para o
uso pretendido. Esta secção deve incluir informação suficiente em cada parte para fornecer
um entendimento do desenvolvimento do medicamento e seu processo de produção. As
tabelas de resumo e gráficos são encorajados onde eles acrescentam clareza e facilidade
para o monitoramento.
No mínimo, estes aspectos de substâncias medicamentosas, excipientes, sistemas de
fechamento do recipiente, e processos de produção que são críticos para a qualidade do
produto devem ser determinados e as estratégias de controle justificadas. Atributos críticos
de formulação e os parâmetros do processo são geralmente identificados por meio de uma
avaliação da extensão em que a sua variação pode ter impacto sobre a qualidade do
medicamento.
Além disso, o requerente pode optar por realizar estudos de desenvolvimento farmacêutico
que podem levar a um melhor conhecimento do desempenho do produto por meio de uma
ampla gama de atributos materiais, opções de processamento e parâmetros do processo. A
inclusão desta informação adicional nesta seção fornece uma oportunidade para demonstrar
um maior grau de entendimento dos atributos materiais, processos de produção e seus
controles. Este entendimento científico facilita a criação de um “espaço de delineamento”
expandido. Nestas situações, existem oportunidades para desenvolver abordagens
regulatórias mais flexíveis, por exemplo, para facilitar:
 decisões regulatórias baseadas no risco (monitoramentos e inspeções);
 melhorias no processo de produção, dentro do “espaço de delineamento” aprovado
descrito no processo, sem novo monitoramento regulatório;
 redução de submissões pós-aprovação;
 controle de qualidade em tempo real, levando a uma redução dos testes de
libertação do produto final.
Para realizar esta flexibilidade, o requerente deve demonstrar um conhecimento
aprimorado do desempenho do produto através de uma gama de atributos dos materiais,
opções de processo de produção e os parâmetros do processo. Esse entendimento pode ser
*
NT3. Para fins deste documento, foi adotado “delineamento” como tradução para “design”. Na literatura é
encontrado o termo “Espaço de Concepção” (EC).
†
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adquirido por meio da aplicação de, por exemplo, delineamentos experimentais formais*,
tecnologia analítica de processo (PAT – process analytical technology)*, e / ou
conhecimento prévio. A utilização adequada dos princípios de gestão dos riscos de
qualidade pode ser útil para priorizar os estudos de desenvolvimento farmacêutico
adicionais para coletar tal conhecimento.
O delineamento e condução de estudos de desenvolvimento farmacêutico devem ser
coerentes com o seu objetivo científico pretendido. Deve-se reconhecer que o nível de
conhecimento adquirido, e não o volume de dados, fornece a base para submissões com
base científica e sua avaliação regulatória.
2.1 Componentes do Medicamento

2.1.1 Fármaco
As propriedades físico-químicas e biológicas do fármaco que podem influenciar o
desempenho do medicamento e a sua produtibilidade†, ou foram especificamente
delineados para o fármaco (p. ex.‡, propriedades de estado sólido), devem ser identificadas
e discutidas. Exemplos de propriedades físico-químicas e biológicas que podem precisar
ser examinadas incluem: a solubilidade, o teor de água, o tamanho de partícula, as
propriedades do cristal, a atividade biológica, e a permeabilidade. Estas propriedades
podem ser inter-relacionadas e podem precisar ser consideradas em combinação.
Para avaliar o efeito potencial das propriedades físico-químicas de um fármaco sobre o
desempenho do medicamento, os estudos sobre medicamento podem ser garantidos. Por
exemplo, as Especificações ICH Q6A: Procedimentos de teste e critérios de aceitação das
substâncias novos fármacos e novos medicamentos: substâncias químicas descrevem
algumas das circunstâncias em que são recomendados os estudos de medicamentos (por
exemplo, a árvore de decisão # 3 e # 4 (Parte 2)). Esta abordagem aplica-se igualmente
para as especificações do ICH Q6B: Procedimentos de teste e critérios de aceitação para
produtos de biotecnologia/biológicos. O conhecimento adquirido com os estudos que
investigam o efeito potencial de propriedades do fármaco sobre o desempenho do
medicamento pode ser usado, conforme o caso, para justificar elementos de especificação
do fármaco (3.2.S.4.5).
A compatibilidade do fármaco com os excipientes listados na 3.2.P.1 deve ser avaliada.
Para os produtos que contenham mais do que um fármaco, também deve ser avaliada a
compatibilidade dos fármacos um com o outro.
2.1.2 Excipientes
Os excipientes escolhidos, suas concentrações, e as características que podem influenciar o
desempenho do medicamento (p. ex., estabilidade, biodisponibilidade) ou produtibilidade
devem ser discutidas em relação à respectiva função de cada excipiente. Isto deve incluir
todas as substâncias utilizadas na produção do medicamento, se eles aparecem no produto
acabado ou não (por exemplo, auxiliares de processamento). A compatibilidade dos
excipientes com outros excipientes, quando relevantes (por exemplo, a combinação de
conservantes em um sistema conservante duplo), deve ser estabelecida. A capacidade dos
excipientes (p. ex., agentes antioxidantes, intensificadores de penetração, desintegrantes,
de controle da libertação) para fornecer a funcionalidade esperada, e para atuar em toda a
vida de prateleira pretendida para o medicamento, deve também ser demonstrada. As
*
†
NT4 - Foi adotada “produtibilidade” como tradução para “manufacturability”.
‡
NT5 - p. ex. = por exemplo
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informações sobre o desempenho do excipiente podem ser utilizadas, quando apropriado,

para justificar a escolha e os atributos de qualidade do excipiente, e para dar suporte à
justificativa para a especificação do medicamento (3.2.P.5.6).
As informações para apoiar a segurança dos excipientes, quando apropriado, devem ter
referências cruzadas (3.2.P.4.6).
2.2 Medicamento
2.2.1 Desenvolvimento da formulação
Um sumário deve ser fornecido descrevendo o desenvolvimento da formulação, incluindo
a identificação dos atributos que são críticos para a qualidade do medicamento,
considerando o uso pretendido e a via de administração. Informações dos modelos
experimentais formais podem ser úteis na identificação de variáveis críticas ou interagentes
que podem ser importantes para garantir a qualidade do medicamento.
O sumário deve destacar a evolução do delineamento da formulação do conceito inicial até
o delineamento final. Este sumário deve também tomar em consideração a escolha dos
componentes do medicamento (p. ex., as propriedades do fármaco, excipientes, o sistema
de fechamento do recipiente, qualquer dispositivo de dosagem relevante), o processo de
produção, e, se apropriado, os conhecimentos adquiridos com o desenvolvimento de
medicamento(s) similar(es).
Quaisquer faixas de excipiente incluídos na fórmula do lote (3.2.P.3.2) devem ser
justificadas nesta seção do pedido; esta justificativa pode ser muitas vezes baseada na
experiência adquirida durante o desenvolvimento ou produção.
Um sumário das formulações utilizadas na segurança clínica e eficácia em quaisquer
estudos de biodisponibilidade ou bioequivalência relevantes devem ser fornecidas.
Quaisquer alterações entre a formulação comercial proposta e as formulações utilizadas em
lotes clínicos obrigatórios e em lotes de estabilidade primária devem ser claramente
descritos e as razões para as mudanças fornecidas.
As informações de estudos comparativos in vitro (p. ex., dissolução) ou estudos
comparativos in vivo (p. ex., a bioequivalência) que ligam formulações clínicas às
formulações propostas comerciais descritas no 3.2.P.1 devem ser consolidadas e um
cruzamento das referências dos estudos (com números dos estudos) deve ser fornecido.
Caso tenham sido feitas tentativas para estabelecer uma correlação in vitro/in vivo, os
resultados desses estudos, e uma referência cruzada com os estudos (com números de
estudo), devem ser fornecidas nesta seção. Uma correlação de sucesso pode auxiliar na
seleção de critérios de aceitação de dissolução adequados, e pode, potencialmente, reduzir
a necessidade de mais estudos de bioequivalência após alterações no produto ou em seu
processo de produção.
Quaisquer características de delineamento especiais do medicamento (p. ex., linha de
pontuação do comprimido, transbordo, medida anti-falsificação na medida em que afeta o
medicamento) devem ser identificadas e uma lógica prevista para sua utilização.
2.2.2 Excedentes
Em geral, a utilização de um excesso de um fármaco para compensar a degradação durante
a produção ou a vida de prateleira de um produto, ou para prolongar a vida de prateleira, é
desencorajada.
Qualquer excedente na produção do medicamento, quer apareça no produto final
formulado ou não, deve ser justificado considerando a segurança e a eficácia do produto.

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Informações devem ser fornecidas sobre 1) a quantidade do excedente, 2) razão para o

excedente (p. ex., para compensar as perdas esperadas e documentadas durante a
produção), e 3) a justificativa para a quantidade excedente. O excedente deve ser incluído
na quantidade do fármaco listado na fórmula do lote (3.2.P.3.2).
2.2.3 Propriedades físico-químicas e biológicas
As propriedades físico-químicas e biológicas relevantes para a segurança, desempenho ou
de produtibilidade do medicamento devem ser identificadas e discutidas. Isto inclui as
implicações fisiológicas do fármaco e atributos da formulação. Os estudos podem incluir,
por exemplo, o desenvolvimento de um teste para a fração respirável de um produto
inalado. Da mesma forma, informações de apoio à seleção de testes de dissolução vs. de
desintegração, ou outros meios para assegurar a libertação do fármaco, bem como o
desenvolvimento e adequação do teste escolhido, poderiam ser fornecidos nesta seção.
Veja também o ICH Q6A Especificações: Procedimentos de teste e critérios de aceitação
para novos fármacos e novos medicamentos: Substâncias Químicas (ICH Q6A
Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And
New Drug Products: Chemical Substances); Árvore de Decisão #4 (Parte 3) e Árvore de
Decisão #7 (Parte 1) ou ICH Q6B Especificações: procedimentos de teste e critérios de
aceitação para produtos biotecnológicos/biológicos (ICH Q6B Specifications: Test
Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnology/Biological Products). A discussão
deve fazer referência cruzada para quaisquer dados de estabilidade relevantes em 3.2.P.8.3.
2.3 Desenvolvimento do Processo de Produção

A seleção, o controle e qualquer melhoria no processo de produção descrito em 3.2.P.3.3
(isto é, destinado a lotes de produção comerciais) devem ser explicados. É importante
considerar os atributos críticos da formulação, em conjunto com as opções para o processo
de produção disponíveis, visando a seleção do processo de produção e confirmar a
adequação dos componentes. A adequação do equipamento utilizado para os produtos
pretendidos deve ser discutida. Os estudos de desenvolvimento do processo deve
proporcionar a base para a melhoria dos processos, validação dos processos, verificação
contínua de processos* (quando aplicável), e quaisquer requisitos de controle de processo.
Quando apropriado, esses estudos devem abordar atributos microbiológicos, bem como
físicos e químicos. O conhecimento adquirido a partir dos estudos de desenvolvimento de
processo pode ser utilizado, conforme o caso, para justificar a especificação do
medicamento (3.2.P.5.6).
O programa de desenvolvimento do processo de produção ou programa de melhoria do
processo deve identificar quaisquer parâmetros críticos do processo que devem ser
monitorados ou controlados (p. ex., o ponto final da granulação) para garantir que o
produto tem a qualidade desejada.
Para aqueles produtos que se destinam a ser estéreis, um método adequado de esterilização
para o medicamento e o material de embalagem primária deve ser escolhido e a escolha
justificada.
Diferenças significativas entre os processos de produção utilizados na produção de lotes
para ensaios clínicos essenciais (segurança, eficácia, biodisponibilidade, bioequivalência)
ou estudos de estabilidade primária e o processo descrito no 3.2.P.3.3 devem ser discutidas.
A discussão deve resumir a influência das diferenças no desempenho, produtibilidade e
qualidade do produto. A informação deve ser apresentada de uma forma que facilite a
*
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comparação dos processos e as informações das análises do lote correspondente

(3.2.P.5.4). A informação deve incluir, por exemplo, (1) a identidade (p. ex., número de
lote) e a utilização dos lotes produzidos (p. ex., número de lotes do estudo de
bioequivalência), (2) a instalação* de produção, (3) o tamanho do lote, e (4) quaisquer
diferenças significativas de equipamento (p. ex., diferente desenho†, princípio de
funcionamento, tamanho).
A fim de proporcionar flexibilidade para a melhoria do processo no futuro, quando se
descreve o desenvolvimento do processo de produção, é útil descrever os sistemas de
medição que permitem a monitorização dos atributos essenciais ou pontos finais do
processo. A coleta de dados de monitoramento do processo durante o desenvolvimento do
processo de produção pode fornecer informações úteis para melhorar a compreensão do
processo. As estratégias de controle de processo que fornecem capacidade de ajuste do
processo para assegurar o controle de todos os atributos críticos devem ser descritas.
Uma avaliação da capacidade do processo para produzir de forma confiável um produto na
qualidade pretendida (p. ex., o desempenho do processo de produção, sob diferentes
condições de funcionamento, em escalas diferentes, ou com diferentes equipamentos) pode
ser fornecida. A compreensão da robustez‡ do processo pode ser útil na avaliação de riscos
e redução de riscos (para definição, veja o glossário do ICH Q9 Gestão do Risco de
Qualidade (ICH Q9 Quality Risk Management) e no apoio a futuras melhorias na produção
e em processos, especialmente em conjunto com o uso de ferramentas de gestão de riscos
(veja ICH Q9 Gestão do Risco de Qualidade).
2.4 Sistema de Fechamento do Recipiente

A escolha e a justificativa para a seleção do sistema de fechamento do recipiente para o
produto comercial (descrito em 3.2.P.7) deve ser discutido. Deve ser dada atenção ao uso
pretendido ao medicamento e a adequação do sistema de fechamento do recipiente para o
armazenamento e o transporte (frete), incluindo as embalagens de armazenamento e
transporte de medicamentos a granel (“bulk”), se for o caso.
A escolha de materiais para embalagem primária deve ser justificada. A discussão deve
descrever estudos realizados para demonstrar a integridade do recipiente e a tampa. Uma
possível interação entre o produto e a embalagem ou o rótulo deve ser considerada.
A escolha de materiais de embalagem primários deve considerar, por exemplo, a escolha
de materiais, a proteção contra humidade e luz, a compatibilidade dos materiais de
construção com a forma farmacêutica (incluindo adsorção pelo recipiente e lixiviação), e a
segurança dos materiais de construção. As justificativas para os materiais de embalagem
secundária devem ser incluídas, quando relevantes.
Se um dispositivo de doseamento é utilizado (p. ex., pipeta conta-gotas, caneta injetora,
inalador de pó seco), é importante demonstrar que uma dose reprodutível e precisa do
produto é liberada sob condições de ensaio que, na medida do possível, simulam o uso do
produto.
2.5 Atributos Microbiológicos

Quando apropriado, as propriedades microbiológicas do medicamento devem ser
discutidas nesta seção (3.2.P.2.5). A discussão deve incluir, por exemplo:
*
NT6 - Foi adotada “instalação” como tradução para “site”.
†
NT7 - Foi adotado “desenho” como tradução para “design”.
‡
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 A justificativa racional para realizar ou não realizar testes de limites microbianos

para medicamentos não estéreis (p. ex., Árvore de Decisão #8 em ICH Q6A
Especificações: Procedimentos para testes e critérios de aceitação para novos
fármacos e novos medicamentos: Substâncias Químicas e ICH Q6B
Especificações: Procedimentos de teste e critérios de aceitação para produtos
biotecnológicos/biológicos);
 A seleção e eficácia dos sistemas de conservação em produtos contendo
conservante antimicrobiano ou a eficácia antimicrobiana de produtos que são
antimicrobianos por natureza;
 Para produtos estéreis, a integridade do sistema de fechamento do recipiente, uma
vez que refere-se à prevenção da contaminação microbiana.
Embora o teste químico para o conteúdo conservante seja um atributo normalmente
incluído na especificação do medicamento, a eficácia do conservante antimicrobiano deve
ser demonstrado durante o desenvolvimento. A menor concentração especificada do
conservante antimicrobiano deve demonstrar ser eficaz no controle de microrganismos
utilizando um teste de eficácia de conservação antimicrobiana. A concentração utilizada
deve ser justificada em termos de eficácia e segurança, de modo que seja utilizada a
concentração mínima de conservante que fornece o nível necessário de eficácia durante
toda a vida de prateleira pretendida para o produto. Quando relevante, o teste de desafio
microbiano sob as condições de ensaio que, na medida do possível, simulam o uso pelo
paciente deve ser realizado durante o desenvolvimento e documentado nesta seção.
2.6 Compatibilidade
A compatibilidade do medicamento com os diluentes para reconstituição (p. ex.,
precipitação, estabilidade) deve ser abordada para fornecer informações de apoio
adequadas para a rotulagem. Esta informação deve cobrir a vida de prateleira em uso
recomendada, à temperatura de armazenagem recomendada e nos possíveis extremos de
concentração. Da mesma forma, a mistura ou diluição dos produtos antes da administração
(p. ex., produto adicionado a recipientes grandes volumes de infusão) deve ser abordada.
3 GLOSSÁRIO
Ciclo de vida (Lifecycle):
Todas as fases da vida de um produto desde o desenvolvimento inicial, passando pela
comercialização, até a descontinuação do produto.
Espaço do Delineamento (Design Space):
A combinação e interação multidimensional de variáveis de entrada (p. ex., atributos do
material) e parâmetros de processo que foram demonstrados para fornecer garantia de
qualidade. O trabalho dentro do espaço de delineamento não é considerado como uma
mudança. O movimento para fora do espaço de delineamento é considerado uma mudança
e, normalmente, iniciará a um processo de mudança após a aprovação regulatória. O
espaço de delineamento é proposto pelo requerente e está sujeito a avaliação e aprovação
regulatórias.
Projeto Experimental Formal (Formal Experimental Design):
Um método organizado e estruturado para a determinação da relação entre os fatores que
afetam um processo e a saída do referido processo. Também conhecido como
“Delineamento de Experimentos” (Design of Experiments).
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Qualidade (Quality):
A adequação de ou fármaco ou medicamento ao seu uso pretendido. Este termo inclui
atributos como a identidade, a potência e a pureza (do ICH Q6A Especificações:
Procedimentos para testes e critérios de aceitação para novos fármacos e novos
medicamentos: Substâncias Químicas).
Robustez do processo (Process Robustness):
Capacidade de um processo de tolerar a variabilidade dos materiais e as alterações do
processo e equipamentos, sem impacto negativo sobre a qualidade.
Tecnologia Analítica de Processos (PAT - Process Analytical Technology PAT):
Um sistema para delinear, analisar e controlar a produção através de medições em tempo
apropriado (ou seja, durante o processamento) de qualidade e desempenho de atributos
críticos de materiais e processos de matérias-primas e materiais em processo com o
objetivo de garantir a qualidade do produto final.
Verificação Contínua do Processo (Continuous Process Verification):
Uma abordagem alternativa para o processo de validação em que o desempenho do
processo de produção é continuamente monitorado e avaliado.

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PARTE II:
DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO - ANEXO
Tendo chegado a Etapa 4 do Processo ICH na reunião do Comitê de Direção do ICH em
13 de Novembro de 2008, este guia é recomendado para adoção pelas três partes
regulatórias do ICH.
1 INTRODUÇÃO
Este guia é um anexo ao ICH Q8 Desenvolvimento Farmacêutico e proporciona um melhor
entendimento dos conceitos-chave descritos no guia central. Além disso, este anexo
descreve os princípios da qualidade por meio do delineamento* (QbD – Quality by
Design†). O anexo não se destina a estabelecer novos padrões ou para introduzir novas
exigências regulatórias; no entanto, ele mostra como conceitos e ferramentas (p. ex.,
espaço de delineamento†) descritos no documento-mãe Q8 poderiam ser postos em prática
pelo requerente para todas as formas farmacêuticas. Sempre que uma empresa opte por
aplicar a qualidade por meio do delineamento e a gestão de riscos da qualidade (ICH Q9,
Gestão de Riscos da Qualidade), ligado a um sistema de qualidade farmacêutica adequada,
surgem oportunidades para melhorar as abordagens regulatórias baseadas na ciência e
baseadas em riscos (veja ICH Q10, Sistema de Qualidade Farmacêutica).
Abordagens para o Desenvolvimento Farmacêutico
Em todos os casos, o produto deve ser projetado para atender às necessidades dos pacientes
e o desempenho pretendido para o produto. Estratégias para o desenvolvimento de
produtos pode variar de empresa para empresa e de produto para produto. A abordagem e a
extensão do desenvolvimento também podem variar e devem ser descritas na submissão.
Um candidato pode optar por uma abordagem empírica ou uma abordagem mais
sistemática para o desenvolvimento do produto, ou uma combinação de ambas. Uma
ilustração dos potenciais contrastes destas abordagens é mostrada no Apêndice 1. Uma
abordagem mais sistemática para o desenvolvimento (também definida como qualidade por
meio do delineamento) pode incluir, por exemplo, a incorporação de conhecimento prévio,
resultados de estudos usando o delineamento de experimentos, o uso da gestão de riscos da
qualidade e uso da gestão do conhecimento (veja ICH Q10) durante todo o ciclo de vida do
produto†. Tal abordagem sistemática pode melhorar o alcance da qualidade desejada do
produto e ajudar os reguladores a melhor compreender a estratégia da empresa. O
entendimento do produto e do processo pode ser atualizado com o conhecimento adquirido
ao longo do ciclo de vida do produto.
Um melhor conhecimento do produto e seu processo de fabricação pode criar uma base
para abordagens regulatórias mais flexíveis. O grau de flexibilidade regulatória baseia-se
no nível de conhecimentos científicos relevantes fornecidos no pedido de registo. É o
conhecimento adquirido e submetido às autoridades, e não o volume de dados coletados,
que forma a base para a submissão e avaliação regulatórias baseadas na ciência e no risco.
No entanto, dados adequados demonstrando que esse conhecimento é baseado em
princípios científicos sólidos devem ser apresentados com cada submissão.
O desenvolvimento farmacêutico deve incluir, no mínimo, os seguintes elementos:
*
NT8 - Foi adotado “Qualidade Por meio do Delineamento” como tradução para “Quality by Design”. Na
literatura é encontrado o termo Qualidade por Concepção (QpC).
†
Veja definição no glossário.
_____________________________________________________________________________________
 Definição do perfil de qualidade do produto-alvo* (QTPP - quality target product

profile) no que se refere à qualidade, segurança e eficácia, considerando por
exemplo, a via de administração, forma farmacêutica, biodisponibilidade, potência
e estabilidade;
 Identificação de potenciais atributos críticos de qualidade* (CQAs - critical quality
attributes) do medicamento, de modo que as características do produto com
impacto na qualidade do produto possam ser estudadas e controladas;
 Determinação dos atributos críticos de qualidade do fármaco, excipientes, etc, e
seleção do tipo e quantidade de excipientes para liberar o medicamento na
qualidade desejada*;
 Seleção de um processo de produção adequado;
 Definição de uma estratégia de controle*.
Uma abordagem avançada de qualidade por meio do delineamento para o desenvolvimento
de produtos poderia, adicionalmente, incluir os seguintes elementos:
 Avaliação, entendimento e aperfeiçoamento sistemáticos do processo de
formulação e de produção, incluindo;
o Identificação por meio, por exemplo, do conhecimento prévio,
experimentação e avaliação de riscos, dos atributos dos materiais e
parâmetros de processo que podem ter efeito sobre os CQAs dos produtos;
o Determinação das relações funcionais que ligam atributos materiais e
parâmetros de processo para os CQAs dos produtos;
 Utilização do entendimento do produto e do processo melhorados em combinação
com a gestão dos riscos da qualidade para estabelecer uma estratégia de controle
adequada que pode, por exemplo, incluir uma proposta de espaço(s) de
delineamento e/ou testes de liberação em tempo real*.
Como resultado, esta abordagem mais sistemática pode facilitar a melhoria contínua e a
inovação ao longo do ciclo de vida do produto (Veja ICH Q10).
2 ELEMENTOS DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO

A seção que se segue se desenvolve sobre possíveis abordagens para a obtenção de mais
sistemático e melhor entendimento do produto e do processo em desenvolvimento. Os
exemplos fornecidos são meramente ilustrativos e não têm a intenção de criar novos
requisitos regulatórios.
2.1 Perfil de Qualidade do Produto-Alvo (QTPP)
O perfil de qualidade do produto-alvo forma a base do delineamento para o
desenvolvimento do produto. Considerações sobre o perfil de qualidade do produto-alvo
podem incluir:
 Utilização prevista em ambiente clínico, via de administração, forma farmacêutica,
sistemas de liberação;
 Potência(s) da dose;
 Sistema de fechamento do recipiente;
 Classe de liberação ou entrega terapêutica e atributos que afetam características
farmacocinéticas (p. ex., a dissolução, o desempenho aerodinâmico) apropriadas
para a forma farmacêutica do medicamento a ser desenvolvida;
*
_____________________________________________________________________________________
 Critérios de qualidade do medicamento (p. ex., a esterilidade, a pureza, a

estabilidade e a libertação do fármaco) apropriados para o pretendido produto
comercial.
2.2 Atributos Críticos de Qualidade (CQAs)
Um CQA é uma propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica
que deve estar dentro de um limite, intervalo ou distribuição apropriado para garantir a
qualidade desejada do produto. Os CQAs são geralmente associados com o fármaco,
excipientes, intermediários (materiais em processo) e o medicamento.
Os CQAs de formas farmacêuticas sólidas orais são tipicamente aqueles aspectos que
afetam a pureza, a potência, a libertação do fármaco e a estabilidade do produto. Os CQAs
para outros sistemas de liberação podem incluir adicionalmente aspectos específicos dos
produtos, tais como propriedades aerodinâmicas para os produtos inalados, esterilidade
para os parenterais e propriedades de adesão para sistemas transdérmicos. Para fármacos,
matérias-primas e intermediários, os CQAs podem, adicionalmente, incluir propriedades
(p. ex., distribuição do tamanho de partícula, densidade do lote) que afetam os CQAs dos
medicamentos.
Os potenciais CQAs dos medicamentos derivados do perfil de qualidade do produto-alvo
e/ou conhecimento prévio são utilizados para orientar o desenvolvimento de produtos e
processos. A lista de potenciais CQAs pode ser modificada quando os processos de
formulação e de produção forem selecionados e conforme houver aumento do
conhecimento do produto e do entendimento do processo. A gestão de riscos da qualidade
pode ser usada para priorizar a lista de CQAs potenciais para subsequente avaliação. Os
CQAs relevantes podem ser identificados por um processo iterativo de gestão de risco da
qualidade e de experimentação que avalie o grau em que as suas variações podem ter um
impacto sobre a qualidade do medicamento.
2.3 Avaliação de Risco: Relacionando Atributos do Material e Parâmetros de
Processo com os CQAs do Medicamento
A avaliação de risco é um processo valioso de base científica usado na gestão de riscos da
qualidade (veja ICH Q9) que pode auxiliar na identificação de quais atributos dos materiais
e parâmetros de processo que potencialmente podem ter efeito sobre os CQAs dos
produtos. A avaliação de risco é tipicamente realizada no início do processo de
desenvolvimento farmacêutico e é repetido quando houver mais informações disponíveis e
quando mais conhecimento é obtido.
As ferramentas de avaliação de risco podem ser utilizadas para identificar e classificação
os parâmetros (p. ex., processo, equipamentos, matérias-primas) com potencial de impacto
sobre a qualidade do produto, com base no conhecimento prévio e dados experimentais
iniciais. Para um exemplo ilustrativo, veja o Apêndice 2. A lista inicial de parâmetros
potenciais podem ser bastante extensa, mas pode ser modificada e priorizada por futuros
estudos (p. ex., por meio de uma combinação de delineamentos de experimentos, modelos
mecanicistas). A lista pode ser ainda mais detalhada por meio da experimentação para
determinar a significância das variáveis individuais e potenciais interações. Uma vez que
os parâmetros significativos são identificados, eles podem ser melhor estudados (p. ex., por
meio de uma combinação de delineamento de experimentos, modelos matemáticos, ou
estudos que levem ao entendimento mecanicista) para alcançar o maior nível de
entendimento do processo.

_____________________________________________________________________________________
2.4 Espaço de Delineamento

A relação entre as entradas do processo (atributos dos materiais e parâmetros do processo)
e os atributos críticos de qualidade podem ser descritos no espaço de delineamento (veja
exemplos no Apêndice 2).
2.4.1 Seleção das Variáveis
A avaliação de risco e os experimentos de desenvolvimento de processos descritos na
Seção 2.3 podem levar a um entendimento da ligação e efeito dos parâmetros do processo e
atributos dos materiais sobre os CQAs dos produtos, e também ajudar a identificar as
variáveis e seus intervalos dentro dos quais uma qualidade consistente pode ser alcançada.
Esses parâmetros do processo e atributos dos materiais podem dessa forma ser
selecionados para inclusão no espaço de delineamento.
Uma descrição deve ser fornecida na aplicação dos parâmetros do processo e atributos dos
materiais considerados para o espaço de delineamento, aqueles que foram incluídos, e o
seu efeito sobre a qualidade do produto. A justificativa racional para inclusão no espaço de
delineamento deve ser apresentada. Em alguns casos, é útil fornecer também a justificativa
racional sobre o porquê foram excluídos alguns parâmetros. O conhecimento obtido a
partir dos estudos deve ser descritos na submissão. Os parâmetros do processo e os
atributos dos materiais que não variaram durante o desenvolvimento devem ser destacados.
2.4.2 Descrição do Espaço de Delineamento em uma Submissão
Um espaço de delineamento pode ser descrito em termos de intervalos de atributos de
materiais e parâmetros de processo, ou por meio de relações matemáticas mais complexas.
É possível descrever um espaço de delineamento como uma função dependente do tempo
(p. ex., ciclo de temperatura e pressão de um ciclo de liofilização), ou como uma
combinação de variáveis tais como os componentes de um modelo multivariado. Os fatores
de escala também podem ser incluídos se o espaço de delineamento destina-se a abranger
várias escalas operacionais. A análise de dados históricos pode contribuir para a criação de
um espaço de delineamento. Independentemente de como um espaço de delineamento é
desenvolvido, espera-se que a operação dentro do espaço de delineamento resulte em um
produto que atenda à qualidade definida.
Exemplos de diferentes abordagens potenciais para representação de um espaço de
delineamento são apresentados no Apêndice 2.
2.4.3 Espaço(s) de Delineamento de Operação Unitária
O candidato pode optar por estabelecer espaços de delineamento independentes para uma
ou mais operações unitárias, ou estabelecer um único espaço de delineamento que abranja
várias operações. Enquanto um espaço de delineamento separado para cada operação
unitária é muitas vezes mais simples de desenvolver, um espaço de delineamento que se
estende por todo o processo pode fornecer maior flexibilidade operacional. Por exemplo,
no caso de um medicamento que sofre degradação na solução antes da liofilização, o
espaço de delineamento para controlar a extensão da degradação (p. ex., concentração,
tempo, temperatura) pode ser expresso para cada operação unitária ou como uma soma de
todas as operações unitárias.
2.4.4 Relação do Espaço de Delineamento para a Escala e o Equipamento
Ao descrever um espaço de delineamento, o requerente deve considerar o tipo de
flexibilidade operacional desejado. Um espaço de delineamento pode ser desenvolvido em
qualquer escala. O requerente deve justificar a relevância de um espaço de delineamento

_____________________________________________________________________________________
desenvolvido em escala pequena ou piloto para o processo de fabricação proposto em

escala de produção e discutir os riscos potenciais na operação de escalonamento (scale-up).
Se o requerente propõe o que espaço de delineamento seja aplicável a múltiplas escalas
operacionais, o espaço de delineamento deve ser descrito em termos de parâmetros
relevantes independentes da escala. Por exemplo, se um produto foi identificado como
sendo sensível ao cisalhamento numa operação de mistura, o espaço de delineamento pode
incluir a velocidade de cisalhamento, em vez da taxa de agitação. Números e/ou modelos
não dimensionáveis para o escalonamento podem ser incluídos como parte da descrição do
espaço de delineamento.
2.4.5 Espaço de Delineamento Versus Intervalos Aceitáveis Comprovados
Uma combinação de intervalos aceitáveis comprovados* não constitui um espaço de
delineamento. No entanto, os limites aceitáveis comprovados com base na experimentação
univariada podem fornecer conhecimentos úteis sobre o processo.
2.4.6 Espaço de Delineamento e Limite de Falha
Pode ser útil determinar o limite de falha para parâmetros de processo ou atributos de
materiais, além do qual os atributos de qualidade relevantes não podem ser cumpridos. No
entanto, a determinação do limite de falha ou a demonstração dos modos de falha não são
partes essenciais do estabelecimento de um espaço de delineamento.
2.5 Estratégia de controle
Uma estratégia de controle destina-se a assegurar que um produto de qualidade exigida
será produzido de forma consistente. Os elementos da estratégia de controle discutido na
Seção P.2 do dossiê deve descrever e justificar como os controles em processo e os
controles de insumos (fármacos e excipientes), de intermediários (materiais em processo),
do sistema de fechamento do recipiente e do medicamento contribuem para a qualidade do
produto final. Estes controles devem ser baseados no entendimento do produto, formulação
e processo e devem incluir, no mínimo, o controle dos parâmetros críticos do processo* e
atributos críticos dos materiais.
Uma abordagem abrangente do desenvolvimento farmacêutico irá gerar o entendimento do
processo e do produto e identificar fontes de variabilidade. Fontes de variabilidade que
podem afetar a qualidade do produto devem ser identificadas, adequadamente entendidas, e
posteriormente controladas. O entendimento das fontes de variabilidade e seu impacto
sobre os processos ou processamento a jusante, materiais em processo e qualidade do
medicamento pode proporcionar uma oportunidade para mudar os controles a montante e
minimizar a necessidade de testes no produto final. O entendimento do produto e do
processo, em combinação com a gestão de riscos da qualidade (veja ICH Q9), irá apoiar o
controle do processo de tal modo que a variabilidade (p. ex., de matérias-primas) pode ser
compensada de forma adaptável para proporcionar uma consistente qualidade de produto.
Este entendimento do processo pode permitir um paradigma de produção alternativo, onde
a variabilidade dos materiais de entrada poderia ser menos fortemente restringida. Em vez
disso, pode ser possível delinear uma etapa do processo adaptativo (um passo que é
sensível às matérias-primas) com controle de processo adequado para garantir a qualidade
consistente do produto.
Uma melhor compreensão do desempenho do produto pode justificar o uso de métodos
alternativos para determinar que o material esteja atingindo seus atributos de qualidade. A
*
_____________________________________________________________________________________
utilização de tais alternativas poderia apoiar os testes de libertação em tempo real. Por
exemplo, a desintegração pode servir como um substituto para a dissolução de formas
sólidas de desintegração rápida com fármacos altamente solúveis. A uniformidade de doses
unitárias realizada em processo (por exemplo, usando a variação de peso juntamente com
ensaio de infravermelho próximo (NIR)) pode permitir o teste de libertação em tempo real
e proporcionar um aumento do nível de garantia de qualidade em comparação com o teste
tradicional no produto final usando padrões de uniformidade de conteúdo compendiais.
Testes de liberação em tempo real podem substituir os testes em produtos finais, mas não
substituem as etapas de revisão e controle de qualidade definidas pelas BPFs (GMP) para
liberar o lote.
Uma estratégia de controle pode incluir, mas não está limitado ao seguinte:
 Controle dos atributos das matérias-primas (p. ex., fármaco, excipientes, materiais
de embalagem primária) com base no entendimento do seu impacto na capacidade
de processamento ou na qualidade do produto;
 Especificação(ões) do produto;
 Os controles para as operações unitárias que têm impacto sobre o processamento a
jusante ou a qualidade do produto (p. ex., o impacto da secagem sobre a
degradação, a distribuição do tamanho das partículas do granulado na dissolução);
 Testes em processo ou na libertação em tempo real em vez de testes no produto
final (p. ex., medição e controlo de CQAs durante o processamento);
 Um programa de monitoramento (p. ex., testes completos de produtos em intervalos
regulares) para verificar os modelos de previsão multivariados.
A estratégia de controle pode incluir elementos diferentes. Por exemplo, um elemento da
estratégia de controle pode basear-se em teste no produto final, enquanto que outro pode
basear-se em testes de libertação em tempo real. A justificativa para o uso dessas
abordagens alternativas deve ser descrita na submissão.
A adopção dos princípios deste guia pode apoias a justificativa para as abordagens
alternativas para a definição dos atributos das especificações e critérios de aceitação,
conforme descrito em Q6A e Q6B.
2.6 Gestão do Ciclo de Vida do Produto e Melhoria Contínua
Ao longo do ciclo de vida do produto, as empresas têm oportunidades para avaliar
abordagens inovadoras para melhorar a qualidade do produto (veja ICH Q10).
O desempenho do processo pode ser monitorado para garantir que está funcionando como
o previsto para a entrega dos atributos de qualidade do produto, como previsto pelo espaço
de delineamento. Esse monitoramento pode incluir análise de tendência do processo de
fabricação como experiência adicional adquirida durante a produção de rotina. Para certos
espaços de delineamento que usam modelos matemáticos, a manutenção periódica pode ser
útil para garantir o desempenho do modelo. A manutenção do modelo é um exemplo de
atividade que pode ser gerenciado dentro do próprio sistema interno de qualidade da
empresa, desde que o espaço de delineamento mantenha-se inalterado.
A expansão, redução ou redefinição do espaço de delineamento podem ser desejadas após
a aquisição de conhecimento adicional do processo. A mudança no espaço de delineamento
está sujeita a requisitos regionais.

_____________________________________________________________________________________
3 SUBMISSÃO DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO E

INFORMAÇÕES RELACIONADAS NO FORMATO DE DOCUMENTO
TÉCNICO COMUM (CTD - COMMON TECHNICAL DOCUMENTS)
As informações do desenvolvimento farmacêutico são submetidas na Seção P.2 do CTD.
Outras informações resultantes dos estudos de desenvolvimento farmacêutico podem ser
acomodadas pelo formato CTD de diferentes maneiras e algumas sugestões específicas são
fornecidas abaixo. No entanto, o requerente deve indicar claramente onde a informação
diferenciada está localizada. Adicionalmente ao que é submetido no pedido, certos
aspectos (p. ex., gerenciamento do ciclo de vida do produto, a melhoria contínua) deste
guia são abordados no âmbito do sistema de qualidade farmacêutica do requerente (veja
ICH Q10).
3.1 Gestão de Risco da Qualidade e Desenvolvimento de Produtos e Processos
A gestão de riscos da qualidade pode ser usada em diferentes estágios durante o
desenvolvimento de produtos e processos e implementação da produção. As avaliações
utilizadas para orientar e justificar as decisões de desenvolvimento podem ser incluídas nas
seções relevantes de P.2. Por exemplo, as análises de risco e relações funcionais que ligam
os atributos dos materiais e os parâmetros de processo aos CQAs dos produtos podem ser
incluídos em P.2.1, P.2.2 e P.2.3. As análises de risco que ligam o delineamento do
processo de produção à qualidade do produto podem ser incluídas em P.2.3.
3.2 Espaço de Delineamento
Como um elemento do processo de produção proposto, o(s) espaço(s) de delineamento
pode(m) ser descrito(s) na seção de aplicação, que inclui a descrição do processo de
produção e dos controles de processo (P.3.3). Se apropriado, informações adicionais
podem ser fornecidas na seção do pedido que aborda os controles de etapas e
intermediários críticos (P.3.4). As seções do pedido referentes aos desenvolvimentos do
produto e do processo de produção (P.2.1, P.2.2 e P.2.3) são locais apropriados para
sumarizar e descrever os estudos de desenvolvimento dos produtos e dos processos que
fornecem a base para o(s) espaço(s) de delineamento. A relação do(s) espaço(s) de
delineamento com a estratégia geral de controle pode ser discutida na seção do pedido que
inclui a justificativa para a especificação do medicamento (P.5.6).
3.3 Estratégia de Controle
A seção do pedido que inclui a justificativa para a especificação do medicamento (P.5.6) é
um bom lugar para sumarizar a estratégia geral de controle do medicamento. No entanto,
informações detalhadas sobre os controles das matérias-primas e controles de processo
ainda devem ser fornecidas nas seções de CTD adequadas (p. ex., seção de fármacos (S),
de controle de excipientes (P.4), descrição do processo de produção e controles de
processo (P. 3.3), controles de etapas críticas e de intermediários (P.3.4)).
3.4 Informação Relacionadas ao Fármaco
Se os CQAs do fármaco tem potencial para afetar os CQAs ou o processo de produção do
medicamento, alguma discussão sobre os CQAs do fármaco pode ser apropriado na seção
de desenvolvimento farmacêutico do pedido (p. ex., P.2.1).

_____________________________________________________________________________________
4 GLOSSÁRIO
Estratégia de Controle (Control Strategy):
Um conjunto planejado de controles, derivado do entendimento atual do produto e
processo que garante o desempenho do processo e qualidade do produto. Os controles
podem incluir parâmetros e atributos relacionados a materiais e componentes do fármaco e
do medicamento, condições da instalação e equipamentos da operação, controles em
processo, especificações de produtos acabados e os métodos associados e frequência de
monitoramento e controle. (ICH Q10)
Parâmetro Crítico de Processo (CPP - Critical Process Parameter):
Um parâmetro de processo cuja variação tem impacto sobre um atributo crítico de
qualidade e, portanto, deve ser monitorado ou controlado para garantir que o processo
produza a qualidade desejada.
Atributo Crítico de Qualidade (CQA - Critical Quality Attribute):
Uma propriedade ou característica física, química, microbiológica ou biológica que deve
estar dentro de um limite, intervalo ou distribuição apropriada para garantir a qualidade do
produto desejado.
Espaço de Delineamento (Design Space):
A combinação e interação multidimensional de variáveis de entrada (p. ex., atributos do
material) e parâmetros de processo que foram demonstrados para fornecer garantia de
qualidade. O trabalho dentro do espaço de delineamento não é considerado como uma
mudança. O movimento para fora do espaço de delineamento é considerado uma mudança
e, normalmente, iniciará a um processo de mudança após a aprovação regulatória. O
espaço de delineamento é proposto pelo requerente e está sujeito a avaliação e aprovação
regulatórias (ICH Q8).
Ciclo de Vida (Lifecycle):
Todas as fases da vida de um produto desde o desenvolvimento inicial, passando pela
comercialização, até a descontinuação do produto.
Intervalo Aceitável Comprovado (Proven Acceptable Range):
Um intervalo caracterizado de um parâmetro do processo para o qual a operação dentro
deste intervalo, mantendo outros parâmetros constantes, irá resultar na produção de um
material que satisfaça os critérios relevantes de qualidade.
Qualidade (Quality):
A adequação tanto do fármaco quanto do medicamento ao seu uso pretendido. Este termo
inclui atributos como a identidade, a potência e a pureza (ICH Q6A).
Qualidade por Meio do Delineamento (QBD - Quality by Design):
Uma abordagem sistemática para o desenvolvimento que começa com objetivos
previamente definidos e enfatiza o entendimento do produto e do processo de compreensão
e o controle do processo, com base em sólidos dados científicos e na gestão de riscos da
qualidade.
Perfil de Qualidade do Produto-Alvo (QTPP - Quality Target Product Profile):
Um sumário prospectivo das características de qualidade de um medicamento que,
idealmente serão atingidas para garantir a qualidade desejada, tendo em conta a segurança
e a eficácia do medicamento.
_____________________________________________________________________________________
Testes de Liberação em Tempo Real (Real Time Release Testing):

A capacidade de avaliar e assegurar a qualidade em processo e/ou do produto final com
base em dados do processo, que normalmente incluem uma combinação válida de atributos
materiais mensurados e os controles de processo.

_____________________________________________________________________________________
Apêndice 1. Diferentes Abordagens para o Desenvolvimento Farmacêutico

O quadro a seguir foi desenvolvida para ilustrar alguns potenciais contrastes entre o que
poderia ser considerada uma abordagem mínima e uma abordagem aprimorada de
qualidade por meio do delineamento, considerando diferentes aspectos do desenvolvimento
farmacêutico e de gestão do ciclo de vida. As comparações são mostradas meramente para
auxiliar no entendimento de uma variedade de potenciais abordagens para o
desenvolvimento farmacêutico e não devem ser consideradas como abrangente. O quadro
não se destina a definir especificamente uma única abordagem que uma empresa pode
optar por seguir. Na abordagem aprimorada, o estabelecimento de um espaço de
delineamento ou o uso de testes de liberação em tempo real não são necessariamente
esperados. As práticas correntes da indústria farmacêutica variam e tipicamente situam-se
entre as duas abordagens apresentadas no quadro.
Aspecto Abordagem Mínima Abordagens Aprimorada e de Qualidade

por meio do Delineamento
Desenvolvimento • Principalmente empírica • Sistemática, relacionando o entendimento
Farmacêutico Geral • Pesquisa de mecanicista dos atributos dos materiais e os
desenvolvimento, muitas parâmetros de processo com os CQAs dos
vezes com condução de uma medicamentos
variável de cada vez • Experiências multivariadas para entender
os produtos e os processos
• Estabelecimento de espaço de
delineamento
• Utilização de ferramentas de PAT
Processo de Produção • Fixo • Ajustável dentro do espaço de
• Validação baseada delineamento
basicamente em lotes iniciais • Abordagem de ciclo de vida para validação
de grande escala e, idealmente, a verificação contínua do
• Foco na otimização e processo
reprodutibilidade • Foco na estratégia de controle e robustez
• Uso de métodos de controle estatístico de
processo
Controles de Processo • Testes em processo • Ferramentas de PAT utilizadas com
basicamente para decisões de controles apropriados de orientações
“continuar/abandonar” referentes a expectativas (feedforward) e
(go/no go) avaliações das experiências (feedback)
• Análise “fora de linha” (off- • Operações de processos rastreadas e
line) propensas a apoiar os esforços de melhoria
contínua após a sua aprovação
Especificações do • Meio primário de controle • Parte da estratégia geral de controle de
Produto • Baseadas em dados de lotes qualidade
disponíveis no momento do • Baseadas no desempenho desejado do
registro produto com dados de suporte relevantes
Estratégia de Controle • Qualidade do medicamento • Qualidade do medicamento assegurada pela
controlado principalmente estratégia de controle baseada no risco para
por intermediários (materiais produto e processo bem entendidos
em processo) e testes no • Controles de qualidade deslocados a
produto final montante, com a possibilidade de testes de
liberação em tempo real ou redução de
testes no produto final
Gestão do Ciclo de • Reativa (isto é, resolução de • Ação preventiva
Vida problemas e ação corretiva) • Melhoria contínua facilitada

_____________________________________________________________________________________
Apêndice 2. Exemplos Ilustrativos
A. O uso de uma ferramenta de avaliação de risco.

Por exemplo, uma equipe multifuncional de especialistas poderia trabalhar junto para
desenvolver um diagrama de Ishikawa (espinha de peixe) que identifica possíveis variáveis
que podem ter impacto sobre o atributo de qualidade desejado. A equipe poderia, então,
classificar as variáveis com base na probabilidade, severidade e detectabilidade usando
análise de modos de falha e efeitos (FMEA) ou ferramentas similares baseadas no
conhecimento prévio e em dados experimentais iniciais. O delineamento de experimentos
ou outras abordagens experimentais poderiam, então, ser usados para avaliar o impacto das
variáveis com classificações mais elevadas para ganhar maior entendimento do processo, e
desenvolver uma estratégia de controle apropriada.
Diagrama de Ishikawa

_____________________________________________________________________________________
B. Ilustração das interações

A figura abaixo ilustra a presença ou ausência de interações entre os três parâmetros de
processo sobre o nível de produtos de degradação Y. A figura apresenta uma série de
diagramas bidimensionais que mostram o efeito das interações entre os três parâmetros do
processo (conteúdo inicial de humidade, temperatura, tamanho médio de partícula) da
operação de secagem de um granulado (produto intermediário) sobre o produto de
degradação Y. As inclinações relativas das linhas ou curvas dentro de um quadro indicam
se a interação está presente. Neste exemplo, o teor de umidade inicial e a temperatura estão
interagindo; mas o conteúdo de umidade inicial e tamanho médio de partícula não estão, e
também não estão a temperatura e o tamanho médio de partícula.

_____________________________________________________________________________________
C. Apresentações de espaço de delineamento

Exemplo 1: Os gráficos de resposta para dissolução são representados como um mapa de
superfície (Figura 1a) e um mapa de contorno (Figura 1b). Os parâmetros 1 e 2 são fatores
de uma operação de granulação que afeta a taxa de dissolução de um comprimido (p. ex.,
atributo do excipiente, quantidade de água, tamanho dos grânulos).
Figura 1a: Mapa de superfície da resposta Figura 1b: Mapa de contorno da

de dissolução como função de dois dissolução do exemplo 1a.
parâmetros de uma operação de
granulação. É desejável dissolução acima
de 80%.
Figura 1c: Espaço de delineamento para os Figura 1d: Espaço de delineamento para
parâmetros de granulação, definido por os parâmetros de granulação, definido
uma combinação não linear de seus por uma combinação linear de seus
intervalos que resultam em dissolução intervalos que resultam em dissolução
satisfatória (isto é >80%). satisfatória (isto é >80%).
São dados dois exemplos de possíveis espaços de delineamento. Na Figura 1C, o espaço de
delineamento é definido por uma combinação não linear dos intervalos dos parâmetros que
resultam no atributo crítico de qualidade de dissolução. Neste exemplo, o espaço de
delineamento é expresso pela equação de superfície da resposta determinado pelo limite
para a resposta satisfatória (isto é, 80% de dissolução). O intervalo aceitável de um
parâmetro é dependente do valor do outro. Por exemplo:
- Se o parâmetro 1 tem um valor de 46, então o parâmetro 2 tem um intervalo de 0 a 1,5
_____________________________________________________________________________________
- Se o parâmetro 2 tem um valor de 0,8, então o parâmetro 1 tem um intervalo de 43 a 54

A abordagem na Figura 1c permite o intervalo máximo de operação para atingir a taxa de
dissolução desejada. Na Figura 1d, o espaço de delineamento é definido como um intervalo
menor, com base em uma combinação linear dos parâmetros.
- Parâmetro 1 tem um intervalo de 44 a 53
- Parâmetro 2 tem um intervalo de 0 a 1,1
Embora a abordagem na Figura 1d seja mais limitante, o requerente pode preferi-la pela
simplicidade operacional.
Este exemplo discute apenas dois parâmetros e, portanto, pode ser facilmente representado
graficamente. Quando vários parâmetros estão envolvidos, o espaço de delineamento pode
ser apresentado por dois parâmetros, de um modo semelhante aos exemplos apresentados
acima, para diferentes valores (p. ex., alto, médio, baixo) dentro do intervalo do terceiro
parâmetro, do quarto parâmetro, e assim por diante. Alternativamente, o espaço de
delineamento pode ser explicado matematicamente por meio de equações que descrevem
as relações entre os parâmetros para uma operação bem-sucedida.

_____________________________________________________________________________________
Exemplo 2: O espaço de delineamento determinado a partir da região comum de intervalos

de operação bem sucedida para vários CQAs. As relações de dois CQAs, isto é, a
friabilidade e a dissolução do comprimido para dois parâmetros do processo de uma
operação de granulação são mostradas nas Figuras 2a e 2b. Os parâmetros 1 e 2 são fatores
de uma operação de granulação que afetam a velocidade de dissolução de um comprimido
(p. ex., o atributo do excipiente, a quantidade de água, o tamanho dos grânulos). A Figura
2c mostra a sobreposição destas regiões e os intervalos máximos do espaço de
delineamento proposto. O requerente pode optar pelo uso de toda a região do espaço de
delineamento, ou algum subconjunto dele.
Figura 2a: Mapa de contorno da dissolução Figura 2a: Mapa de contorno da

como função dos parâmetros 1 e 2. friabilidade como função dos
parâmetros 1 e 2.
Figura 2c: Proposta de espaço de delineamento,

composto por região de sobreposição dos
intervalos para friabilidade e/ou dissolução.

_____________________________________________________________________________________
Exemplo 3: O espaço de delineamento para uma operação de secagem, que é dependente

da curva da temperatura e/ou da pressão ao longo do tempo. O ponto final do teor de
humidade é de 1-2%. A operação acima do limite superior do espaço de delineamento pode
causar a formação excessiva de impurezas, enquanto a operação abaixo do limite inferior
do espaço de delineamento pode resultar em atrito excessivo das partículas.

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ICH Q8(R2) - Desenvolvimento Farmacêutico – Cópia YUGUE ASSESSORES

CONFERÊNCIA INTERNACIONAL PARA HARMONIZAÇÃO DE REQUISITOS

GUIA ICH HARMONIZADO PELO TRIPARTIDO

Versão atual Etapa 4

Datado de 04 de Agosto de 2009

O presente guia foi desenvolvido pelo Grupo de Trabalho de Peritos apropriado do

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Primeira Histórico Data

Guia-mãe: Desenvolvimento Farmacêutico

Anexo do guia-mãe: Desenvolvimento Farmacêutico

Adição ao anexo do guia-mãe

Versão atual da Etapa 4

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2 DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO ................................................................... 1

3 SUBMISSÃO DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO E INFORMAÇÕES

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3.1 GESTÃO DE RISCO DA QUALIDADE E DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS E PROCESSOS ............ 15

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1.1 Objetivo do Guia

científico para apoiar a criação do “espaço de delineamento”*, especificações e controles

2.1 Componentes do Medicamento

informações sobre o desempenho do excipiente podem ser utilizadas, quando apropriado,

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Informações devem ser fornecidas sobre 1) a quantidade do excedente, 2) razão para o

2.3 Desenvolvimento do Processo de Produção

comparação dos processos e as informações das análises do lote correspondente

2.4 Sistema de Fechamento do Recipiente

2.5 Atributos Microbiológicos

 A justificativa racional para realizar ou não realizar testes de limites microbianos

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 Definição do perfil de qualidade do produto-alvo* (QTPP - quality target product

2 ELEMENTOS DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO

 Critérios de qualidade do medicamento (p. ex., a esterilidade, a pureza, a

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2.4 Espaço de Delineamento

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desenvolvido em escala pequena ou piloto para o processo de fabricação proposto em

YUGUE ASSESSORES www.yugue.com.br USO INTERNO 14

3 SUBMISSÃO DO DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO E

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Testes de Liberação em Tempo Real (Real Time Release Testing):

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Apêndice 1. Diferentes Abordagens para o Desenvolvimento Farmacêutico

Aspecto Abordagem Mínima Abordagens Aprimorada e de Qualidade

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Apêndice 2. Exemplos Ilustrativos

A. O uso de uma ferramenta de avaliação de risco.

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B. Ilustração das interações

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C. Apresentações de espaço de delineamento

Figura 1a: Mapa de superfície da resposta Figura 1b: Mapa de contorno da

- Se o parâmetro 2 tem um valor de 0,8, então o parâmetro 1 tem um intervalo de 43 a 54

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Exemplo 2: O espaço de delineamento determinado a partir da região comum de intervalos

Figura 2a: Mapa de contorno da dissolução Figura 2a: Mapa de contorno da

Figura 2c: Proposta de espaço de delineamento,

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