QF: antineoplásicos

Câncer
O câncer não é uma única doença, mas um grupo de doenças, uma vez que existem
mais de 200 tipos de cânceres humanos identificados. Ainda que possam originar-se
em diferentes tecidos, os cânceres apresentam comportamentos semelhantes, tais
como a proliferação acelerada de células (o que caracteriza um tumor), e a capacidade
de invadir tecidos e órgãos diferentes daquele de origem, isto é, capacidade
metastática, a partir da qual se configura o câncer.
O crescimento desregulado de células é característico justamente pelo fato de que
tumores e cânceres surgem a partir de mutações nos genes que codificam proteínas
responsáveis por regular o ciclo celular. As mutações em células tumorais não
reparadas iniciam um processo
gradual denominado oncogênese, no qual ocorrem transformações celulares
promovidas
pela modulação da atividade de proteínas envolvidas em diferentes processos,
relacionados ao metabolismo, diferenciação, sobrevivência e principalmente a
proliferação
celular. Entretanto, o desenvolvimento do câncer requer o acúmulo dessas mutações
ao longo do tempo; à esse processo dá-se o nome de carcinogênese. Sendo assim, a
doença não pode ser atribuída a uma única alteração genética, embora uma delas, por
si só, possa desencadear as demais.
Múltiplos fatores externos e/ou internos promovem a transformação de células normais
em células tumorais. Dentre esses fatores, destacam-se: tabagismo, infecções,
alcoolismo, obesidade, exposição a reagentes químicos e a radiação ionizante,
imunossupressão e suscetibilidade genética. Apesar da origem multifatorial, todos os
tipos de câncer se caracterizam por alterações genéticas que descontrolam a
proliferação celular.
Essas mutações no ciclo celular podem envolver:

QF: antineoplásicos 1
 Os proto-oncogenes, os quais são responsáveis por codificar proteínas que
participam do ciclo celular e que, portanto, tranformam-se em oncogenes após a
exposição aos fatores de risco. Uma vez expressos, os oncogenes dão origem a
proteínas defeituosas que interferem no ciclo celular.

Anti-oncogenes, que são genes de supressão de tumor, ou seja, responsáveis por

interromper o ciclo celular para reparo ou apoptose.

Ciclo celular

A sincronia do ciclo celular é controlada por uma família de proteínas-cinase cujas

atividades variam em resposta a sinais celulares. Por meio da fosforilação de proteínas
específicas em intervalos de tempo precisamente cronometrados, estas proteínas-
cinase coordenam as atividades metabólicas da célula para efetuar a divisão celular
ordenada. As cinases são heterodímeros com uma subunidade de regulação, a ciclina,
e uma subunidade catalítica, a proteína-cinase dependente de ciclina (CDK).

O fator de transcrição E2F promove a

QF: antineoplásicos 2
 transcrição dos genes de certas enzimas
essenciais para a síntese do DNA. A
proteína do retino-blastoma, pRb, pode
ligar-se a E2F (embaixo, à esquerda),
inativando-o e impedindo a transcrição
desses genes. A fosforilação da pRb pela
CDK2 impede-a de ligar-se e inativar
E2F, os genes são transcritos e é
possível haver divisão celular. Danos ao
DNA da célula (em cima, à esquerda)
provocam uma série de eventos que
inativam a CDK2, bloqueando a divisão
celular. Quando a proteína MRN detecta
dano no DNA, ela ativa duas proteínas-
cinase, ATM e ATR, as quais fosforilam e
ativam o fator de transcrição, a proteína
p53. A p53 ativa promove a síntese de
outra proteína, p21, um inibidor de
CDK2. A inibição da CDK2 interrompe a
FIGURA 12‐37 Regulação da passagem fosforilação de pRb, que, portanto,
de G1 a S pela fosforilação de pRb. continua a ligar-se a E2F, que
permanece inibido. Com E2F inativado,
os genes essenciais para a divisão
celular não são transcritos, e a divisão
celular é bloqueada. Após o reparo do
DNA, esta inibição é liberada, e a célula
divide-se.

QF: antineoplásicos 3
 Apoptose

Trata-se da morte celular programada. É um mecanismo de autoproteção em que

células com defeitos são eliminadas. Pode ser ativado por vias extrínsecas (envolvendo
linfóticos T) ou intrínsecas (envolvendo a proteína p53).
Também é mecanismo de destruição das células que “escapam” de seu tecido normal.

QF: antineoplásicos 4
 Tratamento do câncer
Existem algumas possibilidades:

Tratamentos cirúrgicos para tumores localizados e que ainda não adquiriram

capacidade metastática;

Radioterapia para tumores localizados, podendo ser associada à cirurgia para

garantir a remoção de resíduos;

Quimioterapia: envolve o uso de fármacos antitumorais/antineoplásicos;

Imunoterapia: uso de anticorpos monoclonais que reconhecem estruturas

específicas das células tumorais e ativam vias de apoptose.

No que tange os quimioterápicos, é necessário racionalizar toxicidade seletiva, pois as

células tumorais apresentam muitas semelhanças estruturais com as células normais.
Logo, a toxicidade seletiva é mais prejudicada e, por este motivo, os antineoplásicos
são fármacos frequentemente associados a um grande número de efeitos colaterais

QF: antineoplásicos 5
 sérios, mas que apesar disso, ainda são muito utilizados devido ao balanço de custo-
efetividade.

No entanto, como estão sempre em constante divisão, essas células tumorais têm uma
alta taxa metabólica e, portanto, acessam muitos nutrientes. Essa diferença de
velocidade de taxa metabólica, é um ponto de garantia de seletividade entre as duas,
pois a célula tumoral capta muito mais o fármaco que a célula normal, ainda que ele
seja deletério para os dois tipos de celulas.
Durante muito tempo, os fármacos antitumorais tinham como alvo o DNA, porém,
conforme o passar do tempo, surgiram outros alvos e, consequentemente, outras
classes de fármacos com menor quantidade de efeitos colaterais.

Antitumorais/antineoplásicos
Podem ser:

Agentes citotóxicos: compostos que agem interferindo na função do DNA; atuam

diretamente sobre as moléculas de DNA da célula (p.ex. agentes alquilantes,
organometálicos).

Agentes antimetabólitos: compostos que agem indiretamente sobre o DNA

interferindo em seu processo de síntese; inibem enzimas importantes para a
síntese e o processamento do DNA da célula.

Agentes antimitóticos: compostos que interferem diretamente no processo de

divisão celular por mitose, atuando sobre tubulina;

Outros agentes especializados: compostos mais modernos, que inibem diversas

enzimas envolvidas em várias vias de sinalização celular importantes para o
processo de divisão, proliferação e morte celular. Obtidos a partir do entendimento
mais detalhado da fisiopatologia de um dado tipo de câncer. Geralmente são
fármacos que ligam a receptores de tirosina-quinase, interferindo na via da Ras (via
de ativação de diferenciação celular).

QF: antineoplásicos 6
 Agentes que atuam no DNA: compostos alquilantes
Compostos alquilantes tem como alvo o DNA, se ligando a ela e causando danos, de
maneira que a p53 irá identificar que o material genético está danificado e irá ativar a
via de apoptose.
Quimicamente, são compostos muito reativos (altamente eletrofílicos) que se
intercalam na estrutura do DNA, reagindo com grupos nucleofílicos.

1. Mostardas nitrogenadas/alquilantes aziridínicos

As mostardas nitrogenadas começaram a ser usadas no início do século XX como
gases de guerra na 1ª Guerra Mundial.
São compostos que possuem um anel aziridina, com o qual as bases nitrogenadas do
DNA reagem.
O primeiro gás utilizado como arma de guerra foi o gás mostarda (Cl-CH2-CH2-S-CH2-
CH2-Cl), em que a própria molécula possui um nucleófilo (S) e dois eletrófilos (CH2 δ+
por estar ligado ao Cl que é eletronegativo), de maneira que o enxofre ataca um dos
eletrófilos (em uma reação intramolecular), promovendo a saída de cloreto em uma
reação do tipo SN2 e formando-se um produto com um anel de 3 membros, sendo o
enxofre um deles e estando positivamente carregado (uma vez que está formando 3
ligações).
Esse anel é super reativo e reage rapidamente com qualquer outro nucleófilo, ou seja,
reage com diversas outras moléculas (aminoácidos, água…) até chegar no DNA, onde
o grupo amino (-NH2) das bases nitrogenadas (mais comumente as purinas, pois são
mais nucleofílicas) atuam como nucleófilos, atacando um dos carbonos do anel e
abrindo esse anel de 3 membros. De maneira geral, esse reagente químico se liga
covalentemente ao DNA.
Em seguida, toda essas etapas ocorrem novamente: uma 2ª reação intramolecular
ocorre entre o S e, agora, o CH2 ligado ao Cl restante, formando novamente o anel de
3 membros altamente reativo até que, no final, os dois lados da moléculas estarão
ligados à bases nitrogenadas adjacentes da mesma fita ou de fitas paralelas (DNA-NH-
CH2-CH2-S-CH2-CH2-NH-DNA).

QF: antineoplásicos 7
 A partir do gás mostarda, foram desenvolvidas as mostardas nitrogenadas, em que o
átomo de S é substituído por um átomo de N que, por sua vez, tem uma reatividade
mais controlada e, portanto, não reage indiscriminadamente com várias moléculas.

São bis(b-haloalquil)aminas que se intercalam na cadeia

de DNA levando a dano irreversível para a célula.
Também são chamadas de compostos aziridínicos,
porque o íon que se forma é um aziridínico.

QF: antineoplásicos 8
 Essa ligação constitui um dano irreparável ao DNA, pois a ligação formada é covalente.
A partir desse dano, são ativados os sistemas de apoptose celular.
De maneira geral, os compostos nitrogenados sempre apresentam a estrutura (Cl-CH2-
CH2-N-CH2-CH2-Cl) para que seja possível a formação do anel aziridínico.

Essas moléculas são extremamente tóxicas para as células normais.

QF: antineoplásicos 9
 No caso de intoxicação por qualquer um dos fármacos da classe, pode-se administrar
um antídoto (solução 2% de tiossulfato de sódio = Na+ e S2O3 em solução ), uma vez
que esta reage com os carbonos ligados aos cloros, ocasionando a saída de cloreto e a
inativação das duas posições.

REA de mostardas nitrogenadas

A estrutura difere somente na natureza do grupo R ligado ao nitrogênio nucleofílico da

molécula. Pode ser:
- Alifático
- Aromático
Quanto mais reativos (a depender do grupo R), menos seletivas e mais tóxicas. Para
solucionar isto, liga-se aneis aromáticos como grupo R, uma vez que estes conferem
maior estabilidade para a molécula por fazer o compartilhamento de elétrons entre
todos os átomos participantes da ressonância, diferentemente da metila, por exemplo,
que apenas doa os elétrons para o N.

QF: antineoplásicos 10
 → Ciclofosfamida

Possuem o grupos fosfamida (identificado na imagem), a qual precisa ser ativado por
meio de várias etapas que resultam na abertura do anel, formando o intermidiário
reativo que é o íon aziridínico que, por sua vez, é alquilado nas duas pontas pelo DNA.

Por ficar concentrada dentro das células tumorais (que captam mais substâncias do
meio), os efeitos colaterais (que derivam da ação de agentes alquilantes em células
normais) são menores, além de que é menos reativa que as outras mostardas
nitrogenadas. No entanto, o metabólito acroléina, formado pela perda da porção
carbônica ligado ao O da aldofosfamida, apresenta elevada nefrotoxicidade,
comprometendo a depuração renal do paciente.

QF: antineoplásicos 11
 Acroleína

Essa molécula possui dois centros positivos δ+, logo, o nucleófilo pode atacar o C da
carbonila (por adição 1,2) ou no C3 (por adição 1,4).

No fígado há uma grande concentração de glutationa reduzida (derivado cisteínico na

forma SH) importante para a depuração hepática, a qual é um tripeptídeo, em que o
aminoácido central é uma cisteína. Logo, se houver um grande estoque de glutationa
reduzida (SH), a acroleína é depurada sem grandes problemas, pois o grupo SH (tiol) é
um bom nucleófilo para fazer a adição 1,4, reagindo com a acroleína que sofrerá
depuração renal posteriormente. No entanto, se o paciente tiver algum tipo de prejuízo
hepático que cause comprometimento do estoque de glutationa reduzida, a acroleína
pode causar toxicidade hepática.
IMAGEM

QF: antineoplásicos 12
 Já nos túbuos renais, não há estoque de glutationa reduzida e, quando a acroleína, que
é uma molécula bastante hidrossolúvel, atingir esse local, ela começa a reagir com
resíduos de cisteína de células importantes da bexiga e do túbulo renal, acarretando
em um quadro de toxicidade renal.
Para resolver isto, é co-administrado um composto químico que tenha um grupo SH
igual à cisteína, no caso, o composto Mesna (ácido sulfônico com grupo SH na ponta):
IMAGEM
Esse composto é extremamente hidrossolúvel e, portanto, irá reagir com a acroleína
nos rins.

2. Nitrosoureias
São outras classes de agentes alquilantes do DNA.
Compostos instáveis que se decompõem rapidamente em meio aquoso; a
fragmentação
não-enzimática é favorecida pela perda de um próton a partir da função ureia.
Uma nitrosureia tem o grupo (O=N-N-CO-NH) que nada mais é do que a ureia, na qual
um dos N está ligado o grupo nitroso (N=O), além do farmacóforo CH2-CH2-Cl ligado a
cada um dos N.

Carmustina (IV) e lomustina (oral)⇒altamente lipofílicas, uso para tratamento de

tumores do SNC e doença de Hodgkin;
Carmustina é muito lipossolúvel e tem baixa solubilidade em água (formulações EV
com 10% de etanol);

QF: antineoplásicos 13
 Streptozocina tem melhor solubilidade em água (mas é menos reativa devido à
ausência do átomo de cloro; caminho A não acontece).

A alquilação do DNA pode ocorrer por várias vias:

3. Complexos organometálicos de platina

Complexos de organoplatina que contém centro metálico deficiente em elétrons (átomo
de platina ligado a ligantes orgânicos); facilmente atacado por Nu (Nitrogênio das

QF: antineoplásicos 14
 bases do DNA).
O mais clássico é a cisplatina.

Antes de serem atacados pelos nitrogênios das bases do DNA, esses compostos
precisam ser ativados, o que ocorre por hidrólise química:

QF: antineoplásicos 15
 Os dois átomos de cloro são substituídos por duas moléculas de água em um primeiro
momento. Esse complexo de platina ativado sofre o ataque do N mais nucleofílico das
bases do DNA (no caso da guanina, o N7), o qual não está necessariamente envolvido
em ligações de H na dupla fita do DNA, ou seja, o par de elétrons está mais disponível
para fazer ligações.
Assim, os N7 de duas bases de guanina adjacentes (da mesma fita ou de fitas
paralelas), por exemplo, atacam a platina, ligando-se a ela e promovendo a saída de 2
moléculas de água.
→ Cisplatina
Tem vários efeitos colaterais, como: forte emese (vômito), mielossupressão,
nefrotoxicidade e ototoxicidade.
Em função disso, novos fármacos foram desenvolvidos a partir dela, visando diminuir
os efeito colaterais. Assim, a carboplatina e a oxaliplatina são dois derivados mais
estáveis, com menor incidência de efeitos colaterais do que a cisplatina, embora esta
ainda seja muito utilizada no tratamento de vários tipos de cânceres (câncer testículo
ou ovariano metastático, câncer de bexiga…).

QF: antineoplásicos 16
 No caso da carboplatina, os 2 núcleos de nitrogênio protonado foram trocados por
ácidos dicarboxílicos (dicarboxilatos) ligados a um ciclo butano.
Em todos os 2 casos, é preciso ativar a molécula pela substituição dos cloros ou
carboxilatos por moléculas de água para que, então, esse complexo seja capaz de se
ligar ao DNA.

QF: antineoplásicos 17
 4. Agentes que inibem topoisomerases
São enzimas que controlam o super-enovelamento do DNA, permitindo que sua
estrutura seja relaxada durante os processos de replicação do DNA e a transcrição do
RNA.
Existem dois tipos principais de topoisomerases:

Topoisomerase II: atua exclusivamente da fita dupla de DNA, realizando sua

quebra durante a replicação e também repara danos ao DNA após a finalização da
replicação.

Topoisomerase I: atua da mesma forma, mas atua cortando e religando a fita

simples do DNA.

Antineoplásicos inibidores da TopII são compostos policíclicos planares (uma série de

ciclos fundidos uns com os outros) com sistemas aromáticos ou heteroaromáticos, que
permitem a abertura da dupla fita de DNA, mas inibem a atividade da enzima no reparo
do DNA, acarretando em interferência/interrupção no processo de replicação. As 3
subclasses principais são: camptotecinas, epipodofilotoxinas e antraciclinas.

QF: antineoplásicos 18
 Camptotecinas

São todos produtos naturais isolados da casca da planta Camptotheca acuminata, e

possuem um sistema pentacíclico (A, B, C, D e E), sendo A,B,C anéis pirroloquinolinas
e E um um anel lactônico essencial para a atividade biológica.

São fármacos de 1ª escolha e geralmente são associadas a outros antineoplásicos

antimetabólitos (5-fluoracila) para o tratamento de câncer de cólon retal metastático, o
qual é um câncer bem agressivo e de poucas abordagens terapêuticas de sucesso
dependendo do grau de comprometimento.
Possuem vários efeitos colaterais: diarreia, vômito, síndrome colinérgica
(lacrimejamento, visão turva, sudorese e bradicardia), leuconeutropenia severa (o que
diminui muito a imunidade do paciente) etc.

→ Irinotecan

O Irinotecan foi o 1º e mais famoso fármaco dessa classe.

É um pró-fármaco e possui um carreador que é removido por hidrólise do carbamato
para formar um derivado ativo que contém um fenol nessa posição (C10 do anel A
ligado a OH).

QF: antineoplásicos 19
 → Topotecan

É um fármaco bastante importante para o um tipo de câncer de pulmão chamado de

câncer de pulmão de células não-pequenas e também para câncer ovário, sendo
somente utilizados em casos em que paciente não responde às terapias de 1ª escolha
(menos agressivas), uma vez que possui vários efeitos colaterais: supressão de células
medula óssea (grave), neutropenia, trombocitopenia e anemia (1/3 dos pacientes),
diarreia, náusea etc

QF: antineoplásicos 20
 Modelo de interação das camptocinas
É bastante complexo, mas, de maneira geral, atuam formando um complexo ternário,
ou seja, entre o fármaco, o DNA que está sendo processado e a topoisomerase I ou II,
de maneira que o DNA para de ser processado.

À nível molecular, envolve um ligação de H com resíduos de citosina da molécula de

DNA e 2 ligações de H com o resíduo de arginina e 1 com o resíduo de aspartato da
topoisomerase (que também interage por ligação de H com a arginina).

QF: antineoplásicos 21
 Epipodofilotoxinas

São glicosídeos semissintéticos derivados das podofilotoxinas que, por sua vez, são
produtos naturais isolados das raízes de Podophyllum pellatum. Ex.: etoposídeo e
teniposídeo, a partir dos quais surgem os derivados.

Possuem uma estrutura parecida com as tetraciclinas.

As epipodofilotoxinas ligam-se à TopIIa em dois sítios de ligação possíveis: um no

próprio sítio catalítico e o outro no domínio de ligação do ATP. Uma vez ligado, a toxina
estabiliza o complexo ternário formado pelo fármaco/DNA/enzima, o que inibe a
liberação do DNA e então impede a sua replicação. Os fragmentos se acumulam na
célula e dão início ao processo de apoptose.

QF: antineoplásicos 22
 Antraciclinas*

São produtos naturais e, no máximo, modificados por semi-síntese, sendo obtidas por
fermentação de Streptomyces peucetius e, por isso, são caracterizadas como
antibióticos antineoplásicos.
São estruturalmente relacionadas às tetraciclinas, pois possuem um sistema
tetracíclico planar (aglicona) ligada a uma estrutura glicosídica (aminaçúcar) pelo anel
A.

Modificações moleculares no núcleo açúcar e nos grupos Rs originam vários derivados.

QF: antineoplásicos 23
 O efeito colateral mais grave da classe é a cardiomiopatia que decorre da formação de
espécies reativas de oxigênio. No entanto, é associada a outros antineoplásicos, o que
permite diminuir a dose administrada de antraciclina, reduzindo também seus efeitos
colaterais, além de promover o ataque ao tumor por vários mecanismos.

→ Doxorrubicina

É a mais importante, não só por ser a 1ª da classe, mas também do ponto de vista
clínico, pois tem um amplo espectro, sendo administrada para tumores sólidos.
→ Daunorrubicina
Utilizada no tratamento de várias leucemias.

Mecanismo de interação das antraciclinas

Formam complexos ternários fármaco/DNA/topoisomerase II, inibindo a liberação do
DNA e induzindo morte celular.
A porção aromática planar e o aminoaçúcar (daunosamina) se ligam ao DNA por
ligações de
hidrogênio com nucleosídeo timina, enquanto o anel A do núcleo antraciclinona liga-se
aos resíduos de amino ácidos Thr744 e Ser740, também por ligações de hidrogênio

QF: antineoplásicos 24
 REA das antraciclinas

Cardiotoxicidade crônica

O metabólito obtido a partir da redução

QF: antineoplásicos 25
 da carbonila 13 está associado aos
efeitos cardiotóxicos dessa classe.
As redutases fazem a conversão da
carbonila de C13 em um grupo hidroxila
(identificada por rosa na imagem), de
maneira que, quanto maior o R2, mais
difícil e mais lenta é a redução da
carbonila. O metabólito com grupo OH
prolonga o fechamento de canais de
Ca2+, aumentando a concentração de
Ca2+ intracelular nas células do coração,
causando, à longo prazo, disfunções
sistólicas e diastólicas cardíacas.

Além disso, também há envolvimento de

radicais livres (ânion superóxido e radical
hidroxila) na cardiotoxicidade das
antraciclinas que está relacionado ao
grupo enol em C11-C12 devido a
capcidade quelante deste com o Fe2+.

Bleomicina: caso isolado

É um antibiótico glicopeptídeo (com várias ligações amídicas) isolado de Streptomyces

verticillus.
Tem atividade citotóxica a partir da formação de um complexo com íon Fe3+ e ânion
hidroperóxido e de espécies reativas de oxigênio (ROS), levando a danos irreversíveis
ao DNA da célula (tumoral e normal).
Os átomos de N e O (bases de Lewis) da molécula possuem elétrons capazes de fazer
ligações com o átomo de Fe3+, já que este é um ácido de Lewis e possui orbitais d
vazios.

QF: antineoplásicos 26
 A interação do Fe3+ com a bleomicina é inespecífica, ou seja, pode se ligar a vários
pontos diferentes na molécula.
De maneira geral, forma-se um complexo de Fe, bleomicina e hidroperóxido, de forma
que o complexo de hidroperóxido ativado pelo Fe reage rapidamente com o DNA.
Uma das proposta é que esse complexo forma radicais livres no anel de ribose do
DNA, os quais não são estáveis e levam a uma série de reações secundárias que
ocasionam dano ao DNA que, por sua vez, irá ativar as vias de apoptose da célula.

QF: antineoplásicos 27
 Usos: câncer cabeça e pescoço, linfoma Hodgkin, carcinomas genitais (testículo) etc.
Efeitos colaterais: náusea, vômito, toxicidade pulmonar, porém não causa supressão
medula óssea.

Agentes antimetabólitos
São extremamente importantes e revolucionaram bastante o tratamento de neoplasias.
Como o nome já diz, devem ser estruturalmente parecidos com os metabólitos da via
que irão interferir. Assim, os antimetabólitos podem ser divididos em:

Antagonistas pirimidínicos: estruturalmente relacionados às bases nitrogenadas

pirimidínicas, logo, inibem a biossíntese de nucleotídeos pirimidínicos (pp. TMP),
atuando sobre enzima TIMIDILATO SINTASE.

Antagonistas purínicos: estruturalmente relacionados às bases nitrogenadas

purínicas, logo, inibem a biossíntese de nucleotídeos purínicos (AMP e GMP) na
etapa catalisada pela enzima AMIDOFOSFORIBOSIL TRANSFERASE.

Antagonistas do ácido fólico: inibem a DIIDROFOLATE REDUTASE (DHFR).

QF: antineoplásicos 28
 Inibidores da DNA polimerase: inibem o enlongamento da cadeia de DNA

Inibidores da DNA metiltransferase: inibem processo de metilação de genes.

1. Antagonistas pirimidínicos*
A pirimida é um anel com dois átomos de N, estando estruturalmente relacionada a
citosina e timina (no caso do DNA) e a uracila (que é utilizada na via biossintética da
timina).
A timina e a uracila diferem quanto ao substituinte da posição 5 do anel pirimidínico
que, na uracila tem-se um H, e na timina está uma metila. Essa conversão ocorre por
meio da timidilato sintase, que é a enzima responsável por metilar a posição 5, e o co-
fator/agente metilante é o 5,10-metilenotetraidrofolato (5,10-CH2-THF).
Logo, sem a formação do 5,10-metilenoTHF não ocorre a reação que dá origem ao
TMP, interferindo na síntese do DNA, que não pode mais incorporar resíduos de timina.
Se a molécula está sintetizando novas moléculas de DNA, ela necessita de muitas
bases nitrogenadas, então, as vias de síntese das bases nitrogenadas (purínicas ou
pirimidínicas) estarão superexpressas em uma célula tumoral.
Assim, fármacos que inibem a timidilato sintase são uma opção de antineoplásicos.

A enzima dihidrofolato redutase, reduz a ligação pi entre N5 e C da 7,8 dihidrofolato

(ácido fólico) a uma ligação simples, formando o tetrahidrofolato que, por sua vez, dá
origem ao intermediário responsável pela transferência da metila por meio da ação de
outra enzima que faz a ciclização por uma ligação entre N5 e N10.

QF: antineoplásicos 29
 Reação que ocorre a transferência da metila:
Essa metila vem justamente do C formado após ciclização do THF (indicado pela seta
azul na imagem acima). Além disso, também é necessário o H na posição 5 da uracila
(em rosa na imagem abaixo), pois é importante que ele seja retirado como H+.

QF: antineoplásicos 30
 A partir disso, foram desenvolvidos os antimetabólitos fluorados das bases
pirimidínicas.

Antimetabólitos fluorados das bases pirimidínicas

Na posição 5 do anel pirimidínico, ao invés de haver um H, ocorreu uma substituição

isostérica por um átomo de F, o qual é um isóstero do H.

QF: antineoplásicos 31
 Essa substituição pelo átomo de F impede a reação de metilação da uracila, pois o F é
incapaz de sair da molécula como F+.
Esse bloqueio da reação causa a diminuição do estoque de TMP, não havendo mais a
incorporação de timina ao DNA, o que leva à apoptose.
→ Capecitabina
Fármaco de 1a escolha para CCR (câncer colorretal);
Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, depressão medula óssea etc;
É pró-fármaco da 5-FU.

→ Floxuridina
Uso: adenocarcinoma gastrointestinal; metátese heptática;
Precisa de ativação metabólita para agir.

→ Fluorouracil (5-fluoracila): não tem o anel embaixo da ribose.

Usos (IV): CCR, mama, estômago, pâncreas;
Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, depressão medula óssea, estomatite,
esofagofaringite, úlcera gástricas etc;
Precisa de ativação metabólita para agir.

Ativação metabólica
Para agirem no DNA, necessitam estar como monofosfato para inibir a timidilato
sintase.

QF: antineoplásicos 32
 Antagonistas do ácido fólico

Interferem na biossíntese da TMP (timina monofosfato) por inibir a enzima diidrofolato

redutase e, consequentemente, inibir a conversão do 7,8-diidrofolato em
tetrahidrofolato que, por sua vez, é precursor do 5,10-metilenoTHF (cofator responsável
por transferir a metila para a uracila).
A inibição da 7,8-diidrofolato redutase (DHFR) aumenta os níveis de 7,8-DHF que inibe
por feedback negativo indireto a ação da timidilato sintase.

QF: antineoplásicos 33
 → Metotrexato
O exemplo mais clássico é o metotrexato, que é usado em várias associações
diferentes, e é estruturalmente relacionado ao 7,8-diidrofolato.
Usos (VO): mama, cabeça e pescoço, pulmão e linfoma não-Hodgkin (NHL).
Efeitos colaterais: cistalúria (MTX e metabólito 7-OH podem precipitar nos túbulos
renais); tb pode precipitar no TGI causando estomatite ulcerativa, enterite hemorrágica
e até perfuração intestinal

QF: antineoplásicos 34
 DHFR faz uma redução da dupla ligação
nitrogênio5-carbono6 e, para isso,
precisa do NADPH que atua como
reagente redutor, doando o hidrogênio.
Logo, no sítio catalítico, o substrato e o
NADPH devem ser alocados para que a
redução ocorra.

QF: antineoplásicos 35
 O arranjo do DHFR ocorre por uma
interação de hidrogênio do H protonado
na posição 5 com o aspartato 27.
Quando a carbonila do C4 está ligada a
um NH2 (como no metrotexato), a
molécula muda de orientação no sítio
ativo, ficando de “cabeça para baixo”
(como pode ser observado na imagem
ao lado, em que os dois aneis fundidos
estão abaixo do hexano ao invés de
estarem acima como no 7,8-DHF).

Além disso, a ligação de H com o aspartato é feita com o N da posição 1 (que agora
está virado para baixo) do outro anél.
Feito isso, a ligação a ser reduzida está em outra posição e, nesse caso, a ligação que
seria reduzida não consegue se aproximar no NADPH e o hidreto não será transferido,
impedindo a redução e a formação do THF.
Todos os derivados têm uma estrutura bem parecida, possuindo apenas algumas
diferenças.

QF: antineoplásicos 36
 Antagonistas purínicos

Estruturalmente relacionados aos nucleosídeos purínicos (adenina e guanina).

Usos (VO): pp. leucemias.

Fármacos dessa classe que possuem relevância clínica são a mercaptopurina e a
tioguanina, que possuem átomos de S ligados ao anel purínico, caracterizando os
antimetabólitos.

Inibem a síntese de AMP e GMP interferido na etapa catalisada pela enzima

amidofosforibosil transferase. Para isto, existe uma série de etapas enzimáticas que
transformam as tiopurinas nos glicosídeos correspondentes que, por sua vez, possuem
um grupo diferente (SH) e são incorporados ao DNA como erros de transcrição, o que
ativa os mecanismos de apoptose da célula.

QF: antineoplásicos 37
 Inibidores de DNA polimerase e DNA metiltransferase

São antimetabólitos, pois possuem estrutura parecida com os glicosídeos naturais

(pirimidinas e purinas).
Usos: tratamento de tumores sólidos (p. ex. ovário e pulmão); gemcitabina para
tratamento CCR, NSCL, mama e pâncreas; citarabina indicada para várias leucemias
Efeitos colaterais mais comuns para antitumorais
Algumas características estruturais que carcaterizam essas moléculas como
antimetabólicas: flúor, OH ligado na posição 2’ da ribose, 3º nitrogênio nas pirimidinas,
OH da posição 3’ orientado para cima, em beta (impedindo o processamento do DNA
no sentido 3’→5’)…

QF: antineoplásicos 38
 Inibidores de DNA polimerase

Bloqueiam o elongamento da cadeia, pois a DNA polimerase deixa de reconhecer a

base errônea incorporada na estrutura.
Inibidores de DNA metiltransferase

Mecanismo mais complexo. A DNA metiltransferase faz a metilação de várias bases

nitrogenadas de seguimentos específicos, controlando a expressão de alguns genes.
No processo tumoral, a atividade de DNA metiltransferase é exacerbada, ou seja,
vários genes são expressos para que a célula se divida descontroladamente. Logo,
esse processo é inibido por essa classe.
Como vários outros inibidores de enzimas de processamento de DNA, estes
antimetabólitos
precisam ser ativados para ter ação.

QF: antineoplásicos 39
 Agentes que inibem a mitose
Se ligam às tubulinas alfa e beta, impedindo a formação dos microtúbulos do fuso
mitótico, os quais são responsáveis por separar os cromossomos que estão sendo
divididos.
Como as células de um tumor estão em constante mitose, interferir neste processo é
interessante para uma atividade antitumoral.
Os dímeros da tubulina se ligam a GDP ou GTP, polimerizando ou despolimerizando os
microtúbulos, de forma que um precisa do outro para realizar sua função.

QF: antineoplásicos 40
 Taxanos
São diterpenóides isolados das cascas de Taxus brevifolia.
Possuem um sistema teracíclico com muitos centros estereoquímicos definidos, ou
seja, feitos a partir de semi-síntese devido as possibilidades de estereoisômeros.
Assim, são produzidos por semissíntese a partir do percussor 10-deacetilbacatin III, o
qual é isolado das folhas do teixo europeu, Taxus baccata.

→ Paclitaxel (taxol)
É obtido em concentrações muito pequenas a partir de grande quantidade de casca da
árvore Taxus brevifolia, ou seja, não era uma alternativa economicamente e nem
ecologicamente favorável quando foi descoberto. Após algum tempo, descobriram um
intermediário do taxol presente nas folhas da árvore Taxus baccata, a partir do qual foi
possível a semi-síntese.

QF: antineoplásicos 41
 Taxanos se ligam à b-tubulina em um sítio hidrofóbico formado por 31 resíduos de
aminoácidos localizados no interior do lúmen do microtúbulo, promovendo estabilização
do microtúbulo
(similar aquela quando ligados ao GTP), INIBINDO A SUA DESPOLIMERIZAÇÃO, o
que interrompe o processo normal de divisão celular (atividade antineoplásica).

Dois pontos importantes para a interação:

1. Anel aromático em C3’: se liga a histidina 227 por interação do tipo pi stacking.

2. Oxetano (éter cíclico de 4 membros): forma uma ligação de H com o NH da

treonina 274.

É associado à cisplatina, produzindo um efeito sinérgico, sendo a 1ª escolha para

câncer ovário e

QF: antineoplásicos 42
 NSLC; associação com capecitabina para câncer de mama.

REA de Taxanos
Alteram-se grupos R1 e R2 para formar derivados, sem que ocorra grandes
interferências nas propriedades farmacodinâmicas de ligação a tubulina.
O oxetano pode ser substituído por outro anel, contanto que este tenha um oxigênio
como membro.

Alcalóides da vinca
Existem 3 principais:
Vincristina (IV): leucemias, linfoma Hodgkin e NHL (vantagem: ↓ toxicidade medula
óssea)
Vinblastina (IV): indicações vincristina + carcinoma testículo, sarcoma Kaposi
(vantagem: não é neurotóxica)
Vinorelbina (IV): em associação com cisplatina como 1a escolha para NSLC

São alcalóides naturais extraídos da planta Catharanthus roseus (maria-sem-vergonha)

que possuem atividade antimitótica por inibição da polimerização dos microtúbulos aos

QF: antineoplásicos 43
 se ligarem aos dímeros de tubulinas alfa e beta através de ligações cruzadas que as
estabilizam e impedem sua polimerização.

Duas regiões principais nas moléculas: porção catarantina e porção vindolina, ambas
essenciais para atividade biológica e ligação com tubulinas.
Algumas modificações podem ser feitas no N1 e na posição C4, modificando
propriedades farmacocinéticas.

Na vincristina o N1 está na forma amida que, na vinblastina, está ligado a uma metila.
Quando ao C4’, a vincristina e vinblastina possuem um OH que, na vindolina, foi
desidratado (com liberação de H2O), formando a dupla ligação entre o C4’ e o C3’.

REA dos alcaloides da vinca

QF: antineoplásicos 44
 Epotilonas
São macrolídeos naturais produzidos por bactérias Sorangium cellulosum.
Tem estrutura parecida com a dos taxanos e fazem os mesmos pontos de interação
que os taxanos, porém é mais hidrossolúvel
.
Ixabepilona: em associação com capecitabina para câncer mama metastático
avançado resistente aos taxanos.

QF: antineoplásicos 45
QF: antineoplásicos 46