Ok Antineoplásicos

CÂNCER E AGENTES ANTINEOPLÁSICOS CICLO-CELULAR
ESPECÍFICOS E CICLO-CELULAR NÃO ESPECÍFICOS QUE INTERAGEM

COM O DNA: UMA INTRODUÇÃO
1. Classificações dos quimioterápicos antineoplásicos

De acordo com Calabresi e Chabner, a classificação dos quimioterápicos
é feita baseada no ponto de interferência no mecanismo de ação das diferentes
etapas da síntese do DNA, transcrição e transdução:
 Antimetabólicos: inibe a síntese de TMP
 Antagonistas purínicos: inibem síntese purínica
 Dactomicina e derivados: intercalação no DNA e inibição de RNA-
polimerase
 Hidroxluréia, PALA: inibe ribonucleicos redutase e inibe
biossíntese pirimidínica
 Agentes alquilantes: formam derivados com DNA
 Enzimas: inibe síntese proteica
 Alcaloides vegetais e taxóis: inibe polimerização de microtúbulos
Uma outra classificação com os agentes antineoplásicos que interagem

com o DNA foi feita pelos autores do artigo:
 Fármacos ciclo-celular específicos (CCS): agem sobre as células
que se encontram no ciclo celular
 Fármacos ciclo-celular não específicos (CCNS): exterminam as
células tumorais independentemente de estarem atravessando o
ciclo ou de estarem em repouso no compartimento G0.
Outros tipos de agentes:
 Hormonais: não são citotóxicos, modulam a proliferação celular.
Sua atividade depende da interferência ou bloqueio dos
processos de ligação entre o hormônio e o seu receptor
citoplasmático específico, que gera o crescimento e multiplicação
celular.
 Produtos naturais ciclo-celular específicos: não são compostos
sintéticos. Um exemplo são os alcaloides vegetais:
 Alcalóideis da vinca: vimblastina e vincristina. Inibem o fuso
mitótico, ligando-se às proteínas microtubulares e
interrompendo a divisão celular na metáfase.
 Taxol: inibe o fuso mitótico, a dimerização da tubulina e a
estabilização dos túbulos, o que bloqueia a multiplicação
celular.
 Podofilotixonas: etoposida e teniposida. Bloqueio das
células nas fases S e G2 e inibição da enzima
topoisomerase II, promovendo lesão no DNA.
Existe ainda uma subclassificação dos antitumorais em relação ao
mecanismo de ação no DNA:
 Inibição da síntese de nucleotídeos: através do uso dos análogos
das bases nitrogenadas;
 Efeito direto no DNA: agentes alquilantes como as mostardas
nitrogenadas, nitrossuréias, complexos tipo cisplatina e outros;
 Ligantes que interagem na fenda menor do DNA: berenil,
pentamidina e análogos;
 Alterando as propriedades de pareamento das bases: proflavina,
acridina, amsacrina;
 Inibindo a DNA-girase: doxorrubicina.
2. Quimioterápicos antineoplásicos ciclocelular específicos (CCS)

por ação metabólica bloqueadora da síntese de DNA
Os antimetabólicos agem bloqueando bioquimicamente a síntese de

DNA, são restritos à fase S do ciclo celular. São divididos em subclasses:
 Análogo do ácido fólico: Metotrexato (MXT);

 Antagonistas das pirimidinas: Fluorouracil e Floxuridina;
Citarabina;
 Análogos das purinas: Mercaptopurina; Tioguanina; Pentostatina;
Fosfato de fludarabina; Cladribina.
3. Quimioterápicos antineoplásicos ciclocelular não-específicos

(CCNS) que interagem com o DNA por formação de ligações
cruzadas
Esses antitumorais formam ligações cruzadas com as fitas do DNA, o

que produz lesões no DNA.
São classificados em relação às possíveis ligações cruzadas
interfilamentares com o DNA:
 Mostardas nitrogenadas: formam ligações interfilamentares com o

DNA. Precisam ser metabolizados pelas fosfamidases, para que
seus metabólitos exerçam o efeito alquilante celular. Os fármacos
dessa classe são a Mecloretamina, Clorambucil, Ciclofosfamida,
Isofosfamida e Melfalam.
 Nitrossuréias: precisam ser biotransformadas em seus derivados

alquilantes por decomposição não enzimática. Fazem ligação
cruzada interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e
N3 da deoxicitosina, sendo isto responsável pela atividade
citotóxica. São muito lipossolúveis, muito usados no tratamento
de tumores cerebrais. São exemplos a Carmustina, Lomustina e
Semustina.
 Triazeno: ação através da alquilação do DNA. A Dacarbazina, um
derivado, deve ter uma ativação inicial pelo citocromo P-450.
 Alquilsulfonatos: o mecanismo pelo qual seu efeito funciona não é

totalmente compreendido. Um exemplo é o Busulfan.
 Complexos de coordenação de platina: a cisplatina e carboplatina

alquilam o DNA. Inibe seletivamente a síntese do DNA, formando
ligações cruzadas interfilamentares e intrafilamentares.
 Antibióticos naturais:
 Antraciclinas: formam ligações com os grupos fosfolipídeos da
membrana celular, altera a fluidez e o transporte de íons. Também
formam ligações interfilamentares com o DNA, levando ao bloqueio da
síntese do DNA e RNA.
 Metomicina: sofre ativação redutora metabólica enzimática, e os
metabólitos formados alquilam o DNA através de ligações cruzadas.
 Dactinomicina: liga-se fortemente ao DNA, inibindo todas as formas de
síntese de RNA DNA-dependentes.
 Plicamicina: ligação ao DNA através do complexo antibiótico-Mg2+, o que
interrompe a síntese de RNA dirigida pelo DNA.
 Bleomicina: ligação ao DNA produzindo quebras filamentares e inibição
da sua síntese.
 Alcalóides pirrozidínicos: os produtos do seu metabolismo oxidativo
promovem a formação de ligações cruzadas do tipo DNA-proteína.
4. Quimioterápicos antineoplásicos ciclo celular não-específicos

(CCNS) que interagem com o DNA por intercalação. Ligantes na
fenda menor. Combilexinas
Nessa classe, as moléculas tem como alvo principal a fenda menor do

B-DNA, fazendo intercalação nos pares de base nitrogenadas citosina e
guanina.
Os ligantes no fenda menor interagem com os pares de bases
nitrogenadas reversivelmente. Exemplos dessa classe são as amidinas
aromáticas e as lexitropsinas.
As combilexinas se intercalam e ligam na fenda menor do B-DNA. A
cisplatina-distamicina e cisplatina-berenil são híbridos intercalantes-ligantes na
fenda menor e a bis-acridina é um dímero da acridina.

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Uma outra classificação com os agentes antineoplásicos que interagem

2. Quimioterápicos antineoplásicos ciclocelular específicos (CCS)

Os antimetabólicos agem bloqueando bioquimicamente a síntese de

 Análogo do ácido fólico: Metotrexato (MXT);

3. Quimioterápicos antineoplásicos ciclocelular não-específicos

Esses antitumorais formam ligações cruzadas com as fitas do DNA, o

 Mostardas nitrogenadas: formam ligações interfilamentares com o

 Nitrossuréias: precisam ser biotransformadas em seus derivados

 Alquilsulfonatos: o mecanismo pelo qual seu efeito funciona não é

 Complexos de coordenação de platina: a cisplatina e carboplatina

4. Quimioterápicos antineoplásicos ciclo celular não-específicos

Nessa classe, as moléculas tem como alvo principal a fenda menor do

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