Propriedades

Físico-
Químicas dos
Fármacos
 Introdução

-As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas

por
sua estrutura química.

-Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações

nas propriedades fisico-químicas e biológicas de um
determinado composto químico.
Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvidos

Para que sejam absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas

Para que atravessem as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem

Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos

compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem
com os bioreceptores para desencadear a ação farmacológica.
 Propriedades Físico-Químicas dos
Fármacos

1- PROPRIEDADES DO
ESTADO SÓLIDO 2- SOLUBILIDADE
Estrutura e forma Fatores que afetam a
cristalina solubilidade do
e fármaco e medidas de
influências na hidrofobicidade
formu
lação
farma
cêutica 3- ESTABILIDADE
Propriedades do
estado sólido

5
Propriedades do Estado Sólido

As propriedades físicas, no estado sólido, de drogas e excipientes

farmacêuticos são de interesse porque podem afetar tanto a formulação do
produto quanto o comportamento biológico da fórmula final.

Os cristais contêm arranjos de moléculas e átomos, mantidos em contato por

interações não covalentes.

A natureza da forma cristalina de uma substância pode afetar sua

estabilidade,
suas propriedades de fluidez e biodisponibilidade.
Forma Cristalina

Os cristais de uma certa substância podem variar em

tamanho, número e tipo de faces (formas) presentes;
isto é, podem apresentar diferentes hábitos cristalinos:

Agulhas Lamelares Colunares Prismáticos

O hábito (morfologia) depende das condições de

cristalização, tais como o solvente usado, a temperatura,
a concentração e a presença de impurezas.
Forma Cristalina
Forma Cristalina

A cristalização a partir de soluções deve-se a três

processos sucessivos:

Supersaturação da solução Resfriamento,

evaporação, adição de um
precipitante
Formação de núcleos cristalinos

Processo de
Crescimento cristalino em torno dos núcleos dissolução
invertido.
Forma Cristalina

A velocidade de precipitação é um processo importante

para determinar o hábito.

As baixas velocidades de crescimento são obtidos cristais de formas mais

regulares.
Polimorfismo

Habilidade de uma molécula (fármaco) de existir em mais de uma forma cristalina,

a qual determina propriedades tais como compressibilidade, higroscopicidade,
estabilidade e solubilidade.

Polimorfos diferentes de um mesmo composto geralmente apresentam diferenças

solubilidade, processabilidade e estabilidade física e química. Estas diferenças
físico-químicas irão modificar o comportamento da molécula quando em um meio
biológico, inclusive podendo alterar sua biodisponibilidade.

Quando moléculas de solvente estão presentes na estrutura cristalina, o

fenômeno
é denominado pseudopolimorfismo.
 Polimorfismo

As moléculas podem apresentar empacotamento distinto no retículo cristalino, ou

diferenças na sua orientação ou conformação em diferentes sítios do retículo.

Tanto a estrutura cristalina quanto as propriedades decorrentes dela podem ser

modificadas durante o processo de desenvolvimento e formulação.

Novas formas cristalinas podem ser originadas na presença de diferentes solventes,

na presença de impurezas e/ou diferentes condições de cristalização, dando
origem a novos polimorfos, solvatos, sais, cocristais e fases amorfas.
 Polimorfismo

Devido a isto, a procura e, especialmente, a seleção da forma sólida ótima é um

importante fator no processo de desenvolvimento de um novo fármaco.

Definir os processos de produção que garantam obter de um modo reprodutível a

forma (hábito, solvato, polimorfo) e tamanho de partícula desejado para uma molécula
orgânica é uma tarefa difícil que pode levar a custosas demoras na comercialização
de um medicamento.

O domínio da tecnologia para a cristalização dos princípios ativos representa um

conhecimento estratégico que permite garantir a eficácia do medicamento.
 Polimorfismo

Um dos principais aspectos do polimorfismo diz respeito à regulação do mercado

é o efeito que o mesmo pode ter na bioequivalência/biodisponibilidade, e, portanto,
na eficácia terapêutica.

No mercado coexistem medicamentos genéricos, similares e referência

os princípios ativos não podem ser considerados somente pela visão
molecular .As diferentes formas cristalinas devem ser consideradas para
poder garantir a intercambiabilidade entre estes medicamentos.
Polimorfismo

SOLVATOS POLIMÓRFICOS E PSEUDOPOLIMORFISMO

SOLVATOS POLIMÓRFICOS
É quando ocorre a cristalização simultânea de moléculas do solvente. Cristais que
contém solventes de cristalização são estáveis e chamados solvatos cristalinos ou
solvatos polimórficos.

SOLVATOS PSEUDOPOLIMÓRFICOS
É quando o solvente não está ligado a estrutura cristalina mas ocupa espaços
de cavidades existentes no interior do cristal. Estes cristais perdem o
solvente facilmente sem resultar em modificação na estrutura do retículo
cristalino.
 Polimorfismo

SOLVATOS POLIMÓRFICOS E PSEUDOPOLIMORFISMO

CONSEQUÊNCIAS DA FORMAÇÃO DE SOLVATOS

Formas cristalinas anidras e hidratadas apresentam diferenças na faixa de fusão,
solubilidade e velocidade de dissolução, estas com grandes conseqüências na
biodisponibilidade do fármaco.
 Polimorfismo

Exemplo - Espirolactona: cristaliza-se sob duas formas polimorfas, e também

apresenta quatro formas cristalinas solvatadas dependendo do solvente e do
método de cristalização.

Diferentes formas cristalinas Diferentes formas de empacotamento molecular

da espironolactona de dois polimorfos da espironolactona
Importância do Polimorfismo

Pode afetar a performance do produto:

• Problemas de processamento ou produção do produto
• Solubilidade
• Biodisponibilidade e Bioequivalência
• Estabilidade

Formas polimórficas podem apresentar:

• Diferentes solubilidades aquosas
• Diferentes taxas de dissolução
Importância do Polimorfismo

Diferentes propriedades mecânicas e físicas

podem afetar o processo de fabricação:

• Higroscopicidade
• Forma da partícula
• Densidade
• Fluidez
• Compactação

• Compressão direta (mais crítico)

• Granulado úmido
Importância do Polimorfismo

Fases de conversão:
Testes comuns
Durante os processos de para polimorfos:
fabricação
•Secagem
•Moagem • Ponto de fusão
•Micronização
•Granulação úmida • Teste de
•Compactação dissolução

Exposição ao ambiente
•Umidade
•Temperatura
21
 Drogas polimórficas
Droga Polimorfas Formas amorfas

Barbital 6 -

Betametasona 1 1

Palmitato de cloranfenicol 3 1

Acetato de cortisona 8 -

Ácido mefenâmico 2 -

22
 Polimorfismo

Concentração plasmática após administração oral de suspensão com

250 mg ampicilina anidra O, e tri hidratada Δ.
Propriedades Físico-químicas dos
Fármacos
Propriedades Físico-químicas dos
Fármacos
Propriedades Físico-químicas dos
Fármacos
Propriedades Físico-químicas dos
Fármacos
Solubilidade

32
Importância da solubilidade das drogas

Muitas drogas são formuladas como soluções ou são adicionadas em forma de pó

ou solução a fluidos de infusão, nos quais elas devem permanecer em solução.

A droga deve estar dispersa para que seja absorvida.

Droga com baixa solubilidade aquosa freqüentemente apresenta problemas na sua

formulação e biodisponibilidade.

Taxo
l
Processo de dissolução

(I)

(II)

(III)
Características Estruturais de moléculas e solubilidade em
água

- A atividade de fármacos está diretamente relacionada com os mecanismos

de absorção, distribuição e atividade intrínseca.

- Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessem

membranas biológicas e alcancem os seus sítios de ação.

Grau de ionização
Solubilidade
Tamanho e forma da
molécula

Estereoquímica
Características Estruturais de moléculas e solubilidade em
água

-Interações soluto-solvente;
-A área da superfície molecular do soluto;
-A área da porção hidrofílica x hidrofóbica;
-Ramificações das cadeias com grupos hidrofóbicos;
-Ponto de ebulição/ fusão.

Solubilidade em água de derivados de sulfonamida

Composto Solubilidade P.E (0C)

Sulfadiazina 0,077g/L 253

Sulfamerazina 0,20 g/L 236

Sulfapiridina 0,29 g/L 192

Sulfatiazol 0,59 g/L 174

Características Estruturais de moléculas e solubilidade em água

– As principais propriedades FQ da molécula capazes de

alterar o
perfil farmacoterapêutico são:

Lipofilicidade Coeficiente de partição

Coeficiente de pKa
ionização
Características Estruturais de moléculas e solubilidade em
água
 Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de drogas
que possuem certo grau de lipossolubilidade.
Depende do gradiente de concentração do
agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que
é caracterizada pelo coeficiente de partição óleo/água
 Mecanismos de transporte através de membranas

LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância
entre a fase aquosa e fase orgânica.

• Coeficiente de partição :
Mecanismos de transporte através de membranas

Bicamada lipídica Os fármacos que apresentam maior

coeficiente de partição, tem maior
afinidade pela fase orgânica e,
portanto, tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
Interior hidrofóbico
Mecanismos de transporte através de membranas

Aumento da BIODISPONIBILIDADE
 Coeficiente de Partição

-O Coeficiente de partição costuma ser estabelecido como um valor

(P) logarítmico (logP).

- Os milhares de fármacos e candidatos a fármacos tem sido medido ao longo

dos anos.

-Um composto com log P < 0 (ou P < 1) é considerado muito hidrofílico para ser
candidato à fármaco.

- Compostos com log P > 3,5 (ou P > 3000) são muito lipofílicos para serem bons
fármacos.
 Coeficiente de Partição

Droga log P Droga log P

AAS 1,19 Nicotinamida - 0,37
Amiodarona 6,7 Ondansetrona 3,2
Benzocaína 1,89 Fenitoína 2,5
Bupivacaína 3,4 Fisostigmina 2,2
Clorpromazina 5,3 Prednisona 1,46
Cafeína 0,01 Sulfadiazina 0,12
Cortisona 1,47 Sulfanilamida - 1,05
Haloperidol 1,53 Sulfatiazol 0,35
Hidrocortisona 4,3 Tetracaína 3,56
Indometacina 3,1 Tiopentona 2,8
Lidocaína 2,26 Xamotero 0,5
Metadona 3,9 Zilmeldina 2,7
 Coeficiente de Partição (P)

Efeito da estrutura no P

- Se um composto com potencial para fármaco tem valor log P muito alto ou
muito baixo, os pesquisadores tentam modificar sua estrutura química por adição
ou remoção de alguns grupos:

Substituintes Estrutura
Substituintes Estrutura que diminuem P
que aumentam Hidroxila OH
P
Carboxila COOH
Alquil CH3, CH2, ...
Carbonila C=O
Aril C6 H5
Amina NH2, -NH-
Enxofre S, SCH3 R
Halogênios Cl, Br, I Éter -O-
 Polaridade das moléculas

• Não é fácil predizer o efeito que um substituinte

determinado
provocará nas propriedades do cristal, mas, estes podem
classificados
ser como hidrofóbicos ou hidrofílicos.
Solubilidade em água de derivados de sulfonamida

Composto Solubilidade
em fase
orgânica
Sulfadiazina 1g em 13L

Sulfamerazina 1g em 5L

Sulfapiridina 1g em 3,5L
Sulfadiazina Sulfatiazol
Sulfatiazol 1g em 1,7L
 Polaridade das moléculas
Classificação de grupos substituintes em relação à solubilidade em água

Substituinte Classificação Substituinte Classificação

-CH3 Hidrofóbico -NO2 Ligeiramente

hidrofílico
-CH2 Hidrofóbico CHO Hidrofílico

-Cl. –Br, -F Hidrofóbico COOH Ligeiramente

hidrofílico
-N(CH3)2 Hidrofóbico -COO- Muito
hidrofílico
-OCH3 Hidrofóbico -NH2 Hidrofílico
-SCH3 Hidrofóbico -NH3+ Muito
hidrofílico
-OCH2CH3 Hidrofóbico
-OH Muito
-OCH3 Ligeiramente hidrofílico
hidrofílico
 Polaridade das moléculas

A posição do substituinte na molécula pode influenciar seu efeito:

A solubilidade relativamente baixa do composto para deve-se à maior estabilidade

do estado sólido. As possibilidades de ligação de hidrogênio intramoleculares em
solução aquosa, no caso do derivado orto, que decresce sua habilidade de interagir
com a água pode explicar porque sua solubilidade é menor que o análogo meta.

O efeito de substituintes na solubilidade de derivados de acetanilida em água

X Solubilidade
(mg/L)
H 6,38
NHCOCH3
Metila 1,05
Etoxila 0,93
Hidroxila 13,9
X Nitro 15,98
Derivados
acetanilida Aceto 9,87
 Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.
• ABSORÇÃO

Digitalis purpurea
 Mecanismos de transporte através de membranas

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP

-Mede a hidrofobicidade da molécula como um todo.

- É considerado o parâmetro mais importante em estudos

de permeação e de relações estrutura - atividade

CONSTANTE DE HANSCH (π)

-Mede a hidrofobicidade específica de grupos substituintes.

- Pode ser determinado experimentalmente ou calculado.

 Mecanismos de transporte através de membranas

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP

É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de
equilíbrio, em um sistema bifásico constituído por uma fase orgânica
e uma fase aquosa:

P = [fase orgânica] / [fase aquosa]

Valores de Hansch (π) relativo a grupos substituintes em sistemas
benzênicos dissubstituidos:

P = [ fase orgânica] / [fase aquosa]

π = Log (Px/PH)

Onde:
- Px é o coeficiente de partição do
composto substituído;
e
- PH é o coeficiente de partição do
composto não substituído.

Em que:
X é o grupo substituinte e π são os valores da constante de hidrofobicidade de
Hansch
Fonte: HANSCH, C., LEO, A., HOEKMAN, D. Exploring QSAR: hydrophobic, eletronic and steric constants.
Washington: ACS Professional Reference Book, 1995. v.2, 348p.
Propriedades Físico-químicas dos Fármacos em
Solução
Bibliografia Consultada

FLORENCE, A. T. ATTWOOD, D. Princípios Físico-químicos em Farmácia. 1.

ed. São Paulo: Edusp, 2003.

PANDIT, NITA K. Introdução à Ciências Farmacêuticas. Porto Alegre: Artmed,

2008.

SINKO, P. J. Martin – Físico-Farmácia e Ciências Farmacêuticas. 5. ed. São Paulo:

Editora Bookman ou Artmed, 2008.

THOMAS, G. Química Medicinal: Uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2003.