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Enzalutamida

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Enzalutamida
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 4-(3-(4MDV-3100; ASP-9785-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide
Outros nomes MDV-3100; ASP-9785
Identificadores
Número CAS 915087-33-1
PubChem 15951529
DrugBank DB08899
ChemSpider 13093347
MeSH 67540278
ChEBI 68534
Código ATC L02BB04
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Xtandi
Propriedades
Fórmula química C21H16F4N4O2S
Massa molar 464.43 g mol-1
Solubilidade em água Insolúvel
Farmacologia
Biodisponibilidade 89.7% (em ratos)[2]
Humanos: desconhecido (mas eestimado em 84.6% com base em análises de excreção)[3][4]
Via(s) de administração oral
Metabolismo Hepático (principalmente pelas enzimas CYP2C8 e CYP3A4)[1]
Meia-vida biológica Enzalutamida: 5.8 dias (± 2.8–10.2 dias)[1]
NDME: 7.8–8.6 dias[1]
Ligação plasmática Enzalutamida: 97–98% (principalmente na albumina)[1]
NDME: 95%[1]
Excreção Urina: 71%[4]
Bile: 13.6%[4]
Fezes: 0.39%[4]
Classificação legal


℞-only (US)

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Enzalutamida, vendida sob a marca Xtandi, é um fármaco da classe dos antiandrogênios não-esteroidais (NSAA/AINEs) usado no tratamento de câncer de próstata.[1][5] O medicamento é indicado como terapia adjuvante em conjunto com a castração no tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC),[1] câncer de próstata não metastático resistente à castração (CPRC) [1] e câncer de próstata metastático sensível à castração.[6] É administrada por via oral.[1]

Os efeitos colaterais da enzalutamida associada à castração incluem astenia, dor nas costas, diarreia, artralgia e ondas de calor.[1] Em casos raros, pode provocar convulsões.[1] Possui alto potencial em termos de interações medicamentosas.[1] A enzalutamida é um antiandrógeno e atua como um antagonista do receptor de andrógeno, o alvo biológico dos andrógenos, como a testosterona e a diidrotestosterona.[1] Desse modo, a enzalutaminada diminuir os efeitos adversos causados por esses hormônios na próstata e em outras partes do corpo.[1]

A enzalutamida foi descrita pela primeira vez em 2006, e foi introduzida para o tratamento do câncer de próstata em 2012.[7][8][9] Foi o primeiro NSAA de segunda geração a ser aprovado para comercialização.[10] Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.[11]

Usos médicos

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Câncer de próstata

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Há evidências robustas da eficácia da enzalutamina no aumento da sobrevida geral e mpessoas com câncer de próstata não metastático resistente à castração, particularmente aquelas com tempo de duplicação (≤ 6 meses) do antígeno prostático específico (PSA).[12]

Terapia hormonal

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A enzalutamida pode ser usada como um antiandrogênio na terapia hormonal feminizante para mulheres transgênero.[13]

Formas disponíveis

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Geralmente, a enzalutamida é disponibilizada na forma de cápsulas de 40 mg.[1] É ingerida por via oral na dosagem de 160 mg uma vez por dia (quatro cápsulas).[1]

Contraindicações

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A enzalutamida é contra -indicada em pessoas grávidas.[1] Pode causar danos teratológicos ao feto.[1]

Efeitos colaterais

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Os efeitos colaterais mais comuns da enzalutamida observados em ensaios clínicos foram ginecomastia, dor e sensibilidade mamária, fadiga, diarreia, ondas de calor, dor de cabeça, disfunção sexual e, raramente, convulsões.[14][15][16][17] Outros efeitos colaterais comuns relatados em ensaios clínicos incluem neutropenia, alucinações visuais, ansiedade, distúrbio cognitivo, comprometimento da memória, hipertensão, pele seca e prurido (coceira).[18] A monoterapia com enzalutamida provoca diminuição da libido e da atividade sexual, significativamente menor do que os análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), mas semelhante ao de outros antiandrogênios não-esteroidais, como a bicalutamida.[19]

Efeitos adversos centrais

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Em ensaios clínicos, convulsões foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com enzalutamida.[14][16] É presumido que esse efeito adverso seja causado devido ao potencial da enzalutamida em atravessar a barreira hematoencefálica,[20][21] inibindo o receptor GABAA no sistema nervoso central em análises in vitro (IC50 = 3,6μM),[21][22][23] além de induzir convulsões em animais quando administrada em altas doses).[14][16] Além das convulsões, outros efeitos colaterais potencialmente relacionados ao receptor GABA A observados com o tratamento com enzalutamida em ensaios clínicos são ansiedade, insônia, vertigem, parestesia e cefaleia.[24] Devido à sua capacidade de reduzir o limiar de convlusão, os pacientes com distúrbios convulsivos conhecidos ou lesão cerebral devem ser monitorados perioficamente durante o tratamento com enzalutamida.[25] As convulsões induzidas por NSAA geralmente são tratadas com benzodiazepínico.[22] Em estudos de variação da dose, foi relatada fadiga severa após administração de enzalutamida em doses de 240mg/dia ou superior.[26][27]

Reações adversas raras

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Há registro de um caso de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) em pessoa tratada com enzalutamida.[28] O mecanismo de ação do efeito colateral é desconhecido, mas a hipótese é de que seja por consequência da inibição do receptor GABAA pela enzalutamida.[28]

Overdose

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A enzalutamida pode causar convulsões em caso de sobredosagem.[1]

Interações

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A enzalutamida é um indutor de múltiplas enzimas do citocromo P450 , incluindo CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 e, por isso, tem um alto potencial de interações medicamentosas clinicamente relevantes.[1] As concentrações plasmáticas de enzalutamida podem ser alteradas por inibidores e indutores do CYP2C8 e CYP3A4, de modo que devem ser evitadas, se possível.[29]

Em um ensaio clínico de enzalutamida aplicada no tratamento de câncer de mama ER-positivo, o fármaco diminuiu as concentrações séricas dos inibidores da aromatase anastrozol e exemestano em, respectivamente, 90% e 50%, o que indica redução de seu potencial de eficácia nessa aplicação.[30]

Farmacologia

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Farmacodinâmica

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A enzalutamida atua como um antagonista silencioso de alta seletividade do receptor de andrógeno (RA), o alvo biológico dos fármacos andrógenos – como a testosterona e a diidrotestosterona. Ao contrário da bicalutamida, fármaco de primeira geração, a enzalutamida não promove a translocação do receptor de andrógeno para o núcleo ceilular e, além disso, inibe a ligação do receptor de andrógeno ao ácido desoxirribonucleico (DNA) e às proteínas co-ativadoras.[31] Desse modo, a enzalutamida atua como um inibidor de sinalização do AR, bem como um antagonista.[14] A droga tem afinidade duas vezes menor para o AR do que a di-hidrotestosterona (DHT), o ligante endógeno do AR na próstata.[32]

Quando as células LNCaP, uma linhagem de células de câncer de próstata projetadas para expressar níveis elevados de RA – conforme observado em pacientes com câncer de próstata em estágio avançado – foram tratadas com enzalutamida, a expressão dos genes dependentes de andrógeno PSA e TMPRSS2 foi regulada negativamente, em contraste com a bicalutamida, em que a expressão foi regulada positivamente.[33] Em células VCaP que superexpressam o RA, a enzalutamida induziu a apoptose, enquanto a bicalutamida não.[33] Além disso, a enzalutamida se comporta como um antagonista do AR mutante W741C, ao passo que a bicalutamida se comporta como um agonista puro quando ligada a este mutante.[33]

Mudanças nos níveis hormonais

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Em estudos de monoterapia com enzalutamida na dosagem de 160 mg por dia, os níveis circulantes de testosterona aumentaram em 114,3%, dihidrotestosterona (DHT) em 51,7%, estradiol em 71,7%, gobulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) em 100,6%, desidroepiandrosterona (DHEA) em 9,6% e androstenediona em 51,1%, hormônio luteinizante (LH) em 184,7%, o hormônio folículo-estimulante (FSH) em 47,0% e a prolactina em 16,8%.[19][34] Essas alterações nos níveis hormonais são semelhantes às da monoterapia de alta dosagem com bicalutamida.[19][34] A redução máxima média nos níveis de antígeno prostático específico (PSA) foi de 99,6%.[19]

Comparação com outros antiandrogênios

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A enzalutamida tem afinidade de ligação aproximadamente 8 vezes maior para o receptor de andrógeno (RA) em comparação com a bicalutamida.[35][36] Um estudo encontrou um IC50 (metade da concentração inibitória máxima) de 21 nM para enzalutamida e 160 nM para bicalutamida no RA em linha de células LNCaP (diferença de 7,6 vezes)[37] Desse modo, as pesquisas clínicas sugerem que a enzalutamida é um antiandrogênio significativamente mais potente e eficaz em comparação aos AINEs de primeira geração, como bicalutamida, flutamida e nilutamida.[38][39] Além disso, ao contrário dos AINEs de primeira geração, ensaios clínicos indicam que há risco reduzido de hepatotoxicidade ou elevação das enzimas hepáticas em pessoas tratadas com enzalutamida.[40][41]

Modulação do citocromo P450

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A enzalutamida é um forte indutor da enzima CYP3A4 e m indutor moderado da CYP2C9 e CYP2C19, por isso, é capaz de afetar as concentrações plasmáticas de outros medicamentos que são metabolizados por essas enzimas.[42][29]

Mecanismos de resistência no câncer de próstata

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A enzalutamida costuma ser eficas apenas por um período de tempo determinado, após o qual o crescimento do câncer não é mais inibido por esse antiandrógeno. Os mecanismos de resistência à enzalutamida estão sendo intensamente estudados.[43] Atualmente, vários mecanismos foram encontrados:

Farmacocinética

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A biodisponibilidade da enzalutamida não é totalmente conhecida, mas com base na quantidade recuperada da urina e da bile em estudos de excreção, estima-se que seja cerca de 84,6%. Em ratos, a biodisponibilidade é de 89,7%. As concentrações estáveos de enzalutamida são alcançadas em 28 dias após o início do tratamento.[53] A ligação da enzalutamida às proteínas plasmáticas é de 97 a 98%, enquanto a da N-Desmetilenzalutamida (NDME), seu principal metabólito, é de 95%.[1] A enzalutamida liga-se principalmente à albumina.[1] O medicamento é metabolizado no fígado, principalmente pelas enzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450.[1] CYP2C8 é o principal responsável pela formação de NDME.[29] A enzalutamida tem uma meia-vida biológica de eliminação longa – de 5,8 dias em média, com um intervalo de 2,8 a 10,2 dias.[1] A meia-vida de eliminação do metabólito NDME é ainda mais longa, cerca de 7,8 a 8,6 dias.[1] A enzalutamida é eliminada em 71,0% na urina, 13,6% na bile e 0,39% nas fezes.

Química

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Enzalutamida é um composto sintético derivado da hidantoína e está estruturalmente relacionada com os AINEs de primeira geração, como flutamida, nilutamida, e bicalutamida, bem como a outros AINEs mais recentes, também de segunda geração, como apalutamida e proxalutamida.[54]

Pesquisa

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Câncer de mama

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Avaliações pré-clínicas sugerem e que a enzalutamida pode ser eficaz no tratamento de certos tipos de câncer de mama.[55][56] Ela foi testada em tratamento de câncer de mama triplo-negativo e AR-positivo em um ensaio clínico de fase II.[57][58]

Hirsutismo e hiperandrogenismo

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Estudos preliminares indicam que a enzalutamida é eficaz para o tratamento de hirsutismo e hiperandrogenismo em pessoas com síndrome dos ovários policísticos.[59]

História

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A enzalutamida foi descoberta por Charles Sawyers, no Kettering Cancer Center,[60] e Michael Jung na Universidade da Califórnia.[61][62][63] Eles e seus colegas sintetizaram e avaliaram cerca de 200 derivados da hidantoína (RU-59063), um análogo de nilutamida, para avaliar o potencial de antagonismo ao RA em células cancerígenas de próstata, e identificaram a enzalutamida e RD-162 como compostos com potencial uso na prática clínica.[64][63] Esses compostos foram patenteados em 2006 e descritosna literatura em 2007.[65] A enzalutamida foi desenvolvida e comercializada pela Medivation para o tratamento do câncer de próstata.[66]

Foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) nos Estados Unidos em agosto de 2012; e para o tratamento de câncer de próstata não metastático resistente à castração em julho de 2018.[67][68] A enzalutamida foi o primeiro antagonista do RA a ser aprovado para o tratamento do câncer de próstata em mais de 15 anos, após a introdução da bicalutamida, NSAA de primeira geração, em 1995.[69] Portanto, a enzalutamida foi o primeiro NSAA de segunda geração a ser introduzido no mercado.[70]

Referências

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