Saltar para o conteúdo

Receptor 5-HT7

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

O receptor 5-HT 7 é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)[1] O receptor 5-HT 7 é acoplado a proteína G (estimula o produção da molécula de sinalização intracelular cAMP)[2][3] e está presente em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos.[3] Este receptor tem sido alvo de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de diversas desordens clínicas.[4] O receptor 5-HT 7 é codificado pelo gene HTR7, que em humanos é transcrito em 3 variantes de splicing diferentes.[5]

Função

[editar | editar código-fonte]

Quando o receptor 5-HT 7 é ativado pela serotonina, ele desencadeia uma cascata de eventos começando com a liberação da proteína G estimulante (Gs) do complexo GPCR. Gs, por sua vez, ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro, cAMP .

O receptor 5-HT 7 desempenha um papel no relaxamento do músculo liso no tecido vascular e no trato gastrointestinal.[1] As maiores densidades de receptores 5-HT 7 estão no tálamo e no hipotálamo, e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex. O receptor 5-HT 7 está envolvido na termorregulação, ritmo circadiano, aprendizado, memória e sono. Os receptores 5-HT 7 periféricos estão localizados nos nervos entéricos; altos níveis de fibras nervosas mucosas que expressam o receptor 5-HT 7 foram observados no cólon de pacientes com síndrome do intestino irritável. Um papel essencial do receptor 5-HT 7 na hiperalgesia intestinal foi demonstrado em modelos de camundongos com hipersensibilidade visceral, dos quais um novo antagonista do receptor 5-HT 7 administrado por via oral reduziu os níveis de dor intestinal.[6] Especula-se também que esse receptor possa estar envolvido na regulação do humor, sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão.[7][8]

Variantes

[editar | editar código-fonte]

Três variantes de splicing foram identificadas em humanos (designadas h5-HT 7(a), h5-HT 7(b) e h5-HT 7(d)), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi.[5] O h5-HT 7(a) é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos),[3] enquanto o h5-HT 7(b) é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splicing alternativo. O h5-HT 7(d) é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal c marcadamente diferente do h5-HT 7( a). Uma variante de splicing de 5-HT 7(c) é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splicing homóloga ao h5-HT 7(d), pois o gene 5-HT 7 do rato não possui o éxon necessário para codificar essa isoforma.[5] As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de splicing humano;[9] no entanto, as eficácias dos agonistas inversos parecem diferir entre as variantes de splicing.[10]

Descoberta

[editar | editar código-fonte]

Em 1983, foi encontrada pela primeira vez a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT 1.[11] Dez anos depois, o receptor 5-HT 7 foi clonado e devidamente categorizado.[3] Desde então, ficou claro que o receptor descrito em 1983 é o 5-HT 7.[12]

Ligantes

[editar | editar código-fonte]

Numerosos ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta são conhecidos. Ligantes com tendência de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.[13]

Agonistas

[editar | editar código-fonte]

Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT 7 (↑cAMP).

Antagonistas

[editar | editar código-fonte]

Antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não possuem atividade intrínseca, mas bloqueiam a atividade de agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos agonistas (no receptor 5-HT 7: ↓cAMP).[24][25] Antagonistas neutros e agonistas inversos são normalmente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT 7, a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de splicing do receptor. Por exemplo, mesulergina e metrogolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas dos receptores h5-HT 7(a) e h5-HT 7(d), mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcantes na variante de splicing h5-HT 7(b).[10]

Antagonistas de inativação

[editar | editar código-fonte]

Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT 7, no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor.[36] Todos os antagonistas inativadores provavelmente interagem com o receptor 5-HT 7 de maneira irreversível/pseudo-irreversível, como é o caso da [3H]risperidona.[37][38]

Referências

[editar | editar código-fonte]
  1. ↑ a b Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (fevereiro de 2000). «5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects». Trends in Pharmacological Sciences. 21 (2): 70–7. PMID 10664612. doi:10.1016/S0165-6147(99)01432-7 
  2. ↑ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (setembro de 1993). «Molecular cloning, characterization, and localization of a high-affinity serotonin receptor (5-HT7) activating cAMP formation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (18): 8547–51. Bibcode:1993PNAS...90.8547R. PMC 47394Acessível livremente. PMID 8397408. doi:10.1073/pnas.90.18.8547Acessível livremente 
  3. ↑ a b c d Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (novembro de 1993). «Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT7) positively linked to adenylate cyclase». The Journal of Biological Chemistry. 268 (31): 23422–6. PMID 8226867. doi:10.1016/S0021-9258(19)49479-9Acessível livremente 
  4. ↑ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (dezembro de 2007). «5-HT7 receptor antagonists as a new class of antidepressants». Drug News & Perspectives. 20 (10): 613–8. PMID 18301795. doi:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354 
  5. ↑ a b c Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (abril de 1997). «Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT7) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization». Journal of Neurochemistry. 68 (4): 1372–81. PMID 9084407. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x 
  6. ↑ Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome». Laboratory Investigation. 102 (9): 1023–1037. PMC 9420680Acessível livremente. PMID 35585132. doi:10.1038/s41374-022-00800-z 
  7. ↑ Hedlund PB, Sutcliffe JG (setembro de 2004). «Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research». Trends in Pharmacological Sciences. 25 (9): 481–6. PMID 15559250. doi:10.1016/j.tips.2004.07.002 
  8. ↑ Naumenko VS, Popova NK, Lacivita E, Leopoldo M, Ponimaskin EG (julho de 2014). «Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders». CNS Neuroscience & Therapeutics. 20 (7): 582–90. PMC 6493079Acessível livremente. PMID 24935787. doi:10.1111/cns.12247 
  9. ↑ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (junho de 2001). «The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 363 (6): 620–32. PMID 11414657. doi:10.1007/s002100000369 
  10. ↑ a b Krobert KA, Levy FO (março de 2002). «The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects». British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1563–71. PMC 1573253Acessível livremente. PMID 11906971. doi:10.1038/sj.bjp.0704588 
  11. ↑ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (dezembro de 1983). «5-Hydroxytryptamine-induced relaxation of isolated mammalian smooth muscle». European Journal of Pharmacology. 96 (1–2): 71–8. PMID 6662198. doi:10.1016/0014-2999(83)90530-7 
  12. ↑ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (abril de 2002). «Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors». Pharmacology Biochemistry and Behavior. 71 (4): 533–54. PMID 11888546. doi:10.1016/S0091-3057(01)00746-8 
  13. ↑ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (agosto de 2018). «Discovery of β-Arrestin Biased Ligands of 5-HT7R». J. Med. Chem. 61 (16): 7218–7233. PMID 30028132. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00642 
  14. ↑ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL. Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology. CNS Drug Reviews [Internet]. 2004 [cited 2013 Aug 4];10(4):317–36. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf
  15. ↑ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (agosto de 2011). «Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors». Journal of Pharmacological Sciences. 116 (4): 388–91. PMID 21778664. doi:10.1254/jphs.11039scAcessível livremente 
  16. ↑ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM (Junho de 2010). «Pharmacological activation of 5-HT7 receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity». Pain. 149 (3): 483–94. PMID 20399562. doi:10.1016/j.pain.2010.03.007 
  17. ↑ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (Fevereiro de 2009). «5-HT7 receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice». Pain. 141 (3): 239–47. PMID 19118950. doi:10.1016/j.pain.2008.11.009 
  18. ↑ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (dezembro de 2008). «In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent». Journal of Agricultural and Food Chemistry. 56 (24): 11718–26. PMC 3684073Acessível livremente. PMID 19049296. doi:10.1021/jf803298z 
  19. ↑ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (agosto de 2007). «Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2». Journal of Medicinal Chemistry. 50 (17): 4214–21. PMID 17649988. doi:10.1021/jm070487n 
  20. ↑ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (dezembro de 2004). «Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents». Journal of Medicinal Chemistry. 47 (26): 6616–24. PMID 15588097. doi:10.1021/jm049702f 
  21. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ (maio de 2017). «Low-basicity 5-HT7 Receptor Agonists Synthesized Using the van Leusen Multicomponent Protocol». Scientific Reports. 7 (1444). 1444 páginas. Bibcode:2017NatSR...7.1444H. PMC 5431432Acessível livremente. PMID 28473721. doi:10.1038/s41598-017-00822-4 
  22. ↑ Latacz G, Hogendorf AS, Hogendorf A, Lubelska A, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Kieć-Kononowicz K, Handzlik J, Bojarski AJ (setembro de 2018). «Search for a 5-CT alternative. In vitro and in vivo evaluation of novel pharmacological tools: 3-(1-alkyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamides, low-basicity 5-HT7 receptor agonists.». MedChemComm. 9 (11): 1882–1890. PMC 6256855Acessível livremente. PMID 30568756. doi:10.1039/c8md00313k 
  23. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Popiolek-Barczyk K, Ciechanowska A, Mika J, Satała G, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Ponimaskin E, Schade S, Zeug A, Bijata M, Kubicki M, Kurczab R, Lenda T, Staroń J, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bugno R, Duszyńska B, Pilarski B, Bojarski AJ (2019). «Fluorinated indole-imidazole conjugates: Selective orally bioavailable 5-HT7 receptor low-basicity agonists, potential neuropathic painkillers». European Journal of Medicinal Chemistry. 170: 261–275. PMID 30904783. doi:10.1016/j.ejmech.2019.03.017 
  24. ↑ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (setembro de 2007). «5-HT7 receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications». Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 7 (9): 945–60. PMID 17897083. doi:10.2174/138955707781662663 
  25. ↑ Leopoldo M (março de 2004). «Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands». Current Medicinal Chemistry. 11 (5): 629–61. PMID 15032609. doi:10.2174/0929867043455828 
  26. ↑ Volk B, Barkóczy J, Hegedus E, Udvari S, Gacsályi I, Mezei T, Pallagi K, Kompagne H, Lévay G, Egyed A, Hársing LG, Spedding M, Simig G (abril de 2008). «(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT7 receptor antagonists». Journal of Medicinal Chemistry. 51 (8): 2522–32. PMID 18361484. doi:10.1021/jm070279v 
  27. ↑ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (julho de 2009). «Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo». Psychopharmacology. 205 (1): 119–28. PMC 2821721Acessível livremente. PMID 19337725. doi:10.1007/s00213-009-1521-8 
  28. ↑ Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome». Laboratory Investigation. 102 (9): 1023–1037. PMC 9420680Acessível livremente. PMID 35585132. doi:10.1038/s41374-022-00800-z 
  29. ↑ Ivachtchenko AV, Lavrovsky Y, Okun I (2016). «AVN-101: A Multi-Target Drug Candidate for the Treatment of CNS Disorders.». J. Alzheimer's Dis. 53 (2): 583–620. PMC 4969713Acessível livremente. PMID 27232215. doi:10.3233/JAD-151146 
  30. ↑ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). «Investigations on the 1-(2-Biphenyl)piperazine Motif: Identification of New Potent and Selective Ligands for the Serotonin7 (5-HT7) Receptor with Agonist or Antagonist Action in Vitro or ex Vivo». Journal of Medicinal Chemistry. 55 (14): 6375–6380. PMID 22738316. doi:10.1021/jm3003679 
  31. ↑ a b Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (outubro de 2006). «Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT7(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 374 (1): 31–9. PMID 16967291. doi:10.1007/s00210-006-0093-y 
  32. ↑ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (fevereiro de 1998). «(R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT7 receptor antagonist». Journal of Medicinal Chemistry. 41 (5): 655–7. PMID 9513592. doi:10.1021/jm970519e 
  33. ↑ a b Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (julho de 2004). «Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors». European Journal of Pharmacology. 495 (2–3): 97–102. PMID 15249157. doi:10.1016/j.ejphar.2004.05.033 
  34. ↑ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (fevereiro de 2000). «A novel, potent, and selective 5-HT(7) antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970)». Journal of Medicinal Chemistry. 43 (3): 342–5. PMID 10669560. doi:10.1021/jm991151j 
  35. ↑ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (novembro de 2002). «SB-656104-A: a novel 5-HT(7) receptor antagonist with improved in vivo properties». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 12 (22): 3341–4. PMID 12392747. doi:10.1016/S0960-894X(02)00690-X 
  36. ↑ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). «Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization». Receptors & Channels. 5 (3–4): 193–9. PMID 9606723 
  37. ↑ a b c d Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (outubro de 2006). «Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor». Molecular Pharmacology. 70 (4): 1264–70. PMID 16870886. doi:10.1124/mol.106.024612 
  38. ↑ a b c d Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (fevereiro de 2009). «Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists». Molecular Pharmacology. 75 (2): 374–80. PMC 2671286Acessível livremente. PMID 18996971. doi:10.1124/mol.108.052084 
Obtida de "https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_5-HT7&oldid=65037666"