Sindromul Klinefelter
Sindromul Klinefelter
Sindromul Klinefelter
Sexualizarea normal presupune diferenierea unor structuri i funciuni care fac organismul apt de procreere. Diferenierea structurilor sexuale este un adevrat act de morfogenez, deoarece din elemente ale organismului nedifereniate i iniial ambigene iau natere structuri unisexuate, masculine sau feminine. Aceast difereniere este determinat de anumii factori sexualizani -, care prelucreaz i direcioneaz ntr-un sens determinant i unigen sexualizarea organismului.
(C. Dumitrache)
2
DETERMINAREA SEXUALA NORMALA I DIFERENIEREA SEXUALA Determinarea i diferenierea sexului reprezint procese secveniale care implica: - asezari succesive ale cromozomului sexual n zigot n momentul concepiei, - determinarea sexului gonadal (primar) prin sex genetic - organizarea sexului gonadal pentru diferenierea aparatului genital i de aici determinarea sexului fenotipic. La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare specifice reintareste i face s devin mult mai vizibile manifestrile fenotipice ale dismorfismului sexual.
Sex cromozomial
Analiza cariotipului
Cromatina X
Corpusculul Y Idem
Sex gonadal
Aspect clinic
Testicul
Ovar
Ex.clinic i imagistic pelvic
Testicul: gena SRY i gene autozomale Ovar: gene de pe cromozomul X; gene germinale i autozomale
Ducte genitale
Tendinta intrinseca la feminizare; masculinizarea necesita stimulare androgenica inainte de sapt. a 12-a fetal
Sex hormonal
Caractere sex.secundare: -masculine: pilozitate, voce, musculatur, dimensiuni falus -feminine: sni, menstruatie, ovulatie, tract reproductiv Pattern hormonal -masculin: testosteron, FSH/LH -feminin: secreie ciclica FSH / LH, estrogeni, progesteron
Hipotalamus: LHRH Hipofiz: LH/FSH secreie pulsatil de LHRH, steroizi gonadali i inhibin Gonade: diferenierea cel. Secretorii i biosinteza enzimatic; stimularea prin FSH/LH Sensibilitate de organ
Apariia OGE, fact. de mediu, androgeni prenatali, gene, catactere sexuale pubertare
Expunere prenatal la androgenii din testiculi contribuie la identitatea de sex masculin Factori psihologici n primii ani: atitudinea prinilor, interaciunea cu ambele sexe, caractere sexuale secundare la pubertate, gene x-linkat i y-linkat
7
Morfogeneza structurilor sexuale Sexualizarea organismului este un proces care se desfoar progresiv, dup un program prestabilit genetic. Ordinea de desfurare a principalelor evenimente sexuale este urmtoarea: - formarea structurii sexuale cromozomiale sau sexualizarea genetic (Gz); - formarea organului productor de gameti i de hormoni sexoizi, gonada (Go); - formarea canalelor de evacuare a gametilor, ductele genitale interne sau organele genitale interne (OGI);
8
formarea organelor genitale externe; stabilirea sexualizrii nervoase i comportamentale, sexualizarea neurocomportamental (NC); sexualizarea puberal (Pub.); n timpul acestor etape ale sexualizrii au loc fenomene sexualizante complexe.
Etapele
sexualizrii
sexului este consecinta formulei cromozomiale a gametilor participanti la actul fecundaiei Sexul genetic este nu numai prima difereniere sexual a individului dar i prima difereniere fenotipic
Structuralizarea gonadei
Formarea
gonadei unisexuate este progresiv, avnd ca punct de plecare un organ cu particulariti structurale care i permit s devin n final tot att de bine testicul sau ovar.
10
Etapa
gonadogenezei 1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei germinale 2. Formarea gonadei nedifereniate sau, mai precis, a gonadei bisexuate 3. Formarea gonadei unisexuat (ca ovar sau testicul, este rezultatul diferenierii sexuale diferite a unora i acelorai celule, iniial sexualixete bipoteniale). Desi n gonadele de sex diferit sunt difereniate morfologic specific, aceste celule au caractere funcionale omoloage; spermatogoniile i ovogoniile asigur gametogeneza, celulele Sertoli i granuloase sun elemente trofice i secretorii, celulele interstiiale sun hormonogenetice.
11
reprezentat de formarea organelor genitale interne de tip masculin sau feminin Diferenierea unisexuat pornete dela structuri ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua subetape distincte: a structurilor ambigene a organelor genitale interne unisexuate
12
13
CROMOZOMUL Y
14
STRUCTURA CROMOZOMULUI Y 2% din genomul uman i are 60Mb reg.eucromatic -genetic activ -are 2 zone- segment Y-specific - regiunile pseudoautozomale PAR1(cu 10 gene)/PAR 2 (cu 4 gene)- braul scurt terminal i braul lung, omologe crom. X reg.heterocromatic- genetic inactiv - aparine braului lung
15
16
17
Erorile structurale
18
Cromatina Y:
19
20
- Antigenul H-Y iniial-considerat un factor de determinare testicular lipsa reproductibilitii gena Ag H-Y- pe braul lung al crom. Y, distinct de gena determinrii sexuale masculine -Gena ZFY localizare- braul scurt al crom. Y 1987 Page i colab.- posibil rol determinarea sexual, infirmat ulterior( prezena i pe crom.X, care scap inactivrii)
21
- Gena SRY:
identificat n 1989 de Palmer localizare-braul scurt al crom. Y este factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe oareci subiecii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE i hermafroditism adevrat cele mai frecv. mutaii-reg. HMG 4 roluri-inducerea diferenierii cel. Sertoli -migrarea cel. mezonefrice n creasta genital -proliferarea cel. creastei genitale -vascularizaie -recrutare de cel. endoteliale din mezonefros
22
23
24
25
26
27
28
Gena
codific receptorul nuclear orfan i un factor de transcripie Localizare: - cr. 9q33 Mutaii heterozigote la sexul XYanularea sexualizrii + insuficien adrenal la sex XX insuficien adrenal + ovare normale Mutaii homozigote anularea sexualitii
XY + insuficien adrenal
29
Gena
SOX9
30
Gena DMRT1
Codific factori de transcripie Localizare: cr. 9p24,3 Deleia 9p24,3 pseudohermafroditism masculin XY, retard mental. femeile XX au funcie ovarian variabil
31
Gena
DAX1
codific receptorul nuclear orfan i un factor de transcripie Localizare: cr. Xp21,3 Mutaii XY (diferenierea testicular normal), hipoplazie adrenal, hipogonadism hipogonadotrop Duplicarea pseudohermafroditism masculin XY
32
Gena
WNT4
ATRX
Cromozomul
Gena
FOXL2
DHH
35
CROMOZOMUL X-STRUCTUR
36
CROMOZOMUL X-STRUCTUR Bra scurt-PAR1(reg. pseudoautozomal), omoloag cr. Y -gene cu rol n determinarea i diferenierea sexuala:gena sindr. Kallmann, DMD, DAX1 Bra lung-gene inactivatoare Reg. centromeric-gena receptorului androgenic
37
Funciile biologice ale cromozomului X -mai complexe dect ale crom. Y(are 160Mb): determinarea sexual att laambele sexe Diferenierea structurilor somatice la brbat Diferenierea normal ovarian i maturarea folicular - necesit prezena ambilor cr. X
38
Cromatina X(corpuscul Barr): -descris de Barr i Bertram n 1949mas de cromatin la periferia nucleului -se determin din frotiu realizat din mucoasa bucal. n anumite esuturi aproape toi nucleii snt cromatinopozitivi( ex. lichidul amniotic) -nr. de corpusculi Barr este cu unul mai puin dect nr. total de crom.X -anomaliile formei i dimensiunii cromatinei X se coreleaz cu anomalile crom.X
39
40
CROMATINA X I EXPRESIA GENELOR doar unul din cei 2 crom. X este activ n interfaz inactivarea crom. X- faza tardiv de blastocit( ntre zilele 12-18) inactivarea mai multe etape: 1. identificarea crom. X 2. selectarea aleatorie a crom. X materni sau paterni pt. Inactivare 3. meninerea inactivrii
41
Gene din familia WNT: -Wnt4-este,,down-regulation,,n testicul -prezent n mezenchimul ce formeaz ductele mulleriene -supresia diferenierii cel. Leydig n ovar -iniiaz dezv. ductului mullerianambele sexe -Wnt7-compleaz diferenierea ductelor mulleriene>uter, trompe, 42
GAMETOGENEZA
43
44
DIFERENTIEREA GONADALA
45
46
47
48
49
50
51
ACTIVAREA ANDROGENILOR
52
53
54
DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA
55
Termenul de Disorders of sex development (DSDs) il va inlocui pe acela de pseudohermafrodism ( in urma consensului de la Chicago, 2006) termen, care desemna o sexualizare deficitara masculinasubvirilizare in cazul pseudohermafroditismului masculin ( la subiecti cu cariotip 46 XY) , masculinizare, virilizare in cazul pseudohermafroditismului feminin ( la femei, cu cariotip 46XX) sau ovotestis hermafroditism adevarat
I. -Indus de Androgeni A. Sursa Fetala B. 1. Hiperplazie adrenala Congenitala a. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21) b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala (CYP21) c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11 hidroxilaza(CYP11B1) d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2) 2. Deficit de P450 aromataza (CYP19) 3. Mutatia genei receptorului de Glucocorticoizi B. Sursa Materna 1. Iatrogen a. Testosteron si steroizi inruditi b. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol 2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale 3. Luteomul virilizant de sarcina 4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mamei C. Sursa nedeterminata 1. ? . Luteomul virilizant de sarcina II. Modificari NonAndrogen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale
CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN I. Pseudohermafroditism masculin A. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH) B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron 1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala) a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida) b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigot c. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipul II (3-HSD II) d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase]) e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom 2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre testicule a. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza]) b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)
C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni 1. Rezistenta la hormonii androgeni a. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale (testicul feminizant si variante) b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale (sindrom Reifenstein) c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertili si fertili) 2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ; Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotal hipospadias) D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic 1. Disgenezia gonadica XY (incompleta) 2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY 3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1) 4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS) 5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 ) 6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9) 7. Mutatie SFI
8. DAX1 (duplicatie) 9. WNT4 (duplicatie) 10. 9p (DMRT1 deletie) 11. 10q 12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie) 13. Sindromul de regresie testiculara E. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian: sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati normali; herniae uteri inguinale) F. Ingestie Materna de progestageni G. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters) II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormala A. La barbati 1. Hipospadias 2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multiple B. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului, uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)
Semnele insuficienei gonadale pubertare i postpubertare depind de sexul gonadei afectate (testicul sau ovar) i de intensitatea insuficienei (agonadism sau hipogonadism).
SINDROMUL KLINEFELTER
Este o disgenezie orhitic ce devine manifest clinic la pubertate Vrsta pubertii este atins i depit, fr ca fenomenele de sexualizare pubertar s apar sau, dac au loc manifestri de masculinizare, ele sunt tardive i incomplete Cauza sindromului este reprezentata de nondisjuncia cromozomial a perechii de cromozomi X.
Frecvena sindromului Klinefelter este de 1:500-1:1000 de nou-nscui de sex masculin i se asociaz cu vrsta crescut a mamei la natere
Morfotipul sexual mbrac una din formele caracteristice insuficienei orhitice: eunucoid, macroskel, hipoandric sau ginoid Cele mai frecvente sunt forma eunucoid i cea hipoandrica
In formele ginoide sau macroskele, paniculul adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuie feminoid
Musculatura este slab dezvoltat, vocea neformat, tegumentele palide, subiri, delicate
Simptome
Ginecomastia frecvent dar nu obligatorie Apare la pubertate sau dup aceea, de obicei , bilateral, simetric sau asimetric; poate fi i unilateral
Volumul variaz de la acela al unui placard lenticular submamelonar la cel al unei portocale
Organele genitale externe sunt masculine, penisul infantil, subdezvoltat sau normal
Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum, cu reflexul cremasterian diminuat sau abolit Testiculele sunt foarte mici sub 1 cm -, de obicei dure, uneori moi i ntotdeauna insensibile la presiune; n contrast cu dimensiunile reduse, epididimul este aproximativ normal dezvoltat
Dezvoltarea psiho-intelectual deficitar face ca procesul de colarizare s decurg greoi; indivizii sunt ns api s nvee o meserie
Pulsiunile sexuale, dei absente sau mult diminuate, nu sunt recunoscute, din contr, exagerate verbal
Semiologia de laborator
Evideniaz insuficiena gonadic primitiv Valorile testosteronului plasmatic i urinar sunt mult sczute fa de normal Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute Cromatina sexual (testul Barr) este pozitiv; excepional negativ, situaie n care trebuie suspectat un mozaicism cromozomial
Examenul bioptic al esutului gonadal arat ca leziuni eseniale: hialinizarea tubilor seminiferi cu alterarea liniilor de spermatogenez, fibrozarea esutului intertubular cu celule Leyding puine, dispersate sau aglomerate n microadenoame Azoospermie
INSUFICIENELE OVARIENE
Este un sindrom pluriformativ cu insuficien ovarian sever, n forma sa clasic, dar cu numeroase variante att ale sindromului malformatic, ct i ale insuficienei ovariene Frecvena sindroMului este de 1 : 10000 nou nscui de sex feminin
Frunte ngust i lat Inseria joas a prului pe frunte i ceaf Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii sudat Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau antimongoloid, putnd prezenta epicantus, ptoz palpebral, mistagmus, sclere albastre Nas nfundat la rdcin Anomalii buco-dentare: comisurile labiale trasen jos, palatul nalt boltit n ogiv, malocluzie dentar, dini supranumerari sau lips
Membre:
Cubitus valgus: deviaia antebraului n afara axei braului n poziia de extensie i supinaie a membrului superior Degetele IV i V scurtate la mini i la picioare Sindactilie, uneori
Viscerele:
Cordul : comunicaii interatriale, interventriculare, coarctaia aortei, stenoza istmului aortic, hipertensiune arterial Rinichiul: rinichi unic, rinichi n potcoav, rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter dublu etc.
Anomalii cutanate:
Nevi pigmentari rspndii pe fa sau corp
Tulburri senzoriale:
Hipoacuzie Retinit pigmentar sau cataract (mai rar)
Dozrile hormonale:
Valorile sanguine i urinare ale hormonilor ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele sunt crescute
Examenul histopatologic al streak-gonadei arat elemente de trom ovarian turbionat i lipsit de foliculi Examenul citogenetic constat:
Cromatin sexual absent Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.
Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a sexualiza normal datorit unui dispozitiv folicular sexoidogenetic srac Isuficienta ovariana prematura denumire actuala a sindomului defineste aceasta entitate patologica, spontana sau familiara, in care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara inainte de 40 de ani. Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in menopauza inainte de 40 de ani) In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau chimioterapice In raport cu gradul pauperitii ovariene, clinic, insuficiena ovarian se poate manifesta ca sever sau atenuat
Tratamentul
Substitutiv estro-progesteronic cu doze mici de estrogeni)
Pauperizarea folicular este att de intens, nct ovarele sunt incapabile s iniieze sexualizarea Morfotipul mbrac aspect eucunoid Vrsta pubertii este atins i depit fr a se produce fenomene de feminizare caracteristice:
Tegumentele rmn glabre; Snii nu se dezvolt amastie; Menstrele nu apar amenoree primar;
Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormal, ceea ce confer ovarului o capacitate feminizant insuficient i de scurt durat. Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie
Dozrile hormonale arat, n perioadele de activitate ovarian, valori normale ale estrogenilor i progesteronului asemntoare celor constatate la femeia adult; n perioadele de amenoree, valorile sunt sczute.
Laparotomia exploratorie pune n eviden: Organe genitale interne feminine normale n sit-urile ovariene: ovare aparent normale
Examenul histopatologic al ovarelor const n aspectul normal al ovarelor, dar cu populaie folicular relativ redus: corpi albicans prezeni, ns rari.
Disgenezia monoovarian
Este un sindrom determinat de prezena unei singure gonade ovarul disgenezic Morfotipul este feminin, cu fenomene de sexualizare feminin mai mult sau mai puin bine dezvoltat- n raport cu capacitatea funcional a ovarului disgenetic prezent
Sexualizarea pubertar: Uneori lipsete, situaia n care morfotipul mbrac aspect eucunoid, cu pilozitate sexual absent sau foarte slab reprezentat: amastie, amenoree primar; Alteori pubertate ntrziat, lent i incomplet: pilozitate sexual prezent, dar insuficient reprezentat, snii mai mult sau mai puin bine dezvoltai, menstre rare i suspendate de timpuriu.
Organele genitale externe sunt feminine, infantile, hipoplazice sau aparent normal dezvoltate Laparotomia evideniaz : Organe genitale externe feminine Ca gonade:un singur ovar, iar de partea controlateral o bandelet sidefie (streakgonade)
Dozrile hormonale arat valori sczute sau cvasi normale ale estrogenilor i progesteronului; gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau normale
Examenul histopatologic: Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi atrezici, uneori cu corpi albicans i foliculi evolutivi Streak-gonade: esut fibros alctuit din strom cu aspect ovarian (turbionat), dar fr foliculi.