BOALA GAUCHER

FIZIOPATOLOGIE
Boala Gaucher (BG) este o boal monogenic, determinat de deficitul unei enzime,glucocerebrozidaza (glucozidaza acid) Este cea mai frecvent dintre bolile lizozomale. Rolul -glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) n glucoz i ceramid, deficitul enzimatic ducnd astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, n lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorit ncrcrii excesive cu glucozil-ceramid a lizozomilor din citoplasm, au fost numite celule Gaucher. ntruct celulele macrofage sunt rspndite n tot organismul (splin, ficat, mduva osoas, schelet), deficitul de -glucozidaza va avea consecine multiple, imprimnd bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno i hepatomegalie, boal osoas, suferin hematologic i pulmonar.

TABLOU CLINIC
Tabloul clinic al bolii permite diferenierea a trei tipuri de boal: tipul 1 (spleno hepatomegalie, suferin hematologic i osoas), 2 i 3 (la 92%, 1% i respectiv 7% dintre pacieni), ultimele dou asociind suferina neurologic.

Tipul 1
poate debuta de la vrsta de copil pn la cea de adult i se caracterizeaz prin: spleno-hepatomegalie, suferin hematologic, osoas i pulmonar i semne i simptome de ordin general. Splenomegalia poate fi impresionant, volumul acestui organ putnd depi pn la de 35 ori volumul normal. Ficatul crete de asemenea n dimensiuni (hepatomegalie) putnd depi pn la de 7 ori volumul su normal. Spleno-hepatomegalia determin mrirea de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen i din torace (prin ascensiunea diafragmei) i durere n etajul abdominal superior. Durerea poate fi cronic/recidivant sau acut, n acest ultim caz, datorndu-se infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: saietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatic poate evolua, n timp, la 10% dintre pacieni, spre ciroz metabolic.

 Suferina hematologic const n trombocitopenie, anemie i leucopenie. Trombocitopenia (scderea numrului de trombocite, celule sanguine cu rol important n hemostaz), cea mai frecvent modificare hematologic (la 75% pacieni), determin apariia hemoragiilor cutanate i mucoase. Pacienii pot prezenta, astfel: pete i echimoze (hemoragii cutanate punctiforme i respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazal); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau n cursul interveniilor chirurgicale sunt prelungite i nu se opresc dect dup administrarea de mas trombocitar. Femeile prezint menometroragii (sngerri menstruale sau/i inter-menstruale abundente i prelungite) Anemia, deobicei moderat, este prezent la aproximativ 50% pacieni i determin paloare, oboseal la efort, tahicardie (frecven cardiac crescut) i polipnee (frecven respiratorie crescut). Leucopenia, scderea numrului de leucocite), prezent la 1/3 dintre pacieni este discret poate crete riscul pentru infecii recidivante.

Boala osoas, care afecteaz pn la 80% dintre pacienii cu BG, poate mbrca grade de severitate variabile, de la forme uoare pn la extrem de severe. Localizarea predilect este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului i tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronic sau recidivant. Durerea poate fi ns i acut, extrem de intens, care imobilizeaz pacientul la pat pentru cteva zile (aa numita criz osoas); apare preponderent la copil i adolescent, uneori dup o infecie viral. n formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformri osoase, necroz aseptic de cap femural (care impune artroplastie de soldprotez), tasarea vertebral conducnd la invaliditate cu imobilizare n fotoliu rulant sau la pat. La unii pacieni, se poate instala o suferin pulmonar cronic, tradus prin tuse, dispnee (respiraie dificil) i evoluie spre insuficien respiratorie cronic. Dac debutul clinic are loc n copilrie, se nregistreaz o reducere important a ritmului de cretere, cu deficit statural important. Majoritatea pacienilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioar celei normale), adinamici, astenici. n timp, la unii pacieni, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun. Terapia de substituie enzimatic amelioreaz, n mod dramatic, evoluia bolii. Evoluia ca i sperana de via sunt variabile, n funcie de severitatea tabloului clinic i de accesul la tratament.

DIAGNOSTIC I TRATAMENT
Examinrile de laborator, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: nespecifice i specifice. Examinrile nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste funcionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominal +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase i determinarea unor aa numii markeri surogat, enzime cu valoare crescut n BG, foarte important din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza. Examinrile specifice includ: dozarea -glucozidazei acide n leucocite, care la pacienii cu BG are o valoare 30% din cea a subiecilor sntoi i analiza ADN, pentru decelarea mutaiilor. Cele dou examinri permit stabilirea diagnosticului enzimatic i respectiv molecular, specific BG. Corelaia ntre genotip (mutaiile decelate) i fenotip (tabloul clinic) n BG este prezent, dar imperfect. Prezena corelaiei este evident, n esen, din faptul c: prezena mutaiei N370S n genotip (homozigot sau heterozigot compus) determin apariia exclusiv a tipului 1 de boal, iar prezena genotipului homozigot L444P determin tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelaiei genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabil a bolii la pacieni cu acelai genotip, chiar n aceeai familie.

 Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat nainte de introducerea terapiei de substituie enzimatic, amelioreaz numai parial i tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din aceast categorie fac parte: transfuziile cu mas trombocitar sau eritrocitar, medicaia antialgic i tratamentul ortopedic pentru suferina osoas i splenectomia (contraindicat astzi, deoarece n paralel cu ameliorarea hematologic, agraveaz boala osoas i suferina hepatic). Tratamentul specific const, n terapia de substituie enzimatic i terapia de reducere a substratului. Transplantul medular (msur terapeutic de mare risc i cu rezultate discutabile) la care s-a apelat iniial, nu mai este indicat n prezent.

Terapia de substituie enzimatic (TSE) s-a efectuat, iniial cu un produs extras din placent (Algluceraza) i astzi cu un produs obinut prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza nume comercial Cerezyme n flacoane de 200 UI i 400 UI este astfel condiionat nct se acumuleaz la nivelul celulelor macrofage ncrcate cu glicozid-ceramid, reprezentnd o terapie intit. Se administreaz n perfuzie i.v.. la 2 sptmni interval, n doze variabile, dependente de vrsta pacientului i de severitatea bolii, care pentru cei mai muli dintre pacieni sunt cuprinse ntre 30 60 UI/kg n tipul 1 i de 100 UI/kg n tipul 3 de boal. Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse practic absente. Terapia de reducere a substratului vizeaz reducerea sintezei de glicozil-ceramid, substana care trebuie metabolizat de glucozidaza acid. Se utilizeaz n acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, n doz de 3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai parial i mai lent dect cea constatat cu TSE iar ca efecte adverse, se menioneaz diareea i tremorul. Sperana terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic).

 Evoluia Evoluia natural n tipul 1 de boal (fr tratament) a BG este variabil: uoar sau extrem de sever, cu invaliditate, hemoragii grave i posibil ciroz hepatic metabolic. Evoluia sub tratament este favorabil, bolnavul putnd duce o via normal. Evoluia este favorabil sub tratament i pentru tipul 3, n special n ceea ce privete suferina sistemic.