ef lucrri Dr.

Liliana Taru 2013

autos (propriu) i akos (remediu)

Caracteristici: - sunt eliberai din esuturile pe care i acioneaz; - fac parte din categoria mesagerilor primari; - se deosebesc de hormoni prin aceea c sunt produi de mai multe categorii de esuturi altele dect glandele endocrine; - au durat scurt de aciune.

amine biologic active: histamina, serotonina, polipeptide: angiotensina, kinine, VIP, substana P, substane derivate din endoteliu: NO, endoteline, lipide biologic active: prostaglandine, leukotriene, factor activator plachetar.

1910 descoperirea histaminei, 1937 sintetizarea primelor antihistaminice, 1942 introducerea antihistaminicelor n utilizare clinic, 1943 raportarea primului efect nervos central al antiH, 1955 descrierea efectului antialergic, 1981 introducerea antiH de generaia a II-a, 1986 raportarea efectelor cardiotoxice ale antiH, 1991 clonarea receptorului H2 uman, 1993 clonarea receptorului H1 uman, 1998 descrierea polimorfismului receptorului H1, 1999 clonarea receptorului H3 uman, 2000 clonarea receptorului H4 uman.

se produce n plante, bacterii, venin. locul de depozitare mastocite predominant sub form legat a histaminei (HIS). concentraia HIS e mare n esuturile de contact cu mediul extern (piele, mucoasa bronic). cantitatea de HIS sub form legat n organism e mare => dac s-ar elibera toat odat => moartea organismului.

are origine: - endogen sintetizat la nivelul esuturilor din histidin, sub influena histidindecarboxilazei - exogen, din alimente. trece din form legat n form liber sub influena unor factori: - fizici (traumatisme, arsuri, radiaii solare) - chimici (D-Tubocurarina, Morfina, veninuri, detergeni) - biologici (reacii de tip Ag-Ac, inflamaii).

aciune pe: muchi netezi, vase, glande secretorii, R histaminergici: H1, H2, H3, H4 (cuplai intracelular cu proteina G). RH3 presinaptic n creier, plexul mienteric (activarea lor eliberarea HIS, NA, Ach, prin influxului de Ca2+ prin canalele de tip N). RH1, RH2 (postsinaptic), activarea RH1 (celule endoteliale, muchi netezi, nervi senzitivi, SNC - hidrolizei fosfoinozitolului - Ca2+ intracelular. activarea RH2 (mucoasa gastric, miocard, mastocite, n anumite celule imune (LT)) acioneaz prin AMPc intracelular.

stimuleaz muchii netezi viscerali din bronhii (bronhoconstricie), stomac, intestin (diaree - doze mari), uter. vasodilataie arteriole i capilare -> vasodilataie cu hTA (RH1), tahicardie reflex i direct (RH2 miocardici), pielea roie, cald (edem cu hemoconcentraie), cefalee pulsatil (dilataia vaselor cerebrale cu hipertensiune n LCR) stimuleaz secreiile glandelor salivare, gastrice (HCl, pepsin), intestinale, stimuleaz terminaiile nervoase (RH1), cnd se elimin n epiderm determin prurit, iar dac HIS se elibereaz n derm apare durerea, administrat intradermic, determin tripl reacie Lewis: la locul injectrii apare o zon de roea (vasodilataie capilar), cu areol purpurie (prin reflex de axon) i papul (edem).

Utilizri - limitate

- scop diagnostic (testarea capacitii secretorii gastrice) s.c.: diagnosticul aclorhidriei histamino-refractare, testul maximal cu HIS), - testarea hiperactivitii bronice la astmatici (aerosoli), - testarea integritii funcionale (sd. Raynaud) i organice (lepr) a nervilor periferici pri tripla reacie Lewis.

Efecte adverse:
-

Contraindicaii:

roeata pielii, senzaie de cldur, hTA ortostatic, tahicardie, cefalee, bronhoconstricie,

- astmatici, ulcer activ, IC, hTA, boli alergice.

Agoniti neselectivi Betazol (Histalog, Testazid) - derivat de pirazol cu aciuni asemntoare HIS - utilizat uneori ca alternativ pentru testarea capacittii secretorii gastrice (s.c., i.v.) - efecte adverse similare HIS.

Eliberarea histaminei din mastocite poate fi redus sau blocat prin: - glucocorticosteroizi; - agoniti H2 i H3; - unii antagoniti H1 (Ketotifen, Azelastin); - agoniti ai R cuplai pozitiv cu adenilatciclaza (prin creterea concentraiei intracelulare a AMPc); - inhibitori ai degranulrii mastocitare (Cromoglicat de sodiu i derivai)

inhibitori ai eliberrii mediatorilor mastocitari; - stabilizatori ai membranei celulare mastocitare; - stabilizatori ai mastocitelor; Se utilizeaz n tratamentul astmului bronic i al altor boli alergice (rinite, keratoconjunctivite, alergii alimentare). Nu au efecte antiinflamatorii intrinseci. Efectul lor antiinflamator este indirect prin inhibarea eliberrii factorilor sintetizai n cursul reaciilor alergice (anafilactice). Au efect eminamente preventiv. - n administrare acut blocheaz reaciile imediate prin expunere la antigeni; - n bolile alergice cronice beneficiul terapeutic apare lent, progresiv, n sptmni de zile. Efectul este mai evident i rapid n condiiile evitrii expunerii la antigeni; - sunt ineficace n manifestrile paroxistice ale bolilor alergice (criza de astm);
-

Cromoglicat de sodiu, Nedocromil, Tacromil, Evicromil, Terbucromil, Ambicromil, MinocromilII. Acid xanoxic, Tixanox, Sudexanox Bufrolina sodic Amlexanox, Traxanox Ketotifen

Sunt cunoscute pentru relativ larga lor utilizare terapeutic: Cromoglicat de sodiu, Nedocromil, Ketotifen.

- aciune 4-6 ore;

Mecanism de aciune
-

blocheaz degranularea mastocitar prin interferarea mecanismelor calcice; mpiedic recrutarea neutrofilelor i eozinofilelor n focarul inflamator; blocheaz efectul PAF pe eozinofile; antagonizeaz efectele tahikininelor (substana P) i ale capsaicinei pe fibrele senzitive (suprimnd reflexele neuronale exagerate); inhib fosfodiesteraza; nu interfereaz cu testele cutanate de sensibilitate la alergeni;

Indicaii:
-

rinit alergic, conjunctivite alergice, alergii alimentare. dermatit herpetiform, dermatit atopic, astm bronic alergic de efort la (aer) rece la substane iritante uneori bronhospasm la Acid acetilsalicilic.

n astmul alergic cronic, efectul se instaleaz lent: - se amelioreaz funcia pulmonar; - scade frecvena i gravitatea crizelor; - sunt prevenite crizele de dispnee prin expunere la antigeni; - efectul deplin se observ dup 2-6 sptmni (uneori chiar dup 8-12 sptmni); - hiperactivitatea bronic diminu dup 2-3 luni; - permite reducerea dozelor de bronhodilatatoare i glucocorticoizi, chiar renunarea temporar la acestea; Sunt mai eficace n astmul bronic la copil (mai ales cel atopic) dect la adult (adm. inhalatorie).

efect slab pe RH3, neglijabil pe RH2. aciune relativ scurt (4-6 ore), Medizina are aciune lung (24 ore). antialergic, sedare de intensitate variabil n funcie de produs (la copii -fenomene de excitaie). aciune antiemetic (RM), htA ortostatic (blocarea R1), aciune anestezic local (blocarea canalelor Na): Prometazina, Difenhidramina. blocheaz unii receptori serotoninergici.

Efecte:

Generaia I: - traverseaz BHE Dimenhidrina - sedativ puternic (n profilaxia rului de

micare). Pirilamina - sedativ moderat (ajut la instalarea somnului). Ciclizina, Meclizina - sedative slabe, cu durat lung (folosite i pentru profilaxia rului de micare) Clorfeniramin - sedativ slab, antialergic puternic (folosit n asociaii medicamentoase n viroze respiratorii) Prometazina - sedativ destul de puternic, efectul antihistaminic se instaleaz lent i este durabil (12 ore). - efect antiemetic eficace. - aciune anticolinergic i antiserotoninergic; - este anestezic local i analgezic. (folosit i ca medicaie preanestezic, ca sedativ i pentru combaterea insomniei), Ciproheptadina - are cea mai marcat aciune antiserotoninergic.

Generaia II. nu traverseaz BHE

Astemizolul (Hismanal)- efect de lung durat;

se administreaz ntr-o singur priz zilnic - nu are efecte sedative sau anticolinergice. Terfenadina - efect de lung durat ce se instaleaz rapid. Loratadina (Claritine) - efect de lung durat. Cetirizina.

Indicaii:
reacii alergice - de prim alegere pentru profilaxia i tratamentul reaciilor alergice slabe i moderate (n rinite alergice, n astm bronic nu se administreaz antihistaminice H1 pentru c au efect foarte slab. n reaciile alergice au efecte: sedative, de tip atropinic (retenie de urin, hTA ortostatic, aritmii.)
dermatite atopice - efect sedativ i antipruriginos (n terapiile de lung durat, efectul poate s scad).

ru de micare (pentru profilaxie, n special cele de generaia I: Dimenhidrina, Prometazina),

afeciuni vestibulare (sindrom Meniere).

Cimetidina (HISTODIL, TAGAMET) Ranitidina (RANIDIL, ZANTAC) Famotidina (GASTROSIDIN, ULCORAN) Nizatidina (AXID)
hepatotoxicitate, icter colestatic, reducerea spermatogenezei, ginecomastie i galactoree n utilizare de lung durat.

Efecte adverse:
-

Indicaii: - ulcer duodenal, ulcer gastric (efect mai slab), - sd. Zollinger-Ellison (doze mari, administrare parenteral), - reflux gastro-esofagian ! Avantaje fa de antiacide: - administrare comod, - nu influeneaz tranzitul intestinal, - nu produc fenomen de rebound acid, - previn recurena.

Musculatura neted vascular - PGE2 i PGI2 relaxeaz musculatura neted arterial - PGF2 acioneaz ca vasoconstrictor n special pe vene. gastro-intestinal - PGE2 i PGF2 contract musculatura longitudinal a tractului gastro-intestinal. - PGI2 i PGF2 contract musculatura neted circular a tractului gastro-intestinal. - PGE2 relaxeaz musculatura neted circular a tractului gastro-intestinal. -administrarea PGE2, PGI2 crampe, colici abdominale. cile respiratorii - musculatura neted a cilor respiratorii este relaxat de PGE1, PGE2 i PGI2 i contractat de PGF2

Plachete PGE1 i n special, PGI2 inhib agregarea plachetar Tractul genital Organele genitale feminine PGE2 i PGF2 au aciune oxitocic, iniiaz i stimuleaz travaliul. Dismenoreea primar este atribuit creterii sintezei endometriale a PGE2 i PGF2 n timpul menstruaiei, cu contracii ale uterului care conduc la durerea ischemic.

Organele genitale masculine Sursa major a PG o constituie veziculele seminale. Prostata i testiculele sintetizeaz doar cantiti mici de PG. Lichidul seminal la brbai fertili conine circa 400 g/ml, PGE i PGF, precum i metaboliii lor 19-hidroxi.

SN central i periferic - febra: PGE1 i PGE2 cresc temperatura corpului (administrate intraventricular). - somnul: O perfuzie n ventriculii cerebrali cu PGD2 induce somnul natural, la o serie de specii animale, inclusiv primate. - neurotransmisia Compuii PGE inhib eliberarea de NA din terminaiile nervoase simpatice presinaptice. AINS cresc eliberarea de NA, sugernd c PG joac un rol fiziologic n acest proces. A Vasoconstricia observat dup tratament cu inhibitori de ciclooxigenaza poate fi datorat eliberrii de NA, ca i inhibrii sintezelor endoteliale de vasodilatatoare (PGE2 i PGI2).

Sistemul neuroendocrin PGE promoveaz eliberarea hormonului de cretere, a Prolactinei, a TSH, ACTH, FSH i a LH.

Obstetric ginecologie: - inducerea avortului, n primul i al doilea trimestru de sarcin: Derivai de PGF - Carboprost trometamin (i.m., i.v.) - Dinoprost trometamin (intraamniotic); Derivai de PGE2 - Dinoprostone (globule vaginale) Efecte adverse: - vrsturi, diaree, - hipertermie, - bronhoconstricie. - n administrare intraamniotic poate apare colapsul cardiovascular. - au fost raportate cazuri de oc anafilactic i hipertensiune pulmonar sever. - i.v. - PGF2, crete activitatea cordului drept (o tripleaz).

Sistemul cardiovascular
derivaii de PGE i PGI2 (Epoprostenol) - eficieni n sd. Raymond i aterosclerozele periferice. Ele determin remodelarea peretelui vascular i redresarea ulcerelor ischemice. - derivaii de PGE1 (Alprostadil) - terapia preoperatorie a nou-nscuilor persistena ductului arterio-venos, atrezii pulmonare sau stenoze pulmonare (parenteral). - derivaii de PGI2 (Epoprostenol) - produc restabilirea unor mecanisme eseniale pentru meninerea tonusului vascular, ca i liza plachetelor agregate, ce obstrucioneaz patul vascular n extremitile afectate.
-

Impotena sau disfuncia erectil

Sistemul respirator

- injectarea intracavernoas de Alprostadil (derivat PGE1) este eficient n tratamentul impotenei, - Alprostadil poate fi utilizat n monoterapie sau n combinaie cu Papaverina sau Fentolamina.

- derivaii de PGE2, administrai sub form de aerosoli, produc bronhodilataie. Efect advers: promovarea tusei - glucocorticosteroizii inhib sintezele de eicosanoizi. Cromoglicatul de sodiu inhib eliberarea eicosanoizilor i a altor mediatori, cum ar fi Histamina i PAF.

La nivel renal
PGE1, PGE2 i PGI2 cresc filtrarea glomerular prin efecte vasodilatatorii. Cresc excrecia de Na+ i ap, probabil prin atenuarea funciei ADH. PGE2 excreia renal de fosfat, deoarece PGE2 administrat exogen antagonizeaz inhibarea resorbiei fosfatului sub aciunea PTH n tubul proximal renal. Metabolismul osos i PG PG se gsesc din abunden n esutul osos i sunt produse de osteoblaste i celulele hematopoetice adiacente. Prostaglandinele cresc turnover-ul osos, prin creterea resorbiei i formrii osului. Ele mediaz efectul forei mecanice pe os i unele modificri ale osului induse de inflamaii. Intervin n procesele metabolice osoase la menopauz.

Sistemul gastro intestinal - derivaii de PGE1 (Misoprostol) i derivaii PGE2 (Arbaprostil, Rioprostil, Enprostil) - efect citoprotector gastrointestinal,

Efecte adverse:

inhibitor al secreiei acide.

- disconfort abdominal, diaree (rar), stimuleaz contraciile uterine. Indicaii: - ulcer gastric i duodenal, asociere n terapie cu AINS, n schemele de tratament pentru H. Pylori ! Avantajele derivailor de PGE2: eficacitate superioar, comparabil cu cea a Ranitidinei. Globii oculari Derivaii de PGE i PGF scad presiunea intraocular (cresc drenarea umorii apoase din camera anterioar) Latanoprost (derivat de PGF2 ) - glaucom (colir).

Producerea de rinin este stimulat de: - hemoragii masive (hipovolemii, hTA) - ortostatism - deshidratare Medicamente folosite n tratamentul HTA, care cresc nivelul reninei plasmatice Diuretice - trazidice - osmotice - de ans Hidralazina Diazonid Minoxidil Medicamente care scad nivelul reninei plasmatice - neurosimpaticolitice cu aciune predominant central, - blocante (neselective, cu / fr ASI) - anticoncepionale orale nivelul de angiotensinogen.

stimulat de Angiotensina sintetic (Hipertensina) Indicaii: - oc, hipovolemie, colaps. Efecte: favorizeaz tahiaritmiile, stimuleaz producia de aldosteron.

inhibat de: antagoniti competitivi ai receptorilor pentru angiotensin - neselectivi Saralazin Indicaie: diagnosticul HTA cu / fr hipertermii - selectivi ai R pentru AT1

Valsartan, Eprosartan

Losartan,

Candesartan,

Telmisartan, Ramipril,

inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) ai angiotensinei

Captopril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Moexipril, Quinapril, Perindopril, Trandozapril

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Indicaii:

- HTA esenial cu / fr IC, tnr, vrstnic, IC, post IM

Efecte adverse:

- leziuni renale (cu excepia Fosinopril, Moexipril care nu se elimin primar la nivel renal) trebuie reduse dozele n IR cronic medie / uoar contraindicat n IR grav - tuse, rgueal (mai reduse la Fosinopril, Moexipril), - angioedem - rush cutanat - scade sensibilitatea tactil - hiperkalemie efecte nefrotoxice - teratogenitate - crete nivelul acidului uric (adm. cronic) - hTA

Contraindicaii:
- stenoz arter renal uni / bilateral - sarcin, - atenie la DZ (hipoglicemie), - asociere cu AINS (scad PG), asociere cu medicaia antialdosteronic (doze diuretice), - digitalice, Efectul optim al IECA 2 sptmni de la administrare.

Derivai de Kalicrein - Padutin Indicaii:

- tratamentul gangrenei diabetice - degerturi - obstrucii arteriale periferice, DZ - tratamentul plgilor cu tendin redus la vindecare.

Antagoniti de Kalicrein - Aprotinin (Trasilol, Katein) Indicaii:

antifibrinolitice pancreatite hemoragice oc hemoragic, postcolecistectomie.

Receptori: 5HT1-5HT7

scheletici, cord- vasodilataie), agregare plachetar. - gastro-intestinale: efect prokinetic, inhibarea secreiilor gastro-intestinale (slab), - respirarorii: bronhoconstricie, hiperventilaie reflex,
-

Efecte farmacodinamice: - cardiovasculare: vasoconstricie (excepie: muchii

nervos-centrale:
stimularea terminaiilor nervoase senzitive, halucinaii, modificri de comportament, somnolen, emetizant.

neselectivi 5HT1B, 5HT1D - Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan - migren selectivi 5HT1A - Buspiron, Tandospiron, Gespiron anxiolitice pariali 5HT1 i 5HT2 - alcaloizii din ergot selectivi 5HT4 - Cisaprid, Norcisaprid, Prucaloprid sd. colon iritabil cu constipaie pariali 5HT4 - Tegaserod - sd. colon iritabil.

neselectivi 5HT2A/5HT2C - Trazodon, Nefazodon, Mirtrazapin - antidepresive

neselectivi 5HT1C/5HT2: Ketanserin

selectivi 5HT3 - antiemetice:

Ondasetron, Granisetron, Tropisetron, Dolasetron Cilansetron - sd. colon

iritabil - prokinetice: Alosetron, Cilansetron selectivi 5HT2: - antiagregant - Ritanserin, - antimigrenos - Metisergid, - neuroleptice antagonist 5HT2 i antagonist H1: Ciproheptadin - antialergic, stimuleaz apetitul alimentar, - indicat n tumori carcinoide.

Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei - Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, - antidepresive, Inhibitori ai recaptrii serotoninei i NA - Venlafaxin, Bupropion - antidepresive Inhibitori ai eliberrii se serotonin - Fenfluramina, Dexfenfluramina - tratamentul obezitii

V MULUMESC !