CUPRINS FORME FARMACEUTICE CONDIIONATE SUB FORM DE PULBERI UTILIZATE N PRACTICA FARMACEUTIC ARGUMENT INTRODUCERE... CAP.I. Pulberi. Generaliti.

I.1. Definiie, Istoric. I.2. Avantaje i Dezavantaje.................... I.3. Clasificarea pulberilor....................... CAP.II. Formularea pulberilor. II.1. Proprieti fizice ale pulberilor II.1.1. Mrimea particulelor. II.1.2. Forma particulelor. II.1.3. Structura pulberilor.. II.1.4. Comprimabilitatea. II.1.5. Solubilitatea II.1.6. Determinarea volumului specific. II.2. Proprieti reologice. II.3. Proprieti fizice sau fizicochimice ale pulberilor CAP.III. Prepararea pulberilor. III.1. Uscarea... III.2. Pulverizarea III.3. Cernerea......... III.4. Amestecarea/ Omogenizarea III.5. Divizarea III.6. Sterilizarea............ CAP.IV. Controlul i conservarea pulberilor CAP.V. Pulberi de uz extern (Pudre) 1 V.1. Generaliti. Pudre... V.2. Formularea pudrelor CAP.VI. Preparare pulberi de uz extern CAP.VII. Pulberi preparate n farmacii....................... Concluzii.. BIBLIOGRAFIE ANEXE

INTRODUCERE Pulberile sunt preparate farmaceutice solide, alctuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare i care sunt folosite ca atare sau divizate n doze unitare. Ele mai pot fi amestecuri fizice de dou sau mai multe substane chimice pure, naturale, de sintez sau semisintez, pulverizate n proporii definite. n anul 500 .e.n a fost introdus una din cele mai vechi pulberi numit ,,Hiera Picra,, care era un amestec de Aloe i Canella utilizat ca laxativ. Pulberile sunt printre cele mai vechi forme de administrare a medicamentelor, iar preparrile de pulberi i mprirea lor n doze constituie una dintre cele mai uzuale operaiuni din officin (ocupnd 20-25% din totalul formelor prelucrate). n prezent, importana pulberilor ca form farmaceutic s-a diminuat, mai ales n cazul administrrii pe cale oral i datorit realizrii unor noi medicamente mai uor de utilizat i cu o stabilitate superioar cum ar fi comprimatele i capsulele. 2 CAP.I. PULBERI. GENERALITI Pulberile sunt preparate farmaceutice solide constituite din particule ale uneia sau ale mai multor substane medicamentoase n amestec, folosite ca atare sau mprite n doze. Din punct de vedere fizic pulberile sunt dispersii de solid n solid iar din punct de vedere al gradului de dispersie pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid n gaz. Pulberile reprezint una din cele mai vechi forme de administrare a medicamentelor, iar prepararea amestecurilor de pulberi i mprirea lor n doze constituie una din principalele preocupri ale farmacitilor. Astzi, importana pulberilor ca form farmaceutic s-a diminuat datorit introducerii n practic a unor preparate solide evoluate, cum sunt: -Comprimatele; -Drajeurile; -Capsulele. I.1. DEFINIIE

Conform FR. X, pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active asociate sau nu cu substane auxiliare. Pot fi folosite: -Ca atare; 3 -Divizate n doze unitare. Administrarea lor se poate face: -Oral; -Aplicate pe piele sau mucoase. Pulberile pot fi definite ca suspensii sedimentate, constituite din particule solide de forme i dimensiuni diferite cuprinse ntre 0,5800 milimicroni. ISTORIC Pulberile reprezint una dintre cele mai vechi forme farmaceutice de administrare a medicamentelor. Primele pulberi utilizate n ,terapeutica empiric,, de omul primitiv au fost de origine: -mineral ca: argilele; -vegetal: pulberi de plante uscate -animal: produse uscate i pulverizate din organe i glande animale. La vechii greci i romani, pulberile sunt descrise n operele lui HIPOCRATE i GALENUS. Una din cele mai vechi pulberi compuse a fost ,,Hiera picra,, un amestec de Aloe i Canella, introdus pe la anul 500 .e.n., ca laxativ. Pulberea SEIDLITZ, un amestec de sruri minerale, cu aciune purgativ, a fost introdus de Thomas SAVORY n 1815. n prezent, importana pulberilor ca form farmaceutic s-a diminuat, mai ales n cazul administrrii pe cale oral i datorit realizrii unor noi medicamente mai uor de utilizat i cu o stabilitate superioar cum ar fi comprimatele i capsulele. 4 I.2. AVANTAJE I DEZAVANTAJE

Avantaje: -Administrarea sub form de pulberi ofer multiple posibiliti de asociere a substanelor medicamentoase i asigur o doz precis a acestora; -Pulberile reprezint o form farmaceutic stabil comparativ cu preparatele lichide deoarece reaciile chimice se produc foarte lent; -Se dizolv rapid n fluidele corpului i de aceea rezult o aciune mai prompt dect n cazul altor forme solide cum sunt comprimatele sau drajeurile; -Trecerea rapid soluie a pulberilor administrate oral micoreaz riscul apariiei iritaiilor la nivelul mucoaselor tractului gastrointestinal. Dezavantaje: -datorit suprafeei mari de contact se conserv greu fiind uor invadate de microorganisme, ceea ce impune adugare de conservani; -se descompun n contact cu aerul, umiditatea i lumina; -apariia unor reacii ntre componente poate duce la descompunerea i lichefierea amestecului; -greu accesibile datorit gustului sau mirosului neplcut; -cost ridicat la transport, spaii de depozitare mari. I.3. CLASIFICAREA PULBERILOR 5 Pulberile farmaceutice se pot clasifica dup mai multe criterii: Dup compozie: -pulberi simple - alctuite dintr-o singur substan activ; -pulberi compuse - constituite dintr-un amestec de substane active, cu/fr substane auxiliare. Dup modul de dozare: -pulberi nedivizate; -pulberi divizate. Dup modul de administrare: -pulberi de uz intern - care se administreaz pe cale bucal;

-pulberi de uz extern - care se aplic pe piele i mucoase. Dup gradul de finee: -pulberi groscioare (trec prin sita IV); -pulberi mijlocii (trec prin sita V); -pulberi semifine (trec prin sita VI); -pulberi fine (trec prin sita VII); -pulberi foarte fine (trec prin sita VIII); -pulberi extrafine (trec prin sita IX). Dup modul de formulare: -pulberi oficinale; -pulberi magistrale; -preparate n industrie. Dup natura lor: - preparate din produse naturale(vegetale, animale, minerale); -pulberiobinuteprinsintez. CAP.II. FORMULAREA PULBERILOR 6 La formularea pulberilor trebuie inut cont de proprietile substanelor active (chimice, fizice) i de alte aspecte, care pot influena calitatea pulberilor obinute. n pulberi, pe lng particulele individuale se pot gsi aglomerate i agregate de particule. Aglomeratele sunt formate din mai multe particule legate prin fore fizice de adeziune mai slabe. Agregatele se obin printr-un proces de sintetizare, astfel nct particulele sunt legate mai puternic. II.1. PROPRIETI FIZICE ALE PULBERILOR Pulberile sunt un sistem dispers macroeterogen, n care diametrul particulelor este cuprins ntre 0,5-1000 milimicroni.

Pentru formulare sunt importante pe lng alte aspecte de ordin chimic sau fizico-chimic si aspecte de ordin fizic i anume: II.1.1. MRIMEA PARTICULELOR Dimensiunea particulelor poate fi determinat microscopic prin suspendarea particulelor ntr-un lichid adecvat. Particulele nu au toate aceeai dimensiune dar printr-o reprezentare grafic se poate stabili proporia particulelor de diferite dimensiuni. Mrimea particulelor este un parametru foarte important. Pentru pulberile absorbante este nevoie de un grad de dispersie foarte avansat (la fel i pentru pulberile greu solubile), ns pulberile uor solubile pot avea un grad de dispersie mai mic (groscioare, semifine). II.1.2. FORMA PARTICULELOR Majoritatea particulelor au forme neregulate (poliedrice). Mai rar sunt ntlnite pulberi care au forme regulate (cub, sfer). Forma particulelor 7 Este important mai ales cnd pulberea este prelucrat n comprimate (forma cubic este comparabil direct). II.1.3. STRUCTURA PARTICULELOR Depinde de originea pulberilor (animal, vegetal, mineral) sau substane organice. Din punct de vedere al structurii pot fi: -amorfe substane cu structur neregulat (eterogene); -cristaline ca o reea spaial regulat. Structura determin proprieti importante din punct de vedere tehnologic. II.1.4. COMPRIMABILITATEA Este influenat de structura cristalelor de exemplu, substanele cristalizate n sistemul cubic sunt omprimabile direct, n schimb substanele care cristalizeaz nalte sisteme cristaline sau substanele amorfe ne se preteaz comprimrii directe. II.1.5. SOLUBILITATEA

Solubilitatea substanei crete odat cu creterea gradului de dispersie. n general forma amorf a aceleiai substane este mai solubil dect forma cristalin. II.1.6. DETERMINAREA VOLUMULUI SPECIFIC Volumul specific este volumul ocupat de o anumit cantitate de pulbere. Determinarea volumului specific se va face prin citirea volumului ocupat de 1 g de substan dup trecerea prin sit ntr-un cilindru. 8 II.2. PROPRIETI REOLOGICE A.Fluiditatea este proprietatea pulberilor de a curge i se determin prin cntrirea cantitii de pulbere care curge printr-un orificiu calibrat n unitatea de timp. Fluiditatea depinde de mai muli factori: forma i mrimea particulelor, umiditatea, adeziunea de pereii vasului etc. B.Adeziunea Mrimea forelor de adeziune se exprim prin unghiul de nclinare care se determin prin trecerea pulberii print-o plnie de unde este lsat s cad pe o suprafa plan. Unghiul de nclinare este format de paralela care trece prin vrful conului i planul nclinat al planului, unghi notat cu E. Adeziunea depinde i de gradul de umiditate, cu ct unghiul E este mai mare cu att pulberile sunt mai adezive, de exemplu: bicarbonatul d Na, amidonul sunt adezive iar boraxul are dezivitate mai mic. II.3. PROPRIETI CHIMICE SAU FIZICO-CHIMICE ALE PULBERILOR La formularea pulberilor trebuie inut cont i de proprietile fizico- chimice i chimice. n pulberi pot avea loc reacii chimice dar care n condiii de conservabilitate bun au vitez redus. Factori externi ca: aerul(oxigenul, apa, diferite gaze) i lumina pot mri mult viteza de reacie i anume: lumina poate da reacii fotochimice; oxigenul sub influena luminii i cldurii poate da reacii chiar spontane; odat cu creterea gradului de dispersie a pulberilor crete absorbia care este de 2 feluri: -absorbie fizic;

-absorbie chimic(cnd au loc reacii chimice putnd cauza alterarea substanelor respective). 9 absorbia apei depinde de umiditatea relativ din atmosfer astfel: cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mare dect tensiunea de vapori a substanei, acestea va fixa umiditatea(substane higroscopice i delicvescente) iar cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mic dect cea de la suprafaa cristalelor substana poate pierde total sau parial apa de cristalizare (efluorescena) ca de exemplu: -Mg SO4 * 7H2O; -Na2 CO3 * 10H2O; -Sulfatul de atropin cu 2,59% ap de cristalizare (toxic); -Unele substane se pot transforma chimic n alte substane, ca de exemplu: acidul acetilsalicilic n acid salicilic si acid acetic; -Oxidul de magneziu n hodroxid de magneziu. Polimorfismul influeneaz stabilitatea chimic i activitatea farmacodinamic a pulberilor de exemplu: Penicilina G sodic sau potasic amorf are stabilitatea chimic mai mic dect forma cristalin. Toate aceste aspecte trebuiesc luate n calcul la formularea pulberilor CAP.III. PREPARAREA PULBERILOR La prepararea pulberilor se aplic urmtoarele operaii: -Uscarea; -Pulverizarea; -Cernerea; -Amestecarea/Omogenizarea; -Divizarea n doze; III.1. USCAREA 10 FR X menioneaz ca uscarea s se fac atunci cnd este cazul. Uscarea se impune atunci cnd umiditatea substanei depete limita admis i n cazul substanelor efluorescena (substane cu ap de cristalizare care au tendina de a pierde o parte din apa de cristalizare n anumite condiii) cu scopul de a putea respecta concentraia prescris sau de a preveni unele interaciuni ntre componentele asociate

Uscarea trebuie s se efectueze la o temperatur corespunztoare n funcie de termostabilitatea substanelor: -Substanele termolabile se vor usca la temperatura camerei sau n exicator; -Substanele ce se pot descompune la temperaturi, se vor usca la 40-50 grade C; -Substanele termostabile se vor usca la 90-110 grade C. FR X prevede pentru unele substane efluorescente deshidratarea pn la un anumit grad naintea asocierii sau amestecrii cu alte substane. Dintre substanele efluorescente pentru care FR X recomand uscarea fac parte Na2 SO4 i Na3 PO4. Na2 SO4 * 10H2O n mod normal se folosete anhidru. Metode de uscare: a)Uscarea la aer cald; b)Uscarea la cald; c)Uscarea n vid; d)Uscarea cu ajutorul substanelor deshidratante; e)Deshidratarea srurilor prin distilare azeoterm. a) Uscarea la aer cald Operaia se efectueaz prin plasarea substanelor solide umede n straturi subiri, n diferite aparate nclzite, la temperaturi cuprinse ntre 30 i 110 grade C. 11 Eliminarea aerului se produce prin ventilare i anume: aerul cald ventilat antreneaz umiditatea i apoi este eliminat. Aparatele pot funciona: Discontinuu: -Etuv;

-Usctor cu rafturi; -Camere de uscare.Continuu: -Tunel de uscare; -Usctor cu band transportatoare. b)Uscarea la cald se face cu ajutorul unui agent de uscare nclzit (aerul este cel mai des folosit) care circul deasupra materialului, se ncarc cu vapori de ap i este evacuat prin vantilare. Uscarea la cald este aplicabil la substanele termostabile si necesit o aparatur special i condiii de lucru controlate. Pot fi mai multe modaliti de uscare la cald: -prin convecie - cnd aerul cald, apa nclzit sau vaporii nclzii vin n contact cu vasul n care este expus materialul supus uscrii; -prin conducie - cnd vasul este n contact cu sursa de cldur; -prin radiaie termic (infrarou) - uscarea este produs de radiaii IR la temperaturi cuprinse ntre 40-110C, temperatura alegndu-se n funcie de stabilitatea substaei. c)Uscarea in vid se efectueaz pentru substanele termolabile care cedeaz greu umiditatea (extracte , lecitina, etc). d)Uscarea cu ajutorul substantelor deshidratante se aplic n cazul substanelor higroscopice (extracte uscate etc.). 12 Ca substane deshidratante se pot utiliza: oxid de calciu, acid sulfuric concentrat etc. Operaia se efectueaz n exicatoare. Exicatoarele sunt recipiente cu pereii groi de sticl care pot fi acoperite etan cu un capac i care servesc la uscarea unor substane. Unele exicatoare au la partea inferioar un compartiment peste care se gsete o plac de porelan care servete drept suport pentru vasele care conin materialul de uscat. Compartimentul inferior servete pentru introducerea unor substane higroscopice care fixeaz umiditatea: CaO, H2SO4 concentrat, silicagel etc. Substanele higroscopice i delicvescente rein/fixeaz umiditatea din aer n condiii defectuoase de pstrare. Se deosebesc prin cantitatea de ap absorbit:

-Substanele higroscopice se umezesc n prezena umiditii atmosferice; -Substanele delicvescente se pot dizolva n apa absorbit. Exicatoarele servesc la deshidratarea unor substane n cantiti mici sau pentru pstrarea unor produse higroscopice: -Unele extracte uscate; -Unele extracte moi. f) Deshidratatrea srurilor prin distilare azeotrop se utilizeaz pentru ndeprtarea apei de cristalizare de la unele substane (sulfat de magneziu etc.) prin amestecarea acestora cu o substan organic (benzen, toluen) urmat de distilare. n procesul distilrii aceste substane organice antreneaz i vaporii de ap rezultnd amestecuri azeotrope. III.2. PULVERIZAREA 13 Pulverizarea este operaia prin care corpurile solide sunt transformate n fragmente mai mici de 1 mm. n cazul produselor vegetale pulverizarea este precedat de mrunire. Pulverizarea permite aducerea unei pulberi la gradul de mrunire prevzut de monografia respectiv. Pulverizarea la mojar este operaia cea mai fracvent ntlnit n practica farmaceutic. Ea se poate face prin: -Pisare (lovire) se efectueaz lovind cu putere substana aflat pe fundul mojarului cu pistilul pe o direcie perpendicular. Aceast metod se aplic substanelor dure sau produselor vegetale care au esuturi tari (exemplu: acidul tartric, rdcina de Ipea). -Triturarea este procedeul n care pistilul este nvrtit n mojar imprimndu-se o aciune de presare (frecare asupra materialului de pulverizat). Rotirea pistilului se face de obicei n sens invers acelor de ceasornic (de la dreapta la stnga). Prin triturare se pulverizeaz substanele mai puin dure care se sfrm mai uor. Pulverizarea prin intermediu.

Unele substane folosite n farmacie nu pot fi pulverizate prin simpla triturare la mojar pentru c datorit structurii lor se aglomereaz. Pentru a se nlesni pulverizarea se recurge la o alt substan numit intermediu. Intermediile folosite pentru pulverizare pot s rmn sau nu n amestec.Ele pot fi: -Solide (zahrul) intermediu permanent; -Lichide (alcool, eter, cloroform) intermedii volatile. n general o substan se pulverizeaz fr reziduu. Un eventual reziduu se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec. Gradul de finee al pulberilor difer dup destinaia lor: 14 -Pansamentele gastrice, pudrele trebuie s corespund unei finei avansate (sitele VII-IX); -Pulberile care se dizolv nainte de administrare, pulbeile de uz intern care sunt dizolvate de secreia gastro-intestinal pot avea un grad de dispersie mediu (sitele V-VII). Substanele se pulverizeaz n cantiti necesare pentru c stabilitatea lor sub form de pulbere este mai redus redus. III.3. CERNEREA Prin operaia de pulverizare se obine o pulbere care este constituit din particule de dimensiuni diferite. Deseori este necesar ca particulele care au dimensiuni mai mari s fie separate. Cernerea este operaia prin care particulele cu dimensiuni mai mari se separ cu ajutorul sitelor. Prin cernere rezult 2 fraciuni: -Particule cu dimensiuni mai mici dect dimensiunile sitei cernut; -Particule cu dimensiuni mai mari sau egale cu dimensiunea sitei refuz. FR X prevede 9 site standardizate (I = dimensiunile mari, IX = dimensiuni foarte mici). Sitele pot fi caracterizate prin: -Latura interioar a ochiului (milimetri);

-Numrul de ochiuri pe cm2; -Diametrul srmei (milimetri). Sita nr. 1 fragmente mari; Sita nr. 2 fragmente mijlocii; Sita nr. 3 fragmente mici; Sita nr. 4 pulberi. 15 III.4. AMESTECAREA/OMOGENIZAREA Amestecarea pulberilor farmaceutice are ca scop omogenizarea particulelor de mrimi diferite din aceeai substan sau a particulelor apropiate ca ordin de mrime dar diferite din punct de vedere chimic. Amestecul obinut trebuie s fie omogen. Pentru amestecarea pulberilor n farmacie se utilizeaz de obicei mojarele. Acestea trebuie s aib o capacitate de 5-10 ori mai mare dect volumul pulberii. Conform FR X la prepararea pulberii compuse substanele se amestec n ordinea cresctoare a maselor cu excepia substanelor cu densitate mare care se adaug la nceput. Cnd masa pulberii depete 20g cernerea final este obligatorie. Dac substana care este n cantitatea cea mai mic, este din grupa celor puternic active sau toxice, se introduce n mojar numai dup ce, cu o poriune egal sau dubl dintr-o alt substan prevzut n amestec s-au ncrcat porii mojarului. La fel se procedeaz i n cazul substanelor colorate. Componentele care sunt prescrise n cantitate mai mare sau prezint volume mai mari, se adaug n mai multe poriuni succesive. Substanele cu densitate mic, voluminoase se adaug la sfrit. n scopul asigurrii omogenitii amestecului de pulberi, FR X recomand n cazul pulberilor ce depesc 20 g trecerea prin sita imediat inferioar sitei ce indic fineea pulberii respective. 16 Deoarece n timpul trecerii prin sit are loc o sortare a pulberii, la nceput trecnd prin sit particulele mai fine iar la sfrit cele mai mari, se impune reducerea pulberii n mojar i omogenizarea ei din punct de vedere al mrimii particulelor. REGULI PRACTICE LA AMESTECAREA PULBERILOR -Realizarea unei pulberi omogene depinde de: mrimea, forma i greutatea specific a particulelor, de modul i timpul de amestecare;

-FR X indic ordinea de amestecare a componentelor unei pulberi. Aceasta este n funcie de proprietile fizice ale componentelor. n general se efectueaz n ordinea crescnd a cantitilor i n raport cu volumul substanelor solide; la nceput se adaug pulberile cu volum mic; -Ordinea de amestecare poate fi schimbat n funcie de greutatea specific a substanelor, la nceput se adaug cele cu greutate specific mare, indiferent e cantitate (subnitratul bazic de bismut se adaug la nceput iar oxidul de magneziu, ntotdeauna n final) pentru a evita unele interactiuni ntre componentele asociate; -Ingredientele prescrise n cantiti mari sau care au volummai mare se adaug n amestecul de pulberi n mici poriuni, omogeniznd bine; -Substanele puternic active, toxice i stupefiante se adaug n preparat, dup ce n prealabil porii mojarului n care se realizeaz amestecarea componentelor, au fost acoperii prin triturarea unei cantitati egale sau duble (fa de substana puternic activ), dintr-o pulbere inert prescris n reet. Pentru cantiti foarte mici de substane puternic active, toxice i stupefiante (sub 0,05 g) se utilizeaz pulberile titrate ale acestora; -substanele colorate i colorante, se adaug n amestecul de pulberi, n final, acestea indicnd totodata i gradul de omogenitate al amestecului; 17 -substanele higroscopice sau efervescente se amestec cu substane absorbante sau inerte (lactoz, zaharoz); -substanele lichide (tincturi, extracte fluide) se disperseaz n pulberi absorbante (lactoza, talc, caolin, oxid de magneziu, crbune, oxid de zinc) n cantitate pana la 10%, iar cele moi pn la 30%; -uleiurile volatile se disperseaz cu o pulbere inert absorbant (oxid de magneziu sau zahr); -substanele grase solide sau moi (cear, stearin, lanolin) se topesc sau se dizolv n solveni volatili, dup care se amestec cu pulberile prescrise pan la omogenizarea amestecului si volatilizarea total a solventului (alcool, eter etilic); -amestecarea componentelor se consider terminat, cnd pulverizarea are un aspect omogen (timp de amestecare 1 8 minute). Omogenitatea se verific prin apsarea pistilului pe suprafaa pulberii. F.R.X. indic verificarea omogenitii pulberii ntinse n strat subire prin observare cu lupa (4,5 x); -Omogenizarea pulberilor se realizeaz i prin cernere.

III.5. DIVIZAREA Divizarea se poate face n mai multe moduri: a) divizarea prin apreciere vizual - aceast operaie se realizeaz pe cartele de celuloid care trebuie s aib o flexibilitate corespunztoare. Pentru a micora gradul de eroare divizarea, prin apreciere vizual se face n maxim zece pri. Cartelele pe care are loc divizarea se aeaz pe dou rnduri, a 5 cartele, fiecare cartel avnd acoperit 2/3 din suprafa de cartela urmtoare iar pe spaiul rmas liber se divizeaz substana. Pentru divizare n afar de 18 cartelele obinuite se pot utiliza i cartele speciale i anume: cartele cu cioc, construite astfel pentru a uura deschiderea pungilor, cartele cu cercuri concentrice, care permit o mai bun apreciere vizual a volumului pulberii. Cnd medicul prescrie 20 prafuri, cantitatea total se mparte la doi, fiecare din cele dou cantiti divizndu-se apoi n 10 doze.Cnd divizarea se face n 5 doze exactitatea poate crete cu cel puin 15%. b) divizarea dup volum se poate realiza n urmtoarele moduri:prin mprirea volumului n pri egale. Operaia se realizeaz n dispozitive formate dintr-un cilindru n care se introduce pulberea n strat uniform. mprirea n doze se realizeaz prin introducerea unor lamele despritoare aflate la distane egale ntre ele, scoaterea unor volume egale de pulbere. Operaia se realizeaz cu linguria de dozat pulberi, un alt dispozitiv pentru dozarea pulberilor este dispozitivul de divizare a pulberilor dup volum. c) divizarea pulberilor prin cntrire. Acest mod de divizare d cele mai exacte rezultate i const n cntrirea fiecrei doze individuale. III.6. STERILIZAREA Sterilizarea este o operaie pentru fabricarea de pulberi sterile. Se utilizeaz i n industrie, aceleai metode de sterilizare ca pentru prepararea pulberilor, n farmacie, descrise anterior: 19

-Sterilizarea cu aer cald; -Prepararea pe cale aseptic; -Asocierea de substane conservante; -Sterilizarea prin radiaii UV. FR X recomand ca pulberile care se aplic pe plgi, arsuri, pielea sugarilor, s se prepare prin metode care s le asigure sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. n acest regim se ncadreaz i pulberile cu antibiotice. CAP.IV. CONTROLUL I CONSERVAREA PULBERILOR Controlul Pulberile trebuie s fie formulate, fabricate i condiionate n aa fel nct s asigure biodisponibilitatea fizico-chimic i absena contaminrii microbiene. 20 Calitatea pulberilor trebuie s se pstreze pe toat perioada de valabilitate. Condiiile de calitate a pulberilor se determin dup farmacopee i normele interne de calitate i anume: -Omogenitate: pulberile trebuie s prezinte un amestec uniform; ntinse n strat subire pe o lam de sticl i examinate cu lupa, nu trebuie sa prezinte aglomerri de particule; -Gradul de finee a unei pulberi se poate exprima raportndu-l la sitele standard, care corespund specificaiilor sitelor neanalitice. Atunci cnd gradul de finee a pulberilor se determin prin cernere, aceasta se definete n funcie de numrul sau numerele sitei, respectiv sitelor utilizate, exprimnd fineea pulberii. Practic uniformitatea fineii pulberilor se determin astfel: ,,20 g de pulbere se introduc n sita prevzut cu capac i recipient, specificat n monografia respectiv i se agit, dac nu se prevede altfel, timp de 20 de minute. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5 % i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita superioar, dac nu se prevede altfel,,. -Masa total pe recipient se folosete numai pentru pulberile nedivizate.Se efectueaza la pulberile nedivizate si se procedeaza n felulurmator: se cntaresc individual 10 recipiente

-Dozarea: Pentru pulberile nedivizate se admit anumite abateri, coninutul de substan activ fa de valoarea declarat dac monografia respectiv nu prevede. -Uniformitatea masei : Acest parametru se determin la pulberile divizate. Se cntresc 20 pulberi individuale i se calculeaz masa medie. -Controlul sterilitii. Se execut la pulberile care se aplic pe 21 plgi, arsuri sau pielea sugarilor. Controlul se realizeaz conform F.R. X. Conservarea: -Pulberile sunt sensibile la umiditatea, lumin, oxigen, cldur sau ambalaj; -Absorbia umiditii duce la modificarea caracterelor organoleptice; -Pulberile pot fixa Bioxidul de Carbon sau alte gaze care se gsesc n mediul de pstrare; -Oxigenul atmosferic n prezena luminii i a cldurii poate altera substana activ din pulberi prin reacia de oxido-reducere; -Pulberile sunt alterate n prezena luminii; -Pstrarea pulberilor se face n flacoane i recipiente uscate, bine umplute, dozate cu dopuri sau sisteme de nchidere ermetice prevzute de multe ori cu substane absorbante; - Se mai pot pstra n plicuri termosudabile, confecionate din material plastic sau folie de aluminiu. 22 CAP.V. PULBERI DE UZ EXTERN (PUDRE) Pudrele sunt preparate farmaceutice ce conin una sau mai multe substane medicamentoase asociate cu diferite substane ajuttoare i care se aplic pe piele sau mucoase. Pudrele se caracterizeaz printr-un grad de finee avansat. Ele se administreaz cu scopul de a absorbi secreiile, pentru rcorire, n scop sicativ sau cu scopul de a exercita o aciune local antiseptic, antiinflamatoare etc.

Pudrele conin ca substane active: sulf, acid salicilic, sulfamide, antibiotice, vitamine. Substanele ajuttoare folosite la prepararea pudrelor, trebuie s ndeplineasc anumite condiii i anume: -S aib o bun toleran; -Un grad avansat de finee; -O bun aderen; -Compatibilitate cu medicamentele cu care se asociaz; -Stabilitate. Ca baze pentru pudre se folosesc: Amidon, Talc, caolin, Carbonat de Magneziu, Oxid de Magneziu, Oxid de Zinc. V.1. GENERALITI PUDRE Sunt pulberi de uz extern.Se utilizeaz diferite pulberi unidoz sau multioz. Pulberile administrate pe rni deschise, piele vtmat, arsuri, pielea sugarilor trebuie s fie sterile.De asemenea, toate pulberile cu antibiotice se prepar n condiii aseptice. Pulberile multidoze, pentru administrare local, sunt preferate pentru o condiionare ntr-un recipient cu orificii sau ntr-un recipient sub presiune (presurizat). 23 Pulberile de uz extern mai sunt numite i pudre.Pudrele sunt pulberi simple sau compuse nedivizate, cu un grad avansat de finee i care se aplic pe piele sau mucoase. Pudrele mai pot fi definite drept cele mai fine pulberi, care servesc la protejarea mecanic, la uscarea i la rcorirea pielii, la nfrumusearea tenului, precum i la aplicarea i la aciunea substanelor medicamentoase la nivelul epidermei sau mucoaselor. Pudrele cu substane medicamentoase au efect terapeutic bine definit, acestea fiind pudre medicamentoase. Pudrele cosmetice sunt alctuite din substane anodine, alturi de esene sau parfumuri i eventual, de colorani i conservani i se folosesc n scop cosmetic i pentru aprarea pielii, prin aplicare n timp ndelungat. Majoritatea autorilor nu realizeaz o separare net ntre pudrele medicamentoase i cele cosmetice, ambele tipuri acionnd asupra epidermei.

Diferena ar fi aceea c pudrele medicamentoase au una sau mai multe substane active alturi de excipieni i se aplic n scop curativ sau preventiv pe piele sau mucoase. Pot fi folosite pentru a absorbi secreiile, pentru rcorire sau pentru a exercita aciune local pe tegumente, pe mucoase sau pe plgi (cu efect antipruriginos, antimicrobian, antiinflamator etc). Pudrele trebuie sa ndeplineasc o serie de condiii generale de calitate i anume: -S fie omogene; -S adere de piele (bioadezive); -S fie onctuoase (adic sa alunece uor); -S nu fie toxice sau iritante; -S nu astupe porii pielii; -S nu fie higroscopice; -S aib mas specific mic; 24 -S aib pH apropiat de al pielii; -S nu se tearg repede; -S aib o bun absorbie pentru seboree; -S fie uor astringente; -S aib culoare omogen (dispersarea coloranilor); -S nu fie solubile. n afara proprietilor generale ale pulberilor generale ale pulberilor, pudrele prezint anumite proprieti specifice, legate de modul de administrare i anume: capacitate de absorbie, sterilitate. Mrimea particulelor dintr-o pudr este de maxim 120 nanomicroni. Prin pulverizare avansat se mrete suprafaa de contact dintre particulele pudrei i esuturile lezate, crete puterea de absorbie i n consecin, aciunea farmacologic. Pentru pudrele aplicate pe plgi deschise, se recomand un grad de diviziune ct mai avansat.

n cavitile naturale ale organismului se administreaz pudre de dimensiuni coloidale. Pudrele trebuie s aib o mare capacitate de absorbie a umiditii si grsimilor, capacitate de curgere i etalare i adezivitate pe tegument, pentru a nu se scutura uor. Pudrele trebuie s aib densitate mic, un pH ct mai apropiat de al pielii, s fie inofensive la aplicare (s nu conin derivai acizi sau alcalini, produse abrazive sau toxice ori colorani solubili). Ele conin diferite componente active i pot avea efecte adverse. Pudrele se pot clasifica n funcie de: Scopul administrrii: -Pudre medicamentoase : utilizaten tratamentul bolilor de piele, ulceraiilor, plgilor, avnd aciune: Antimicrobian; 25 Absorbant-sicativ; Deodorizant. -Pudre cu aplicaii speciale : pentru cataplasme, depilatoare; -Pudre cosmetice, cu aciune de protecie a tenului mpotriva agenilor atmosferici, razelor solare, cu rol decongestiv, rcoritor, absorbant; Modul de prezentare : -Pulberi fine neaglomerate; -Pudre compacte (farduri); Natura i aciunea componentelor: -Sicative-absorbante; -Acide; -Dezinfectante, antiseptice, chimioterapice i antibiotice; -Lubrifiante;

-Rcoritoare; -Astringente; -Antipruriginoase, calmante; -Cheratolitice; -Antisudorifice etc. a.Pudrele rcoritoare absorb cldura din piele, pe baza unei bune conductibiliti i confer astfel o senzaie de rcorire. Acest efect l au, cu precdere, diferite sorturi de amidon care conin ap. Stearaii dau de asemenea senzaia de rcoare. Prin asociere cu substane volatile, mentol sau ulei de ment 2% se mrete efectul rcoritor al pudrelor. b.Pudrele astringente conin ca substane active tanin, sruri de bismut, formaldehid, asociate cu excipieni ca talc, amidon, caolin. c.Pudrele antipruriginoase care combat urticaria, avnd i aciune calmant, au n compoziie mentol sau ulei de ment 1-2%, cu efect rcoritor i antipruriginos. La o urticarie puternic, precum i n cazul durerilor, se 26 utilizeaz i anestezice locale. Din ce n ce mai mult se folosete prednison, n cazurile inflamatorii cauzate de urticarie sau dureri. Deoarece antibioticele n pudre prezint aciune terapeutic numai pentru un timp limitat, se acord o atenie deosebit stabilitii. Toate aceste pudre se prepar aseptic, cu excipieni sterilizai. Prin asocierea srii de Calciu a benzilpenicilinei cu sulfamida i cu uree alturi de laurilsulfat de sodiu i un corp gras pentru prelungirea aciunii, utiliznd lactoza ca excipient, se asigur o stabilitate a pudrei timp de 4 luni. Lactoza asociat cu ureea mrete, de asemenea, stabilitatea cloramfenicolului n pudre. Pentru mucoasa auricular, se folosete pudr cu sulfatiazol 5%, iod 1% i acid boric 4%, aplicat sub form de insuflaii. n general, nu se recomand aplicarea de pudre puternic absorbante pe suprafee care secret cantiti mari de fluide, deoarece se formeaz cruste. Uneori, unele substane medicamentoase se pot aplica direct sub form de pudr, fr alte adaosuri.

O form modern de administrare a pudrelor este cea de aerosoli, care se aplic i pe mucoase. V.2. FORMULARE PUDRE Pudrele medicamentoase conin: - Substane active care pot fi: solide; lichide i moi. - Excipieni care pot fi: de natur anorganic; de natur organic. Exemple de substane active solide: 27 -Antibiotice; -Sulfamide; -Sulf; -Acid boric; -Acid salicilic. Exemple de substane active lichide i moi: -Mentol; -Camfor; -Ihtiol. Exemple de excipieni anorganici: -Talc; -Caolin; -Carbonat de Calciu;

-Carbonat de Magneziu; -Oxid de Magneziu; -Oxid de Zinc. Exemple de excipieni organici: -Amidon; -Stearat de Magneziu. Exemple de excipieni naturali: -Animal Albumina; -Vegetal Licopodiul, pudra de mtase. Amidonul de cartof este mai puin folosit deoarece are o granulaie mare. Este inert din punct de vedere fiziologic, incolor, absoarbe apa i lichidele apoase, are o bun capacitate de curgere i alunecare. 28 Amidonurile naturale sunt mai puin folosite, deoarece sunt uor invadate de microorganisme, de aceea s-a trecut la a folosi amidonurile modificate derivai de amidon sterilizabili i rezorbabili. Caolinul este o pulbere alb ce poate fi adus la o granulaie foarte fin. Are capacitatea de a absorbi apa, are o mare capacitate de acoperire i aderare. Talcul are o bun capacitate de aderare i absorbie a secreiilor grase dar nu poate lega apa. Este uor impurificat de bacterii iar sterilizarea se face cu mare grij. Se folosete pentru prepararea pudrelor ce se aplic pe pielea intact. Este contraindicat pe pielea lezat i plgi deschise, deoarece talcul produce iritaii cu apariii de conglomerate de talc. Carbonatul de Magneziu are capacitatea de curgere moderat i nu este adeziv. Este o pulbere amorf care absoarbe att apa ct i uleiurile. Este un dezinfectant slab, astringent slab, imprim apei un pH alcalin. Oxidul de Zinc prezint o bun absorbie a apei, o bun adezivitate, proprieti de curgere.

29 CAP. VI. PREPARARE PULBERI DE UZ EXTERN Prepararea pudrelor se face ca la cele pentru uz intern prin metodele i anume : -Uscare; -Mrunire; -Pulverizare; -Cernere; -Amestecare; -La care se adaug i sterilizarea. Sterilizarea este operaia de ndeprtare sau distrugere a tuturor organismelor sub form vagetativ sau sporulat din preparatele medicamentoase. Se face pentru substanele termostabile i se realizeaz cu ajutorul cldurii uscate din etuve la 160-170C prin punerea borcanelor nchise n etuve. Substanele termolabile nu se sterilizeaz iar ustensilele de laborator se sterilizeaz n autoclav. Sterilizarea pudrelor: 1) Dup preparare (dup amestecarea componentelor) cu condiia ca att substana activ ct i excipienii s fie termostabili. Sterilizarea se efectueaz n etuv la: 180 grade C 30 min, 170 grade C 60 min, 160 grade C 180 min. Exemple: acid boric, unele sulfamide, excipieni: talc, amidon, caolin. 30 2) Dac pudrele conin substane medicamentoase termolabile se realizeaz ncorporarea aseptic a acestora n amestecul de excipieni sterilizai. Prepararea se realizeaz n condiii adecvate i n spaii sterilizate cu radiaii UV. Condiionarea se face n recipiente sterilizate, nchise etan. Excipienii se pot steriliza separat sau dup o prealabil amestecare.

Controlul specific pudrelor: Se determin mrimea particulelor; Porzitatea; capacitatea de aderare se determin pentru pudrele medicamentoase, cu dispozitive mecanice sau direct pe pielea uscat sau umed. Aderena pe piele const n determinarea prin cntrirea cantitii de pudr luat cu pensula de pe 10 cm ptrai suprafa de piele; capacitatea de absorbie este o metod specific pentru pudrele medicamentoase a cror substane auxiliare pot absorbi o parte din substanele active; umiditatea; pH-ul se agit 1 g prob de pulbere cu 9 g ap distilat dezaerat, proaspt fiart i rcit, apoi se filtreaz. n filtrat se determin pH-ul poteniometric sau colorimetric. Dozarea. 31 CAP.VII. PULBERI PREPARATE N FARMACII In farmacii pulberile se gasesc sub mai multe forme: 1.Pulberi oficinale 2.Pulberi magistrale 3.Pulberi tipizate Pulberi oficinale 1. Pulberea alcalin sau pulberea pentru soluia Bourget Rp: sulfat de Na 2 g fosfat de Na 4g bicarbonate de Na6 g Misce fiat pulbere FR X prefer ca aceste substane s fie uscate. Preparare:

Substanele se cntresc, se tritureaz la mojar n ordinea crescnd a cantitii sau descrescnd a densitii; Pulberea se alibereaz n pung de hrtie. Descriere: Pulbere alb, cu gust amrui, solubil n ap, de aceea se dizolv cele 12 g de pulbere n 100 ml de ap fiart i rcit, se bea 200 ml nainte de mas cu o or. Aciune terapeutic: Coleretic-colagog; Coleretic reduce procesul inflamator datorit infeciilor biliare i stimuleaz secreia bilei; Colagog declaneaz secreia biliar. 32 2. Pulberea laxativ efervescent sau pulberea Seidltz I. Rp: Sulfat de Na2 g Bicarbonat de Na 6,5 g II. Rp: acid tartric 6 g Preparare: -Se prepar Rp I, se cntrec substanele n ordinea crescnd, se tritureaz n mojar pn se obine o pulbere omogen i se elibereaz n pungi de hrtie de culoare albastr. Pe plic se va scrie I; -Rp II se cntrete i se pulverizeaz acidul tartric, se mojareaz i se elibereaz n pung alb; -Se condiioneaz separat pentru a evita reaciile dintre cele 2 componente. Aciune terapeutic: -Aciune laxaativ dat de sulfatul de Na i de tartratul de Na. Administrare: -Fiecare plic se dizolv n 100 ml de ap fiart i rcit;

-Soluiile se pot administra succesiv sau amestecate dup ncetarea efervescenei. O categorie aparte de pulberi de uz intern o constituie pulberile efervescente. Iniial, aceste pulberi conineau substane alcaline (bicarbonat de sodiu) i substane acide (acid citric, tartric, tartrat de sodiu i potasiu); componentele acide erau condiionate separat de cele alcaline. nainte de administrare, fiecare plicule era dizolvat n ap separat i soluiile se amestecau (pulberea Seidltz). 33 Mai nou, pulberile efervescente sunt disponibile n unitii de condiionare singulare sau multiple, care conin substane active, ct i substane acide i alcaline, ce reacioneaz rapid n ap i elibereaz bioxid de carbon. Pulberile sunt dizolvate n ap nainte de administrare, de exemplu, aspirina efervescent, vitamina C, paracetamol etc. Acesta este un mare avantaj, deoarece substana activ este n soluie, la un pH apropiat de 7, care permite un pasaj rapid prin pilor. Absorbia substanei medicamentoase, ct i debutul aciunii terapeutice poate fi, astfel, accelerat. Pulberile efervescente conin: Materiale acide ca: -Acizi: citric (monohidrat sau anhidru), tartric, ascorbic, fumaric, acetilsalicilic, malic, adipic etc; -Anhidride: citric, glutaric; -Sruri: dehidrogenocitrat de sodiu, fumarat de sodiu, fosfat monoacid de sodiu; Surse de CO2: sruri de bicarbonat de sodiu, cel mai utilizat, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, glicincarbonat de sodiu; Ali excipieni (principala caracteristic o constituie solubilitatea n ap): -Lubrifiani: PEG 6000 cel mai utilizat singur sau asociat cu stearil-fumarat de sodiu, benzoat de sodiu, clorur de sodiu, D, L leucin; -Aglutinani: polividona (PVP), maltodextrin hidrogenat, PEG 6000;

Alte substane: edulcorani, aromatizani, colorani, surfactani, ageni antispumani (ca polidimetilsiloxanul). Procesul de fabricare necesit o umiditate foarte mic i un control al umiditii relative a aerului (circa 20% sau mai puin) dac este necesar, dar i un control al temperaturii ambiante, aproape de 25 grade C. n general, pulberile efervescente sunt fabricate prin: 34 Granularea umed a componentelor acide, separat de cele alcaline; Sau prin amestecarea componentelor cu ap-etanol sau izopropanol; O atenie special va fi rezervat n cazul granulrii totale pentru a limita reacia de efervescen, cu excepia utilizrii tehnicii de granulare cu un rotor. Stabilitatea i valabilitatea pulberilor efervescente sunt asigurate prin protecia contra umiditii externe. Saletele unidoz sunt fabricate din materiale complexe pentru a preveni o reacie prematur, cauzat de umiditatea extern sau de excesul de umiditate intern, de la procesul de granulare. Pentru aceste pulberi, sunt necesare studii de stabilitate speciale, n condiii diferite. Timpul de dizolvare trebuie s fie mai mic de 3 minute. Multe substane medicamentoase sunt utilizate n produse efervescente ca: aspirina, acetaminofen, ibuprofen, substane antiinflamatoare nesteroidiene, cimetidina, antibiotice diverse, substane mucolitice, vitamine diverse i altele. S-a demonstrat c aceste substane sunt mult mai rapid i mai bine absorbite n aceast form, dect n formele farmaceutice convenionale. Exemple de pudre magistrale 1. Pulbere mentolat 1% Rp: Mentol gta 1,00 Talcum q.s. ad gta 100 Misce fiat pulvis Dentur signatur extern Preparare: Mentolul se pulverizeaz cu cteva picturi de alcool dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup

35 omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunztoare etichetate ,,extern,,. Aciune terapeutic: - antipruriginos, antiinflamator. 2.Pulvis chlorchinaldoli 3% sau pudr de saprosan Rp: Chlorchinaldolum gta 3,00 Talcum q.s. ad gta 100 Misce fiat pulvis Dentur signetur extern Preparare: Saprosanul se pulverizeaz dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunztoare etichetate ,,extern,,. Aciune terapeutic: -Antiseptic. Pulberi tipizate 1. Neobasept pudr cu sulfat de neomicin, -bacitracin i excipient. Aciune terapeutic: Folosit curativ n tratarea plgilor infectate, furuncule, abcese incizate, piodermite, ulcere varicoase, escare i profilactic n arsuri, degerturi. 2.Debrisan pulbere steril de dextramomer 36 Aciune terapeutic: -Asigur drenarea continu i curaarea plgilor; -Favorizeaz formarea esutului de granulaie; -Capacitate de absorbie a secreiilor i produselor de necroz a microorganismelor.

3. Pulberea higroscopic Rp: cafein 0,03 g Bromur de sodiu 0,30 g Bicarbonat de sodiu 0,30 g Misce fiat pulvis Detur tales doses Preparare: -Se ncorporeaz oxidul de magneziu cu rol de a reduce tendina de umectare a amestecului; -Se pulverizeaz bromura de sodiu cu puin oxid de magneziu (n cantitate egal cu bromura de sodiu); -Se tritureaz iar peste acestea se adaug cafeina iar apoi bicarbonatul de sodiu. Prezentare: -Este o pulbere compus, divizat, care conine un amestec de sruri care conin ap de cristalizare. 4. Pudrele sicative Aciune terapeutic: - Sunt folosite pentru a absorbi umiditatea pielii iar ca excipieni se folosesc: talc,amidon, carbonat de magneziu 37 -Pot conine substane active, astringente,decongestionante. Exempul de pudr scativ: Rp: amidon 15 g Carbonat de magneziu 15 g Talc 15 g Misce fiat pulvis

D. s. extern 5. Pudre acide Aciune terapeutic: -Au aciune rcoritoare; -Au rol de protecie a mantalei acide a pielii. Exemplu de pudr acid: Rp: acid boric 5 g Amidon 10 g Talc 85 g Misce fiat pulvis D. s. extern 6. Pudre cu substane grase Aciune terapeutic: -Au scopul de prevenire a degresrii pielii; -n aceste pudre se pot ncorpora uleiuri vegetale, lanolin, vaselin, cear, cetaceu, alcool cetilic, cu rolul de a mri adeziunea pe piele. 38 Exemplu de pudr cu substane grase: Rp: alcool cetilic 1,5 g Oxid de zinc 10 g Amidon 15 g Talc 25 g Misce fiat pulvis D. s. extern Pudre cu sulf

Aciune terapeutic: - Pot conine 1 pn la 30% i se recomand folosirea sulfului coloidal car poate fi uor dispersat. Rp: sulf p.p 2,5 Oxid de zinc a.a ad 50g Talc a.a ad 50g Misce fiat pulvis D. s. extern Pudre cu antibiotice -Exist pudre cu penicilin, acestea se prepar n condiii de asepsie; -Se pstreaz la 4 grade C i se conserv timp de 2 luni. Rp: penicilin sodic 1 milion U.I Ulei de arahide hidrogenate 0,25 g Eter 5 ml Lauril sulfat de sodiu 0,50 g 39 Lactoz ad 50 g Misce fiat pulvis D.S. extern Preparare: -Penicilina este triturat cu soluia eteric de ulei de arahide, dup care se adaug celelalte componente; -Pudra se conserv 4 luni. 40 BIBIOGRAFIE 2012 2013

1.TEHNOLOGIA FARMACEUTIC, volumele 1 i 2, Dumitru Lupuleasa, Popovici Iuliana, Editura Polirom, Iai, 2000. 2.AGENDA MEDICAL, Editura Medical, Bucureti, 2010. 3.TEHNICA FARMACEUTIC PENTRU CADRE MEDII, Cornelia Fica, Editura Medical, Bucureti, 1977. 4.TEHNOLOGIA FARMACEUTIC INDUSTRIAL, Sorin Leucua, Editura Dacia, ClujNapoca, 2001. 5.TEHNOLOGIE FARMACEUTIC, Sorin Leucua, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2007. 6.TEHNOLOGIA FARMACEUTIC, Prof. Univ. Dumitru Lupuleasa, Prof. Univ. Cornelia Fica, Editura Carol Davila, Bucureti, 2005. 7.TEHNICA FARMACEUTIC, Stnescu V., Editura Medical, Bucureti, 1983 8.TEHNOLOGIE FARMACEUTIC, Popovici Adriana, I. Ban, Editura Tipomur, Tg-Mure, 2004. 9.NDRUMTOR PRACTIC PENTRU PREPARAREA MEDICAMENTELOR, Vol. I, Lupuleasa D., Belu Ionela, Editura Medical Universitatea din Craiova, 2003. 10.FRX, Editura Medical 1995 FRX SUPLIMENT 2000, 2001, 2004, 2006, Editura Medical, respectiv 2000, 2002, 2004, 2006. FORME FARMACEUTICE CA DISPERSII ETEROGENE, Cap. III, TEHNICA FARMACEUTICA, I. Ban, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 41